DE3830563A1 - Orale magnesium und kalium enthaltende praeparate und deren verwendung - Google Patents
Orale magnesium und kalium enthaltende praeparate und deren verwendungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft feste orale Präparate zur Behandlung
oder Vorbeugung von Magnesium- und Kaliummangelzuständen in der Skelett
und Herzmuskulatur, welche in Zusammenhang mit gastrointestinaler
Depletion oder renalen Verlusten davon stehen und ihre Verwendung.
Eine ganze Anzahl von klinischen Zuständen steht in Verbindung mit
Magnesium- und Kaliummangel in der Skelett- und Herzmuskulatur. Allgemein
treten solche Mangelerscheinungen bei gastrointestinaler Depletion auf,
wie z. B. bei Diäteinhaltung, auf Grund von Unterernährung, bei Störungen
infolge von Zuständen, welche Aufnahmen von anderen Elektrolyten be
hindern, wie z. B. bei Unterversorgung mit Kalzium in der Wachstumsphase,
bei Diarrhoea, primärer Unterversorgung mit Magnesium, intravenöser
Therapie verbunden mit extrarenalen Verlusten an Magnesium und Kalium und
anderen; und infolge von renalen Verlusten, insbesondere renalen Ver
lusten verursacht z. B. durch Chemotherapie, wie Schleifendiuretika,
Gentamicin, Cisplatin, Ethanol und andere, durch postobstruktive Diurese,
renale tubuläre Acidose oder akute tubuläre Nekrose, primäre Magnesium
verluste, verursacht durch innere renale Defekte in Magnesiumaufnahme,
Bartter-Syndrom, Hyperaldosteronismus und andere.
Die klinische Bedeutung von intrazellulärem Magnesium- und Kaliummangel
kann durch Analyse von Lymphozytelektrolyten bei Patienten mit
congestiver Herzinsuffizienz demonstriert werden. In diesem Zusammenhang
wurde gezeigt, dass Magnesiumsulfat bei intravenöser oder intramuskulärer
Verabreichung eine deutliche Erhöhung des lymphozytischen Magnesium- und
Kaliumspiegels verursacht. Von der Rolle des Magnesiummangels in der
Pathogenese der kardiovaskulären Krankheiten und der Arrhythmie,
inklusive Digitalis verursachte Arrhythmie, sowie der Verwendung des
Magnesiums zur Behandlung solcher Krankheiten wurde berichtet.
Es ist bekannt, dass extra- und intrazelluläre Natrium-, Kalzium-,
Kalium- und Magnesiumkonzentrationen stark von einander abweichen.
Während Natrium- und Kalziumkonzentrationen in extrazellulären Räumen
höher sind, sind Kalium- und Magnesiumkonzentrationen innerhalb (anstatt
ausserhalb) der Zellen sehr viel höher. Skelett- und Herzmuskelzellen
erfordern adäquate Magnesiummengenwerte, um einen normalen Kaliumzell
gehalt aufrecht erhalten zu können. Als Folge der zellulären Magnesium-
Unterversorgung vermindert sich auch der Kalium-Gehalt in den Zellen, und
so führen wechselseitige intrazelluläre Kalium- und Magnesiumdefizite in
der Skelett- und Herzmuskulatur zu grösseren Verlusten des zellulären
Kaliums, als ein Kaliumdefizit alleine verursachen könnte. Infolgedessen
hindert gleichzeitig auftretender nicht-korrigierter Magnesiummangel in
den Zellen deren Sättigung mit Kalium. Für einen umfassenden Überblick
über die Rolle des Magnesiums im Zusammenhang mit Kaliummangel in den
Zellen siehe beispielsweise P.K. Whelton et al., Potassium in Cardio
vascular and Renal Medicine, Seiten 23-25 (1986), Marcell Decker, Inc.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes
festes orales pharmazeutisches Präparat für die Behandlung oder Prophy
laxe von Magnesium- und Kaliummangelzuständen in der Skelett- und Herz
muskulatur, welche in Zusammenhang mit gastrointestinaler Depletion oder
renalen Verlusten stehen, zu entwickeln. Das Präparat enthält pro
Einheitsdosis zwischen etwa 3 und etwa 50 Milliäquivalente Kalium in Form
von bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, zwischen etwa
0,1 und etwa 25 Milliäquivalente Magnesium in Form von bioverfügbaren
pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, in einem milliäquivalenten
Verhältnis von Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, wobei
das Kaliumsalz in kontrollierter Abgabeform vorliegt, so dass nach oraler
Einnahme das bioverfügbare Kalium im gastrointestinalen Trakt in genügend
geringer Geschwindigkeit freigesetzt wird, um lokale gastrointestinale
Irritation durch Kalium zu vermeiden.
Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren
zur Vorbeugung und/oder Behandlung von intrazellulären Kalium- und
Magnesiummangelzuständen in der Skelett- und Herzmuskulatur, welche in
Zusammenhang mit gastrointestinaler Depletion oder renalen Verlusten
davon stehen, zur Verfügung zur stellen, bei dem einem Patienten, der
dessen bedarf, oral eine wirksame Menge eines solchen Präparates verab
reicht wird. Diese und andere Gegenstände der vorliegenden Erfindung
werden im folgenden näher beschrieben:
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind feste Präparate für orale
Anwendung, welche in einer Einheitsdosis folgende Komponenten enthalten:
- a) zwischen etwa 3 und etwa 50 Milliäquivalente Kalium in Form eines bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon;
- b) zwischen etwa 0,1 und etwa 25 Milliäquivalente Magnesium in Form eines bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon;
worin das Milliäquivalentverhältnis des bioverfügbaren Kaliums zu
bioverfügbarem Magnesium in diesem Präparat zwischen etwa 2:1 und etwa
14:1 beträgt; und worin das bioverfügbare Kalium im Präparat in kon
trollierter Abgabeform vorliegt, so dass nach oraler Einnahme das bio
verfügbare Kalium im gastrointestinalen Trakt in genügend geringer
Geschwindigkeit freigesetzt wird, um eine lokale gastrointestinale
Irritation durch Kalium zu vermeiden.
Geeignete bioverfügbare Kaliumsalze sind bekannt, per se, und beinhalten
herkömmliche pharmazeutisch annehmbare organische und anorganische
Kalium-Diätzusatzsalze, wie Kaliumzitrat, Kaliumacetat, Kaliumbikarbonat
und insbesondere Kaliumchlorid.
Geeignete bioverfügbare Magnesiumsalze sind bekannt, per se, und beinhal
ten herkömmliche pharmazeutisch annehmbare organische und anorganische
Magnesium-Diätzusatzsalze, wie Magnesiumoxid, Magnesiumphosphat, Magne
siumdiphosphat, Magnesiumkarbonat, Magnesiumaspartat, Magnesiumaspartat
hydrochlorid, Magnesiumchlorid und Hydrate davon, und andere.
Das bioverfügbare Kalium befindet sich in kontrollierter Abgabeform, aus
der, nach Einnahme, das Kalium in den gastrointestinalen Trakt während
einer ausgedehnten Zeitspanne freigesetzt wird, um die Gefahr einer
lokalen Überkonzentration an Kaliumionen in der Umgebung des Präparates
möglichst gering zu halten. Es ist bekannt, dass erhöhte lokale Konzen
tration von Kaliumionen, verursacht durch die Auflösung von Kaliumpräpa
raten mit nicht-kontrollierter Abgabeform, zu gastrointestinalen Irrita
tionen, inklusive stenotische und/oder ulceröse Veränderungen, gastro
intestinaler Blutung oder Perforation oder Blockierung der Darmpassage
führen.
Das Präparat kann in Form von konventionellen festen pharmazeutischen
Einheitsdosisformen, wie einer Tablette, Kapsel oder einem verschweissten
Beutel, vorliegen, worin die Kalium- und Magnesiumkomponenten in dem
erforderlichen Verhältnis stehen und zumindest die Kaliumkomponente in
kontrollierter Abgabeform vorliegt.
Beispielsweise kann das Kalium im Kern einer Tablette oder dergleichen
oder als eine Komponente in einer Schichttablette in kontrollierter
Abgabeform enthalten sein. Folglich kann das Kaliumsalz in einem Tab
lettenkern enthalten sein, wobei dieser Kern von einer wasserunlöslichen
semipermeablen Membran umgeben ist, welche als osmotisch wirkender
Spender funktioniert.
Die Magnesiumkomponente kann als Zusatz zur Kaliumkomponente im Kern
enthalten sein, oder wahlweise kann ein Teil oder insbesondere die ganze
Menge des Magnesiumsalzes in einem Überlack enthalten sein, der bei
spielsweise auf die äussere Seite der Membran aufgetragen wird, so dass
nach Einnahme die Magnesiumsalzhaltige Umhüllung zerfällt oder gelöst
wird und so das bioverfügbare Magnesium freisetzt, wobei dann die
osmotische Membran aktiviert und dadurch das Kalium in den gastrointe
stinalen Trakt kontrolliert und kontinuierlich freigesetzt wird.
