PT1762231E - Microcomprimidos de magnésio de libertação retardada - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "MICROCOMPRIMIDOS DE MAGNÉSIO DE LIBERTAÇÃO RETARDADA" A presente invenção refere-se a microcomprimidos de magnésio revestidos de libertação retardada, isto é, preparados de libertação retardada de magnésio, a um material a granel uniforme formado por estes, bem como a bolsas cheias com um tal material a granel, bem como a um processo para a preparação de tais microcomprimidos.

Existem no mercado vários compostos de magnésio para a terapia de uma carência em magnésio cuja dose diária oscila entre 100 e 400 mg de magnésio. Os preparados de magnésio comerciais actualmente disponíveis são exclusivamente formas farmacológicas de libertação rápida, tais como os comprimidos efervescentes, comprimidos para mascar e para chupar, cápsulas e drageias. Devido à rápida e completa libertação da substância activa desses preparados, a dose deveria ser dividida em três quantidades de ingestão menores, ao longo do dia, de modo a optimizar a absorção do magnésio ingerido. Uma tal recomendação de ingestão é contudo, na maioria dos casos, contrária ao cumprimento pelo doente. Assim, ao contrário da recomendação de ingestão, a dose diária é frequentemente tomada de uma só vez. Uma parte da dose perde-se contudo devido à pior reabsorção. Esta parte da dose aplicada, não reabsorvida, provoca frequentemente efeitos secundários que se manifestam sobretudo como diarreia. 1 A disponibilização de preparados de libertação retardada de magnésio apropriados é desejada de modo a obter-se uma reabsorção completa aquando de uma ingestão da dose diária total de uma só vez, a suprimir a ocorrência de efeitos secundários indesejados e a aumentar simultaneamente o cumprimento pelo doente. Tais preparados deverão satisfazer a exigência, quanto a uma dose única, de uma quantidade de magnésio de aproximadamente 15 mmole, que corresponde a 365 mg de magnésio, uma libertação retardada ao longo de 6 até 8 horas, bem como o emprego de sais de magnésio com propriedades de reabsorção óptimas.

Neste caso, o teor em magnésio comparativamente baixo, de 9,88% de magnésio, do cloridrato de magnésio-L-aspartato, como substância activa com elevada biodisponibilidade, por exemplo, provou ser extremamente desvantajoso. Para se alcançar o objectivo de uma dose única, isto significa um emprego de substância activa desde logo de 3,69 g de cloridrato de magnésio-L-aspartato. Mesmo sem emprego adicional de substâncias auxiliares, obter-se-ia, deste modo, como dose única, um comprimido que seria praticamente impossível de ingerir devido à dimensão e seria assim contrário ao objectivo do cumprimento óptimo pelo doente mencionado anteriormente.

Assim, a presente invenção tem por base o objectivo técnico de disponibilizar preparados, ou microcomprimidos, de libertação retardada de magnésio que se devem distinguir por um excelente cumprimento pelo doente, satisfazendo contudo, simultaneamente, a exigência quanto a uma dose única de uma quantidade de magnésio de aproximadamente 12 até 15 mmole.

Este objectivo é solucionado pela disponibilização das formas de realização caracterizadas nas reivindicações. 2 0 problema anterior foi solucionado através da preparação de microcomprimidos revestidos que podem ser ingeridos como material a granel ou como granulado uniforme numa dose agradável para o doente.

