KR101473268B1 - 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101473268B1
KR101473268B1 KR1020130023744A KR20130023744A KR101473268B1 KR 101473268 B1 KR101473268 B1 KR 101473268B1 KR 1020130023744 A KR1020130023744 A KR 1020130023744A KR 20130023744 A KR20130023744 A KR 20130023744A KR 101473268 B1 KR101473268 B1 KR 101473268B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
aspirin
clopidogrel
salt
containing particles
parts
Prior art date
Application number
KR1020130023744A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130103384A (ko
Inventor
나운숙
우정훈
현창근
박융식
Original Assignee
주식회사유한양행
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사유한양행 filed Critical 주식회사유한양행
Publication of KR20130103384A publication Critical patent/KR20130103384A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101473268B1 publication Critical patent/KR101473268B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Abstract

본 발명은 (a) 아스피린 또는 그의 염 상에 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 코팅층이 형성된 아스피린-함유 입자; 및 (b) 클로피도그렐 또는 그의 염 상에 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅층이 형성된 클로피도그렐-함유 입자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.

Description

클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법{Pharmaceutical composition comprising clopidogrel and aspirin and process for preparing the same}
본 발명은 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 클로피도그렐과 아스피린을 서로 접촉하지 않도록 별도의 입자 코팅을 통하여 제제화한, 우수한 안정성을 갖는 약학 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
클로피도그렐은 화학명이 메틸(+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트(우선성 광학이성체)로서, 혈소판 억제 활성을 가짐으로써 아테롬성경화증 및 심장 마비와 같은 혈관 질환에 의한 허혈성 발작(ischemic events)을 방지한다. 클로피도그렐은 혈소판 응집을 억제함으로써 항혈전 효과가 있어 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 말초동맥폐쇄증과 같이 각종 혈관성질환의 예방과 치료에 유용하다. 클로피도그렐은 염으로서 염산염, 황산수소염, 브롬산염, 타우로콜린산염 등이 알려져 있으며, 현재 임상에서는 클로피도그렐 황산수소염(또는 황산염으로 칭해지기도 한다, C16H16ClNO2S·H2SO4) 형태로 사용되고 있다.
그러나, 클로피도그렐 또는 그의 염은 물성이 매우 나빠 제제화가 매우 어려운 대표적인 약물이다. 클로피도그렐 또는 그의 염이 수용액과 접촉하면 자기들끼리 뭉치고 겔화되는 현상이 있어 붕해가 지연되는 문제점이 있다. 특히, 클로피도그렐 또는 그의 염은 흡습성이 매우 높고 수분 존재하에서 가수분해되어 안정성이 낮다. 예를 들어, 클로피도그렐 황산수소염은 65 ℃ / 75 %상대습도 조건에서 보관하였을 때, 분해산물인 유연물질 A 와 C (Impurity A: (+)-(S)-(o-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetic acid, Impurity C: methyl (-)-(R)-o-chlorophenyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate, hydrogen sulfate)가 경시적으로 유의성 있게 증가한다. 또한, 클로피도그렐 또는 황산수소염을 포함한 클로피도그렐의 염은 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가제와 상호작용(interaction)을 나타냄으로써, 안정성 저하의 문제를 야기한다. 예를 들어, 알칼리금속(Na 등) 및/또는 알칼리토금속(Ca, Mg 등)을 함유하는 첨가제(마그네슘 스테아레이트 등)와 클로피도그렐 황산수소염 사이에는 바람직하지 않은 상호작용을 나타낸다(미국특허공개 제2003/0096837호 참조). 또한, 클로피도그렐 또는 그의 염은 표면 정전기력이 높아 정제로 제조할 때 펀치에 달라붙는 스티킹(sticking) 현상이 발생하여 대량생산이 곤란하다. 본 발명자들은 이와 같은 클로피도그렐 또는 그의 염의 제제화하기 어려운 물성, 즉, 가수분해로 인한 취약한 안정성, 첨가제와의 상호작용, 및 스티킹(sticking) 등의 타정 장애를 개선할 수 있는 제제로서, 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 코팅하여 얻어진 안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학조성물을 개발한 바 있다(대한민국 특허등록 제10-0809903호).
한편, 아세틸살리실산으로 알려져 있는 아스피린은 발열 및 통증의 해소에 사용되어 왔던 약물이나, 최근 혈소판 응집 억제 작용을 통하여 불안정형 협심증 환자에 있어 비치명적 심근경색 위험 및 허혈 발작 위험을 감소시키고, 또한 최초 심근 경색 후 재경색을 예방하기 위하여 사용되고 있다. 국제특허공개 제WO97/029753호는 클로피도그렐 및 아스피린을 병용투여할 경우 혈소판 활성 억제에 있어 시너지 효과를 기대할 수 있다는 것을 개시한 바 있다. 또한, 국제특허공개 제WO09/104932호는 아스피린 또는 그의 염을 포함하는 선방출성 구획 및 클로피도그렐 또는 그의 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하고, 약효성분을 포함하지 않은 위약층을 포함하는 삼층정의 형태의 복합제제를 개시한 바 있다. 상기 복합제제는 아스피린이 먼저 작용을 나타낸 후, 클로피도그렐이 약효를 나타내도록, 약물의 방출패턴을 조절한 제제이다.
