DE2347531A1 - Arzneizubereitungen zur oralen diabetes-behandlung - Google Patents

Arzneizubereitungen zur oralen diabetes-behandlung

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DE2347531A1
DE2347531A1 DE19732347531 DE2347531A DE2347531A1 DE 2347531 A1 DE2347531 A1 DE 2347531A1 DE 19732347531 DE19732347531 DE 19732347531 DE 2347531 A DE2347531 A DE 2347531A DE 2347531 A1 DE2347531 A1 DE 2347531A1
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glibenclamide
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

Description

Gegenstand der Erfindung ist eine Arzneizubereitung zur oralen Diabetes-Behandlung und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Im Besonderen betrifft die Erfindung eine therapeutische Zubereitung, bestehend aus einer fixen Kombination von N-4/2-(5-Chlor~2-methoxybenzamido)-aethyl7-phenyl-sulfonyl-Ni-cyclohexylharnstoff (genannt Glibenclamid) und 1-(2-Phenylaethyl)-biguanid-hydrochlorid (genannt Phenforminhydrochlorid), oder einem pharmazeutisch anwendbaren Salz davon.
I ·
Der nichtinsulinbedürftige Diabetiker, der' auf Diät allein ungenügend anspricht, wird zusätzlich mit oralen Medikamenten behandelt. Dazu werden Sulfonylharnstoffe, deren hauptsächlicher Wirkungsmechanismus in der Freisetzung endogenen Insulins besteht, oder Biguanidpräparate angewandt, die im wesentlichen durch eine Hemmung der Glukoneogenese, durch eine Steigerung des anaeroben Glukosestoffwechsels in der Körperperipherie und durch eine Hemmung der intestinalen
— 2—
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Glukoseresorption den Blutzuckerspiegel des Zuckerkranken senken.
Die freie Kombination, d.h. getrennte Verabreichung von SuIfony!harnstoff- und Biguanidpräparaten, hat sich in der Therapie von Diabetikern, die auf eine SuIfonylharnstoff-Mono-Therapie versagen, seit Jahren bewahrt. Bei einem grossen Prozentsatz kann der Kohlenhydratstoffwechsel durch eine Kombinationstherapie rekompensiert werden. Auf Grund ihres unterschiedlichen Wirkungsmechanismus ergänzen sich betazytotrope Substanzen und Biguanide bezüglich des antidiabetischen. Effektes.
Durch eine Therapie mit beiden Substanzen in freier Kombination ergibt sich ein additiver Effekt auf die Blutzuckersenkung. Über den Vorteil einer solchen kombinierten Therapie ist inzwischen vielfach berichtet»worden; sie bewährt sich besonders bei Versagen einer SuIfonylharnstoff-MonoTherapie. So wird berichtet, dass die kombinierte Behandlung bei 50 $ der Spätversager über mehr als zwei Jahre die Feiter-führung einer Tablettenbehandlung möglich machte.
!
Obwohl von einer fixen Kombination gegenüber einer freien keine grundsätzlichen Vorteile zu erwarten waren, wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemässe fixe Kombination von Phenformin-Salz und Glibenclamid nicht nur die Vorteile der freien Kombination besitzt, sondern dass die Wirksamkeit des Kombinationspräparates diejenige der getrennten Verabreichung beider Komponenten übertrifft.
Aus einem Kombinationspräparat, das eine solche synergistische Wirksamkeit besitzt, muss das Glibenclamid sofort im Magen und das Phenformin-Salz protrahiert freigesetzt werden. Dies wird dad\irch erreicht, dass man die beiden Wirkstoffe in einer Dosierungseinheit zusammenfasst, in der das
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Phenformin-Salz in Retard-Form und das Glibenclamid in magensaftlöslicher Form vorliegt.