Osmotisch wirkende, aktive Stoffe abgebende Spender, die sich für die
Abgabe von Kaliumsalzen eignen, sind z. B. in der U.S. Patentschrift
40 16 880 beschrieben.
Alternativ kann das Kaliumsalz im Kern einer Tablette oder dergleichen
vorliegen, wobei die Kernmatrix mit einem dialytischen Film überzogen
ist. Der dialytische Film übernimmt die Aufgabe einer Austauschmembran,
durch die die gastrointestinale Flüssigkeit in die Kernmatrix eindringt
und dadurch das Kaliumsalz löst, das dann durch Auslaugen kontrolliert
und kontinuierlich aus dem Matrixkern freigesetzt wird. Das Magnesiumsalz
kann als eine Kernkomponente vorliegen und so mit dem Kaliumsalz aus der
Matrix diffundieren, oder es kann teilweise oder vorzugsweise ganz in der
Umhüllung der Membran, wie oben erwähnt enthalten sein.
Tablettenkerne, aus denen Kaliumsalze durch Auslaugen in geeigneter Weise
freigesetzt werden, sind beispielsweise in der U.S. Patent
schrift 35 38 214 beschrieben.
Das Kaliumsalz kann auch in Form eines gepressten Granulats vorliegen,
welches mit einer semipermeablen Membran umhüllt ist, die das Granulat
durchdringt, so dass sich eine wabenförmige Struktur ergibt. Nach
Einnahme tritt die gastrointestinale Flüssigkeit in die wabenförmigen
Strukturen (Nischen) ein, die Unterteilungen der wabenförmigen Struktur
platzen auf und setzen so in kontrollierter Weise den Wirkstoff konti
nuierlich frei. Geeignete orale Tabletten mit wabenförmiger Kernstruktur
und ihre Herstellung sind beispielsweise in der U.S. Patent
schrift 24 78 182 beschrieben. Wenn gewünscht, kann das Magnesiumsalz
auch in der wabenförmigen Struktur des Kerns als Beimischung zum Kalium
salz eingebettet sein, oder ein Teil oder insbesondere die ganze Menge
des Magnesiumsalzes wird in die Umhüllung des wabenförmigen Kerns
eingearbeitet. Diese Umhüllung wird nach Einnahme durch die Verdauungs
flüssigkeit aufgelöst oder zersetzt, die dann in die innere wabenförmige
Struktur des Kernes eindringen kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegen das Kaliumsalz und gegebenen
falls wenigstens ein Teil des Magnesiumsalzes in kontrollierter Abgabe
form einer "Multi-units"-Formulierung vor, welche per Einheitsdosis eine
Vielzahl, typischerweise mehr als 50, vorzugsweise über 100, einzeln
umhüllte oder "mikroverkapselte" Einheiten des Kaliumsalzes in solcher
Art beinhaltet, dass diese einzeln umhüllten Einheiten im gastrointesti
nalen Trakt eines Menschen, der die Formulierung eingenommen hat, z. B.
als Tabletten, Kapseln, verschweisste Beutel oder dergleichen, verfügbar
werden. Die Freigabe des bioverfügbaren Kaliums und gegebenenfalls des
bioverfügbaren Magnesiums aus einer solchen "Multi-units"-Formulierung
mit kontrollierter Abgabe wird durch die Diffusion durch eine Umhüllung
oder durch Auswaschung der Umhüllung mit gastrointestinaler Flüssigkeit
oder durch Kombination davon gesteuert. Ein Vorteil dieser kontrollierten
Abgabe aus der "Multi-units"-Dosierung liegt darin, dass eine hohe lokale
Konzentraion des Kaliumsalzes im gastrointestinalen Trakt vermieden
werden kann, da die einzelnen "units" (Einheiten) frei im ganzen gastro
intestinalen Trakt, unabhängig von Magenentleerungen, verteilt werden.
Diese "Multi-units"-Formulierung kann insbesondere eine Kapsel oder ein
verschweisster Beutel sein, welche sich im Magen zersetzt und so eine
Menge von einzeln umhüllten "units" (Einheiten), die sich ursprünglich in
der Kapsel oder dem Beutel befanden, freisetzt, oder eine Tablette, die
sich im Magen zersetzt und so eine Vielzahl umhüllter Einheiten frei
setzt, die ursprünglich als Tablette zusammengefasst waren.
