KR101764785B1 - 약제학적 복합제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 복합제제에 관한 것으로, 클로피도그렐층을 속방보호층으로 코팅한 과립과 아스피린층을 장용층으로 코팅한 아스피린 과립을 캡슐에 담은 복합제제에 관한 것이다. 본 발명은 클로피도그렐과 아스피린의 물리적 접촉을 차단함으로써, 공융(eutectic)현상을 원천적으로 차단하여, 단기적으로 제제의 함량, 용출특성, 생물학적 동등성(bioequivalence)의 변화를 방지하고, 장기적으로 제제의 안정성을 제고할 뿐만 아니라, 아스피린을 장용층으로 코팅하여 위벽 손상을 예방하는 효과가 있다.
또한, 수분에 민감한 클로피도그렐 및 그의 염의 안정성 향상을 위해 방습코팅층을 포함하여 클로피도그렐 용출량에는 변화없이 클로피도그렐 유연물질의 생성을 최소화하였다.
또한, 본 발명은 건조처리와 같은 제조상의 부가 공정을 거치지 않고도 클로피도그렐에 함유된 잔류 용매량을 현저히 감소시킬 수 있기 때문에, 간단한 공정으로 생산 비용을 절감하는 효과가 있다.

Description

약제학적 복합제제{Pharmaceutical combination preparation}
본 발명은 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 복합제제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 클로피도그렐층을 속방보호층으로 코팅한 과립과 아스피린 층을 장용층으로 코팅한 과립을 캡슐에 담은 안정하고 생체이용률이 확보된 복합제제에 관한 것이다.
클로피도그렐은 뇌졸중, 혈전증, 색전증, 심근경색과 같은 말초 또는 관상 동맥 질환의 치료에 효과적인 혈소판 응집 억제제로, 화학명칭은 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트이다.
클로피도그렐은 혈전형성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 아데노신디포스페이트(Adenosinediphosphate, 이하 'ADP'라고 한다) 수용체에 대한 ADP 결합의 직접적인 억제 및 뒤이은 당단백질 GPIIb/IIa 복합체의 ADP-매개된 활성화의 직접적인 억제에 의하여, ADP-유도된 혈소판 응집을 특이적으로 억제한다. 또한, 클로피도그렐은 방출된 ADP에 의한 혈소판 활성화의 증폭을 차단함으로써 ADP를 제외한 아고니스트(agonist)에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제한다.
이러한 클로피도그렐의 약리작용은 클로피도그렐이 경구 투여된 후 간에서 대사되어 형성되는 활성형 대사체에 의해 이루어진다. 이 활성형 대사체는 선택적으로 그리고 비가역적으로 혈소판에 있는 ADP 수용체를 변형시킴으로써, ADP가 ADP 수용체와 결합하는 것을 방해한다. 그러므로 클로피도그렐의 효과는 간에서 클로피도그렐을 대사시키는 효소에 크게 의존한다.
클로피도그렐의 대표적인 제약원료인 클로피도그렐 비술페이트(또는 클로피도그렐황산수소염)의 화학 명칭은 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트술페이트(1:1)이고, 분자량은 419.9이며, 실험식은 C16H16ClNO2S.H2SO4이다. 클로피도그렐 비술페이트는 백색 내지 회색 분말이다. 이것은 실질적으로 중성 pH의 물에서 불용성이지만, pH 1.0에서 매우 가용성이다. 또한 메탄올에서 잘(freely) 용해되고, 메틸렌 클로라이드에서 약간 용해되며, 에틸 에테르에서 실질적으로 불용성이다.
클로피도그렐 비술페이트는 급성(recent) 심근 경색(myocardial infarction, 이하 'MI'라고 한다), 급성 뇌졸중(stroke), 또는 확립된(established) 동맥 질환(arterial disease)과 같은 혈전성 사건(thrombotic event)의 감소를 위해 처방되고, 새로운(new) 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 새로운 MI, 및 그 밖의 혈관성 사망(vascular death)의 복합된 종점(combined end point)의 속도를 감소시킨다고 밝혀졌다. 급성 관상 동맥 증후군이 있는 환자의 경우, 클로피도그렐 비술페이트는 심장혈관성 사망, MI, 뇌졸중, 또는 불응성 허혈(refractory ischemia)의 복합된 종점의 속도를 감소시킨다고 밝혀졌다.
또한 혈전 생성을 예방하는 가장 효과적인 약물 중 하나로 알려진 아스피린(일반명 : 아세틸살리실산)은 진통제(경미한 통증과 동통에 대하여), 해열제(발열에 대하여), 및 항-염증제로서 종종 사용된다. 아스피린은 또한 항응고(혈액을 묽게 함, blood thinning) 효과가 있고, 장기간의 낮은 투여량으로 심장 발작(heart attack)을 예방하는데 사용된다.
CAS 번호(Number): 50-78-2인 아스피린은 화학적으로 2-아세톡시벤조산으로 알려져 있다. 아스피린은 분자식 C9H8O4와 분자량 180.16을 갖는다.
아스피린은 무색 또는 백색의 결정 또는 백색의 결정형 분말 또는 과립이다. 아스피린은 무취 또는 약간의 신맛이 난다. 아스피린은 녹는점 136℃ 및 끓는점 140℃를 갖는다. 아스피린은 유리산(free acid), 아세트아닐리드, 아미노피린, 페나존(phenazone), 헥사민, 철 염, 페노바르비톤 소듐, 퀴닌 염, 포타슘 및 소듐 요오드, 알칼리 히드록시드, 카보네이트, 및 스테아레이트와 양립 불가능하다. 아스피린(일반명 : 아세틸살리실산)은 건조 공기에서 안정하지만, 수분과 접촉하여 점차적으로 가수분해되어 아세트산과 살리실산으로 된다. 알칼리 용액에서, 가수분해는 빨리 진행하여, 형성된 투명한 용액은 완전히 아세테이트와 살리실레이트로 구성될 수 있다. 아스피린은 암모늄 아세테이트, 또는 알칼리 금속의 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 또는 히드록시드 용액에서 빨리 분해된다.
아스피린은 경미한 정도 내지 중간 정도의 통증의 치료를 위한 진통제로, 연 조직(soft tissue) 및 관절 염증의 치료를 위한 항-염증제, 또는 해열제용 약물로서 처방된다. 아스피린은 일반적으로 통증과 발열이 있는 성인에서 4시간마다 300-1000 mg의 함량으로 하루 당 최대 4 g의 함량으로 투여된다. 급성 류마티스성 다발성 관절염(acute polyarthritis rheumatica)의 경우, 투여는 일반적으로 하루에 6회로 1 g이 제공되고 하루당 최대 8 g이 제공된다. 류마티스 관절염의 경우, 투여는 일반적으로 하루에 6회 0.5 g 내지 1 g으로 제공되고 하루당 최대 8 g이 제공된다. 일과성 허혈 발작의 예방 및 동맥 혈전증의 예방을 위하여, 투여는 일반적으로 2회 또는 3회의 투여로 하루 당 300 mg 내지 1200 mg이 투여된다.