Disponibiliza-se, em particular, um microcomprimido de magnésio revestido com um diâmetro de comprimido na gama entre 1,6 e 2,0 mm, de um modo preferido, entre aproximadamente 1,8 e 1,9 mm, e uma altura de comprimido na gama entre 2,75 e 3,10 mm, de um modo preferido entre 2,90 e 3,05 mm, que compreende um núcleo que contém, pelo menos, um sal de magnésio e um revestimento, ou uma película, ou uma cobertura, sobre o mesmo, em que o, pelo menos um, sal de magnésio, como constituinte farmaceuticamente activo do microcomprimido revestido, constitui, pelo menos, 70% em peso, de um modo preferido, pelo menos, 75% em peso do núcleo e a película pode ser obtida por aplicação, sobre o núcleo, de uma dispersão, de um modo preferido aquosa, que contém um ou vários agentes filmogénicos. O núcleo que contém o sal de magnésio do microcomprimido revestido, de acordo com a invenção, apresenta, de um modo preferido, um peso individual na gama entre 8,00 e 10,00 mg, de um modo mais preferido, entre 8,25 e 9,25 mg, em que o, pelo menos um, sal de magnésio, como constituinte farmaceuticamente activo, constitui, pelo menos, 70% em peso do núcleo. O núcleo do comprimido compreende, além disso, pelo menos, 15% em peso de um aglutinante, seleccionado de hipromelose, ésteres de ácido gordo de glicerina, tal como, p. ex., Dynasan®, ou aglutinantes habituais, de um modo geral, para a compressão directa, tal como a celulose microcristalina, p. ex., Avicel®, ou lactose passível de compressão directa, p. ex. Tablettose®. O resto do núcleo do comprimido é constituído por antiaderentes habituais e 3 lubrificantes ou desmoldantes. Como antiaderente pode ser empregue, por exemplo, dióxido de silício altamente disperso (Aerosil 200). Como lubrificante pode ser utilizado, por exemplo, estearato de magnésio. O núcleo do comprimido é resultado de uma compressão directa com uma fracção de substância activa de magnésio de, pelo menos, 70% em peso, de um modo preferido, de, pelo menos, 75% em peso, de um modo mais preferido, de, pelo menos, 80% em peso. Tais misturas, ou formulações, contêm habitualmente somente, de acordo com o estado da técnica, no máximo, 50% de substância activa, de modo a alcançar-se uma boa adesão das partículas e um comportamento de fluidez suficiente. O sal de magnésio, como constituinte farmaceuticamente activo, no núcleo do comprimido do microcomprimido revestido não está sujeito a qualquer limitação considerável. Podem ser assim também empregues sais de magnésio inorgânicos, tais como o óxido de magnésio ou carbonato de magnésio. São contudo preferidos, os sais de magnésio orgânicos. Consideram-se em particular, para o efeito, o citrato de magnésio e aspartato de magnésio. É particularmente preferido o cloridrato de magnésio-L-aspartato.

Numa forma de realização da presente invenção, o núcleo do comprimido é composto por 75-80% em peso de cloridrato de magnésio-L-aspartato, 15-25% em peso de hipromelose e entre 0,5 e 2% em peso de aditivos seleccionados de lubrificantes e antiaderentes. A massa total do microcomprimido com película, ou revestido, de acordo com a invenção, perfaz, de um modo preferido, entre aproximadamente 8 mg e 12 mg, de um modo mais preferido, entre aproximadamente 9 e 10 mg, em que a massa total 4 do comprimido com película é ajustada, de um modo preferido, em função da fracção do sal de magnésio. A fracção do revestimento, ou da película, situa-se, de um modo preferido, numa gama entre aproximadamente 1% em peso e aproximadamente 15% em peso, de um modo mais preferido, entre aproximadamente 2% em peso e aproximadamente 10% em peso, de um modo particularmente preferido, entre aproximadamente 4% em peso e aproximadamente 9% em peso, relativamente à massa total do comprimido revestido, de acordo com a invenção. A espessura de camada do revestimento, ou da película, perfaz habitualmente entre 15 e 50 pm, de um modo preferido, entre 30 e 40 pm. A fracção do único, ou dos vários, agentes filmogénicos situa-se numa gama entre aproximadamente 60% em peso e aproximadamente 90% em peso, relativamente à massa total da película. 0 agente filmogénico utilizado, de acordo com a invenção, não está sujeito a qualquer limitação em particular desde que este seja farmaceuticamente aceitável e seja adequado para retardar a difusão da substância activa durante um período de tempo suficientemente longo, por exemplo por intumescimento e formação de microporos. São exemplos adequados, os ésteres de celulose, tal com o Ethocel®, polímeros neutros à base de (met)acrilatos, tal como Eudragit® NE 30D, polímeros iónicos à base de (met)acrilatos, tais como Eudragit® RS ou RL, ou polivinilacetato, estabilizado com PVP, tal como Kollicoat® SR. Numa forma de realização preferida, o agente filmogénico é um copolímero de ácido metacrílico-acrilato ou uma mistura de tais copolímeros. Tais agentes filmogénicos podem ser obtidos sob a marca registada Eudragit®. São empregues, em particular, agentes filmogénicos, ou agentes de revestimento insolúveis em água, intumescíveis, à base de ésteres neutros de ácido metacrílico e uma fracção reduzida de cloreto de 5 trimetilamónioetilmetacrilato, que podem ser obtidos como Eudragit® RL ou Eudragit® RS. Para o Eudragit® RL, a relação molar entre os grupos quaternários de amónio e os grupos éster neutros perfaz 1:20 (corresponde aproximadamente a 50 mEq./ΙΟΟ g), para o Eudragit® RS, 1:40 (corresponde aproximadamente a 25 mEq./ΙΟΟ g) . A massa da película, ou do revestimento, contém, para além disso, agentes separadores habituais, tal como, p. ex., o monoestearato de glicerina e plasticizantes, tal como, p. ex., o citrato de trietilo e eventualmente aromatizantes.