본 발명자들은 활성성분으로서 클로피도그렐과 아스피린을 함유하는 단일 제형의 복합제를 개발하던 중, 클로피도그렐과 아스피린이 제제 내에서 서로 접촉될 경우 함량변화가 심하고 또한 유연물질의 생성이 증가한다는 것을 발견하였다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 클로피도그렐과 아스피린이 단일 제제 내에서 서로 접촉하지 않도록 설계된 다양한 제제들을 제조하여, 활성성분의 안정성 및 용출간섭을 시험하였다. 본 발명자들은 본 발명자들의 선행특허인 대한민국 특허등록 제10-0809903호에 따라 클로피도그렐 입자 코팅을 수행하고, 또한 특정 중합체를 사용하여 아스피린 입자 코팅을 수행하여, 얻어진 입자들을 혼합하여 단일 제형으로 제제화하였을 때, 각각의 성분을 포함하는 단일 제제와 동등 이상의 용출율을 나타낼 수 있을 뿐만 아니라, 활성성분의 함량변화 및 유연물질의 생성을 최소화함으로써 우수한 안정성을 달성할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 클로피도그렐 및 아스피린을 별도의 입자 코팅을 통하여 서로 접촉되지 않도록 제제화한, 우수한 안정성을 갖는, 단일제형의 복합제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 복합제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 아스피린 또는 그의 염 상에 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 코팅층이 형성된 아스피린-함유 입자; 및 (b) 클로피도그렐 또는 그의 염 상에 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅층이 형성된 클로피도그렐-함유 입자를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트의 함량은 아스피린 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 10 내지 40 중량부의 범위일 수 있다. 또한, 상기 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 함량은 클로피도그렐 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 5 내지 40 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 아스피린-함유 입자 및/또는 상기 클로피도그렐-함유 입자는 분말 형태, 과립 형태, 펠렛 형태, 또는 미니 정제 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 클로피도그렐-함유 입자는 미니 정제 형태일 수 있다.
또한, 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 캡슐제, 정제, 또는 과립제의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (i) 아스피린 또는 그의 염을 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 아스피린-함유 입자를 제조하는 단계; (ii) 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 클로피도그렐-함유 입자를 제조하는 단계; 및 (iii) 단계(i)에서 얻어진 아스피린-함유 입자, 단계(ii)에서 얻어진 클로피도그렐-함유 입자, 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여 캡슐제, 정제, 또는 과립제를 형성시키는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i) 아스피린 또는 그의 염을 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 아스피린-함유 입자를 제조하는 단계; (ii') 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 클로피도그렐-함유 입자를 제조하고, 얻어진 클로피도그렐-함유 입자를 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 타정하여 클로피도그렐-함유 정제를 얻는 단계; 및 (iii') 단계(i)에서 얻어진 아스피린-함유 입자, 단계(ii')에서 얻어진 클로피도그렐-함유 정제를 캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 캡슐제의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 클로피도그렐 또는 그의 염 및 아스피린 또는 그의 염 각각이 서로 접촉되지 않도록, 특정 중합체를 사용한 입자 코팅을 통하여 설계한 단일 제형의 복합제로서, 활성성분의 함량변화 및 유연물질의 생성을 최소화하여 우수한 안정성을 달성할 수 있다. 특히 본 발명에 따른 약학 조성물은 장기 보존에 따른 아스피린의 분해산물 생성을 현저하게 낮출 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 각각의 성분을 포함하는 단일 제제와 동등 이상의 용출율 및 생체이용률을 나타낼 수 있도록 설계되어 있어, 약물방출 간섭의 가능성을 최소화할 수 있다.
본 발명은 (a) 아스피린 또는 그의 염 상에 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 코팅층이 형성된 아스피린-함유 입자; 및 (b) 클로피도그렐 또는 그의 염 상에 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅층이 형성된 클로피도그렐-함유 입자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 아스피린-함유 입자는 특정 장용성 중합체 즉, 아스피린 또는 그의 염을 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체[예를 들어, 유드라짓 L30D55TM(Eudragit L30D55TM, Evonic) 등] 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트로 코팅하여 얻어질 수 있다.
상기 아스피린은 아스피린 또는 그의 염 자체(즉, 합성된 원료 자체)를 사용하여 본 발명에 따른 입자코팅을 수행할 수 있으며, 또한 과립 형태의 아스피린 또는 그의 염(이하에서, '아스피린 과립'으로도 칭해지기도 한다) 또는 불활성 코어에 아스피린 또는 그의 염을 코팅하여 얻어진 펠렛 형태의 아스피린 또는 그의 염(이하에서, '아스피린 펠렛'으로도 칭해지기도 한다)을 사용하여 본 발명에 따른 입자코팅을 수행할 수도 있다. 아스피린 과립 또는 아스피린 펠렛을 사용할 경우 성상, 흐름성 등의 물리화학적 성질이 우수하여 입자코팅을 더욱 효율적으로 수행할 수 있다. 상기 아스피린 과립은 통상의 습식 또는 건식 과립화 공정을 통하여 얻을 수 있으며, 상업적으로 시판되는 과립 형태의 아스피린, 예를 들어 로딘 2316TM (Rhodine 2316TM, Rhodia) 등을 사용할 수 있다. 상기 아스피린 펠렛은 상업적으로 시판되는 불활성 코어, 예를 들어 구형 백당(Sugar spheres)을 사용하여, 아스피린으로 코팅하여 얻어질 수 있다. 상기 코팅시 결합제로서 포비돈 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다.
상기 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트의 함량은 아스피린 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 10 내지 40 중량부의 범위, 바람직하게는 15 내지 30 중량부의 범위일 수 있다. 상기 코팅제의 함량이 10 중량부 보다 적을 경우에는 안정성이 저하될 수 있으며, 40 중량부를 초과할 경우에는 용출율이 저하될 수 있다. 상기 아스피린-함유 입자는 상기한 코팅제 이외에 시트르산트리에틸 등의 가소제, 및 탤크 등의 활택제를 추가로 포함할 수 있으며, 이는 코팅 공정에서 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트에 추가하여 시트르산트리에틸 및/또는 탤크를 함유한 코팅액을 사용하여 코팅을 수행함으로써 얻을 수 있다.
상기 클로피도그렐-함유 입자는 본 발명자들의 선행특허인 대한민국 특허등록 제10-0809903호에 따라 제조할 수 있다. 즉, 상기 클로피도그렐-함유 입자는 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 코팅하여 얻어질 수 있다. 상기 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 클로피도그렐 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 5 내지 40 중량부의 범위, 바람직하게는 10 내지 30 중량부의 범위로 코팅될 수 있다. 코팅량이 5 중량부 보다 적을 경우에는 차단막 효과 및/또는 표면물성 개선효과가 불충분할 수 있고, 40 중량부를 초과할 경우에는 용출속도가 저하될 수 있다. 상기 클로피도그렐-함유 입자의 코팅층은 필요에 따라, 유동화제나 가소제 등을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 활성성분과의 상호작용이 없는 유동화제(이산화규소) 또는 가소제(폴리에틸렌글리콜)를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 아스피린-함유 입자 및/또는 상기 클로피도그렐-함유 입자는 분말 형태, 과립 형태, 펠렛 형태, 또는 미니 정제 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 클로피도그렐-함유 입자는 미니 정제 형태(예를 들어, 2∼6 mm의 직경을 갖는 미니정제)일 수 있다.
상기 클로피도그렐-함유 입자 및 아스피린-함유 입자는, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 캡슐제, 정제, 또는 과립제 형태로 제제화될 수 있다. 또한, 상기 클로피도그렐-함유 입자를 선택적으로 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 정제 형태(예를 들어, 미니정제(직경: 2∼6 mm) 형태)로 제조한 후, 얻어진 정제를 아스피린-함유 입자와 함께 캡슐에 충진하여 캡슐제 형태로 제제화할 수도 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구용 고형 제제 형태를 가질 수 있으며, 바람직하게는 캡슐제, 정제, 또는 과립제의 제형을 가질 수 있다. 상기 캡슐제, 정제, 또는 과립제의 제형의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어, 희석제, 결합제, 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 희석제로는 미결정 셀룰로오스(예를 들어, CeolusTM), 전분, 전호화전분(pregelatinized starch), 유당 등을 들 수 있으며, 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있으며, 활택제로는 탤크, 스테아린산의 아연 또는 마그네슘 염, 에어로실 200(Aerosil 200) 등을 들 수 있다.
본 발명은 또한 상기 약학 조성물의 제조방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 (i) 아스피린 또는 그의 염을 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 아스피린-함유 입자를 제조하는 단계; (ii) 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 클로피도그렐-함유 입자를 제조하는 단계; 및 (iii) 단계(i)에서 얻어진 아스피린-함유 입자, 단계(ii)에서 얻어진 클로피도그렐-함유 입자, 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여 캡슐제, 정제, 또는 과립제를 형성시키는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 포함한다.
상기 단계(i) 및 단계(ii)는 순서를 바꾸거나 동시에 수행될 수 있다. 상기 단계(i) 및 단계(ii)의 코팅은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 코팅방법에 따라 수행될 수 있으며, 예를 들어 유동층 코팅 방법 등에 따라 수행될 수 있다. 단계(iii)의 캡슐제, 정제, 또는 과립제의 형성 또한 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 제제화 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 캡슐제는 단계(i)에서 얻어진 아스피린-함유 입자, 단계(ii)에서 얻어진 클로피도그렐-함유 입자, 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 통상의 방법에 따라 캡슐에 충진함으로써 제조할 수 있다. 또한, 정제는 단계(i)에서 얻어진 아스피린-함유 입자, 단계(ii)에서 얻어진 클로피도그렐-함유 입자, 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 통상의 방법에 따라 타정함으로써 제조할 수 있으며, 필요에 따라 코팅(예를 들어, 필름 코팅)을 수행할 수 있다. 또한, 상기 정제는 통상의 다층정 타정기를 이용하여 이층정 형태로 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 위약층 과립을 추가하여 삼층정 또는 그 이상의 다층정 형태로 제조할 수 있다. 얻어진 이층정, 삼층정 등의 정제는 필요에 따라 코팅(예를 들어, 필름 코팅)을 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 (i) 아스피린 또는 그의 염을 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 아스피린-함유 입자를 제조하는 단계; (ii') 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 클로피도그렐-함유 입자를 제조하고, 얻어진 클로피도그렐-함유 입자를 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 타정하여 클로피도그렐-함유 정제를 얻는 단계; 및 (iii') 단계(i)에서 얻어진 아스피린-함유 입자, 단계(ii')에서 얻어진 클로피도그렐-함유 정제를 캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 캡슐제의 제조방법을 제공한다.
