LU87331A1 - Orale magnesium und kalium enthaltende praeparate und deren verwendung - Google Patents
Orale magnesium und kalium enthaltende praeparate und deren verwendung Download PDFInfo
- Publication number
- LU87331A1 LU87331A1 LU87331A LU87331A LU87331A1 LU 87331 A1 LU87331 A1 LU 87331A1 LU 87331 A LU87331 A LU 87331A LU 87331 A LU87331 A LU 87331A LU 87331 A1 LU87331 A1 LU 87331A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- potassium
- magnesium
- pharmaceutical preparations
- bioavailable
- preparations according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- 1 - 4-16680/=/CGC 1294
Orale Magnesium und Kalium enthaltende Präparate und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft feste orale Präparate zur Behandlung oder Vorbeugung von Magnesium- und Kaliummangelzuständen in der Skelett-und Herzmuskulatur, welche in Zusammenhang mit gastrointestinaler Depletion oder renalen Verlusten davon stehen und ihre Verwendung.
Eine ganze Anzahl von klinischen Zuständen steht in Verbindung mit Magnesium- und Kaliummangel in der Skelett- und Herzmuskulatur. Allgemein treten solche Mangelerscheinungen bei gastrointestinaler Depletion auf, wie z.B. bei Diäteinhaltung, auf Grund von Unterernährung, bei Störungen infolge von Zuständen, welche Aufnahmen von anderen Elektrolyten behindern, wie z.B. bei Unterversorgung mit Kalzium in der Wachstumsphase, bei Diarrhoea, primärer Unterversorgung mit Magnesium, intravenöser Therapie verbunden mit extrarenalen Verlusten an Magnesium und Kalium und anderen; und infolge von renalen Verlusten, insbesondere renalen Verlusten verursacht z.B. durch Chemotherapie, wie Schleifendiuretika, Gentamicin, Cisplatin, Ethanol und andere, durch postobstruktive Diurese, renale tubuläre Acidose oder akute tubuläre Nekrose, primäre Magnesiumverluste, verursacht durch innere renale Defekte in Magnesiumaufnahme, Bartter-Syndrom, Hyperaldosteronismus und andere.
Die klinische Bedeutung von intrazellulärem Magnesium- und Kaliummangel kann durch Analyse von Lymphozytelektrolyten bei Patienten mit congestiver Herzinsuffizienz demonstriert werden. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass Magnesiumsulfat bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung eine deutliche Erhöhung des lymphozytischen Magnesium- und Kaliumspiegels verursacht. Von der Rolle des Magnesiummangels in der Pathogenese der kardiovaskulären Krankheiten und der Arrhythmie, inklusive Digitalis verursachte Arrhythmie, sowie der Verwendung des Magnesiums zur Behandlung solcher Krankheiten wurde berichtet.
- 2 -
Es ist bekannt, dass extra- und intrazelluläre Natrium-, Kalzium-,
Kalium- und Magnesiumkonzentrationen stark von einander abweichen.
Während Natrium- und Kalziumkonzentrationen in extrazellulären Räumen höher sind, sind Kalium- und Magnesiumkonzentrationen innerhalb (anstatt ausserhalb) der Zellen sehr viel höher. Skelett- und Herzmuskelzellen erfordern adäquate Magnesiummengenwerte, um einen normalen Kaliumzellgehalt aufrecht erhalten zu können. Als Folge der zellulären Magnesium-Unterversorgung vermindert sich auch der Kalium-Gehalt in den Zellen, und so führen wechselseitige intrazelluläre Kalium- und Magnesiumdefizite in der Skelett- und Herzmuskulatur zu grösseren Verlusten des zellulären Kaliums, als ein Kaliumdefizit alleine verursachen könnte. Infolgedessen hindert gleichzeitig auftretender nicht-korrigierter Magnesiummangel in den Zellen deren Sättigung mit Kalium. Für einen umfassenden Ueberblick über die Rolle des Magnesiums im Zusammenhang mit Kaliummangel in den Zellen siehe beispielsweise P.K. Whelton et al., Potassium in Cardio-vascular and Renal Medicine, Seiten 23 - 25 (1986), Marcell Decker, Inc.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes festes orales pharmazeutisches Präparat für die Behandlung oder Prophylaxe von Magnesium- und Kaliummangelzuständen in der Skelett- und Herzmuskulatur, welche in Zusammenhang mit gastrointestinaler Depletion oder renalen Verlusten stehen, zu entwickeln. Das Präparat enthält pro Einheitsdosis zwischen etwa 3 und etwa 50 Milliäquivalente Kalium in Form von bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, zwischen etwa 0,1 und etwa 25 Milliäquivalente Magnesium in Form von bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, in einem milliäquivalenten Verhältnis von Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, wobei das Kaliumsalz in kontrollierter Abgabeform vorliegt, so dass nach oraler Einnahme das bioverfügbare Kalium im gastrointestinalen Trakt in genügend geringer Geschwindigkeit freigesetzt wird, um lokale gastrointestinale Irritation durch Kalium zu vermeiden.
Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Vorbeugung und/oder Behandlung von intrazellulären Kalium- und Magnesiummangelzuständen in der Skelett- und Herzmuskulatur, welche in Zusammenhang mit gastrointestinaler Depletion oder renalen Verlusten davon stehen, zur Verfügung zur stellen, bei dem einem Patienten, der - 3 - dessen bedarf, oral eine wirksame Menge eines solchen Präparates verabreicht wird. Diese und andere Gegenstände der vorliegenden Erfindung werden im folgenden näher beschrieben:
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind feste Präparate für orale Anwendung, welche in einer Einheitsdosis folgende Komponenten enthalten: a) zwischen etwa 3 und etwa 50 Milliäquivalente Kalium in Form eines bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; b) zwischen etwa 0,1 und etwa 25 Milliäquivalente Magnesium in Form eines bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; worin das Milliäquivalentverhältnis des bioverfügbaren Kaliums zu bioverfügbarem Magnesium in diesem Präparat zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1 beträgt; und worin das bioverfügbare Kalium im Präparat in kontrollierter Abgabeform vorliegt, so dass nach oraler Einnahme das bioverfügbare Kalium im gastrointestinalen Trakt in genügend geringer Geschwindigkeit freigesetzt wird, um eine lokale gastrointestinale Irritation durch Kalium zu vermeiden.
Geeignete bioverfügbare Kaliumsalze sind bekannt, per se, und beinhalten herkömmliche pharmazeutisch annehmbare organische und anorganische Kalium-Diätzusatzsalze, wie Kaliumzitrat, Kaliumacetat, Kaliumbikarbonat und insbesondere Kaliumchlorid.
Geeignete bioverfügbare Magnesiumsalze sind bekannt, per se, und beinhalten herkömmliche pharmazeutisch annehmbare organische und anorganische Magnesium-Diätzusatzsalze, wie Magnesiumoxid, Magnesiumphosphat, Magne-siumdiphosphat, Magnesiumkarbonat, Magnesiumaspartat, Magnesiumaspartathydrochlorid, Magnesiumchlorid und Hydrate davon, und andere.
Das bioverfügbare Kalium befindet sich in kontrollierter Abgabeform, aus der, nach Einnahme, das Kalium in den gastrointestinalen Trakt während einer ausgedehnten Zeitspanne freigesetzt wird, um die Gefahr einer lokalen Ueberkonzentration an Kaliumionen in der Umgebung des Präparates möglichst gering zu halten. Es ist bekannt, dass erhöhte lokale Konzen I * - 4 - tration von Kaliumionen, verursacht durch die Auflösung von Kaliumpräparaten mit nicht-kontrollierter Abgabeform, zu gastrointestinalen Irritationen, inklusive stenotische und/oder ulceröse Veränderungen, gastrointestinaler Blutung oder Perforation oder Blockierung der Darmpassage führen.
Das Präparat kann in Form von konventionellen festen pharmazeutischen Einheitsdosisformen, wie einer Tablette, Kapsel oder einem verschweissten Beutel, vorliegen, worin die Kalium- und Magnesiumkomponenten in dem erforderlichen Verhältnis stehen und zumindest die Kaliumkomponente in kontrollierter Abgabeform vorliegt.
Beispielsweise kann das Kalium im Kern einer Tablette oder dergleichen oder als eine Komponente in einer Schichttablette in kontrollierter Abgabeform enthalten sein. Folglich kann das Kaliumsalz in einem Tablettenkern enthalten sein, wobei dieser Kern von einer wasserunlöslichen semipermeablen Membran umgeben ist, welche als osmotisch wirkender Spender funktioniert.
Die Magnesiumkomponente kann als Zusatz zur Kaliumkomponente im Kern enthalten sein, oder wahlweise kann ein Teil oder insbesondere die ganze Menge des Magnesiumsalzes in einem Ueberlack enthalten sein, der beispielsweise auf die äussere Seite der Membran aufgetragen wird, so dass nach Einnahme die Magnesiumsalzhaltige Umhüllung zerfällt oder gelöst wird und so das bioverfügbare Magnesium freisetzt, wobei dann die osmotische Membran aktiviert und dadurch das Kalium in den gastrointestinalen Trakt kontrolliert und kontinuierlich freigesetzt wird.
Osmotisch wirkende, aktive Stoffe abgebende Spender, die sich für die Abgabe von Kaliumsalzen eignen, sind z.B. in der U.S. Patentschrift 4,016,880 beschrieben.
Alternativ kann das Kaliumsalz im Kern einer Tablette oder dergleichen vorliegen, wobei die Kernmatrix mit einem dialytischen Film überzogen ist. Der dialytische Film übernimmt die Aufgabe einer Austauschmembran, durch die die gastrointestinale Flüssigkeit in die Kernmatrix eindringt und dadurch das Kaliumsalz löst, das dann durch Auslaugen kontrolliert
, I
4 - 5 - und kontinuierlich aus dem Matrixkern freigesetzt wird. Das Magnesiumsalz kann als eine Kernkomponente vorliegen und so mit dem Kaliumsalz aus der Matrix diffundieren, oder es kann teilweise oder vorzugsweise ganz in der Umhüllung der Membran, wie oben erwähnt enthalten sein.
Tablettenkerne, aus denen Kaliumsalze durch Auslaugen in geeigneter Weise freigesetzt werden, sind beispielsweise in der U.S. Patentschrift 3,538,214 beschrieben.