Besonders bevorzugt sind Zweischichtentabletten, Dragees oder Manteltabletten, wobei bei beiden letzteren die Kerne aus dem Phenformin-Salz in Retard-Form bestehen, auf die
wird
Glibenclamid aufdragiert/bzw. die mit Glibenclamid ummantelt
werden. ' ■
Die Herstellung der Zubereitungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Das Phenformin-Salζ wird vorzugsweise in eine. Wachsmatrix mit üblichen Trägerstoffen und freisetzungsr.egulierenden Stoffen, wie beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat, Natrium- oder Ealiumphosphat.oder insbesondere Milchzucker, eingebettet. Als Wachse eignen sich natürliche und synthetische, wie z.B. Bienenwachs oder Montan-Esterwachs. Von den in Betrachtkommenden Trägerstoffen seien beispielsweise genannt: Calciumphosphat oder -sulfat und Aluminiumoxid sowie insbesondere Aluminiumhydroxid.
Die Dosisrelation der Einzelkomponenten Glibenclamid : Phenformin-Salz beträgt vorzugsweise 1 : 10. Präparate, die 2,5 bis 5,0 mg Glibenclamid und 25 bis 50 mg Phenformin-Hydrochlorid enthalten, sind bevorzugt. Bei der höheren Wirkstoffdosis hat sich die Zweischichtentablette als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die synergistische Wirkung der beiden Wirkstoffe in einer erfindungsgemässen Zubereitung konnte anhand folgender Untersuchungen gezeigt werden:
Das in der Prüfung verwendete Präparat enthielt in Form einer Zweischichtentablette pro Einheit 2,5 mg Glibenclamid zur
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sofortigen Freisetzung und 25 mg Phenformin-Hydrochlorid eingebettet in eine Retardschicht zur protrahierten Freisetzung (gemäss Beispiel i).
Es wurde zunächst errechnet, welche Dosis Glibenclamid und eines Biguanide (1OO mg Buformin und 500 mg Metformin wurden 50 mg Phenformin gleichgesetzt) einer bestimmten Einstellungsqualität vor Umstellung aiif das Kombinationspräparat entsprach. Dann wurden alle Patienten der gleichen Einstellungsqualität nach ihrer Dosis aufgeschlüsselt, die Gesamtdosis errechnet und durch die jeweilige Fallzahl dividiert.
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HOE 73/F 293 Seite 5
TABELLE
Vergleich der Wirkstoffmengen unter frei gewählter Kombination und unter Therapie mit der erfindungsgemässen Zubereitung bei gleicher Einstellungsqualität (Dosiseinsparung)
Einstollungs- qualität
sehr gut
gut
Anzahl der Patienten
24
freie Kombination
(mittlere Dosis)
Biguanide* mg
89
Glibenclamid
mg
10,6
12,5
Erfindungsgemässe Zubereitung
(mittlere Dosis) Phenformin Glibenclamid
mg
64
mg
6,4
8,4
»bezogen auf: 50 mS Phenformin = 100 mg Buformin = 5OO mg Metformin
(n = 129) ' .
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Die klinische Prüfung der erfindungsgemässen Zubereitung führte zu dem überraschenden Ergebnis, dass bei Diabetikern, die unter der vorangegangenen freien Kombinationstherapie sehr gute bzw. gute Einstellungsqualitäten aufwiesen, eine Dosiseinsparung erzielt werden konnte.
Mit der Verabreichung der beiden in einer Arzneiform kombinierten Wirkstoffe verwirklicht sich ein pharmakologischer Synergismus.
Der besondere Vorteil dieser Zubereitung liegt also darin, dass die gewünschte therapeutische Wirkung mit Dosierungen erreicht wird, die unter denen liegen, welche für die Behandlung mit den einzelnen Komponenten erforderlich sind.
Die Tabelle 1 belegt die deutliche Reduzierung beider Komponenten (ca. 1/3) bei den "sehr gut" bis "gut" eingestellten Patienten.
Als weiterer Vorteil der Kombinationszubereitung gegenüber der Verabfolgung der Einzelkomponenten ist hervorzuheben, dass die Zahl der "massig" eingestellten und der als "Versager" zu bezeichnenden Diabetiker verringert wurde.
Auch bei Diabetikern, die unter der vorangegangenen Therapie eine bessere als "massige" Einstellung zeigten, besserte sich die Stoffwechsellage nach Umstellung auf die beanspruchte Zubereitung. Einige Insulinpatienten konnten ebenfalls auf die Glibenclamid-Phenformin-Zubereitung umgestellt werden.
Das· Präparat hat sich besonders bei alten (oft vergesslichen) Patienten bewährt. An ihnen kommt die Fixkombination besonders zum tragen, weil sie die Gefahr des Vergessene bzw. der Fehleinnahme zweier getrennt verordneter. Komponenten, mit
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der bei jeder Dauermedikation gerechnet werden muss, verringert. Nachteile dieser Fixkombination wurden nicht beobachtet.
Von Phenformin ist bekannt, dass es von einer bestimmten individuell unterschiedlichen Dosis an, vorwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen hervorrufen kann. Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemässen galenischen Applikationsform■ ist darin zu sehen, dass der in eine ¥achsmatrix eingebettete Phenformin-Hydrochlorid-Anteil protrahiert freigesetzt wird und so die gastrointestinalen Unverträglichkeiten auf ein Minimum reduziert-werden. Im Gegensatz hierzu ist eine rasche Freigabe von Glibenclamid erwünscht. Beide Forderungen werden von der erfindungsgemässen Zubereitung erfüllt.
Im folgenden sollen durch ausgewählte Beispiele Zusammensetzung und Herstellung der erfindungsgemässen Zubereitung erläutert werden.
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- 8 Beispiel 1 (Zweischichten-Tabletten) HOE 73/F 293
Zusammensetzung:
Glibenclamid-Schicht
1. Glibenclamid
2. Milchzucker
3. Maisstärke
k. Talkum
5. Kolloidale Kieselsäure (z.B. Aerosii$200)
6. Magnesiumstearat
Phenformin-retard-Schicht
7. Phenformin-Hydrochlorid
8. Lebensmittelgelb 2 als Tonerdeverlackung,(z.B. Lebensmittelgelblack . ZLT 2 Fa. Siegle)
9» Aluminiumhydroxyd-Gel
10. Montan-Esterwachs (z.B. HoechstwachsQ E)
11. Milchzucker
12. Kolloidale Kieselsäure (z.B. Aeros*il-200)
13· Magnesiumstearat
Herstellung der Glibenclainid-Schicht (100.000 Tabletten)
Aus den Bestandteilen 1. bis 3· wird eine homogene Mischung hergestellt und diese mit Hilfe von Maisstärkekleister (=0,5 kg Maisstärke als Teil von 3·) angeknetet und auf die übliche Weise zu einem Granulat verarbeitet.
1 Tablette 100.000 Tabletten
2,50 mg 0,250 kg
39,50 mg 3,950 kg
35,25 mg 3,525 kg
1,50 mg 0,150 kg
1,00 mg 0,100 kg
0,25 mg 0,025 k£
80,00 mg 8,000 kg
25,00 mg
t 		2,500 kg
0,50 mg 0,050 kg
40,00 mg 4,000 kg
20,00 mg 2,000 kg
16,25 mg 1,625 kg
2,25 mg 0,225 kg
1,00 mg 0,100 kg.
105,00 mg 10,500 kg
•9-
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- α - H0E 73/F 293
Dem getrockneten Granulat werden 0,275 kg Maisstärke (als Teil von 3·) und die Bestandteile 4., 5· und 6. zugemischt.
Herstellung der Phenfοrmin-retard-Schicht (100.000 Tabletten)
Die Bestandteile 7·» 8·> 9· und 11. werden homogen gemischt und mit einer Lösung des Wachses (10.) in einer geeigneten Misch- bzw. Knetmaschine imprägniert«
Als Lösungsmittel für das Wachs eignen sich chlorierte Kohlenwasserstoffe.
Die gleichmässig durchfeuchtete Masse wird auf die übliche Weise getrocknet, granuliert und anschliessend mit den Bestandteilen 12. und 13· vermischt.
Das Glibenclamid-Granulat und das Phenformin-retard-Granulat werden zu Zweischichtentabletten verpresst.
Beispiel 2 (Manteltabletten)
Zusammensetzung:
Glibenclamid-Mantelschicht 1 Tablette 100.000 Tabletten
1. Glibenclamid 2,5 mg 0,25 kg
2. Milchzucker 136,0 mg 13,6θ kg
3. Maisstärke 122,0 mg 12,20 kg
4. Talkum 5,0 mg 0,50 kg
5. Kolloidale Kieselsäure
(z.B. Aerosil^OO) 3,5 mg 0,35 kg
6. Magnesiumstearat 1,0 mg 0,10 kg
270,0 mg 27,00 kg
-10-
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Phenformin-retard-Kern
7. Phenformin-Hydrochlorid 2550 mg 2,50 kg
8. Milchzucker 3β,0 rag 3,6θ kg 9· Aluininiumhydroxid-Gel 46,0 mg 4,6θ kg
10. Montan-Esterwachs (z.B.
Hoechstwachs© Ε) 20,0 mg 2,00 kg
11. Kolloidale Kieselsäure
(z.B. Aero sil'i 200 ) 2,0 mg 0,20 kg
12. Magnesiumstearat . 1,0 mg 0,10 kg
130,0 mg 13,00 kg
Herstellung des Glibenclamid-Granulates
wie bei Beispiel 1 beschrieben.
Zum Ankneten der Mischung 1.-3· wird Maisstärkekleister, hergestellt aus 1,7 kg Maisstärke (Teil von 3·)»verwendet. Der dem getrockneten Granulat beigemischte Maisstärkeanteil beträgt 1 kg (Teil von 3·)·
Herstellung des Phenformin-retard-Granulates
Die Mischung der Bestandteile 7·> 8· und 9· wird, wie in
Beispiel 1 beschrieben, mit der Lösung des Wachses imprägniert und das daraus hergestellte, getrocknete Granulat mit den Bestandteilen 11. und 12. vermischt.
Das Glibenclamid-Graiiulat und das Phenforinin-re tard-Granulat werden auf einem Presscoater zu Manteltabletten verpresst. Aus dem Phenformin-retard-Granulat wird zunächst ein Kern
verpresst und dieser Kern mit dem Glibenclamid-Granulat
ummantelt.
-11-
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Beispiel 3 (Zweischiclitentabletten) Zusammensetzung:
Glibenc!amid-Schicht. 1. Glibenclamid 2-, Milchzucker
3. Maisstärke
4. Talkum
5. Kolloidale Kieselsäure (z.B. AerosilD200)
6. Magnesiumstearat
Phenformin-re tard-Schicht
7. Phenformin-Hydrochlorid
8. Lebensmittelgelb 2 als Tonerdeverlackung (z.B.
• Lebensmittelgelblack ZLT 2 Pa. Siegle)
9. Aluminiumhydroxid-Gel
10. Montan-Esterwachs (z.B. Hoechstwachs <2| E)
11. Milchzucker
12. Kolloidale Kieselsäure (z.B. Aerosil®200)
13· Magnesiumstearat
Herstellung der Glibenclamid-Schicht (100.000 Tabletten) gemäss Beispiel 1. Es kann das in Beispiel 1 beschriebene Granulat mit doppeltem Endgewicht verpresst werden.
1 Tablette 100.000 Tabletten
5,0 mg 0,50 kg
79,0 mg "7,90 kg
70;5 mg 7,05 kg
3,0 mg 0,30 kg
2,0 mg 0,20 kg
0, 5 mg 0,03 kg
16O,O mg 16,00 kg
50,0 mg 5,00 kg
1 ,0 mg 0,10 kg
80,0 mg 8,00 kg
30,0 mg 3,00 kg
42,5 mg 4,25 kg
4,5 mg 0,45 kg
2,0 mg 0,20 kg
210,0 mg 21,00 kg
-12-
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Herstellung der Phenformin-retard-Schicht (100.000 Tabletten) gemäss Beispiel 1.
Das Glibenclamid-Granulat und das Phenformin-retard-Granulat werden zxi Zweischichtentabletten verpresst.
Beispiel h (Dragees)
Es werden, entsprechend der Zusammensetzung von Beispiel 2, bikonvexe Phenformin-retard-Kerne verpresst (· 1 Kern enthält 25 mg Phenformin-Hydrochlorid).
Die Phenformin-retard-Kerne werden auf die übliche Wei-se dragiert und in die Drageedecke 2,5 mg Glibenclamid eingearbeitet.
Das Glibenclamid wird hierzu in der Dragiersuspension dispergiert und durch Zerstäuben gleichmässig auf die Kerne verteilt.
Ein weiteres Verfahren besteht darin, dass man die Drageekerne mit einer Haftlösung folgender Zusammensetzung gleichmassig befeuchtet:
Saccharose 1,000 kg
Gelatine · 0,050 kg
Stärkesirup 0,375 kg
destilliertes Wasser 0,500 kg
Auf die gleichmässig mit Haftlösung benetzten Kerne wird Glibenclamid im Gemisch mit Hilfsstoffen aufgepudert und die so beschichteten Kerne mit Gebläseluft getrocknet. Dieser Vorgang wird solange wiederholt, bis der gesamte Wirkstoff gleichmässig auf der Kernoberfläche verteilt ist.
-13-
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Zusammensetzung der Glibenclamid-Einstreumisellung
für 1 Kern für 100.000 Kerne
1. Glibenclamid
(enth. 12 $ Zuschlag) 2,8 mg 0,28 kg
2. Puderzucker 22,7 mg 2,27 kg
3. Maisstärke 3,0 mg 0,30 kg
4. Talkum 1,5 mg 0,15 kg
30,0 mg 3,00 kg
Die mit Glibenclamid beschichteten Drageekerne werden auf die übliche Weise zu Ende dragiert.
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Claims (8)

Patentansprüche ;
1. Arzneizubereitung zur oralen Diabetestherapie, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine fixe Kombination von .N-4/2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-aethyl7-phenylsulfonyl-Nr-eyelohexy!.harnstoff und 1-(2-Phenylaethyl)-biguanid-hydrachlorid oder einem anderen pharmazeutisch anwendbaren Salz enthält.
2. Arzneizubereitung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben der fixen Kombination von N-4/2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido) -aeth.yl7-ph.enylsulfonyl-Nt-cyclohexylharnstoff und 1-(2-Phenylaethyl)~biguanid-Salz noch weitere ¥irk-, Hilfs- und Trägerstoffe enthält. «
3· Arzneizubereitung gemäss Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosisrelation Glibenclamid : Phenformin-Salz 1 : 10 beträgt.
4. Arzneizubereitung gemäss Ansprüchen 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, dass sie 2,5 bis 5>0 nig Glibenclamid · und 25 bis 50 mg Phenformin-Hydrochlorid pro Dosierungs· einheit enthält.
5. Arzneizubereitung gemäss Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie Glibenclamid in magensaftlöslicher Form und Phenformin-Hydrochlorid in Retard-Form enthält.
6. · Arzneizubereitung gemäss Ansprüchen 1 bis 5> dadurch
gekennzeichnet, dass sie eine Zweischichtentablette, ein Dragee oder eine Manteltablette darstellt.
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7. Verfahren zur Herstellung einer Arzneizubereitung gemäss Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenformin-Salz in eine Wachsmatrix unter Zusatz von Trägerstoffen und freisetzungsregulierenden Stoffen einbettet und mit G-libenclamid zu einer Dosierungseinheit verarbeitet.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Zweischichtentablette, ein Dragee oder eine Manteltablette herstellt.
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