Das Magnesiumsalz, wie schon oben erwähnt, kann in der Formulierung
entweder als zusätzliche "Multi-units"-Form mit kontrollierter Abgabe
oder in "instant" Form (unkontrollierte Abgabe) oder als Kombination von
beiden vorliegen. In einer Ausführungsform können die Magnesium- und
Kaliumsalze zusammen z. B. als gemischte Kristalle oder Pellets, deren
Durchmesser zwischen 0,1 und etwa 2 mm beträgt, gemeinsam umhüllt sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Freigabe des bioverfüg
baren Magnesiumsalzes aus der Formulierung durchschnittlich in mindestens
gleicher prozentualer Geschwindigkeit wie die Freisetzung des Kalium
salzes, bezogen auf das gesamte Äquivalenzgewicht des Magnesiums und
Kaliums in der Einheitsdosis der Formulierung.
Die gleich schnelle oder schnellere Freigabe von Magnesium stellt sicher,
dass nach dessen Absorption im Organismus die Zellsättigung mit Kalium
ausreichend durch gleichzeitige Zellsättigung mit Magnesium gesteigert
wird.
Die einzelnen Bestandteile in der "Multi-units"-Formulierung werden durch
Umhüllung der einzelnen "units" (Einheiten) mit einer im wesentlichen
wasserunlöslichen aber für Wasser diffundierbaren Umhüllung, wie einem
Filmmantel aus einem kunststoffartigen oder polymeren Material, das die
Diffusion von Wasser zulässt, hergestellt. Beispielsweise können Derivate
von Zellulose, wie Ethylzellulose, Acryl- und Vinylpolymere und andere
Stoffe mit hohem Molekulargewicht, wie Zelluloseacetat, Zellulose
propionat, Zellulosebutyrat, Zellulosevalerat, Zelluloseacetopropionat,
Polyvinylacetat, Polyvinylbutyrat, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat,
Polystyrol, Polyester, Polybutadien, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere und
dergleichen verwendet werden. Die Umhüllung wird im allgemeinen auf die
einzelnen Kristalle oder Pellets mit Hilfe von organischen oder wässrig/
organischen Lösungsmitteln oder mittels Dispersion eines kunststoff
artigen oder polymeren Materials angebracht. Geeignete organische
Lösungmittel sind z. B. Niederalkanole, z. B. Ethanol oder Isopropanol,
Niederalkylketone, wie Aceton, Niederalkylether, wie Diethylether, oder
Gemische davon. Hydrophobe Hilfsstoffe, welche die Freigabe der einzelnen
Wirksubstanzen weiter unterdrücken oder ändern, können ebenfalls als
flüssige oder feste Dispersion in dem organischen Lösungsmittel, welches
das Ummantelungsmaterial enthält, beigemischt werden. Geeignete hydro
phobe Hilfsstoffe sind pharmazeutisch inerte Kohlenwasserstoffe und
Kohlenwasserstoff-Derivate, wie Wachse, Öle und Fette und Gemische davon.
Bevorzugte Wachse sind z. B. Rindertalg, Bienenwachs, festes Paraffin,
hydriertes Rizinusöl und höhere Fettsäuren, wie Myristin-, Palmin-,
Stearin- und Behensäuren und pharmazeutisch annehmbare wachsartige Ester
davon. Gewünschtenfalls können solche wachsartige Hilfsstoffe in der
Umhüllung in einem Anteil zwischen etwa 1 und etwa 25, insbesondere
zwischen etwa 3 und etwa 20 Gewichtsprozent beigemischt werden.
Vorzugsweise haben die umhüllten "units" (Einheiten) einen Durchmesser
von etwa 0,1 und 2 mm, insbesondere zwischen etwa 0,2 und etwa 1,5 mm.
"Units"-Kerne können in Form von Kristallen oder Pellets vorliegen. In
den Pellets kann der Kern eine Kombination von Kaliumsalz, oder von einer
Mischung von Kalium- und Magnesiumsalz, mit Hilfsstoffen sein. Zu
geeigneten Hilfsstoffen gehören Streckungsmittel, wie Stärke, mikro
kristalline Zellulose und dergleichen; Bindemittel, wie Zellulosederi
vate, z. B. Methylzellulose oder Hydroxypropylzellulose, oder polymere
Bindemittel, wie Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon; oder Agar oder
Gelatine. Allgemein werden solche Hilfsstoffe in Mengen zwischen etwa 0,2
und 25% zugegeben. Wenn gewünscht kann auch ein Puffer benutzt werden,
um den pH-Wert des Kerns zwischen etwa 1 und etwa 7,5, insbesondere
zwischen etwa 4 und etwa 6 zu modifizieren. Als geeignete Puffer können
Salze von Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Aminosäuren, und
dergleichen, in einer Menge zwischen etwa 1 und etwa 30 Gewichtsprozent
des Kerns verwendet werden. Wenn gewünscht kann dem Hüllmaterial auch ein
Weichmacher in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa einem Gewichtsprozent,
wie z. B. Triazetin, acetyliertes Monoglyzerid, Rapsöl, Olivenöl, Sesamöl,
Acetyltributylzitrat, Acetyltriethylzitrat, Glycerin, Sorbit, Diethyl
malat, Diethyltartrat, Polyethylenglykol und dergleichen, oder Gemische
davon, beigemischt werden. Inerte Füllmittel, Pigmente und andere
konventionelle Hilfsstoffe können auch in kleinen Mengen beigegeben
werden.