Das Kaliumsalz kann auch in Form eines gepressten Granulats vorliegen, welches mit einer semipermeablen Membran umhüllt ist, die das Granulat durchdringt, so dass sich eine wabenförmige Struktur ergibt. Nach Einnahme tritt die gastrointestinale Flüssigkeit in die wabenförmigen Strukturen (Nischen) ein, die Unterteilungen der wabenförmigen Struktur platzen auf und setzen so in kontrollierter Weise den Wirkstoff kontinuierlich frei. Geeignete orale Tabletten mit wabenförmiger Kernstruktur und ihre Herstellung sind beispielsweise in der U.S. Patentschrift 2,478,182 beschrieben. Wenn gewünscht, kann das Magnesiumsalz auch in der wabenförmigen Struktur des Kerns als Beimischung zum Kaliumsalz eingebettet sein, oder ein Teil oder insbesondere die ganze Menge des Magnesiumsalzes wird in die Umhüllung des wabenförmigen Kerns eingearbeitet. Diese Umhüllung wird nach Einnahme durch die Verdauungsflüssigkeit aufgelöst oder zersetzt, die dann in die innere wabenförmige Struktur des Kernes eindringen kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegen das Kaliumsalz und gegebenenfalls wenigstens ein Teil des Magnesiumsalzes in kontrollierter Abgabeform einer ,,Multi-units,,-Formulierung vor, welche per Einheitsdosis eine Vielzahl, typischerweise mehr als 50, vorzugsweise Uber 100, einzeln umhüllte oder "mikroverkapselte" Einheiten des Kaliumsalzes in solcher Art beinhaltet, dass diese einzeln umhüllten Einheiten im gastrointestinalen Trakt eines Menschen, der die Formulierung eingenommen hat, z.B. als Tabletten, Kapseln, verschweisste Beutel oder dergleichen, verfügbar werden. Die Freigabe des bioverfügbaren Kaliums und gegebenenfalls des bioverfügbaren Magnesiums aus einer solchen ”Multi-units,,-Formulierung mit kontrollierter Abgabe wird durch die Diffusion durch eine Umhüllung oder durch Auswaschung der Umhüllung mit gastrointestinaler Flüssigkeit - 6 - oder durch Kombination davon gesteuert. Ein Vorteil dieser kontrollierten Abgabe aus der "Multi-units"-Dosierung liegt darin, dass eine hohe lokale Konzentraion des Kaliumsalzes im gastrointestinalen Trakt vermieden werden kann, da die einzelnen "units" (Einheiten) frei im ganzen gastrointestinalen Trakt, unabhängig von Magenentleerungen, verteilt werden. Diese "Multi-units"-Formulierung kann insbesondere eine Kapsel oder ein verschweisster Beutel sein, welche sich im Magen zersetzt und so eine Menge von einzeln umhüllten "units" (Einheiten), die sich ursprünglich in der Kapsel oder dem Beutel befanden, freisetzt, oder eine Tablette, die sich im Magen zersetzt und so eine Vielzahl umhüllter Einheiten freisetzt, die ursprünglich als Tablette zusammengefasst waren.
Das Magnesiumsalz, wie schon oben erwähnt, kann in der Formulierung entweder als zusätzliche "Multi-units"-Form mit kontrollierter Abgabe oder in "instant" Form (unkontrollierte Abgabe) oder als Kombination von beiden vorliegen. In einer Ausführungsform können die Magnesium- und Kaliumsalze zusammen z.B. als gemischte Kristalle oder Pellets, deren Durchmesser zwischen 0,1 und etwa 2 mm beträgt, gemeinsam umhüllt sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Freigabe des bioverfügbaren Magnesiumsalzes aus der Formulierung durchschnittlich in mindestens gleicher prozentualer Geschwindigkeit wie die Freisetzung des Kaliumsalzes, bezogen auf das gesamte Aequivalenzgewicht des Magnesiums und Kaliums in der Einheitsdosis der Formulierung.
Die gleich schnelle oder schnellere Freigabe von Magnesium stellt sicher, dass nach dessen Absorption im Organismus die Zellsättigung mit Kalium ausreichend durch gleichzeitige Zellsättigung mit Magnesium gesteigert wird.
Die einzelnen Bestandteile in der "Multi-units"-Formulierung werden durch Umhüllung der einzelnen "units" (Einheiten) mit einer im wesentlichen wasserunlöslichen aber für Wasser diffundierbaren Umhüllung, wie einem Filmmantel aus einem kunststoffertigen oder polymeren Material, das die Diffusion von Wasser zulässt, hergestellt. Beispielsweise können Derivate von Zellulose, wie Ethylzellulose, Acryl- und Vinylpolymere und andere Stoffe mit hohem Molekulargewicht, wie Zelluloseacetat, Zellulose- - 7 - propionat, Zellulosebutyrat, Zellulosevalerat, Zelluloseacetopropionat, Polyvinylacetat, Polyvinylbutyrat, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat, Polystyrol, Polyester, Polybutadien, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere und dergleichen verwendet werden. Die Umhüllung wird im allgemeinen auf die einzelnen Kristalle oder Pellets mit Hilfe von organischen oder wässrig/ organischen Lösungsmitteln oder mittels Dispersion eines kunststoffartigen oder polymeren Materials angebracht. Geeignete organische Lösungmittel sind z.B. Niederalkanoie, z.B. Ethanol oder Isopropanol, Niederalkylketone, wie Aceton, Niederalkylether, wie Diethylether, oder Gemische davon. Hydrophobe Hilfsstoffe, welche die Freigabe der einzelnen Wirksubstanzen weiter unterdrücken oder ändern, können ebenfalls als flüssige oder feste Dispersion in dem organischen Lösungsmittel, welches das Ummantelungsmaterial enthält, beigemischt werden. Geeignete hydrophobe Hilfsstoffe sind pharmazeutisch inerte Kohlenwasserstoffe und Kohlenwaserstoff-Derivate, wie Wachse, Oele und Fette und Gemische davon. Bevorzugte Wachse sind z.B. Rindertalg, Bienenwachs, festes Paraffin, hydriertes Rizinusöl und höhere Fettsäuren, wie Myristin-, Palmin-, Stearin- und Behensäuren und pharmazeutisch annehmbare wachsartige Ester davon. Gewünschtenfalls können solche wachsartige HilfsStoffe in der Umhüllung in einem Anteil zwischen etwa 1 und etwa 25, insbesondere zwischen etwa 3 und etwa 20 Gewichtsprozent beigemischt werden.