아스피린은 위험한 혈액 응고물(blood clot)이 생성되는 것을 막아줌으로써 심장 발작, 뇌졸중, 또는 혈관이 혈액 응고물에 의해 막혔을 때 발생될 수 있는 그 밖의 문제의 가능성을 줄이기 위해 사용될 수 있다.
아스피린은 장기간 적은 투여량으로도 혈소판에서 트롬복산 A2의 생성을 비가역적으로 차단하여, 혈소판 응집을 억제하는 효과를 내고, 이렇게 혈액을 묽게 하는 특징이 심장 발작의 발생률을 감소시키는데 유용하다.
아스피린은 클로피도그렐을 간에서 활성형 대사체로 변화시키는 효소를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 클로피도그렐과 아스피린을 함께 투여하는 제형에 대해 많은 연구가 이루어져 왔으나, 두 약물이 직접 접촉하는 경우 공융(eutectic)현상이 발생하는 문제가 있다. 무엇보다, 아스피린은 위장흡수가 적은 물질이어서 일정량 이상을 투여해야 하나, 아스피린 자체가 위장을 상하게 하는 성질이 있어 그 사용량에 제한이 상당하다. 이러한 문제는 클로피도그렐의 대사증대를 위해 아스피린이 먼저 용출되는 제형에서 그 문제가 더욱 심각해진다.
클로피도그렐 또는 그의 염은 물성이 매우 나빠 제제화가 매우 어려운 대표적인 약물이다. 이들은 수분에 민감하여 수용액과 접촉하면 서로 뭉치고 겔화되는 현상이 발생하는 등 유연물질의 생성율이 높아지기 때문에, 붕해가 지연되는 문제점이 있다. 특히 클로피도그렐 또는 그의 염은 흡습성이 매우 높고 수분 존재하에서 가수분해되어 안정성이 낮기 때문에 보관에 각별한 주의가 요구된다.
또한, 클로피도그렐의 약학적으로 허용가능한 산부가염인 클로피도그렐 황산수소염의 경우, 약물을 복용할 때 클로피도그렐과 염을 형성하는 황산수소를 함께 복용하게 되는데 이는 잠재적인 부작용을 최소화하는데 바람직하지 않다. 또한 클로피도그렐 황산수소염은 통상적으로 클로피도그렐 유리염기에 추가 반응을 거쳐 제조되는 것으로 제조단가를 상승시키는 문제점을 내포하는 염의 형성을 요구한다는 단점을 가지며, 상기 염은 함유하는 완성제제의 분석평가를 위해 단리해야 하는 번거로움이 있다.
이러한 클로피도그렐의 염의 단점에도 불구하고 클로피도그렐 유리염기를 직접적으로 이용하는 경우가 적은 이유는, 클로피도그렐의 유리염기(Free base)를 함유하는 조성물에 있어서, 클로피도그렐 유리염기는 매질의 pH가 상승함에 따라 용해도가 급격하게 떨어져 정제수 및 pH 4.0 완충액에서는 거의 녹지않아 흡수(생체이용률)가 더뎌지는 문제점이 있기 때문이다. 통상적으로 정상 성인의 위내 pH 범위가 약 1 내지 3.5 이상이고, 성인의 약 16%가 pH 3 이상의 위내 pH를 갖고 있다는 연구결과를 고려할 때, 정상적인 위내 pH 변동에서도 클로피도그렐의 용해도가 크게 변하지 않도록 제제를 설계해야하기 때문에, 클로피도그렐 유리염기를 함유하는 조성물의 생체이용률을 개선하기 위해서는 약물 자체의 용해도 증가와 함께 정상적인 위내 pH 변동에서도 용해도가 떨어지지 않는 조성물을 설계하여야 하는 필요성이 있다.
한편, 약제학적 제형의 경우 최종 제품의 성상 및 품질에 대한 엄격한 기준이 요구되고 있다. 구체적으로 의약품의 안정성, 유효성뿐만 아니라 잔류용매(residual solvent), 불순물 함량 등도 철저히 관리되어야 한다.
예를 들어 대한민국약전에는 잔류 염화메틸렌과 에탄올의 농도는 각각 600 ppm과 5000 ppm이하로 제한하고 있다. 이러한 잔류용매 규정을 충족시켜주기 위해서 의약품 제조 과정 중 또는 제조 후 유기용매를 제거하는 것은 의약품 제조에 있어서 필수적인 조건이 된다.
그러나, 클로피도그렐을 용해시킬 때 사용된 알코올이나 염화메틸렌 등의 유기용매는 제거하는데 한계가 있으며, 유기용매를 제거하는 공정에 따른 추가적인 제조비용이 발생한다는 문제가 있다.
본 발명자들은 앞서 발명한 대한민국 공개특허 제10-2013-0048335호에서 클로피도그렐과 아스피린을 함께 투여하는 제형에서 일어날 수 있는 공융현상을 막기 위해 클로피도그렐과 아스피린을 각각 속방보호층과 장용층으로 코팅한 과립으로 구성된 캡슐형 복합제제를 게재한 바 있으며, 대한민국 등록특허 제10-1502588호에서 클로피도그렐의 수분에 의한 유연물질 생성의 문제점과 클로피도그렐 유리염기가 pH가 높은 매질에서 흡수가 잘 되지 않는 문제점을 해결하기 위해 활성성분을 둘러싼 방습코팅층과 정상적인 위내 pH 변동에서도 용해도가 떨어지지 않는 약학제제를 설계한 바 있다.
본 발명자들은 상기 선행문헌을 참조로 하고, 클로피도그렐 활성성분은 알코올이나 염화메틸렌 등의 유기용매에 용해된 후에는 잔류용매의 제거가 쉽지 않은 문제점을 해결하기 위하여 다음과 같은 발명을 고안하였다.