상기 단계(i) 및 단계(ii')는 순서를 바꾸거나 동시에 수행될 수 있다. 상기 단계(i) 및 단계(ii')의 코팅은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 코팅방법에 따라 수행될 수 있으며, 예를 들어 유동층 코팅 방법 등에 따라 수행될 수 있다. 또한, 필요에 따라, 단계(ii')에서 얻어지는 클로피도그렐-함유 정제에 대하여 코팅(예를 들어, 필름 코팅)을 수행할 수도 있다. 단계(iii')의 캡슐 충진 또한 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 제제화 방법에 따라 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 아스피린-함유 입자의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 아스피린-함유 입자를 제조하였다. 표 1에서 아스피린 과립은 로딘 2316TM(Rhodine 2316TM, Rhodia)을 사용하였으며, 사용된 1,111.1 g의 아스피린 과립은 아스피린 1,000.0 g에 해당한다. 유드라짓 L30D55TM(Eudragit L30D55TM, Evonic), 시트르산트리에틸, 및 탤크를 정제수에 용해 및 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 코팅기[GPCG-1(GLATT, 독일)]을 사용하여 아스피린 과립을 상기 코팅액으로 코팅하였으며, 코팅 조건은 다음과 같다: 주입온도: 40∼60℃, 배출온도: 25∼35℃, 제품온도: 25∼35℃, 분사속도: 2∼5 mL/min
원료 실시예 (g)
1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7
아스피린 과립 1,111.1 1,111.1 1,111.1 1,111.1 1,111.1 1,111.1 1,111.1
유드라짓 L30D55TM
(건조물로서)		 185.3
(55.6)		 370.3
(111.11)		 555.6
(166.7)		 740.7
(222.2)		 925.9
(277.8)		 1,481.2
(444.4)		 1,851.8
(555.6)
시트르산트리에틸 5.6 11.1 16.7 22.2 27.8 44.4 55.6
탤크 27.8 55.6 83.3 111.1 138.9 222.2 277.8
정제수 226 452 678 904 1,131 1,808 2,261
실시예 2. 아스피린-함유 입자의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 아스피린-함유 입자를 제조하였다. 표 2에서 아스피린 과립은 로딘 2316TM(Rhodine 2316TM, Rhodia)을 사용하였으며, 사용된 1,111.1 g의 아스피린 과립은 아스피린 1,000.0 g에 해당한다. 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 시트르산트리에틸, 및 탤크를 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합용매에 용해 및 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 코팅기[GPCG-1(GLATT, 독일)]을 사용하여 아스피린 과립을 상기 코팅액으로 코팅하였으며, 코팅 조건은 실시예 1과 동일하다.
원료 실시예 (g)
2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7
아스피린 과립 1,111.1 1,111.1 1,111.1 1,111.1 1,111.1 1,111.1 1,111.1
히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트 55.6 111.1 166.7 222.2 277.8 333.3 444.4
시트르산트리에틸 8.3 16.7 25.0 33.3 41.7 50.0 66.7
탤크 27.8 55.6 83.3 111.1 138.9 166.7 222.2
에탄올 740 1,480 2,220 2,960 3,700 4,440 5,920
아세톤 740 1,480 2,220 2,960 3,700 4,440 5,920
실시예 3. 아스피린-함유 입자의 제조
(1) 아스피린 펠렛의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 아스피린 펠렛을 제조하였다. 히드록시프로필 셀룰로오스와 아스피린을 에탄올에 용해 및 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 코팅기[GPCG-1(GLATT, 독일)]을 사용하여 불활성 코어(구형 백당)를 상기 코팅액으로 코팅하여, 아스피린 펠렛을 제조하였다. 코팅 조건은 다음과 같다: 주입온도: 45∼60℃, 배출온도: 25∼35℃, 제품온도: 25∼35℃, 분사속도: 8mL/min.
원료 실시예 (g)
3-1 3-2
구형 백당 600 300
아스피린 600 600
히드록시프로필 셀룰로오스 30 30
에탄올 3000 3000
(2) 아스피린-함유 입자의 제조
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 아스피린-함유 입자를 제조하였다. 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 시트르산트리에틸, 및 탤크를 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합용매에 용해 및 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 코팅기[GPCG-1(GLATT, 독일)]을 사용하여, 상기에서 얻어진 아스피린 펠렛을 상기 코팅액으로 코팅하였으며, 코팅 조건은 실시예 1과 동일하다.