Vorzugsweise haben die umhüllten "units” (Einheiten) einen Durchmesser von etwa 0,1 und 2 mm, insbesondere zwischen etwa 0,2 und etwa 1,5 mm. "Units"-Kerne können in Form von Kristallen oder Pellets vorliegen. In den Pellets kann der Kern eine Kombination von Kaliumsalz, oder von einer Mischung von Kalium- und Magnesiumsalz, mit Hilfsstoffen sein. Zu geeigneten Hilfsstoffen gehören Streckungsmittel, wie Stärke, mikrokristalline Zellulose und dergleichen; Bindemittel, wie Zellulosederivate, z.B. Methylzellulose oder Hydroxypropylzellulose, oder polymere Bindemittel, wie Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon; oder Agar oder Gelatine. Allgemein werden solche Hilfsstoffe in Mengen zwischen etwa 0,2 und 25 % zugegeben. Wenn gewünscht kann auch ein Puffer benutzt werden, um den pH-Wert des Kerns zwischen etwa 1 und etwa 7,5, insbesondere zwischen etwa 4 und etwa 6 zu modifizieren. Als geeignete Puffer können Salze von Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Aminosäuren, und dergleichen, in einer Menge zwischen etwa 1 und etwa 30 Gewichtsprozent - 8 - des Kerns verwendet werden. Wenn gewünscht kann dem Hüllmaterial auch ein Weichmacher in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa einem Gewichtsprozent, wie z.B. Triazetin, acetyliertes Monoglyzerid, Rapsöl, Olivenöl, Sesamöl, Acetyltributylzitrat, Acetyltriethylzitrat, Glycerin, Sorbit, Diethyl-malat, Diethyltartrat, Polyethylenglykol und dergleichen, oder Gemische davon, beigemischt werden. Inerte Füllmittel, Pigmente und andere konventionelle Hilfsstoffe können auch in kleinen Mengen beigegeben werden.
Allgemein werden die Kern-Kristalle oder -Pellets im Wirbelschicht- oder durch Ummantelungs-Verfahren umhüllt und zum Abdampfen des Lösungsmittels getrocknet. Die Menge der Umhüllung liegt zwischen etwa 1 und etwa 25 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der ”units” (Einheiten) , und liegt insbesondere zwischen etwa 2 und etwa 20 Gewichtsprozent.
Die "units" (Einheiten), die das Kaliumsalz in Form von umhüllten Kristallen oder Pellets enthalten, können dann mit Magnesiumsalz, gegebenenfalls auch in Form von umhüllten Kristallen oder Pellets, kombiniert und in Kapseln oder verschweisste Beutel gefüllt werden, die eine Vielzahl solcher Einheiten enthalten, oder als Tabletten zusammengefasst werden, welche sich im Gastrointestinaltrakt zersetzen und so eine Vielzahl dieser Einheiten freisetzen.
Pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, die für die Herstellung von zersetzbaren Tabletten verwendet werden, sind bekannt. Als einsetzbare Füllmittel können verschiedene Zucker, wie Laktose, Saccharose, Dextrose und dergleichen, Kalziumsulfat, Kalziumphosphat, Stärken, wie z.B. Reisstärke, und mikrokristalline Zellulose, verwendet werden.
Als Bindemittel können üblicherweise Acacia, Tragacanth, Gelatine,
Stärke, Alginate, Zellulosederivate und dergleichen verwendet werden. Als Aufschliessmittel figurieren diverse Stärkearten, Tonerde, mikrokristalline Zellulose, Gummi und Stärkederivate. Als Gleitmittel können Magne-siumstearat, Talk, Siliciumdioxid in kolloider Form oder Wachse verwendet werden.
- 9 -
Die bioverfügbare Magnesium-Wirksubstanz kann in der Formulierung, wie oben erwähnt, als Bestandteil mit kontrollierter Abgabe integriert sein oder in der Art der im wesentlichen nicht kontrollierten Abgabe, d.h. das bioverfügbare Magnesiumsalz wird mit dem umhüllten Kaliumsalz und den Tablettierhilfsstoffen gemischt und in an sich bekannter Weise zu Tabletten gepresst.