대한민국특허청 공개특허공보 제10-2013-0048335호 (2013.05.10 공개) 대한민국특허청 등록특허공보 제10-1502588호 (2015.03.16 공개)
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 클로피도그렐층을 속방보호층으로 코팅한 과립과 아스피린층을 장용층으로 코팅한 과립을 함께 캡슐에 담은 안정하고 생체이용률이 확보된 복합제제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 클로피도그렐의 수분안정성 및 유리염기로의 복용성을 높이기 위한 복합제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 건조처리와 같은 제조상의 부가 공정을 거치지 않고도 최종 의약품의 잔류 용매 함량이 대한민국약전 기준에 부합하는 복합제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명은, (A) 부형제를 포함하는 내핵, 상기 내핵의 바깥에 인접하고, 약리학적 활성성분으로서 클로피도그렐, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 제 1 결합제를 포함하는 클로피도그렐 외핵, 및 상기 외핵의 바깥에 인접하고, 제 2 결합제를 포함하는 속방보호층을 포함하는 클로피도그렐 과립, 및
(B) 부형제를 포함하는 내핵, 상기 내핵의 바깥에 인접하고, 약리학적 활성성분으로서 아스피린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 제 3 결합제를 포함하는 아스피린 외핵, 및 상기 외핵의 바깥에 인접하고, 장용성 코팅제를 포함하는 장용층을 포함하는 아스피린 과립을 함유하는 캡슐을 포함하며,
상기 클로피도그렐 과립의 외핵은 아세톤 및 아이소프로필알콜 혼합물에 분산 또는 용해된 클로피도그렐 및 제 1 결합제를 내핵에 코팅하여 형성되며, 클로피도그렐 과립의 아세톤 및 아이소프로필알콜 잔류용매 함량은 0.005 ppm 내지 5000 ppm 인 복합제제를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 클로피도그렐 과립은 부형제를 포함하는 내핵과 클로피도그렐 외핵 사이에 코팅층을 더 포함하는 것을 기술적 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 코팅층은 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스검, 셀룰로오스 아세테이트부티레이트, 나이트로셀룰로오스, 그의 염 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 포함하는 것을 기술적 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 클로피도그렐 과립과 아스피린 과립의 부형제는 각각 독립적으로 구형백당, 설탕, 전분, 미결정셀룰로오스, 락토오스, 칸나우바납, 만니톨, 주석산, 자일리톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 기술적 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 제 1 결합제, 제 2 결합제 및 제 3 결합제는 각각 독립적으로 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 그의 염 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 기술적 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 장용성 코팅제는 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트, 폴리비닐알콜프탈레이트, 메타크릴산-메틸메타크릴산 공중합체, 메틸아크릴산-메틸메타크릴산-메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴산 공중합체 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 기술적 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 클로피도그렐 외핵, 아스피린 외핵, 속방보호층, 장용층 또는 코팅층에는 가소제, 희석제, 활택제, 안정화제, 필름코팅제 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 것을 기술적 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 아세톤 및 아이소프로필알콜 잔류용매 함량은 0.005 ppm 내지 1000 ppm 인 것을 기술적 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 아세톤 및 아이소프로필알콜 잔류용매 함량은 0.005 ppm 내지 500 ppm 인 것을 기술적 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 아세톤 및 아이소프로필알콜 혼합물은 아세톤과 아이소프로필알콜의 1~2:1 혼합물인 것을 기술적 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 (i) 부형제 내핵, 클로피도그렐 외핵 및 속방보호층으로 이루어진 클로피도그렐 과립을 제조하는 단계, (ii) 부형제 내핵, 아스피린 외핵 및 장용층으로 이루어진 아스피린 과립을 제조하는 단계, 및 (iii) 상기 클로피도그렐 과립 및 아스피린 과립을 캡슐에 충진하는 단계를 포함하며,
상기 클로피도그렐 외핵은 아세톤과 아이소프로필알콜 혼합물에 분산 또는 용해된 클로피도그렐 및 제 1 결합제를 부형제 내핵에 분무코팅하여 형성되는 복합제제의 제조방법에 의해 제조되며,
상기 속방보호층은 제 2 결합제를 포함하고, 상기 장용층은 장용성 코팅제를 포함하는 클로피도그렐 함유 복합제제를 제공한다.
본 발명의 복합제제는 클로피도그렐과 아스피린이 물리적으로 직접 접촉하지 못하도록 설계함으로써, 두 성분의 공융(eutectic)현상을 원천적으로 차단하였다는 데 가장 큰 특징이 있다. 이처럼 공융현상을 배제하여 각 성분의 물리화학적 성질의 변화를 방지함으로써, 단기적으로 제제의 함량, 용출특성, 생물학적 동등성 (bioequivalence)의 변화를 방지하고, 장기적으로 제제의 안정성을 제고하는 효과가 있다.
뿐만 아니라, 본 발명의 복합제제는 아스피린이 위벽을 자극하여 손상을 일으키는 문제점의 예방을 위해, 아스피린은 장에서만 용출되고 위에서는 용출되지 않도록 아스피린을 장용층으로 코팅하였다. 따라서, 본 발명의 복합제제를 경구투여하면 클로피도그렐이 위에서 먼저 용출되고, 아스피린은 장에서 나중에 용출됨으로써 위벽 손상을 예방하는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 복합제제는 수분에 민감한 클로피도그렐을 안정화시키기 위하여 방습코팅층을 추가하여 방습성을 향상시키는 한편, 약물의 용출에는 전혀 영향을 미치지 않는 효과를 보였다. 따라서 기존에는 수분에 민감한 클로피도그렐의 성질때문에 물 대신 이용하던 용매(염화메틸렌, 에탄올 등)를 변경할 수 있게 되었으며, 이로 인해 잔류용매의 위험성을 피할 수 있고 생산공정상 편의성이 발생될 수 있다. 또한 습기에 대한 보관 안정성이 증가되어 제품의 가치를 증가시킬 수 있고, 생산시 수득 효율을 높일 수도 있다.
또한, 본 발명의 복합제제는 클로피도그렐의 유리염기를 함유하는 조성물로도 응용이 가능하며, 본 발명의 클로피도그렐 유리염기는 pH가 높은 매질에서도 용출률이 뛰어날 뿐만 아니라 안정성이 뛰어난 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 건조처리와 같은 제조상의 부가 공정을 거치지 않고도 클로피도그렐에 함유된 잔류 용매량을 현저히 감소시킬 수 있기 때문에, 간단한 공정으로 생산 비용을 절감하는 효과가 있다.
마지막으로 본 발명의 복합제제는 클로피도그렐과 아스피린을 동시에 또는 시간차를 두고 각각 복용하는 경우에 비해 복용의 편의성과 순응도를 증대시킬 수 있음은 물론이며, 상호보완적인 두 약물의 약리작용으로 인해 종래 제제에 비해 적은 용량으로도 동일한 결과를 나타낼 수 있고, 약리성분에 의한 부작용과 제조비용을 절감하는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 복합제제의 구조에 대한 개략도이다.
도 2는 클로피도그렐 황산수소염의 시차주사열량계 그래프이다.
도 3은 아스피린의 시차주사열량계 그래프이다.
도 4는 클로피도그렐 황산수소염과 아스피린 혼합물의 시차주사열량계 그래프이다.
도 5는 본 발명과 비교예의 복합제제 중 클로피도그렐 과립에 잔류하는 용매의 함량을 측정한 그래프이다.
도 6은 본 발명과 비교예의 복합제제 중 클로피도그렐 과립에 잔류하는 용매의 함량을 잔류용매 한도 기준 대비 백분율로 나타낸 그래프이다.