Allgemein werden die Kern-Kristalle oder -Pellets im Wirbelschicht- oder
durch Ummantelungs-Verfahren umhüllt und zum Abdampfen des Lösungs
mittels getrocknet. Die Menge der Umhüllung liegt zwischen etwa 1 und
etwa 25 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der "units" (Ein
heiten), und liegt insbesondere zwischen etwa 2 und etwa 20 Gewichts
prozent.
Die "units" (Einheiten), die das Kaliumsalz in Form von umhüllten
Kristallen oder Pellets enthalten, können dann mit Magnesiumsalz,
gegebenenfalls auch in Form von umhüllten Kristallen oder Pellets,
kombiniert und in Kapseln oder verschweisste Beutel gefüllt werden, die
eine Vielzahl solcher Einheiten enthalten, oder als Tabletten zusammen
gefasst werden, welche sich im Gastrointestinaltrakt zersetzen und so
eine Vielzahl dieser Einheiten freisetzen.
Pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, die für die Herstellung von
zersetzbaren Tabletten verwendet werden, sind bekannt. Als einsetzbare
Füllmittel können verschiedene Zucker, wie Laktose, Saccharose, Dextrose
und dergleichen, Kalziumsulfat, Kalziumphosphat, Stärken, wie z. B. Reis
stärke, und mikrokristalline Zellulose, verwendet werden.
Als Bindemittel können üblicherweise Acacia, Tragacanth, Gelatine,
Stärke, Alginate, Zellulosederivate und dergleichen verwendet werden. Als
Aufschliessmittel figurieren diverse Stärkearten, Tonerde, mikrokristal
line Zellulose, Gummi und Stärkederivate. Als Gleitmittel können Magne
siumstearat, Talk, Siliciumdioxid in kolloider Form oder Wachse verwendet
werden.
Die bioverfügbare Magnesium-Wirksubstanz kann in der Formulierung, wie
oben erwähnt, als Bestandteil mit kontrollierter Abgabe integriert sein
oder in der Art der im wesentlichen nicht kontrollierten Abgabe, d. h. das
bioverfügbare Magnesiumsalz wird mit dem umhüllten Kaliumsalz und den
Tablettierhilfsstoffen gemischt und in an sich bekannter Weise zu
Tabletten gepresst.
Verfahren zur Ummantelung von "multi-units"-Kristallen oder -Pellets
einschliesslich Partikeln des Kaliumchlorids sowie die Herstellung von
Kapseln und Tabletten davon sind beispielsweise in der U.S. Patentschrift
45 72 838 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einer bevorzugten Ausführungsform
feste orale Präparate, welche pro Einheitsdosis zwischen etwa 3 und
etwa 15 Milliäquivalente des bioverfügbaren Kaliums und etwa 1 bis
etwa 7 Milliäquivalente des bioverfügbaren Magnesiums enthalten und bei
denen das Milliäquivalentverhältnis von Kalium zum Magnesium zwischen
etwa 2 : 1 und etwa 14 : 1, insbesondere zwischen etwa 2 : 1 und etwa 8:l und
mit Vorteil zwischen etwa 2 : 1 und etwa 5 : 1, liegt.
In den folgenden Beispielen, wenn nicht anders erwähnt, werden alle
Bestandteile nach Gewicht angegeben. Die Beispiele sollen die Erfindung
veranschaulichen, aber den Umfang der Erfindung nicht einschränken.
Beispiel 1: Um den Einfluss verschiedener externer Magnesium-Konzentra
tionen auf die Leitfähigkeit von Kalium zu bestimmen, werden als Modell
aus Meerschweinchen isolierte ventrikulare Myozyten bei verschiedenen
festgewählten externen Kaliumkonzentrationen verwendet. Es wird für jede
gewählte Kaliumkonzentration die entsprechende Magnesiumkonzentration,
welche die Leitfähigkeit des Kaliums maximal erhöht, bestimmt. Die
ventrikularen Myozyten werden folgendermassen isoliert:
Ein männliches Meerschweinchen wird durch cervikale Dislokation getötet,
das Herz wird rasch herausgenommen und mit einer mit Sauerstoff gesättig
ten Kalziumfreien-Tyrodes-Lösung gut gespült. Die Tyrodes-Lösung besteht
aus 140 mM Natriumchlorid, 10 mM Kaliumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid,
10 mM Glukose und 5 mM HEPES, und diese Lösung hat pH 7,26. Die Herz
zellen werden mittels einer zirkulierenden sauerstoffhaltigen Kolla
genase-Lösung, welche 0,02% Kollagenase (Sigma Typ IA), 0,1% Rinder
albumin und 20 µMol Kalziumchlorid in einer Kalziumfreien-Tyrodes-Lösung
enthält, während 40 Minuten freigesetzt. Die Atria (Herzvorkammern)
werden entfernt und ventrikulare Myozyten in einer "KB"-Lösung (70 mM
Kaliumchlorid, 3 mM di-Kaliumhydrogenphosphat, 5 mM 3-Hydroxybutter
säure, 5 mM Brenztraubensäure, 20 mM Taurin, 20 mM Glukose, 5 mM
Magnesiumsulfat, 5 mM Bernsteinsäure, 5 mM Creatin, 0,5 mM EGTA und 5 mM
ATP, pH 7,3) suspendiert.
Bruchstücke der zerstörten Zellen werden durch Filtration durch ein
200 µm dichtes Sieb abgetrennt, und die Myozyten werden während 1 Stunde
bei Raumtemperatur inkubiert. Zellen werden dann in 30 ml Tyrodes-Lösung
(140 mM Natriumchlorid, 10 mM Kaliumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 2 mM
Kalziumchlorid, 10 mM Glukose und 5 mM HEPES, pH 7,4) bei einer Tempera
tur von 37°C übertragen und während 1 Stunde bei 21°C stehen gelassen.
Unmittelbar vor jedem Versuch wird eine kleine Menge Zellen auf 35 mm
Kulturplatten übertragen. Die Myozyten werden mit Tyrodes-Lösung, bei der
der Kaliumgehalt auf 4 resp. 7 mM verändert wurde (Kaliumchlorid), ohne
die Osmolalität zu kompensieren, überflutet, um die optimale Menge des
Serummagnesiums zu bestimmen, das zur Maximalisierung der Kaliumleit
fähigkeit innerhalb des normal erwarteten Bereichs des Kaliums in Serum
(4 bis 7 mM) benötigt wird.
Patch-Pipetten von 1-5 MOhm (Widerstand) gefüllt mit intrazellulärer
Lösung (125 mM Kaliumchlorid, 4 mM Magnesiumchlorid, 30 mM Kalium
hydroxid, 10 mM Natriumchlorid, 10 mM EGTA, 5 mM HEPES und 10 mM Glukose,
pH 7,2) werden benützt, um Giga-Ohm abgesicherte Verbindungen mit der
Zellmembrane zu bekommen. Eine Agar Ag/AgCl Referenzelektrode wird als
Bad-Erdung verwendet. Die Spannung wird auf einen bestimmten Wert mit
Hilfe eines "Patch-clamp"-Verstärkers geklemmt. Zwei Vorgehensweisen
werden verwendet: zum einen schrittweise Spannungsimpulse von
0,8-5 Sekunden, zum anderen ein kontinuierlicher Spannungsanstieg mit
6 mV pro Sekunde. Zwischen diesen beiden Methoden kann kein Unterschied
in der Stromspannungsbeziehung festgestellt werden.
Es wurde gefunden, dass, bei einer Serum-Kaliumkonzentration von 4 mM,
0,9 mM divalentes Magnesium nötig ist, um maximale Kaliumleitfähgikeit zu
erzeugen. Das entspricht einem Milliäquivalent-Verhältnis von Kalium zu
Magnesium von 2:1. Um die maximale Kaliumleitfähigkeit bei einer Kalium-
Konzentration von 7 mM im Serum zu erzielen, sind 0,26 mM divalentes
Magnesium nötig. Das entspricht einem Milliäquivalent-Verhältnis von
Kalium zu Magnesium von 14:1.
Gemäss diesem Modell sollte, für die optimale muskuläre Kaliumleitfähig
keit innerhalb der normalen Schwankungsgrenzen des Serumkaliums, das
Milliäquivalent-Verhältnis von Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und
etwa 14:1 betragen.
Beispiel 2: Gemäss Beispiel 1 der U.S. Patentschrift 45 72 833 werden
Kaliumchlorid-Granulate mit einem durchschnittlichen Durchmesser von
0,4-1,2 mm mit einer Filmumhüllung hergestellt. Diese Granulate ent
halten etwa 93 Gewichtsprozent Kaliumchlorid und werden durch Filmum
mantelung von Kaliumchlorid-Kristallen hergestellt. Als Filmummantelungs
material wird ein Gemisch aus Paraffin, Acetyltributylzitrat, Ethyl
zellulose und Siliciumdioxid in Isopropanol verwendet.
Magnesiumchlorid-Hexahydrat Kristalle mit Filmummantelung werden wie
folgt hergestellt:
Etwa 1,0 kg Magnesiumchlorid-Hexahydrat wird mit 5 g Magnesiumstearat
vermischt, und das Gemisch wird durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt. 20 g
Ethylzellulose und 30 g Polyvinylpyrrolidon werden in 800 g Methylen
chlorid gelöst, und die Lösung wird während des Granulationsprozesses in
einem Hobart-Mixer auf das Magnesiumchlorid Hexahydrat gesprüht. Das
Granulat wird bei 40°C getrocknet und durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt. Das
Produkt enthält 94,5 Gewichtsprozent Magnesiumchlorid-Hexahydrat.
Magnesiumaspartat-hydrochlorid wird in gleicher Weise wie Magnesium
chlorid-Hexahydrat mit einem Film umhüllt; man verwendet dabei 1,0 kg
Magnesiumaspartat-hydrochlorid Trihydrat statt des Magnesiumchlorid-
Hexahydrats. Das filmumhüllte Produkt enthält etwa 94,5 Gewichtsprozent
Magnesiumaspartat-hydrochlorid Trihydrat.
Beispiel 3: Eine Tablette mit 10 Milliäquivalenten Kalium- und 2-Milli
äquivalenten Magnesium-Gehalt, beide in kontrollierter Abgabeform, wird
wie folgt hergestellt:
Zu 804 Gewichtsteilen des umhüllten Kaliums (siehe Beispiel 2) werden
214,8 Gewichtsteile des umhüllten Granulats von Magnesiumchlorid-Hexa
hydrat (siehe Beispiel 2), 175 Gewichtsteile mikrokristalline Zellulose,
24 Gewichtsteile Talk und 3,2 Gewichtsteile Magnesiumstearat beigemischt,
und das Gemisch wird zu Tabletten enthaltend 10 Milliäquivalente Kalium
und 2 Milliäquivalenten Magnesium verpresst.
Beispiel 4: In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, werden
3 Darreichungsformen zubereitet und tablettiert.
In der Zusammensetzung A und B wird nicht umhülltes Magnesiumaspartat
hydrochlorid Trihydrat und in der Zusammensetzung C umhülltes Granulat
vom Magnesiumaspartat-hydrochlorid Trihydrat (siehe Beispiel 2) d. h. in
kontrollierter Abgabeform verwendet. In allen drei Zusammensetzungen wird
das umhüllte Granulat von Kaliumchlorid (siehe Beispiel 2) verwendet.
Die obenerwähnten Tabletten enthalten etwa 10 Milliäquivalente Kalium und
2 Milliäquivalente Magnesium pro Tablette.
Beispiel 5: In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, werden
Tabletten hergestellt, die pro Tablette 203 mg umhülltes Magnesium
chlorid-Hexahydrat (siehe Beispiel 2), 644,8 mg umhülltes Kaliumchlorid
(siehe Beispiel 2), 175 mg Avicel PH 101 (mikrokristalline Zellulose),
24 mg Talk und 3,2 mg Magnesiumstearat enthalten. Die hergestellten
Tabletten enthalten pro Tablette 8 Milliäquivalente Kalium und 2 Milli
äquivalente Magnesium, haben eine Härte zwischen 7 und 8 SCU und eine
Zerbrechlichkeit von 0,5% nach etwa 4 Minuten.
Wenn man die Herstellung der Formulierung wiederholt und dabei aber
188 mg Avicel PH 101 verwendet und kein Magnesiumstearat zusetzt,
bekommt man Tabletten mit einer Härte von 11 SCU und einer Zerbrech
lichkeit von 0,9% nach 12 Minuten.
Beispiel 6: In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, werden
Tabletten zubereitet, die pro Tablette 203 mg umhülltes Magnesium
chlorid-Hexahydrat (siehe Beispiel 2), 322,4 mg umhülltes Kaliumchlorid
(siehe Beispiel 2), 100 mg Avicel PH 101 (mikrokristalline Zellulose),
18 mg Talk und 1,8 mg Magnesiumstearat enthalten. Diese Tabletten
enthalten 4 Milliäquivalente Kalium und 2 Milliäquivalente Magnesium pro
Tablette.
Claims (20)
1. Feste orale pharmazeutische Präparate für die Behandlung oder Prophy
laxe von Magnesium- und Kaliummangel in der Skelett- und Herzmuskulatur,
dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffe pro Einheitsdosis
- a) zwischen etwa 3 und etwa 50 Milliäquivalente bioverfügbares Kalium, und
- b) zwischen etwa 0,1 und etwa 25 Milliäquivalente bioverfügbares Magnesium enthalten, in einem milliäquivalenten Verhältnis von Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, und worin das Kalium in kontrollierter Abgabeform vorliegt, so dass nach oraler Einnahme das bioverfügbare Kalium im gastrointestinalen Trakt in genügend geringer Geschwindigkeit freigesetzt wird, um lokale gastrointestinale Irritation durch Kalium zu vermeiden.
2. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass das Kalium und Magnesium jeweils in Form von bioverfügbaren pharma
zeutisch annehmbaren Salzen vorliegen.
3. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass das Kalium in Form von Kaliumchlorid vorliegt.
4. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass das Magnesium in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Diätsalzes
vorliegt.
5. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass sie pro Einheitsdosis zwischen etwa 3 und etwa 15 Milliäquivalente
bioverfügbares Kalium und zwischen etwa 1 und etwa 7 Milliäquivalente
bioverfügbares Magnesium, in einem milliäquivalenten Verhältnis von
Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, enthalten.
6. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
dass sie als Tablette vorliegen.
7. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
dass die beiden Komponenten, Kalium und Magnesium, in Form von biover
fügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen.
8. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
dass das Kalium in Form von Kaliumchlorid vorliegt.
9. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
dass sie als Tablette vorliegen.
10. Verwendung von oralen festen pharmazeutischen Präparaten gemäss
Anspruch 1 zur Behandlung oder Prophylaxe von Magnesium- und Kalium
mangelzuständen in der Skelett- und Herzmuskulatur, welche in Zusammen
hang mit gastrointestinaler Depletion oder renalen Verlusten stehen,
durch orale Verabreichung.
11. Feste orale pharmazeutische Präparate für die Behandlung oder Prophy
laxe von Magnesium- und Kaliummangel in der Skelett- und Herzmuskulatur,
dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirksubstanzen pro Einheitsdosis nur
- a) zwischen etwa 3 und etwa 50 Milliäquivalente bioverfügbares Kalium und
- b) zwischen etwa 0,1 und etwa 25 Milliäquivalente bioverfügbares Magnesium enthalten, in einem milliäquivalenten Verhältnis von Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, und worin das Kalium in kontrollierter Abgabeform vorliegt, so dass nach oraler Einnahme das bioverfügbare Kalium im gastrointestinalen Trakt in genügend geringer Geschwindigkeit freigesetzt wird, um lokale gastrointestinale Irritation durch Kalium zu vermeiden.
12. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeich
net, dass das Kalium und Magnesium jeweils in Form von bioverfügbaren
pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen.
13. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeich
net, dass das Kalium in Form von Kaliumchlorid vorliegt.
14. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeich
net, dass das Magnesium in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Diät
salzes vorliegt.
15. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeich
net, dass sie pro Einheitsdosis zwischen etwa 3 und etwa 15 Milliäqui
valente bioverfügbares Kalium und zwischen etwa 1 und etwa 7 Milliäquiva
lente bioverfügbares Magnesium, in einem milliäquivalenten Verhältnis von
Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, enthalten.
16. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
dass sie als Tablette vorliegen.
17. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
dass die beiden Komponenten, Kalium und Magnesium, in Form von bioverfüg
baren pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen.
18. Pharmazeutische Präparte gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,
dass das Kalium in Form von Kaliumchlorid vorliegt.
19. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,
dass sie als Tablette vorliegen.
20. Verwendung von oralen festen pharmazeutischen Präparaten gemäss
Anspruch 11 zur Behandlung oder Prophylaxe von Magnesium- und Kalium
mangelzuständen in der Skelett- und Herzmuskulatur, welche in Zusammen
hang mit gastrointestinaler Depletion oder renalen Verlusten stehen,
durch orale Verabreichung.
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