Verfahren zur Ummantelung von "multi-units,,-Kristallen oder -Pellets einschliesslich Partikeln des Kaliumchlorids sowie die Herstellung von Kapseln und Tabletten davon sind beispielsweise in der U.S. Patentschrift 4,572,838 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einer bevorzugten Ausführungsform feste orale Präparate, welche pro Einheitsdosis zwischen etwa 3 und etwa 15 Milliäquivalente des bioverfügbaren Kaliums und etwa 1 bis etwa 7 Milliäquivalente des bioverfügbaren Magnesiums enthalten und bei denen das Milliäquivalentverhältnis von Kalium zum Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, insbesondere zwischen etwa 2:1 und etwa 8:1 und mit Vorteil zwischen etwa 2:1 und etwa 5:1, liegt.
In den folgenden Beispielen, wenn nicht anders erwähnt, werden alle Bestandteile nach Gewicht angegeben. Die Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen, aber den Umfang der Erfindung nicht einschränken.
Beispiel 1: Um den Einfluss verschiedener externer Magnesium-Konzentra tionen auf die Leitfähigkeit von Kalium zu bestimmen, werden als Modell aus Meerschweinchen isolierte ventrikuläre Myozyten bei verschiedenen festgewählten externen Kaliumkonzentrationen verwendet. Es wird für jede gewählte Kaliumkonzentration die entsprechende Magnesiumkonzentration, welche die Leitfähigkeit des Kaliums maximal erhöht, bestimmt. Die ventrikulären Myozyten werden folgendermassen isoliert:
Ein männliches Meerschweinchen wird durch cervikale Dislokation getötet, das Herz wird rasch herausgenommen und mit einer mit Sauerstoff gesättigten Kalziumfreien-Tyrodes-Lösung gut gespült. Die Tyrodes-Lösung besteht aus 140 mM Natriumchlorid, 10 mM Kaliumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 10 mM Glukose und 5 mM HEPES, und diese Lösung hat pH 7,26. Die Herzzellen werden mittels einer zirkulierenden sauerstoffhaltigen Kolla- - 10 - genase-Lösung, welche 0,02 % Kollagenase (Sigma Typ IA), 0,1 % Rinder-albumin und 20 μΜοΙ Kalziumchlorid in einer Kalziumfreien-Tyrodes-Lösung enthält, während 40 Minuten freigesetzt. Die Atria (Herzvorkammern) werden entfernt und ventrikuläre Myozyten in einer "KB"-Lösung (70 mM Kaliumchlorid, 3 mM di-Kaliumhydrogenphosphat, 5 mM 3-Hydroxybutter-säure, 5 mM Brenztraubensäure, 20 mM Taurin, 20 mM Glukose, 5 mM Magnesiumsulfat, 5 mM Bernsteinsäure, 5 mM Creatin, 0,5 mM EGTA und 5 mM ATP, pH 7,3) suspendiert.
Bruchstücke der zerstörten Zellen werden durch Filtration durch ein 200 pm dichtes Sieb abgetrennt, und die Myozyten werden während 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Zellen werden dann in 30 ml Tyrodes-Lösung (140 mM Natriumchlorid, 10 mM Kaliumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 2 mM Kalziumchlorid, 10 mM Glukose und 5 mM HEPES, pH 7,4) bei einer Temperatur von 37°C übertragen und während 1 Stunde bei 21°C stehen gelassen. Unmittelbar vor jedem Versuch wird eine kleine Menge Zellen auf 35 mm Kulturplatten übertragen. Die Myozyten werden mit Tyrodes-Lösung, bei der der Kaliumgehalt auf 4 resp, 7 mM verändert wurde (Kaliumchlorid), ohne die Osmolalität zu kompensieren, überflutet, um die optimale Menge des Serummagnesiums zu bestimmen, das zur Maximalisierung der Kaliumleitfähigkeit innerhalb des normal erwarteten Bereichs des Kaliums in Serum (4 bis 7 mM) benötigt wird.
Patch-Pipetten von 1-5 MOhm (Widerstand) gefüllt mit intrazellulärer Lösung (125 mM Kaliumchlorid, 4 mM Magnesiumchlorid, 30 mM Kaliumhydroxid, 10 mM Natriumchlorid, 10 mM EGTA, 5 mM HEPES und 10 mM Glukose, pH 7,2) werden benützt, um Giga-Ohm abgesicherte Verbindungen mit der Zellmembrane zu bekommen. Eine Agar Ag/AgCl Referenzelektrode wird als Bad-Erdung verwendet. Die Spannung wird auf einen bestimmten Wert mit Hilfe eines ,,Patch-clamp,,-Verstärkers geklemmt. Zwei Vorgehensweisen werden verwendet: zum einen schrittweise Spannungsimpulse von 0,8-5 Sekunden, zum anderen ein kontinuierlicher Spannungsanstieg mit 6 mV pro Sekunde. Zwischen diesen beiden Methoden kann kein Unterschied in der Stromspannungsbeziehung festgestellt werden.
Es wurde gefunden, dass, bei einer Serum-Kaliumkonzentration von 4 mM, 0,9 mM divalentes Magnesium nötig ist, um maximale Kaliumleitfähgikeit zu erzeugen. Das entspricht einem Milliäquivalent-Verhältnis von Kalium zu -11-
Magnesium von 2:1. Um die maximale Kaliumleitfähigkeit bei einer Kalium-Konzentration von 7 mM im Serum zu erzielen, sind 0,26 mM divalentes Magnesium nötig. Das entspricht einem Milliäquivalent-Verhältnis von Kalium zu Magnesium von 14:1.
Gemäss diesem Modell sollte, für die optimale muskuläre Kaliumleitfähigkeit innerhalb der normalen Schwankungsgrenzen des Serumkaliums, das Milliäquivalent-Verhältnis von Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1 betragen.