원료 실시예 (g)
3-3 3-4 3-5 3-6
실시예 3-1의 펠렛
(아스피린)		 1230
(600)
실시예 3-2의 펠렛
(아스피린)		 930
(600)		 930
(600)		 930
(600)
히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트 123.0 93.0 139.5 186
시트르산트리에틸 12.3 9.3 14.0 18.6
탤크 24.6 18.6 27.9 36.2
에탄올 1285 970 1460 1945
아세톤 1285 970 1460 1945
실시예 4 및 5. 클로피도그렐-함유 입자의 제조
하기 표 5 및 표 6의 성분 및 함량에 따라 과립 형태의 클로피도그렐-함유 입자를 제조하였다. 표 5 및 표 6에서 사용된 978.75 g의 클로피도그렐 황산수소염은 클로피도그렐 750 g에 해당한다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Pharmacoat 603TM, Shinetsu)를 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 1:1 혼합용매에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 코팅기[GPCG-1(GLATT, 독일)]을 사용하여 클로피도그렐 황산수소염을 상기 코팅액으로 코팅하였으며, 코팅 조건은 다음과 같다: 주입온도: 60∼70℃, 배출온도: 35∼45℃, 제품온도: 35∼45℃, 분사속도: 5mL/min
원료 실시예 (g)
4-1 4-2 4-3 4-4 4-5 4-6 4-7 4-8
클로피도그렐 황산수소염 978.75 978.75 978.75 978.75 978.75 978.75 978.75 978.75
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 3cps 21.25 51.25 117.25 181.25 241.25 301.25 391.50 489.50
에탄올 121 293 670 1,036 1,379 1,721 2,237 2,796
메틸렌 클로라이드 121 293 670 1,036 1,379 1,721 2,237 2,796
원료 실시예 (g)
5-1 5-2 5-3 5-4 5-5 5-6 5-7 5-8
클로피도그렐 황산수소염 978.75 978.75 978.75 978.75 978.75 978.75 978.75 978.75
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 6cps 21.25 51.25 117.25 181.25 241.25 301.25 391.50 489.50
에탄올 121 293 670 1,036 1,379 1,721 2,237 2,796
메틸렌 클로라이드 121 293 670 1,036 1,379 1,721 2,237 2,796
실시예 6. 클로피도그렐-함유 미니정제의 제조
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라 클로피도그렐-함유 미니정제를 제조하였다. 표 7의 함량은 미니정제 1정당 함량을 나타낸다. 클로피도그렐-함유 입자(실시예 4-3의 입자), 미결정 셀룰로오스 및 L-히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 다음, 에어로실 200(Aerosil 200)과 푸마르산스테아릴나트륨과의 혼합물을 다시 혼합한 후, 타정하여 미니정제(직경: 6 mm)를 제조하였다. 실시예 6-2 및 6-3은 추가로 필름코팅하였다. 즉, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 6000, 산화티탄 및 황산화철(iron oxide)을 정제수에 분산시켜 코팅액을 제조한 다음, 상기 미니정제를 코팅하였다.
원료 실시예 (mg)
6-1 6-2 6-3
클로피도그렐-함유 입자 실시예 4-3 109.6 109.6 109.6
첨가제 미결정 셀룰로오스 52.4 52.4 52.4
L-히드록시프로필 셀룰로오스 12.0 12.0 12.0
에어로실 200 3.0 3.0 3.0
푸마르산스테아릴나트륨 3.0 3.0 3.0
코팅제 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 8.0 16.0
폴리에틸렌글리콜 6000 1.0 2.0
산화티탄 0.9 1.8
황산화철 0.1 0.2
총량 180 190 200
실시예 7 및 8. 캡슐제의 제조
하기 표 8 및 표 9의 성분 및 함량에 따라 캡슐제를 제조하였다. 표 8 및 표 9의 함량은 1 캡슐당 함량을 나타낸다. 클로피도그렐-함유 입자를 탤크와 함께 혼합하여(실시예 7-7의 캡슐제는 미결정 셀룰로오스를 추가로 혼합하였다) 혼합물 A를 얻고, 아스피린-함유 입자를 탤크와 혼합하여 혼합물 B를 얻은 다음, 1호 크기의 공캡슐에 수동으로 혼합물 A를 먼저 충진하고, 혼합물 B를 충진하여 캡슐제를 제조하였다.
실시예 (mg)
7-1 7-2 7-3 7-4 7-5 7-6 7-7
클로피도그렐-함유 입자 실시예 4-2 102.0
실시예 4-3 109.6 109.6
실시예 4-4 116.0
실시예 4-5 122.0
실시예 4-6 128.0
실시예 4-7 137.0
미결정 셀룰로오스 37.0
탤크 4.0 4.4 5.0 5.0 5.0 5.0 4.4
아스피린-함유 입자 실시예 1-4 146.67 146.67 146.67 146.67 146.67 146.67 146.67
탤크 4.33 4.33 4.33 4.33 4.33 4.33 4.33
총량 257 265 272 278 284 293 302
실시예 (mg)
8-1 8-2 8-3 8-4 8-5 8-6 8-7 8-8
클로피도그렐-함유 입자 실시예 4-3 109.6 109.6 109.6 109.6 109.6 109.6 109.6 109.6
탤크 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4
아스피린-함유 입자 실시예 1-2 128.89
실시예 1-3 137.78
실시예 1-4 146.67
실시예 1-5 155.56
실시예 1-6 182.21
실시예 2-3 138.61
실시예 2-4 147.77
실시예 2-5 156.95
탤크 4.11 4.22 4.33 4.44 5.79 4.39 4.23 5.05
총량 247 256 265 274 302 257 266 276
실시예 9. 캡슐제의 제조
하기 표 10의 성분 및 함량에 따라 캡슐제를 제조하였다. 표 10의 함량은 1 캡슐당 함량을 나타낸다. 1호 크기의 공캡슐에 수동으로 클로피도그렐-함유 정제를 먼저 충진하고, 아스피린-함유입자를 충진하여 캡슐제를 제조하였다.
원료 실시예 (mg)
9-1 9-2 9-3 9-4
클로피도그렐-함유 정제 실시예 6-1 180.0 180.0
실시예 6-3 200.0 200.0
아스피린-함유 입자 실시예 3-3 231.65 231.65
실시예 3-4 175.15 175.15
총량 411.65 431.65 355.15 375.15
실시예 10. 정제의 제조
하기 표 11의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 표 11의 함량은 1정당 함량을 나타낸다. 클로피도그렐-함유 입자, 아스피린-함유 입자, 미결정 셀룰로오스, 스타치1500, 및 L-히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 다음, 에어로실 200(Aerosil 200)과 스테아린산과의 혼합물을 다시 혼합한 후, 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예 (mg)
10-1 10-2 10-3 10-4
클로피도그렐-함유 입자 실시예 4-3 109.6 109.6
실시예 5-3 109.6 109.6
아스피린-함유 입자 실시예 1-4 146.67 146.67
실시예 2-4 147.77 147.77
첨가제 미결정 셀룰로오스 114.73 114.73 113.63 113.63
스타치1500 77 77 77 77
L-HPC 20 20 20 20
Aerosil 200 6 6 6 6
스테아린산 6 6 6 6
총량 480 480 480 480
비교예 1∼6. 캡슐제의 제조
하기 표 12의 성분 및 함량에 따라, 실시예 7 및 8과 동일한 방법으로 캡슐제를 제조하였다. 비교예 1에서 사용된 111.11 mg의 아스피린 과립은 아스피린 100 mg에 해당하며, 97.875 mg의 클로피도그렐 황산수소염은 클로피도그렐 75 mg에 해당한다.
비교예 (mg)
1 2 3 4 5 6
클로피도글렐-함유 입자 클로피도그렐 황산수소염 97.875
실시예 4-1 100.0 101.0
실시예 4-3 109.6 109.6
실시예 4-8 146.8
미결정 셀룰로오스 20.125
탤크 5.0 4.0 6.2 4.4 4.4 4.0
아스피린-함유 입자 아스피린 과립 111.11
실시예 1-1 120.01 120.01
실시예 1-4 146.67 146.67
실시예 1-7 200.01
탤크 3.89 4.33 4.33 3.99 5.99 3.99
총량 238 255 304 238 320 229
시험예 1. 시험관내(in vitro)용출률 평가(클로피도그렐)
실시예 7-1 내지 7-7, 9-1, 9-2, 10-1, 10-2, 및 비교예 3에서 제조한 캡슐제에 대하여 pH 2.0 완충액 중에서 30분간 용출시험을 수행하여 용출률(%)을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 13 및 표 14와 같다.
실시예 (%) 비교예
7-1 7-2 7-3 7-4 7-5 7-6 7-7 3
pH2.0 100.2 100.6 95.7 88.3 85.3 81.7 100.1 61.3
실시예 (%)
9-1 9-2 10-1 10-2
pH2.0 97.6 92.1 99.9 98.4
표 13의 결과로부터, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 클로피도그렐 황산수소염 100 중량부에 대하여 40 중량부 이하로 코팅된 클로피도그렐-함유 입자로부터 얻어진 캡슐제는 미국약전(USP)의 기준인 80% 이상의 양호한 용출율을 나타냄을 알 수 있다. 이에 반하여, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 클로피도그렐 황산수소염 100 중량부에 대하여 40 중량부를 초과하여 코팅된 클로피도그렐-함유 입자로부터 얻어진 캡슐제, 즉 비교예 3의 캡슐제는 클로피도그렐의 약물 방출이 크게 저해되었다. 또한 표 14의 결과로부터, 클로피도그렐-함유 입자로부터 얻어진 미니정제를 충진한 캡슐제 및 클로피도그렐-함유 입자를 타정하여 얻어진 정제도 미국약전(USP)의 기준인 80% 이상의 양호한 용출률을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 2. 시험관내(in vitro)용출률 평가(아스피린)
실시예 8-1 내지 8-8, 9-1, 9-3, 10-1, 10-3, 및 비교예 1, 4, 5에서 제조한 캡슐제에 대하여 용출시험을 수행하여 용출률(%)을 측정하였다. 구체적으로, 각각의 캡슐를 pH 1.0 완충액 중에서 2시간 동안 용출시험을 수행한 다음, 잔존하는 제제에 제삼인산나트륨 0.2M 용액을 넣어 pH 6.8로 조절한 완충액에서 90분 동안 용출시험을 수행하였다. 그 결과는 하기 표 15 및 표 16과 같다.
실시예 비교예
8-1 8-2 8-3 8-4 8-5 8-6 8-7 8-8 1 4 5
pH1.0 9.4 5.9 4.0 3.2 2.5 5.4 4.6 3.9 96.5 18.9 1.2
pH6.8 92.7 102.2 100.3 89.7 82.8 101.2 99.7 93.8 98.0 102.3 74.5
실시예
9-1 9-3 10-1 10-3
pH1.0 2.0 1.8 7.8 8.5
pH6.8 95.8 98.0 95.2 96.5
표 15의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 캡슐제는 pH 1.0 완충액 중에서 10% 이내의 낮은 아스피린 용출률을 나타내며, pH 6.8 완충액 중에서 대부분 용출됨을 알 수 있다. 이에 반하여, 비-코팅된 아스피린으로부터 제조된 비교예 1의 캡슐제는 pH 1.0 완충액 중에서 대부분의 아스피린이 용출되었고, 코팅제가 아스피린 과립 100 중량부에 대하여 10 중량부 미만으로 코팅된 아스피린-함유 입자로부터 제조한 비교예 4의 캡슐제는 위액 조건에서 저항성을 발휘하지 못하고 10%를 초과하여 용출되었다. 또한, 코팅제를 아스피린 100 중량부에 대하여 40 중량부를 초과하여 코팅된 아스피린-함유 입자로부터 제조한 비교예 5의 캡슐제는 위액 조건에서는 약물 용출이 거의 되지 않았으나, pH 6.8에서는 미국약전(USP)의 기준인 80%에 미치지 못하는 용출율을 나타내었다. 또한 표 16의 결과로부터, 아스피린 펠렛을 사용하여 얻어진 아스피린-함유 입자를 함유한 캡슐제 및 아스피린-함유 입자를 타정하여 얻어진 정제도 pH 1.0 완충액 중에서 10% 이내의 낮은 아스피린 용출률을 나타내며, pH 6.8 완충액 중에서도 미국약전(USP)의 기준인 80% 이상의 용출률을 보임을 알 수 있다.
시험예 3. 안정성 시험
실시예 7-2, 7-6, 8-3, 8-7 및 비교예 1, 2, 4, 6에서 제조한 캡슐제에 대하여 40℃, 상대 습도 75%에서 1개월 동안 가속시험을 수행하였다. 가속시험 결과는 하기 표 17(함량, %) 및 표 18(유연물질, %)과 같다. 표 18에서 유연물질 A 및 유연물질 C는 클로피도그렐에서 기인한 유연물질이며, 살리실산은 아스피린의 분해산물을 나타낸다.
활성성분 함량 변화(1개월 가속시험)
보관조건 성분 실시예 비교예
7-2 7-6 8-3 8-7 1 2 4 6
0 개월 클로피도그렐 100.7 100.9 101.0 100.3 99.8 100.1 100.2 101.2
아스피린 100.1 100.4 99.9 99.5 100.2 100.7 100.8 100.8
1 개월 가속 클로피도그렐 99.9 99.4 100.2 100.7 92.7 96.5 99.1 94.2
아스피린 101.4 102.0 100.6 99.9 83.2 99.6 94.2 89.3
유연물질 함량 변화(1개월 가속시험)
보관조건 성분 실시예 비교예
7-2 7-6 8-3 8-7 1 2 4 6
0 개월 유연물질 A 0.12 0.13 0.13 0.12 0.13 0.13 0.12 0.12
유연물질 C 0.09 0.08 0.09 0.10 0.10 0.10 0.09 0.09
살리실산 0.10 0.11 0.10 0.10 0.11 0.11 0.12 0.10
총 유연물질 0.31 0.32 0.32 0.31 0.33 0.34 0.33 0.34
1 개월 가속 유연물질 A 0.15 0.14 0.14 0.14 1.14 0.33 0.26 0.56
유연물질 C 0.10 0.09 0.09 0.09 0.38 0.21 0.19 0.23
살리실산 0.39 0.38 0.40 0.39 7.53 1.88 2.99 5.10
총 유연물질 0.61 0.64 0.62 0.63 9.14 2.33 3.54 5.87
표 17 및 표 18의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 제제학적 처리를 하지 않고 제조한 비교예 1의 캡슐제는 약물 간의 상호작용으로 인하여 두 약물 모두 안정성이 크게 저하되었다. 또한, 두 성분 모두 상대적으로 낮은 함량의 코팅제로 코팅한 비교예 6의 캡슐제도 두 약물 모두 안정성이 떨어진 결과를 나타내었다. 클로피도그렐 황산수소염 100 중량부에 대하여 5 중량부 미만으로 코팅된 클로피도그렐-함유 입자로부터 제조된 비교예 2의 캡슐제는 클로피도그렐 관련 유연물질의 함량이 증가하였고, 살리실산도 약간 증가하였다. 또한, 아스피린 과립 100 중량부에 대하여 5 중량부 미만으로 코팅된 아스피린-함유 입자로부터 제조된 비교예 4의 캡슐제는 살리실산의 함량이 크게 증가하였다. 이에 반하여, 본 발명에 따라 제조된 캡슐제 즉, 실시예 7-2, 7-6, 8-3, 8-7의 캡슐제는 활성성분의 함량 변화가 거의 없었으며, 유연물질의 생성도 현저하게 낮아 우수한 안정성을 나타내었다.

Claims (12)

  1. (a) 아스피린 또는 그의 염 상에 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트를 상기 아스피린 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 10 내지 40 중량부의 범위로 포함하는 코팅층이 형성된 아스피린-함유 입자; 및 (b) 클로피도그렐 또는 그의 염 상에 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 상기 클로피도그렐 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 5 내지 40 중량부의 범위로 포함하는 코팅층이 형성된 클로피도그렐-함유 입자를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아스피린 또는 그의 염이 과립 형태 또는 펠렛 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 아스피린-함유 입자 또는 상기 클로피도그렐-함유 입자가 분말 형태, 과립 형태, 펠렛 형태, 또는 미니 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 클로피도그렐-함유 입자가 미니 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항, 제2항, 제5항, 또는 제6항에 있어서, 캡슐제, 정제, 또는 과립제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. (i) 아스피린 또는 그의 염을 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트를 상기 아스피린 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 10 내지 40 중량부의 범위로 포함하는 코팅액으로 코팅하여 아스피린-함유 입자를 제조하는 단계;
    (ii) 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 상기 클로피도그렐 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 5 내지 40 중량부의 범위로 포함하는 코팅액으로 코팅하여 클로피도그렐-함유 입자를 제조하는 단계; 및
    (iii) 단계(i)에서 얻어진 아스피린-함유 입자 및 단계(ii)에서 얻어진 클로피도그렐-함유 입자를 사용하여 캡슐제, 정제, 또는 과립제를 형성시키는 단계
    를 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
  9. (i) 아스피린 또는 그의 염을 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 중량비의 공중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트를 상기 아스피린 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 10 내지 40 중량부의 범위로 포함하는 코팅액으로 코팅하여 아스피린-함유 입자를 제조하는 단계;
    (ii') 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 상기 클로피도그렐 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 5 내지 40 중량부의 범위로 포함하는 코팅액으로 코팅하여 클로피도그렐-함유 입자를 제조하고, 얻어진 클로피도그렐-함유 입자를 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 타정하여 클로피도그렐-함유 정제를 얻는 단계; 및
    (iii') 단계(i)에서 얻어진 아스피린-함유 입자, 단계(ii')에서 얻어진 클로피도그렐-함유 정제를 캡슐에 충진하는 단계
    를 포함하는 캡슐제의 제조방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 아스피린 또는 그의 염이 과립 형태 또는 펠렛 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
KR1020130023744A 2012-03-09 2013-03-06 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법 KR101473268B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120024188 2012-03-09
KR20120024188 2012-03-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130103384A KR20130103384A (ko) 2013-09-23
KR101473268B1 true KR101473268B1 (ko) 2014-12-16

Family

ID=49117032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130023744A KR101473268B1 (ko) 2012-03-09 2013-03-06 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101473268B1 (ko)
WO (1) WO2013133620A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5905165B2 (ja) * 2013-08-02 2016-04-20 サノフイ アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤
CN105311038A (zh) * 2014-07-14 2016-02-10 天津药物研究院 一种含硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的药物组合物及其制备方法
KR101764785B1 (ko) * 2015-05-29 2017-08-07 한국유나이티드제약 주식회사 약제학적 복합제제
CN106324114B (zh) * 2015-06-30 2019-06-28 天津药物研究院有限公司 一种复方制剂中硫酸氢氯吡格雷特定杂质的检测方法
JP6657420B2 (ja) * 2016-03-16 2020-03-04 コリア ユナイテッド ファーマ． インコーポレーテッド クロピドグレル及びアスピリンを含む複合製剤
CN115737578A (zh) * 2022-11-23 2023-03-07 石家庄四药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片及其制备方法
CN115770229A (zh) * 2022-12-13 2023-03-10 山东诺明康药物研究院有限公司 一种硫酸氯吡格雷阿司匹林片及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100949273B1 (ko) * 2008-02-22 2010-03-25 한올제약주식회사 복합제제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2744918B1 (fr) * 1996-02-19 1998-05-07 Sanofi Sa Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
CA2611741A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations
KR100809903B1 (ko) * 2006-09-05 2008-03-06 주식회사유한양행 안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를포함하는 약학 조성물
KR100870396B1 (ko) * 2006-12-07 2008-11-25 보령제약 주식회사 심혈관계 질환 치료용 경구투여제제

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100949273B1 (ko) * 2008-02-22 2010-03-25 한올제약주식회사 복합제제

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130103384A (ko) 2013-09-23
WO2013133620A1 (en) 2013-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101473268B1 (ko) 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법
US7029701B2 (en) Composition for the treatment and prevention of ischemic events
TWI625136B (zh) 祛鐵斯若（ｄｅｆｅｒａｓｉｒｏｘ）之口服配方
US10111869B2 (en) Reduction of opioid blood fluctuations
JP2000508673A (ja) イバンドロネートを含む経口薬理製剤
JP2014501224A (ja) 口腔内崩壊錠
CA2881144A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
KR20170115036A (ko) 특히 주의력 결핍 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
WO2012101653A2 (en) Modified release pharmaceutical compositions memantine
KR20160054216A (ko) 콜린알포세레이트를 함유하는 정제 및 그 제조방법
WO2011140446A2 (en) Pharmaceutical formulations
US20120141586A1 (en) Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
WO2017103945A1 (en) Pharmaceutical compositions
WO2016203018A1 (en) Pharmaceutical compositions of prasugrel hydrobromide
EP3628311B1 (en) A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride
JP5822758B2 (ja) 速溶性防湿フィルムコーティング製剤及びその製造方法
JP6106359B2 (ja) ロキソプロフェンナトリウムとビタミンｂ１を含有する固形製剤
MX2011011937A (es) Desfesoterodina en la forma de una sal del acido tartarico.
KR20210057590A (ko) 티카그렐러의 방출 제어용 미립구, 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법
KR20190142464A (ko) 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물
AU2017244269A1 (en) Composite capsule preparation containing tadalafil and tamsulosin and having improved stability and elution rate
JP6336651B1 (ja) 化学的安定性が改善されたエソメプラゾール塩を含有する錠剤
KR101950907B1 (ko) 지용성 약물 및 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제
KR20240050841A (ko) 클로피도그렐 및 일라프라졸을 포함하는 복합제제
JP2023152768A (ja) 固形製剤、固形製剤の製造方法、および固形製剤の安定化方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180109

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190114

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200213

Year of fee payment: 7