DE69818444T2

DE69818444T2 - Tabletten enthaltend eine Kombination von Glibenclamid und Metformin

Info

Publication number: DE69818444T2
Application number: DE69818444T
Authority: DE
Inventors: Yves Bonhomme; Geoffrey Aylesbury Nicholson
Original assignee: Merck Sante SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1998-07-15
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2018-07-16
Also published as: SI0974356T1; OA11400A; UY25611A1; EP0974356A1; US6303146B1; PT974356E; EP2269613A2; KR20010030603A; RU2286788C2; TWI245632B; ZA200001159B; TW200303208A; JP2003292443A; KR20040053177A; CA2303537C; DZ2846A1; ID25784A; USRE38629E1; RU2226396C2; EP2269613A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Tabletten zur Behandlung des nichtinsulinabhängigen Diabetes.
Der nichtinsulinabhängige Diabetes ist eine metabolische Störung, die durch eine Hyperglykämie gekennzeichnet ist, die aufgrund eines Insulinmangels, einer Insulinresistenz und einer verringerten Glukosetoleranz auftritt.
Es existieren zwei Hauptgruppen von verfügbaren oralen antidiabetischen Arzneimitteln. Dies sind die Sulfonylharnstoffe und die Biguanidine. Sulfonylharnstoffe wirken durch Stimulierung der Insulinfreisetzung und sind daher nur wirksam bei einer Restaktivität der Betazellen im Pankreas. Beispiele solcher verfügbaren Sulfonylharnstoffe sind Glibenclamid, Gliclazid, Tolbutamid, Glipzid, Tolanzamid, Gliquidon und Chlorpropamid. Die Biguanide wie Metformin wirken durch Hemmung der Gluconeogenese und durch Erhöhen des peripheren Verbrauchs von Glucose, und da sie endogenes Insulin benötigen, sind sie nur bei einer Restaktivität der Inselzellen des Pankreas wirksam.
Die anfängliche Behandlung des nichtinsulinabhängigen Diabetes schließt eine Nahrungskontrolle und „Bewegungstherapie" ein. Erst nachdem sich dies als ungeeignet erweist, werden orale antidiabetische Arzneimittel verwendet und dann nur, um die Wirkung der Diät zu vervollständigen, nicht um diese zu ersetzen. Die Monotherapie mit oralen Antidiabetika kann eine wirksame Behandlung über einen Zeitraum von vielen Jahren sein. Jedoch kann die Wirksamkeit mit der Zeit nachlassen. Wegen der sich ergänzenden Wirkungsweisen von Sulfonylharnstoffen und Biguanidinen ist die kombinierte Therapie nun zur Behandlung des nichtinsulinabhängigen Diabetes etabliert.
Da die Behandlung des nicht insulinabhängigen Diabetes mehr Kontrolle als Behandlung ist, ist die Patientencompliance einer kombinierten Tablette von Vorteil. Die vorliegende Erfindung betrifft Tabletten, die eine Kombination von Metformin und Glibenclamid enthalten. Die WO 97/17975 offenbart eine Kombination von Glibenclamid und Metformin in einem besonderen Verhältnis, welches das Erreichen einer optimalen therapeutischen Wirkung ermöglicht.
Es ist möglich eine Tablette unter Verwendung üblicher galenischer Verfahrensweisen herzustellen. Wenn jedoch ein übliches Glibenclamid in der Kombinationstablette verwendet wird, tritt eine im Vergleich mit der oben beschriebenen Verfahrensweise verringerte Bioverfügbarkeit ein. Es wurde bei in-vitro und in-vivo Versuchen festgestellt, dass die verringerte Bioverfügbarkeit mit der Teilchengröße und der Teilchengrößenverteilung des Glibenclamids zusammenhängt. Es wurde festgestellt, dass Teilchen, die zu klein sind, zu hohen Glibenclamid-Blutspiegeln, mit dem sich daraus ergebenden Risiko einer Hypoglykämie führen und Teilchen, die zu groß sind, nicht ausreichend schnell aus der Metformintablettenmatrix gelöst werden können, um eine Bioverfügbarkeit zu erzielen, die vergleichbar mit der zuvor beschriebenen ist. Es ist deshalb erforderlich, eine eng definierte Teilchengrößenverteilung des Glibenclamids in der Kombinationstablette einzustellen.
Die Auswahl der spezifischen Teilchengröße des Glibenclamids ermöglicht die Herstellung einer Kombinationstablette, die eine mit der gleichzeitigen Verabreichung von zwei Tabletten vergleichbare Bioverfügbarkeit hat, wenn diese als Fläche unter der Kurve einer in-vivo Untersuchung bewertet wird.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Tablette, die eine Kombination von Metformin und Glibenclamid umfasst und die eine der gleichzeitigen Verabreichung von zwei Tabletten vergleichbare Bioverfügbarkeit zeigt.
Die erfindungsgemäße Tablette enthält eine Kombination aus Glibenclamid und Metformin, in der die Größe des Glibenclamids derart gewählt ist, dass höchstens 10% der Teilchen kleiner als 2 μm und höchstens 10% der Teilchen größer als 60 μm sind. Vorzugsweise ist die Größe des Glibenclamids derart, dass höchstens 10% der Teilchen kleiner als 3 μm und höchstens 10% der Teilchen größer als 40 μm sind. Dieser spezifische Teilchengrößenbereich des Glibenclamids kann durch Sieben oder Vermahlen in einer Strahlmühle erzielt werden.
Metformin kann als Metforminsalz eingesetzt werden, als Hydrochlorid, als Fumarat, als Hydrobromid, p-Chlorophenoxyacetat oder Embonat. Das Gewichtsverhältnis Metforminsalz zu Glibenclamid sollte vorzugsweise zwischen 50/1 bis 250/1 betragen.
Die erfindungsgemäße Tablette kann erhalten werden durch ein Verfahren, das die folgenden Stufen umfasst:

a) Erzeugen eines Granulats durch Naßgranulierung eines Gemischs aus Metformin und Glibenclamid;
b) Vermischen des Granulats mit Tablettierhilfsstoffen und Verdüngungsmitteln und
c) Tablettieren des so erhaltenen Gemischs zu Tabletten.

Vorzugsweise enthält das zur Herstellung des Granulats eingesetzte Gemisch ein Granulierbindemittel. Das Granulierbindemittel ist insbesondere ein Polyvinylpyrrolidon, beispielsweise ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 45.000. Das Polyvinylpyrrolidon kann in einem Anteil von 2 bis 4 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der fertigen Tablette, eingesetzt werden.
Nach der Granulierungsstufe wird das Granulat gesiebt und getrocknet.
Das Granulat wird dann mit einem Verdüngungsmittel und Tablettierhilfsstoffen vermischt. Das Verdüngungsmittel kann jegliches Material sein, dass zur Herstellung von Tabletten verwendet wird wie mikrokristalline Cellulose. Der Tablettierhilfsstoff kann irgendein Material sein, das zur Herstellung von Tabletten eingesetzt wird wie Magnesiumstearat.
Die so erhaltenen Tabletten können mit einem hydrophilen Cellulosepolymer und Talkum beschichtet werden. Das hydrophile Cellulosepolymer kann 2-Hydroxypropylmethylcellulose sein.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung der Tabletten.
Beispiel 1
Eine Tablette mit Metformin/Glibenclamid wurde wie folgt hergestellt:
66,6 g Polyvinylpyrrolidon werden mit 246 g gereinigtem Wasser mittels Rührer vermischt. 1.500 g Metforminhydro chlorid, 7,5 g Glibenclamid (mit 10 bis 90% einer Teilchengröße zwischen 2 und 60 μm, 42 g Croscamellosenatrium und 284,4 g mikrokristalliner Cellulose werden in einem Granulator gemischt. Die Polyvinylpyrronolidonlösung wird dem Granulator zugegeben und die nasse Masse granuliert. Das Granulat wird extrudiert durch ein Sieb einer Maschenweite von 1 mm. Das Granulat wird in einen vorgewärmten Fluidbett-Trockner entleert und das Granulat getrocknet. 97,5 g mikrokristalline Cellulose wird mit dem Granulat in einem Schüttelmischer gemischt. 12 g Magnesiumstearat wird dem Schüttelmischer hinzugefügt und vermischt. Das Granulatgemisch wird unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse tablettiert. Die Tabletten werden mit 2% Hydroxypropylmethylcellulose in einer Beschichtungseinrichtung überzogen.
Beispiel 2
Eine Tablette mit Metformin/Glibenclamid wurde wie folgt hergestellt. 5,83 g Glibenclamid (mit 10 bis 90% der Teilchen zwischen 2 bis 60 μm) werden vorvermischt mit 32,67 g Croscarmellosenatrium. 46,67 g Polyvinylpyrrolidon werden gemischt mit 93,33 g gereinigtem Wasser mit einem Rührer. Das Gemisch aus Glibenclamid-Croscarmellosenatrium wird mit 1.166,6 g Metforminhydrochlorid in einer Granulator vermischt. Die Polyvinylpyrolindonlösung wird dem Granulator zugefügt und die nasse Masse granuliert. Das Granulat wird in einem vorgewärmten Fluidbett-Trockner entleert und das Granulat getrocknet. Die Teilchengröße des Granulats wird verringert mittels Passieren durch ein 1 mm Sieb. 131,83 g mikrokristalline Cellulose werden im Granulator vermischt. 16,3 g Magnesiumstearat werden in den Granulator gegeben und vermischt. Das Granulatgemisch wird mit einer geeigneten Tablettenpresse tablettiert. Die Tabletten werden überzogen mit einer 2%igen Hydroxypropylmethylcellulose-Beschichtung in einem Beschichtungsapparat.
In-vivo Bioverfügbarkeitstests wurden mit dem im Beispiel 2 hergestellten Tabletten unter Verwendung von zwei Batchen von Glibenclamid durchgeführt. Die beiden Batche haben den folgenden 10 bis 90% Teilchengrößenbereich:
Batch A: 3,47–38,08 μm
Batch B: 15,63–91,60 μm.
Die Teilchengrößenverteilung der Batche A und B ist in 1 gezeigt. Die zwei Gruppen von Tabletten wurden an gesunde Patienten im Vergleich zu gleichzeitig verabreichtem Glibenclamid (Daeonil®) und Metforminhydrochlorid (16 Patienten in jeder Gruppe) verabreicht.
Die Vergleichskonzentration von Glibenclamid in einer Tablette, die eine Kombination mit Metformin enthält, und jeweils den Batch A und den Batch B von Glibenclamid und mit der gleichzeitigen Verabreichung sind jeweils in den 2 und 3 gezeigt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) ist die folgende:

AUC (ng/ml/h)

Kombination mit Batch A 790,5

Kombination mit Batch B 353,0

Co-Verabreichung 869,3
Es zeigt sich, dass bei der erfindungsgemäßen Kombination mit Batch A die AUC im Wesentlichen die gleiche ist, wie im Falle der gleichzeitigen Verabreichung, wohingegen die Kombination mit Batch B eine deutlich verschiedene AUC zeigt.

Claims

Eine Tablette, enthaltend eine Kombination von Metformin und Glibenclamid, in der die Größe des Glibenclamids derart ist, daß höchstens 10% der Teilchen kleiner als 2 μm und höchstens 10% der Teilchen größer als 60 μm sind.
Eine Tablette nach Anspruch 1, in der die Größe des Glibenclamids derart ist, daß höchstens 10% der Teilchen kleiner als 3 μm und höchstens 10% der Teilchen größer als 40 μm sind.
Eine Tablette nach Anspruch 1 oder 2, in der Metformin als Metforminsalz vorliegt und das Gewichtsverhältnis Metforminsalz zu Glibenclamid 50/1 zu 250/1 beträgt.
Eine Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die durch ein Verfahren erhalten wird, das die folgenden Verfahrensstufen umfaßt: a) Erzeugen eines Granulats durch Naßgranulierung eines Gemischs aus Metformin und Glibenclamid; b) Mischen des Granulats mit Tablettierhilfsstoffen und c) Tablettieren des so erhaltenen Gemischs zu Tabletten