Beispiel 2: Gemäss Beispiel 1 der U.S. Patentschrift 4,572,833 werden Kaliumchlorid-Granulate mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 0,4-1,2 mm mit einer Filmumhüllung hergestellt. Diese Granulate enthalten etwa 93 Gewichtsprozent Kaliumchlorid und werden durch Filmummantelung von Kaliumchlorid-Kristallen hergestellt. Als Filmummantelungsmaterial wird ein Gemisch aus Paraffin, Acetyltributylzitrat, Ethyl-zellulose und Siliciumdioxid in Isopropanol verwendet.
Magnesiumchlorid-Hexahydrat Kristalle mit Filmummantelung werden wie folgt hergestellt:
Etwa 1,0 kg Magnesiumchlorid-Hexahydrat wird mit 5 g Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wird durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt. 20 g Ethylzellulose und 30 g Polyvinylpyrrolidon werden in 800 g Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird während des Granulationsprozesses in einem Hobart-Mixer auf das Magnesiumchlorid Hexahydrat gesprüht. Das Granulat wird bei 40°C getrocknet und durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt. Das Produkt enthält 94,5 Gewichtsprozent Magnesiumchlorid-Hexahydrat.
Magnesiumaspartat-hydrochlorid wird in gleicher Weise wie Magnesiumchlorid-Hexahydrat mit einem Film umhüllt; man verwendet dabei 1,0 kg Magnesiumaspartat-hydrochlorid Trihydrat statt des Magnesiumchlorid-Hexahydrats. Das filmumhüllte Produkt enthält etwa 94,5 Gewichtsprozent Magnesiumaspartat-hydrochlorid Trihydrat.
Beispiel 3: Eine Tablette mit 10 Milliäquivalenten Kalium- und 2-Milli-äquivalenten Magnesium-Gehalt, beide in kontrollierter Abgabeform, wird wie folgt hergestellt: - 12 -
Zu 804 Gewichtsteilen des umhüllten Kaliums (siehe Beispiel 2) werden 214,8 Gewichtsteile des umhüllten Granulats von Magnesiurochlorid-Hexa-hydrat (siehe Beispiel 2), 175 Gewichtsteile mikrokristalline Zellulose, 24 Gewichtsteile Talk und 3,2 Gewichtsteile Magnesiumstearat beigemischt, und das Gemisch wird zu Tabletten enthaltend 10 Milliäquivalente Kalium und 2 Milliäquivalenten Magnesium verpresst.
Beispiel 4î In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, werden 3 Darreichungsformen zubereitet und tablettiert.
In der Zusammensetzung A und B wird nicht umhülltes Magnesiumaspartathydrochlorid Trihydrat und in der Zusammensetzung C umhülltes Granulat vom Magnesiumaspartat-hydrochlorid Trihydrat (siehe Beispiel 2) d.h. in kontrollierter Abgabeform verwendet. In allen drei Zusammensetzungen wird das umhüllte Granulat von Kaliumchlorid (siehe Beispiel 2) verwendet.
Bestandteil Gewicht (mg) pro Tablette
ABC
umhülltes Granulat KCl 806 806 806
Avicel PH 101* 100 - 100
Avicel PH 102* - 100
Talk 50 50 50
Mg Aspartat»HCl*3Ha0 259 259 umhülltes Mg Aspartat«HCl»3H20 - - 259
Magnesiumstearat 5,5 5,5 5,5
Gesamtgewicht 1220,5 1220,5 1220,5
Tablettendicke: 8,3mm 8,3mm 8,3 mm
Tablettenhärte**: 12 SCU 12 SCÜ 12 SCÜ *mikrokristalline Zellulose **1 SCU (strong-cobb-unit) entspricht 6,997 Newton
Die obenerwähnten Tabletten enthalten etwa 10 Milliäquivalente Kalium und 2 Milliäquivalente Magnesium pro Tablette.
, I
- 13 -
Beispiel 5: In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, werden Tabletten hergestellt, die pro Tablette 203 mg umhülltes Magnesium-chlorid-Hexahydrat (siehe Beispiel 2), 644,8 mg umhülltes Kaliumchlorid (siehe Beispiel 2), 175 mg Avicel PH 101 (mikrokristalline Zellulose), 24 mg Talk und 3,2 mg Magnesiumstearat enthalten. Die hergestellten Tabletten enthalten pro Tablette 8 Milliäquivalente Kalium und 2 Milliäquivalente Magnesium, haben eine Härte zwischen 7 und 8 SCU und eine Zerbrechlichkeit von 0,5 % nach etwa 4 Minuten.
Wenn man die Herstellung der Formulierung wiederholt und dabei aber 188 mg Avicel PH 101 verwendet und kein Magnesiumstearat zusetzt, bekommt man Tabletten mit einer Härte von 11 SCU und einer Zerbrechlichkeit von 0,9 % nach 12 Minuten.
Beispiel 6i In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben werden Tabletten zubereitet, die pro Tablette 203 mg umhülltes Magnesium-chlorid-Hexahydrat (siehe Beispiel 2), 322,4 mg umhülltes Kaliumchlorid (siehe Beispiel 2), 100 mg Avicel PH 101 (mikrokristalline Zellulose), 18 mg Talk und 1,8 mg Magnesiumstearat enthalten. Diese Tabletten enthalten 4 Milliäquivalente Kalium und 2 Milliäquivalente Magnesium pro Tablette.