Um objecto adicional da presente invenção refere-se a um processo para a preparação dos microcomprimidos revestidos que contêm magnésio, de libertação retardada, anteriores, compreendendo os passos: (a) mistura de, pelo menos, um sal de magnésio com um ou vários aglutinantes e substâncias auxiliares habituais, (b) compressão da mistura obtida com formação de núcleos de comprimidos e (c) revestimento dos núcleos de comprimidos com uma camada de revestimento, em que este revestimento é obtido por aplicação, sobre o núcleo, de uma dispersão, de um modo preferido aquosa, que contém um ou vários agentes formadores de revestimento.

Terminado o revestimento, os microcomprimidos podem ser introduzidos na forma de granulado uniforme, ou de material a granel, em bolsas ou saquetas ou pacotes alongados, por exemplo com um peso de enchimento na gama entre, respectivamente, 4,0 e 6,0 g, de um modo preferido, de aproximadamente 5,2 g. Uma tal bolsa, com o granulado uniforme de microcomprimidos, de acordo 6 com a invenção, garante, para uma dose única, uma ingestão, ou uma dose, de magnésio entre aproximadamente 10 e 20 mmole, de um modo que satisfaz de forma óptima o cumprimento pelo doente. Em relação ao cloridrato de magnésio-L-aspartato, por exemplo, uma tal bolsa, com um peso de enchimento na gama entre, respectivamente, 4,0 e 6,0 g, garante, para uma dose única, uma ingestão, ou dose, de magnésio entre aproximadamente 11,5 e 17,3 mmole. A presente invenção refere-se assim também à utilização dos microcomprimidos, de acordo com a invenção, na forma de um material a granel, ou granulado, uniforme, por exemplo, empacotado em bolsas ou saquetas ou pacotes alongados. O exemplo seguinte é indicado para explicar em maior detalhe a invenção, sem restringi-la ao mesmo.

Exemplo A preparação subdivide-se nos seguintes passos de preparação:

Pesagem da mistura

Para o efeito utilizou-se a seguinte formulação:

Substância: Quantidade de Wi= Substância activa dose individual H= Substância auxiliar mg/microcomprimido Wi Cloridrato de magnésio-L-aspartato 7, 924 (9,88%) 7 (continuação) Wi= H= Substância: Substância activa Substância auxiliar Quantidade de dose individual mg/microcomprimido H Hipromelose 1,981 H Lubrificantes e antiaderentes 0,096 Teor ou quantidade de magnésio/bolsa 15 mmole/4,67 g Soma: 10

Processo de mistura 0 processo de mistura efectua-se numa misturadora convencional, adicionando-se os componentes individuais. 0 produto resultante flui livremente e livre de aglomerados. Determinou-se os seguintes valores das IPC:

Volume do material a granel 214 - 220 /100g Humidade relativa 18 - 21%

Humidade absoluta 4,25 - 4,34%

Compressão prensa de comprimidos aproximadamente 50000 A compressão efectua-se numa comercial com uma velocidade de comprimidos por hora.

Obtiveram-se, neste caso, os seguintes valores das IPC: 1,8 mm 12,4 - 18,6 N não verificável 8,37-9,21 mg 1,6 - 2,4 2,83 - 2,95 mm

Diâmetro dos comprimidos Resistência à quebra dos comprimidos Fricção (quantidade teste 20g/duração 10 min) Peso individual

Desvio padrão dos pesos individuais Altura de comprimido São aqui de salientar as excelentes propriedades de compressão da mistura e isto para uma fracção de substância activa de aproximadamente 80%. Em misturas comerciais, que são recomendadas para uma compressão directa, a fracção de substância activa situa-se habitualmente em 20%, para propriedades óptimas de prensagem da substância activa, no máximo, em 50%.

Isto é particularmente notável dado que permite prensar comprimidos muito pequenos, a partir do granulado, com um rigor de dosagem elevado (ver desvio padrão).

Revestimento A componente hipromelose utilizada ainda não providencia, por si só, um efeito de retardamento do núcleo do comprimido suficiente, devido entre outros, à hidrossolubilidade muito boa do sal de magnésio, cloridrato de magnésio-L-aspartato, e à sua elevada concentração na formulação do comprimido.