도 7은 6 개월 가속시험에서 본 발명 복합제제 중 클로피도그렐의 함량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 6 개월 가속시험에서 본 발명 복합제제 중 아스피린의 함량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명 복합제제 중 클로피도그렐 과립에 대한 pH 1.2에서의 비교용출 그래프이다.
도 10은 본 발명 복합제제 중 클로피도그렐 과립에 대한 pH 4.0에서의 비교용출 그래프이다.
도 11은 본 발명 복합제제 중 클로피도그렐 과립에 대한 pH 6.8에서의 비교용출 그래프이다.
도 12는 본 발명 복합제제 중 클로피도그렐 과립에 대한 물에서의 비교용출 그래프이다.
도 13은 본 발명 복합제제 중 아스피린 과립에 대한 pH 1.2에서의 비교용출 그래프이다.
도 14는 본 발명 복합제제 중 아스피린 과립에 대한 pH 6.0에서의 비교용출 그래프이다.
도 15는 본 발명 복합제제 중 아스피린 과립에 대한 pH 6.8에서의 비교용출 그래프이다.
도 16은 본 발명 복합제제 중 클로피도그렐의 혈중농도 그래프이다.
도 17은 본 발명 복합제제 중 아스피린의 혈중농도 그래프이다.
도 18은 본 발명 복합제제 중 살리실산의 혈중농도 그래프이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 또한, 하기의 설명에서는 구체적인 구성요소 등과 같은 많은 특정사항들이 설명되어 있는데, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐 이러한 특정 사항들 없이도 본 발명이 실시될 수 있음은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다 할 것이다. 그리고, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명의 복합제제는 도 1에 도시된 바와 같이 캡슐 안에 클로피도그렐 과립과 아스피린 과립을 포함하고 있으며, 상기 클로피도그렐 과립은 부형제를 포함하는 내핵, 상기 내핵의 바깥에 인접하고, 약리학적 활성성분으로서 클로피도그렐, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 제 1 결합제를 포함하는 클로피도그렐 외핵, 및 상기 외핵의 바깥에 인접하고, 제 2 결합제를 포함하는 속방보호층을 포함한다. 그리고, 아스피린 과립은 부형제를 포함하는 내핵, 상기 내핵의 바깥에 인접하고, 약리학적 활성성분으로서 아스피린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 제 3 결합제를 포함하는 아스피린 외핵, 및 상기 외핵의 바깥에 인접하고, 장용성 코팅제를 포함하는 장용층을 포함한다.
이러한 본 발명의 복합제제는 먼저 위에서 클로피도그렐 과립이 용출되고, 아스피린 과립은 나중에 장에서 용출된다. 따라서, 클로피도그렐과 아스피린의 상호보완적인 약리효과를 발현시킬 수 있으면서도, 아스피린에 의한 위벽 손상을 방지할 수 있다. 나아가, 클로피도그렐과 아스피린이 직접 접촉하는 것을 차단함으로써 공융현상을 방지하여 함량이나 용출특성의 변화를 막고 약제의 안정성을 제고할 수 있다.
본 발명에 따른 클로피도그렐 과립은 아세톤 및 아이소프로필알콜 혼합물에 분산 또는 용해시킨 클로피도그렐 및 제 1 결합제를 부형제 내핵에 코팅한 후, 그 위에 속방보호층을 형성함으로써 제조된다.
이때 아세톤 및 아이소프로필알콜 혼합용매는 아세톤과 아이소프로필알콜을 1:1 내지 2:1로 혼합하여 제조될 수 있다, 아세톤 대비 아이소프로필알콜의 용매 비율이 높아지게 되면 잔류용매가 많이 측정되며, 반대로 아세톤의 비율이 높아질 경우에는 잔류용매의 검출은 적어지나 빠른 증발속도로 인하여 분산된 입자를 유동층 코팅하는 과정에 있어 용매 증발로 인한 분산 입자가 침전되는 등의 어려움이 생긴다. 구체적으로는 2:1로 혼합되는 것이 잔류용매의 함량을 저감시키고 정제의 성상 및 약물의 용출성 등에 영향을 주지 않는 점에서 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 혼합용매와 클로피도그렐 활성성분은 1.5~5:1의 중량비율로 혼합될 수 있다. 이때, 혼합용매가 상기 범위 미만으로 존재하면 활성성분의 분산성이 저하되는 문제점이 있고, 혼합용매가 상기 범위를 초과하여 존재하면 활성성분에 잔류하는 용매의 함량이 기준치를 초과하는 문제점이 있다.
따라서, 본 발명에 따른 복합제제는 건조 처리 등 제조상의 부가 공정을 거치지 않고도 잔류용매 함량이 대한민국약전 기준인 5000 ppm 이하를 만족시키는 것을 특징으로 한다.
클로피도그렐을 디클로로메탄 및 에탄올에 용해 후 건조하면 클로피도그렐 입자가 쉽게 재결정되어 나타나지 않고 투명한 피막을 형성하는 현상이 나타나는데, 이 피막을 떼어 USP 잔류용매 시험 항에 따라 잔류용매를 측정하면 재결정을 위한 건조시간이 지체되어 잔류용매가 높게 측정되었다. 이러한 현상은 디클로로메탄 및 에탄올에 한정되지 않고 클로피도그렐을 용해시키는 모든 용매에서 관찰되었으며, 특히 클로피도그렐의 용해도가 높은 용매에서 잔류용매가 높게 검출된다는 문제가 있었다.
그러나, 본 발명의 아세톤 및 아이소프로필알콜의 경우에는 클로피도그렐에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에, 용매에 용해가 되지 않고 분산시키게 되므로 용해 시 생기는 피막 형성을 방지할 수 있다.
구체적으로는, 본 발명에 따른 클로피도그렐 과립의 아세톤 및 아이소프로필알콜 잔류용매 함량은 0.005 ppm 내지 5000 ppm 이고, 바람직하게는 0.005 ppm 내지 1000 ppm이며, 더욱 바람직하게는 0.005 ppm 내지 500 ppm이다.
또한, 본 발명의 복합제제는 수분에 민감한 클로피도그렐 활성성분을 안정화시키기 위하여 부형제 내핵과 클로피도그렐 외핵 사이에 코팅층을 추가함으로써 방습성을 향상시켜 가수분해로 인한 취약한 안정성 문제를 해결하고 안정한 클로피도그렐 또는 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 조성물을 얻을 수 있는 한편, 약물의 용출에는 전혀 영향을 미치지 않는 효과를 보였다. 따라서 기존에는 수용액을 이용할 수 없어 클로피도그렐 황산수소염이나 클로피도그렐 황산염의 형태로 이용하기 위해 사용하던 용매를 변경할 수 있게 되었으며, 이로 인해 잔류용매의 위험성을 피할 수 있고 생산공정상 편의성이 발생된다. 또한 습기에 대한 보관 안정성이 증가되어 제품의 가치를 증가시킬 수 있다.