4
Claims (19)
1. Feste orale pharmazeutische Präparate für die Behandlung oder Prophylaxe von Magnesium- und Kaliummangel in der Skelett- und Herzmuskulatur, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffe pro Einheitsdosis a) zwischen etwa 3 und etwa 50 Milliäquivalente bioverfügbares Kalium, und b) zwischen etwa 0,1 und etwa 25 Milliäquivalente bioverfügbares Magnesium enthalten, in einem milliäquivalenten Verhältnis von Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, und worin das Kalium in kontrollierter Abgabeform vorliegt, so dass nach oraler Einnahme das bioverfügbare Kalium im gastrointestinalen Trakt in genügend geringer Geschwindigkeit freigesetzt wird, um lokale gastrointestinale Irritation durch Kalium zu vermeiden.
2. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Kalium und Magnesium jeweils in Form von bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen.
3. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Kalium in Form von Kaliumchlorid vorliegt.
4. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Magnesium in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Diätsalzes vorliegt.
5. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro Einheitsdosis zwischen etwa 3 und etwa 15 Milliäquivalente bioverfügbares Kalium und zwischen etwa 1 und etwa 7 Milliäquivalente bioverfügbares Magnesium, in einem milliäquivalenten Verhältnis von Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, enthalten,
6. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Tablette vorliegen.
7. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Komponenten, Kalium und Magnesium, in Form von bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen. ψ » # - 15 -
8. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Kalium in Form von Kaliumchlorid vorliegt.
9. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Tablette vorliegen.
10. Verwendung von oralen festen pharmazeutischen Präparaten gemäss Anspruch 1 zur Behandlung oder Prophylaxe von Magnesium- und Kaliummangelzuständen in der Skelett- und Herzmuskulatur, welche in Zusammenhang mit gastrointestinaler Depletion oder renalen Verlusten stehen, durch orale Verabreichung.
11. Feste orale pharmazeutische Präparate für die Behandlung oder Prophylaxe von Magnesium- und Kaliummangel in der Skelett- und Herzmuskulatur, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirksubstanzen pro Einheitsdosis nur a) zwischen etwa 3 und etwa 50 Milliäquivalente bioverfügbares Kalium und b) zwischen etwa 0,1 und etwa 25 Milliäquivalente bioverfügbares Magnesium enthalten, in einem milliäquivalenten Verhältnis von Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, und worin das Kalium in kontrollierter Abgabeform vorliegt, so dass nach oraler Einnahme das bioverfügbare Kalium im gastrointestinalen Trakt in genügend geringer Geschwindigkeit freigesetzt wird, um lokale gastrointestinale Irritation durch Kalium zu vermeiden.
12. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Kalium und Magnesium jeweils in Form von bioverfügbaren pharmazeutisch annenhmbaren Salzen vorliegen.
13. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Kalium in Form von Kaliumchlorid vorliegt. 1 Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Magnesium in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Diätsalzes vorliegt. I > » 4 - 16 -
15. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro Einheitsdosis zwischen etwa 3 und etwa 15 Milliäquivalente bioverfügbares Kalium und zwischen etwa 1 und etwa 7 Milliäquivalente bioverfügbares Magnesium, in einem milliäquivalenten Verhältnis von Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, enthalten.
16. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Tablette vorliegen.
17. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Komponenten, Kalium und Magnesium, in Form von bioverfüg- baren pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen.
18. Pharmazeutische Präparte gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Kalium in Form von Kaliumchlorid vorliegt.
19. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Tablette vorliegen.
20. Verwendung von oralen festen pharmazeutischen Präparaten gemäss Anspruch 11 zur Behandlung oder Prophylaxe von Magnesium- und Kaliummangelzuständen in der Skelett- und Herzmuskulatur, welche in Zusammenhang mit gastrointestinaler Depletion oder renalen Verlusten stehen, durch orale Verabreichung. FO 7.4/AJ/cc*
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9575087A | 1987-09-11 | 1987-09-11 | |
US9575087 | 1987-09-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LU87331A1 true LU87331A1 (fr) | 1989-10-26 |
Family
ID=22253423
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LU87331A LU87331A1 (fr) | 1987-09-11 | 1988-09-07 | Orale magnesium und kalium enthaltende praeparate und deren verwendung |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01100128A (de) |
AU (1) | AU619481B2 (de) |
BE (1) | BE1001842A3 (de) |
CH (1) | CH677612A5 (de) |
DE (1) | DE3830563A1 (de) |
DK (1) | DK501288A (de) |
FR (1) | FR2620334A1 (de) |
GB (1) | GB2209668B (de) |
IT (1) | IT1227010B (de) |
LU (1) | LU87331A1 (de) |
NL (1) | NL8802224A (de) |