Para a obtenção de uma libertação retardada prevê-se, por conseguinte, um revestimento. É necessário ultrapassar, neste 9 caso, os seguintes problemas mecânicos e tecnológicos. (i) o pequeno diâmetro de núcleo dos comprimidos lança os seguintes problemas: - propriedades insuficientes de rolamento - elevado peso de rolamento e, com isto, um esforço considerável de fricção dos núcleos (ii) a elevada afinidade dos núcleos para a água implicaria a utilização de uma solução orgânica de revestimento. É contudo desejada, ou preferida, um revestimento aquoso.

De acordo com a invenção, adaptou-se, por conseguinte, o seguinte processo automatizado, com a seguinte formulação de revestimento, calculada sobre um lote de 180 kg de núcleos de comprimidos:

Substância: Quantidade Quantidade SS em kg/lote: kg /lote: Mistura Eudragit RL 36,00 10,80 30 D/ Eudragit RS 30 D Agente separador 1, 08 1,08 Plasticizante 2,16 2,16 Água desionizada 16,50 Aromas 0, 42 Quantidade total: 56,16 14,04 E de salientar, neste caso, o processo de peliculação, que é observável mesmo após o revestimento. Este pode ser acelerado por uma "têmpera" posterior, a temperaturas até aos 40 graus. 10

Preparação

Terminado o revestimento, o granulado é introduzido em bolsas ou pacotes alongados com um peso de enchimento de 5,2 g, respectivamente.

Lisboa, 3 de Dezembro de 2010 11

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Microcomprimido revestido contendo magnésio, de libertação retardada, que apresenta um diâmetro de comprimido na gama entre 1,6 e 2,0 mm e uma altura de comprimido na gama entre 2,75 e 3,10 mm, o qual compreende, pelo menos, um núcleo que contém um sal de magnésio e uma camada de revestimento aplicada sobre este, em que o, pelo menos um, sal de magnésio, como constituinte farmaceuticamente activo do microcomprimido revestido, constitui, pelo menos, 70% em peso do peso total do comprimido e o sal de magnésio é seleccionado de óxido de magnésio, carbonato de magnésio, citrato de magnésio, aspartato de magnésio e cloridrato de magnésio-L-aspartato.
2. 2. Microcomprimido contendo magnésio, de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo, que contém o sal de magnésio, do microcomprimido revestido apresenta um peso individual na gama entre 8,00 e 10,00 mg.
3. 3. Microcomprimido contendo magnésio de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o núcleo do comprimido contém adicionalmente, pelo menos, 15% em peso de um aglutinante, seleccionado de hipromelose, ésteres de ácido gordo de glicerina, celulose microcristalina ou lactose passível de compressão directa, em particular hipromelose.
4. 4. Microcomprimido contendo magnésio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o núcleo do comprimido é composto, em 75-80% em peso, por cloridrato de magnésio-L-aspartato, 15-25% em peso, por hipromelose e, 1 entre 0,5 e 2% em peso, por aditivos, seleccionados de lubrificantes e antiaderentes.
5. 5. Microcomprimido contendo magnésio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a espessura de camada do revestimento perfaz entre 15 e 50 pm.
6. 6. Microcomprimido contendo magnésio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a fracção do único, ou dos vários, agentes formadores de revestimento se situa numa gama de aproximadamente 60% em peso até aproximadamente 90% em peso, relativamente à massa total do revestimento.
7. 7. Microcomprimido contendo magnésio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o agente formador de revestimento é um copolímero de ácido metacrílico-acrilato ou uma mistura deste.
8. 8. Granulado formado pelos microcomprimidos contendo magnésio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
9. 9. Bolsa, cheia com o granulado, de acordo com a reivindicação 8, com um peso de enchimento na gama entre 4,0 e 6,0 g, de modo que é alcançada uma aplicação de uma quantidade de magnésio na gama entre 10 e 20 mmole numa única dose.
10. 10. Processo para a preparação dos microcomprimidos revestidos contendo magnésio, de libertação retardada, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo os passos: 2 (a) mistura de, pelo menos, um sal de magnésio, seleccionado de dióxido de magnésio, carbonato de magnésio, citrato de magnésio, aspartato de magnésio e cloridrato de magnésio-L-aspartato, com um ou vários aglutinantes e substâncias auxiliares habituais, (b) compressão da mistura obtida com formação de núcleos de comprimidos e (c) revestimento dos núcleos de comprimidos com uma camada de revestimento, em que este revestimento é obtido por aplicação, sobre o núcleo, de uma dispersão, de um modo preferido aquosa, a qual contém um ou vários agentes formadores de revestimento. Lisboa, 3 de Dezembro de 2010 3