상기 코팅층을 형성하는 물질은 제형에 습기가 닿지 않도록 할 수 있는 물질이면 어느 것을 사용하여도 무방하나, 바람직하게는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스검, 셀룰로오스 아세테이트부티레이트, 나이트로셀룰로오스 등과 같은 군에서 선택하여 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP)를 사용하는 것이 좋다. 특히, 제제에 HPMCP를 코팅하는 본원 발명의 일 실시예는 인습 방지의 효과뿐 아니라 생산시 수득 효율을 높일 수도 있다.
본 발명에서 사용하는 클로피도그렐, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에는 클로피도그렐 유리염기(Free base)도 포함된다. 클로피도그렐의 유리염기를 함유하는 조성물을 유효성분으로 활용할 경우, 클로피도그렐 유리염기, 산 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다.
이와 같이 클로피도그렐의 유리염기를 함유하는 조성물로 응용할 때, pH가 높은 매질에서도 용출률이 뛰어날 뿐만 아니라 안정성이 뛰어난 조성물을 제공한다. 클로피도그렐 유리염기를 함유하는 조성물을 포함하는 본 발명은 앞서 설명한 방습코팅층과 복합적으로 적용할 수도 있다.
그리고, 상기 클로피도그렐의 약제학적으로 허용가능한 염은 클로피도그렐의 황산수소염, 레지네이트염, 캄실산염, 베실산염, 나파디실레이트일수화물염, 염산염 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 특히 황산수소염과 베실산염이 바람직하다.
상기 부형제는 구형백당, 설탕, 전분, 미결정셀룰로오스, 락토오스, 칸나우바납, 만니톨, 주석산, 자일리톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 구체적으로는 구형백당을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 제 1 결합제, 제 2 결합제 및 제 3 결합제는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬셀룰로오스 또는 그의 염, 폴리비닐유도체, 폴리알킬렌글리콜, 폴리메타크릴산 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 이 중 상기 치환 또는 비치환된 알킬셀룰로오스 또는 그의 염은 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 그의 염 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 특히 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다.
그리고, 상기 폴리비닐유도체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 폴리알킬렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 폴리메타크릴산은 부틸메타크릴산-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴산-메틸메타크릴산 공중합체, 에틸아크릴산-메틸메타크릴산 공중합체, 에틸아크릴산-메틸메타크릴산-트리메틸아미노에틸메타크릴산 클로라이드 공중합체 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 폴리메타크릴산 중 부틸메타크릴산-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴산-메틸메타크릴산 공중합체는 에보닉 데구사(Evonik Degussa)(독일)의 유드라짓(Eudragit) E 100, 유드라짓 E 12.5, 또는 유드라짓 E PO와 같은 부틸메타크릴산, (2-디메틸아미노에틸) 메타크릴산, 메틸메타크릴산의 몰비가 1:2:1인 것이 더욱 바람직하다.
그리고, 상기 에틸아크릴산-메틸메타크릴산 공중합체는 에보닉 데구사(독일)의 유드라짓 NE 30D, 유드라짓 NE 40D, 유드라짓 NM 30D와 같은 에틸아크릴산, 메틸메타크릴산의 몰비가 2:1인 것이 더욱 바람직하다.
그리고, 상기 에틸아크릴산-메틸메타크릴산-트리메틸아미노에틸메타크릴산 클로라이드 공중합체는 에보닉 데구사(독일)의 유드라짓 RL 100, 유드라짓 RL PO, 유드라짓 RL 30D, 유드라짓 RL 12.5와 같은 상기 에틸아크릴산, 메틸메타크릴산, 트리메틸아미노에틸메타크릴산 클로라이드의 몰비가 1:2:0.2이거나, 유드라짓 RS 100, 유드라짓 RS PO, 유드라짓 RS 30D, 유드라짓 RS 12.5와 같은 상기 에틸아크릴산, 메틸메타크릴산, 트리메틸아미노에틸메타크릴산 클로라이드의 몰비가 1:2:0.1인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 장용성 코팅제는 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트, 폴리비닐알콜프탈레이트, 메타크릴산-메틸메타크릴산 공중합체, 메틸아크릴산-메틸메타크릴산-메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴산 공중합체 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이 중에서 메타크릴산-메틸메타크릴산 공중합체는 에보닉 데구사(Evonik Degussa)(독일)의 유드라짓(Eudragit) L 100, 유드라짓 L 12.5, 유드라짓 L 100 P와 같은 메타크릴산, 메틸메타크릴산의 몰비가 1:1이거나, 유드라짓 S 100, 유드라짓 S 12.5, 유드라짓 S 100 P와 같은 메타크릴산, 메틸메타크릴산의 몰비가 1:2인 것이 더욱 바람직하다.
그리고, 메틸아크릴산-메틸메타크릴산-메타크릴산 공중합체는 에보닉 데구사(독일)의 유드라짓 FS 30D와 같은 메틸아크릴산, 메틸메타크릴산, 메타크릴산의 몰비가 7:3:1인 것이 더욱 바람직하다.
마지막으로, 메타크릴산-에틸아크릴산 공중합체는 에보닉 데구사(독일)의 유드라짓 L 30 D-55, 유드라짓 L 100-55와 같은 메타크릴산, 에틸아크릴산의 몰비가 1:1인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 클로피도그렐 외핵, 아스피린 외핵, 속방보호층, 장용층 또는 방습코팅층에는 가소제, 희석제, 활택제, 안정화제, 필름코팅제 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 가소제는 강직(剛直)한 고분자에 소성(塑性)을 부여하여 가공성을 개량하며, 정제 및 과립의 코팅 시 코팅피막의 유연성을 보조하는 역할을 한다.
또한, 상기 가소제는 각각 독립적으로 글리콜, 에스테르, 오일, 글리세린, 글리세린유도체 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 이 중에서 글리콜은 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 에스테르는 프탈산디에틸, 프탈산디부틸, 디부틸세바케이트, 트리에틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리아세틴 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 가소제 중 오일은 피마자유, 코코넛유 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 글리세린 및 글리세린유도체는 글리세린, 모노스테아린글리세린 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 희석제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로오스, 덱스트린, 덱스트로스, 에칠셀룰로오스, 과당, 글리세릴팔미토스테아레이트, 말토스, 수크로스, 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 활택제는 탈크, 스테아린산 및 그 염류, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세릴모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 안정화제는 부틸레이티드 히드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 히드록시 아니솔(BHA), 아스코르빈산, 토코페롤, 에데트산(EDTA) 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 필름코팅제는 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리에칠렌글리콜, 쉘락, 에칠셀룰로오스, 메칠히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 초산비닐의 중합체, 아크릴산에틸메타크릴산메틸메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸공중합체(예컨대, 상품명 유드라짓(Eudragit)RS 또는 RL, 데구사), 메타크릴산메틸아크릴산에틸 공중합체 (예컨대, 상품명 유드라짓(Eudragit)NE30D, 데구사), 폴리비닐아세틸디메칠아미노아세테이트 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 복합제제에서 상기 클로피도그렐 외핵, 속방보호층 또는 클로피도그렐 외핵 및 속방보호층은 속방출물질을 추가로 포함하여 방출속도를 증가시킬 수 있으며, 상기 속방출물질은 붕해제, 발포제, 완충제 및 그 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 발포제는 탄산포함무기물 및 유기산을 포함할 수 있다.
상기 탄산포함무기물은 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산수소칼슘, 탄산수소칼륨 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 유기산은 구연산, 염산, 젖산, 인산, 프로피온산, 황산, 주석산, 푸마린산, 말산 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 완충제는 탄산칼슘, 인산이수소나트륨, 인산일수소나트륨, 글루타민산나트륨, 구연산칼륨, 탄산수소나트륨, 구연산나트륨, 수산화나트륨, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 또는 다양한 염 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 클로피도그렐 100 중량부에 대해 아스피린은 10 내지 1000 중량부일 수 있으며, 상기 캡슐은 경질 캡슐일 수 있다.
비록 아스피린이 간에서의 클로피도그렐 활성화 대사체 생성을 촉진시키기는 하나, 이러한 활성화 대사체 생성은 개인차가 존재하여 약물 혈중농도에 예기치 못한 편차를 일으킬 수도 있어 늘 바람직한 것은 아니다. 구체적으로, 선방출된 아스피린이 활성화시키는 시토크롬 P450 2C19 (CYP450 2C19) 간대사효소는 그 활성화 대사체의 생성 정도에 개인차가 존재하는데, 이러한 개인차는 필연적으로 상기 활성화 대사체의 약물 혈중농도에 편차를 발생시킨다. 그리고, 이러한 편차는 제어될 수 없는 것이어서 환자에게 예측할 수 없는 영향을 미칠 수 있어 바람직하지 않은 것이다.
이하 본 발명을 실시 예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시 예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 복합제제
아세톤 200 g 및 이소프로판올 100 g의 혼합용매에 클로피도그렐 황산수소염 (한국유나이티드제약, 한국) 97.875 g을 분산 및 히드록시프로필셀룰로오스 (Nippon-soda, 일본) 22.5 g, 폴리에틸렌글리콜 (Sanyo chemical industry, 일본) 1.5 g을 용해시킨 후, 평균입경 600 내지 710 μm의 구형 백당 (IPS, 이탈리아) 과립들 82.125 g에 유동층코팅기 (Glatt GmbH Process Technology, 독일)로 상기 혼합물을 분무하여 클로피도그렐 외핵을 형성하였다. 이어서, 염화메틸렌 150 g 및 에탄올 150 g의 혼합용매에 히드록시프로필셀룰로오스 (Nippon-soda, 일본) 9.5 g 및 폴리에틸렌글리콜 (Sanyo chemical industry, 일본) 0.5 g을 용해시킨 후, 상기 클로피도그렐 외핵에 분무하여 속방보호층을 형성함으로써, 클로피도그렐 과립을 제조하였다.
이와 별도로, 염화메틸렌 600 g 및 에탄올 300 g의 혼합용매에 아스피린 (Rhodia, 태국) 100 g 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Shin-Etsu, 일본) 5.0 g을 용해시킨 후, 평균입경 600 내지 710 μm의 구형 백당 (IPS, 이탈리아) 과립들 30 g에 유동층코팅기 (Glatt GmbH Process Technology, 독일)로 상기 혼합물을 분무하여 아스피린 외핵을 형성하였다. 이어서, 염화메틸렌 250 g 및 에탄올 250 g의 혼합용매에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 (Shin-Etsu, 일본) 9.5 g 및 트리에틸시트레이트 (Morimurabros.INC, 일본) 0.5 g을 용해시킨 후, 상기 아스피린 외핵에 분무하여 장용층을 형성함으로써, 아스피린 과립을 제조하였다.
상기 제조된 클로피도그렐 과립 240 mg 및 아스피린 과립 145 mg을 경질 캡슐에 담아 본 발명의 복합제제를 제조하였다.
실시예 2 : 복합제제
결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 (Nippon-soda, 일본) 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Shin-Etsu, 일본)를 사용하여 클로피도그렐 외핵을 형성한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 복합제제를 제조하였다.
실시예 3 : 복합제제
클로피도그렐 황산수소염의 분산 용매로서 아세톤 150 g 및 이소프로판올 150 g의 혼합용매를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 복합제제를 제조하였다.
실시예 4 : 복합제제
클로피도그렐 황산수소염의 분산 용매로서 아세톤 150 g 및 이소프로판올 75 g의 혼합용매를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 복합제제를 제조하였다.
비교예 : 복합제제
염화메틸렌 200 g 및 에탄올 100 g의 혼합용매에 클로피도그렐 황산수소염 (한국유나이티드제약, 한국) 97.875 g 및 히드록시프로필셀룰로오스 (Nippon-soda, 일본) 22.5 g, 폴리에틸렌글리콜 (Sanyo chemical industry, 일본) 1.5 g을 용해시킨 후, 평균입경 600 내지 710 μm의 구형 백당 (IPS, 이탈리아) 과립들 82.125 g에 유동층코팅기 (Glatt GmbH Process Technology, 독일)로 상기 혼합물을 분무하여 클로피도그렐 외핵을 형성하였다. 이어서, 염화메틸렌 150 g 및 에탄올 150 g의 혼합용매에 히드록시프로필셀룰로오스 (Nippon-soda, 일본) 9.5 g 및 폴리에틸렌글리콜 (Sanyo chemical industry, 일본) 0.5 g을 용해시킨 후, 상기 클로피도그렐 외핵에 분무하여 속방보호층을 형성함으로써, 클로피도그렐 과립을 제조하였다. 상기 클로피도그렐 과립은 유동층 코팅기에서 60℃ 및 6 시간 이상 건조시켜 잔류용매를 제거하는 공정을 실시한 후 본 발명의 실험에 사용하였다.
이와 별도로, 염화메틸렌 600 g 및 에탄올 300 g의 혼합용매에 아스피린 (Rhodia, 태국) 100 g 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Shin-Etsu, 일본) 5.0 g을 용해시킨 후, 평균입경 600 내지 710 μm의 구형 백당 (IPS, 이탈리아) 과립들 30 g에 유동층코팅기 (Glatt GmbH Process Technology, 독일)로 상기 혼합물을 분무하여 아스피린 외핵을 형성하였다. 이어서, 염화메틸렌 250 g 및 에탄올 250 g의 혼합용매에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 (Shin-Etsu, 일본) 9.5 g 및 트리에틸시트레이트 (Morimurabros.INC, 일본) 0.5 g을 용해시킨 후, 상기 아스피린 외핵에 분무하여 장용층을 형성함으로써, 아스피린 과립을 제조하였다.
상기 제조된 클로피도그렐 과립 240 mg 및 아스피린 과립 145 mg을 경질 캡슐에 담아 복합제제를 제조하였다.
시험예 1 : 공융확인시험
클로피도그렐 황산수소염 (한국유나이티드제약, 한국) 2 mg, 아스피린 (로디아, 태국) 2 mg, 또는 상기 두 물질의 1:1 혼합물 2 mg에 대하여, 시차주사열량계 (TA Instrument, 미국)를 이용하여 융점을 관찰하였다. 온도범위는 50 내지 250℃, 승온속도는 10℃/분이었다. 도 2는 클로피도그렐에 대한 시차주사열량계 그래프이고, 도 3은 아스피린에 대한 그래프, 그리고 도 4는 두 물질의 혼합물에 대한 그래프이다. 도 2 내지 도 4에 따르면 클로피도그렐 황산수소염의 융점은 178.50℃이고, 아스피린의 융점은 142.83℃이나, 그 혼합물에서는 피크가 합쳐지면서 융점이 128.41℃까지 감소하였다. 따라서, 두 약리활성물질은 공융이 발생함을 확인할 수 있으며, 직접 접촉을 차단할 수 있는 제형이 필요함을 알 수 있다.
시험예 2 : 잔류용매 함량측정
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예에서 제조된 클로피도그렐 과립 3 g을 USP 일반항의 잔류용매 시험항에 따라 디메틸포름아미드(dimethyl formamide)용액에 넣고 잔류용매를 추출하여 헬륨을 운반기체로 이용하는 가스 크로마토그래피로 분석하였고, 그 결과를 하기 표 1과 2 및 도 5와 6에 나타내었다.

 잔류용매 함량 (ppm) 잔류용매 한도 (ppm)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예
아세톤 111.3 108.2 128 84 - 5000
아이소프로필알콜 207.9 211.5 4122 102 - 5000
염화메틸렌 미검출 미검출 미검출 미검출 400.4 600
에탄올 미검출 미검출 미검출 미검출 4243.6 5000
한도 대비 잔류용매량 (%)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예
아세톤 2 2 3 2 -
아이소프로필알콜 4 4 82 2 -
염화메틸렌 0 0 0 0 67
에탄올 0 0 0 0 85
표 1에는 상기 실시예 1 내지 4 및 비교예에서 제조된 클로피도그렐 과립에 잔류하는 용매의 함량을 나타내었고, 이를 대한민국약전 잔류용매 한도 기준 대비 백분율로 환산한 값은 표 2에 나타내었다.
표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 비교예의 클로피도그렐 과립은 건조 처리를 함으로써 잔류용매 한도 기준을 만족한 반면, 본 발명의 클로피도그렐 과립은 건조 처리와 같은 부가 공정을 거치지 않고도 잔류용매 한도 기준을 만족하였다.
특히, 아세톤과 아이소프로필알콜을 2:1로 혼합한 용매를 사용한 실시예 1, 2 및 4에서는 한도 대비 잔류용매의 함량이 5% 이하로 현저히 감소됨을 확인하였다.
시험예 3 : 안정성 평가
상기 실시예 1에 의해 제조된 본 발명의 복합제제에 대해 6 개월 기간의 가속시험 (온도 402℃, 상대습도 755%)을 수행하여 안정성을 평가하였으며, 평가결과를 도 7 및 도 8에 도시하였다. 도 7 및 도 8은 2 개월 간격으로 각각 클로피도그렐과 아스피린의 함량변화를 관찰한 결과이며, 6 개월 경과 후에도 함량변화가 1 % 미만에서 유지되는 것으로, 유의한 용출율 변화가 관찰되지 않았다.
상기 도 7 및 도 8의 안정성 검토 결과 본 발명의 복합제제는 요구되는 안정성 기준을 충족시키는 것으로 확인되었으며, 이는 종래 클로피도그렐과 아스피린의 직접 접촉에 의한 공융현상을 차단했기 때문으로 판단된다.
시험예 4 : 비교용출시험
상기 실시예 1에 의해 제조된 본 발명의 복합제제에 대해 용출시험기 (Labfine Instrument, 한국) 및 자외선측정기 (Shimadzu, 일본)를 이용하여 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2 법 패들법에 따라 비교용출시험을 행하였다. 실시예 중 클로피도그렐 과립은 pH 1.2 (도 9), 4.0 (도 10), 6.8 (도 11), 물 (도 12)에 대해 시험하였고, 이 경우 용출액의 부피는 각 900 ml, 패들회전속도는 50 rpm, 자외선 파장은 240 nm이었다. 상기 클로피도그렐에 대한 비교예는 플라빅스정 (사노피아벤티스코리아, 한국)이었다.
그리고, 아스피린 과립은 pH 1.2 (도 13), 6.0 (도 14), 6.8 (도 15)에 대해 시험하였고, 이 경우 용출액의 부피는 각 900 ml, 패들회전속도는 50 rpm, 자외선 파장은 265 nm이었다. 상기 아스피린에 대한 비교예는 아스트릭스캡슐 (보령제약, 한국)이었다.
상기 도 9 내지 도 15로부터 본 발명의 복합제제는 종래 단일제제에 필적하는 용출특성을 나타냄을 확인할 수 있다.
시험예 5 : 임상시험
상기 실시예 1에 의해 제조된 본 발명의 복합제제 투여 후 혈중농도를 측정하였다. 실시예 중 클로피도그렐 과립 (클로피도그렐 황산수소염 97.875 mg, 클로피도그렐 75 mg)에 대한 비교예는 플라빅스정 (사노피아벤티스코리아, 한국), 그리고 아스피린 과립 (아스피린 100 mg)에 대한 비교예는 아스트릭스캡슐 (보령제약, 한국)로 하여 혈중농도를 측정하였다.
구체적으로, 실시예군 및 비교예군 각 33 명씩을 선발하여 1 일째 1 회 각 2 캡슐 (또는 정)씩 복용하고, 정해진 주기에 따라 채혈한 후, 실시예군과 비교예군을 바꾸어 14 일의 휴약기 후 15 일째 다시 1 회 각 2 캡슐 (또는 정)을 복용하고 동일한 주기에 따라 채혈한 결과를 평균 (최초 66 명의 인원 중 중도탈락자 5 명을 제외한 61 명에 대해 평균)한 것이다.
도 16은 클로피도그렐의 혈중농도 그래프를, 도 17은 아스피린의 혈중농도 그래프를, 도 18은 아스피린의 대사체인 살리실산의 혈중농도 그래프를 나타낸다.
상기 도 16 내지 도 18은 본 발명의 복합제제가 클로피도그렐 또는 아스피린 단일제제와 거의 유사한 혈중농도 변화를 나타내고 있으며, 따라서 전술한 본 발명의 효과를 완전히 발현함을 보여주고 있다.
이상에서는 본 발명의 바람직한 실시예에 대해서 설명하였으나, 본 발명은 상술한 특정의 실시예에 한정되지 아니하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본원 발명의 요지를 벗어남이 없이 다양한 변형 실시가 가능함은 물론이다. 따라서, 본 발명의 범위는 위의 실시예에 국한해서 해석되어서는 안되며, 후술하는 특허청구범위 뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 할 것이다.

Claims (20)

  1. (A) 부형제를 포함하는 내핵,
    상기 내핵의 바깥에 인접하고, 약리학적 활성성분으로서 클로피도그렐, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 치환 또는 비치환된 알킬셀룰로오스 또는 그의 염, 폴리비닐유도체, 폴리알킬렌글리콜, 폴리메타크릴산 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 제 1 결합제를 포함하는 클로피도그렐 외핵, 및
    상기 외핵의 바깥에 인접하고, 치환 또는 비치환된 알킬셀룰로오스 또는 그의 염, 폴리비닐유도체, 폴리알킬렌글리콜, 폴리메타크릴산 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 제 2 결합제를 포함하는 속방보호층을 포함하는 클로피도그렐 과립, 및
    (B) 부형제를 포함하는 내핵,
    상기 내핵의 바깥에 인접하고, 약리학적 활성성분으로서 아스피린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 치환 또는 비치환된 알킬셀룰로오스 또는 그의 염, 폴리비닐유도체, 폴리알킬렌글리콜, 폴리메타크릴산 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 제 3 결합제를 포함하는 아스피린 외핵, 및
    상기 외핵의 바깥에 인접하고, 장용성 코팅제를 포함하는 장용층을 포함하는 아스피린 과립을 함유하는 캡슐을 포함하며,
    상기 클로피도그렐 과립의 외핵은, 중량비가 1~2:1인 아세톤 및 아이소프로필알콜 혼합물에 분산 또는 용해된 클로피도그렐 및 제 1 결합제를 내핵에 코팅하여 형성되며, 클로피도그렐 과립의 아세톤 및 아이소프로필알콜 잔류용매 함량은 0.005 ppm 내지 5000 ppm 인 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 클로피도그렐 과립은 부형제를 포함하는 내핵과 클로피도그렐 외핵 사이에 코팅층을 더 포함하는 복합제제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 코팅층은 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스검, 셀룰로오스 아세테이트부티레이트, 나이트로셀룰로오스, 그의 염 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 포함하는 복합제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 클로피도그렐 과립과 아스피린 과립의 부형제는 각각 독립적으로 구형백당, 설탕, 전분, 미결정셀룰로오스, 락토오스, 칸나우바납, 만니톨, 주석산, 자일리톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 복합제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환된 알킬셀룰로오스 또는 그의 염은 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 그의 염 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 복합제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 장용성 코팅제는 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트, 폴리비닐알콜프탈레이트, 메타크릴산-메틸메타크릴산 공중합체, 메틸아크릴산-메틸메타크릴산-메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴산 공중합체 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 복합제제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 클로피도그렐 외핵, 아스피린 외핵, 속방보호층, 장용층 또는 코팅층에는 가소제, 희석제, 활택제, 안정화제, 필름코팅제 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 복합제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 아세톤 및 아이소프로필알콜 잔류용매 함량은 0.005 ppm 내지 1000 ppm 인 복합제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 아세톤 및 아이소프로필알콜 잔류용매 함량은 0.005 ppm 내지 500 ppm 인 복합제제.
  10. 삭제
  11. (i) 부형제 내핵, 클로피도그렐 외핵 및 속방보호층으로 이루어진 클로피도그렐 과립을 제조하는 단계,
    (ii) 부형제 내핵, 아스피린 외핵 및 장용층으로 이루어진 아스피린 과립을 제조하는 단계, 및
    (iii) 상기 클로피도그렐 과립 및 아스피린 과립을 캡슐에 충진하는 단계를 포함하며,
    상기 클로피도그렐 외핵은, 중량비가 1~2:1인 아세톤과 아이소프로필알콜 혼합물에 분산 또는 용해된 클로피도그렐 및 치환 또는 비치환된 알킬셀룰로오스 또는 그의 염, 폴리비닐유도체, 폴리알킬렌글리콜, 폴리메타크릴산 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 제 1 결합제를 부형제 내핵에 분무코팅하여 형성되는 복합제제의 제조방법에 의해 제조되며,
    상기 속방보호층은 치환 또는 비치환된 알킬셀룰로오스 또는 그의 염, 폴리비닐유도체, 폴리알킬렌글리콜, 폴리메타크릴산 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 제 2 결합제를 포함하고,
    상기 장용층은 장용성 코팅제를 포함하는 클로피도그렐 함유 복합제제.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 클로피도그렐 과립은 부형제 내핵과 클로피도그렐 외핵 사이에 코팅층을 더 포함하는 클로피도그렐 함유 복합제제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 코팅층은 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스검, 셀룰로오스 아세테이트부티레이트, 나이트로셀룰로오스, 그의 염 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 포함하는 클로피도그렐 함유 복합제제.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 클로피도그렐 과립과 아스피린 과립의 부형제는 각각 독립적으로 구형백당, 설탕, 전분, 미결정셀룰로오스, 락토오스, 칸나우바납, 만니톨, 주석산, 자일리톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 클로피도그렐 함유 복합제제.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환된 알킬셀룰로오스 또는 그의 염은 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 그의 염 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 클로피도그렐 함유 복합제제.
  16. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 클로피도그렐 외핵, 아스피린 외핵, 속방보호층, 장용층 또는 코팅층에는 가소제, 희석제, 활택제, 안정화제, 필름코팅제 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 클로피도그렐 함유 복합제제.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 클로피도그렐 과립의 외핵은 아세톤 및 아이소프로필알콜 혼합물에 분산 또는 용해된 클로피도그렐 및 제1결합제를 내핵에 코팅하여 형성되며, 클로피도그렐 과립의 아세톤 및 아이소프로필알콜 잔류용매 함량은 0.005 ppm 내지 5000 ppm 인 클로피도그렐 함유 복합제제.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 아세톤 및 아이소프로필알콜 잔류용매 함량은 0.005 ppm 내지 1000 ppm 인 클로피도그렐 함유 복합제제.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 아세톤 및 아이소프로필알콜 잔류용매 함량은 0.005 ppm 내지 500 ppm 인 클로피도그렐 함유 복합제제.
  20. 삭제
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