SE (1) | SE8803125L (de) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69030237T2 (de) * | 1989-06-20 | 1997-07-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Kalispenderzubereitung |
US5132118A (en) * | 1990-05-11 | 1992-07-21 | Mills John A | Treatment of exercise-induced pulmonary hemorrhage in animals |
FI911038A (fi) * | 1991-03-01 | 1992-09-02 | Slk Marketing Oy | Dryckpulver. |
US5460972A (en) * | 1991-04-08 | 1995-10-24 | Research Foundation Of The State University Of New York | Ionized magnesium2+ concentrations in biological samples |
FR2677546B1 (fr) * | 1991-06-12 | 1994-01-21 | Fabienne Joanny | Composition therapeutique pour liberation prolonge de magnesium. |
DE4201504C2 (de) * | 1992-01-21 | 1997-04-30 | Protina Chemische Ges Mbh | Magnesiumpräparat |
CN1090483C (zh) * | 1997-07-31 | 2002-09-11 | 谢理峰 | 钾镁缓释片及生产方法 |
DE10158286B4 (de) * | 2000-11-20 | 2007-08-02 | Dehn, Michael C. | Wirkstoffspeicherndes Schichtmaterial |
DE10126405A1 (de) * | 2001-05-22 | 2003-02-27 | Trommsdorff Gmbh & Co | Physiologisch verträgliche Kalium- und Magnesiumsalze enthaltendes pharmazeutisches Präparat sowie dessen Verwendung zur Prophylaxe und/oder Therapie von QT-Zeitverlängerungen |
PT1762231E (pt) * | 2005-08-19 | 2010-12-13 | Verla Pharm | Microcomprimidos de magnésio de libertação retardada |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA73467B (en) * | 1972-02-25 | 1973-10-31 | Hoffmann La Roche | Mineral salts containing preparation |
GB1422193A (en) * | 1974-07-26 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
-
1988
- 1988-09-01 CH CH3263/88A patent/CH677612A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-06 BE BE8801017A patent/BE1001842A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-09-06 SE SE8803125A patent/SE8803125L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-09-07 LU LU87331A patent/LU87331A1/de unknown
- 1988-09-08 DE DE3830563A patent/DE3830563A1/de not_active Withdrawn
- 1988-09-08 IT IT8848327A patent/IT1227010B/it active
- 1988-09-08 GB GB8821056A patent/GB2209668B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 DK DK501288A patent/DK501288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-09 FR FR8811809A patent/FR2620334A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-09-09 JP JP63224835A patent/JPH01100128A/ja active Pending
- 1988-09-09 NL NL8802224A patent/NL8802224A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-09-09 AU AU22043/88A patent/AU619481B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH677612A5 (de) | 1991-06-14 |
BE1001842A3 (fr) | 1990-03-20 |
DK501288D0 (da) | 1988-09-09 |
NL8802224A (nl) | 1989-04-03 |
JPH01100128A (ja) | 1989-04-18 |
GB2209668A (en) | 1989-05-24 |
GB8821056D0 (en) | 1988-10-05 |
DE3830563A1 (de) | 1989-03-30 |
DK501288A (da) | 1989-03-12 |
SE8803125D0 (sv) | 1988-09-06 |
AU2204388A (en) | 1989-03-16 |
IT8848327A0 (it) | 1988-09-08 |
AU619481B2 (en) | 1992-01-30 |
FR2620334A1 (fr) | 1989-03-17 |
GB2209668B (en) | 1991-06-05 |
SE8803125L (sv) | 1989-03-12 |
IT1227010B (it) | 1991-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3783394T2 (de) | Arzneizubereitung zur oralen anwendung. | |
DE69313983T2 (de) | Ein Guanidinothiazol und Antazida enthaltende Arzneimittel | |
DE69331906T2 (de) | Granulierte pharmazeutische zusammensetzung | |
DE2414868C3 (de) | Teilchenförmige Arzneimittel | |
DE60019116T2 (de) | Neue omeprazole und (s)-omeprazole zusammensetzung | |
EP0519870B1 (de) | Neue orale Diclofenaczubereitung | |
DE69025208T2 (de) | Arzneimittel mit verzögerter Freigabe | |
DE69230112T2 (de) | Fortschrittliches arzneistoffabgabesystem und verfahren zur behandlung von psychiatrischen, neurologischen und anderen erkrankungen mit carbamazepin | |
DE3782840T2 (de) | Arzneimittel mit verzoegerter freigabe. | |
DE69315257T2 (de) | Simethicon enthaltende Arzneimittel zur Behandlung gastrointestinaler Störungen | |
EP0386440B1 (de) | Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe | |
DE69623634T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung von l-dopa ethyl ester | |
AT398166B (de) | Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen kapsel zur oralen verabreichung von nitrofurantoin (-salzen, -hydraten, -komplexen) | |
DE3822095A1 (de) | Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung | |
EP1183015A1 (de) | Mehrschichttablette zur verabreichung einer fixen kombination von tramadol und diclofenac | |
DE2551280A1 (de) | L-dopa-zubereitung | |
DE69526467T2 (de) | Arzneizubereitungen für die verlängerte Trimetazidinfreisetzung nach oraler Verabreichnung | |
DD298205A5 (de) | Verfahren zum herstellen von langzeitwirkenden arzneimittelzubereitungen | |
CH678813A5 (de) | ||
EP0250648B1 (de) | Pharmazeutisches Präparat zur verzögerten Freigabe von Ibuprofen | |
EP2155172A2 (de) | Gastroretentives system mit alginat-körper | |
DE3856555T2 (de) | Diltiazem-Zusammensetzungen mit kontrollierter Wirkstoffabsorption | |
US4954349A (en) | Oral magnesium and potassium compositions and use | |
LU87331A1 (fr) | Orale magnesium und kalium enthaltende praeparate und deren verwendung | |
DE3404595A1 (de) | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe |