KR100809903B1 - 안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를포함하는 약학 조성물 - Google Patents

안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 코팅하여 얻어진 안정화된 클로피도그렐-함유 입자(particles), 그의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라 얻어진 안정화된 클로피도그렐-함유 입자는 클로피도그렐의 가수분해를 효과적으로 차단함으로써 수분에 대한 안정성을 높일 수 있을 뿐만 아니라 약제학적 첨가제와의 상호작용을 방지하여 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가제를 사용한 제제화를 가능하게 한다. 또한, 클로피도그렐 및 그의 염 특유의 표면물성인 정전기와 점착성을 현저히 낮춤으로써 스티킹(sticking) 등의 타정 장애를 효과적으로 개선할 수 있다.
클로피도그렐, 안정화

Description

안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물{Stabilized clopidogrel-containing particles, processes for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same}
본 발명은 안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
클로피도그렐은 화학명이 메틸(+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트로서, 혈소판 억제 활성을 가짐으로써 아테롬성경화증과 같은 혈관 질환에 의한 허혈성 발작, 심장 마비 또는 파행의 발병률을 감소시킨다. 클로피도그렐은 혈소판 응집을 억제함으로써 항혈전 효과가 있어 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 말초동맥폐쇄증과 같이 각종 혈관성질환의 예방과 치료에 유용하다. 미국 특허 제5,576,328호는 클로피도그렐의 투여에 의해 2차 허혈성 사건의 발병을 예방하는 방법을 개시한 바 있다.
대한민국 특허공고 제1987-0001270호는 클로피도그렐 및 그의 제조방법을 개시하고 있으며, 대한민국 특허공고 제1996-0003615호는 클로피도그렐의 우선성 광학이성체의 제조방법을 개시하고 있으며, 또한 클로피도그렐의 우선성 광학이성체 의 염으로서 염산염, 황산수소염, 브롬산염, 타우로콜린산염을 개시하고 있으며, 이 중 클로피도그렐 황산수소염이 바람직한 것으로 개시하고 있다. 현재 시판중인 제품(플라빅스TM, 사노피신데라보)은 주성분으로서 클로피도그렐 황산수소염을 함유하고 있다.
한편, 클로피도그렐 또는 그의 염은 물성이 매우 나빠 제제화가 매우 어려운 대표적인 약물이다. 클로피도그렐 또는 그의 염이 수용액과 접촉하면 자기들끼리 뭉치고 겔화되는 현상이 있어 붕해가 지연되는 문제점이 있다. 특히, 클로피도그렐 또는 그의 염은 흡습성이 매우 높고 수분 존재하에서 가수분해되어 안정성이 낮다. 대한민국 특허공고 제1996-0003615호에서 바람직한 염으로 개시하고 있는 클로피도그렐 황산수소염도 65 ℃ / 75 %상대습도 조건에서 보관하였을 때, 분해산물인 유연물질 A 와 C (Impurity A: (+)-(S)-(o-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetic acid, Impurity C: methyl (-)-(R)-o-chlorophenyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate, hydrogen sulfate)가 경시적으로 유의성 있게 증가한다.
또한, 클로피도그렐 또는 황산수소염을 포함한 클로피도그렐의 염은 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가제와 상호작용(interaction)을 나타냄으로써, 안정성 저하의 문제를 야기한다. 예를 들어, 알칼리금속(Na 등) 및/또는 알칼리토금속(Ca, Mg 등)을 함유하는 첨가제(마그네슘 스테아레이트 등)와 클로피도그렐 황산수소염 사이에는 바람직하지 않은 상호작용을 나타낸다 (미국특허공개 제2003/0096837호 참조). 현재 시판되고 있는 제품(플라빅스TM, 사노피신데라보)은 안정성을 위해서 붕해제로서 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를, 활택제로는 수소화 피마자유 및 폴리에틸렌 글리콜을 사용하고 있다. 그러나, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스는 붕해 효과 면에서 통상의 붕해제인 전분글리콜산 나트륨이나 카르복시메칠 셀룰로오스 나트륨에 미치지 못하고, 수소화 피마자유 및 폴리에틸렌 글리콜 역시 활택효과 면에서 통상의 활택제인 스테아린산 마그네슘이나 스테아릴푸마르산 나트륨 만클 효과적이지 않다 (미국특허공개 제2003/0096837호 참조).
또한, 클로피도그렐 또는 황산수소염을 포함한 클로피도그렐의 염은 표면 정전기력이 높아 정제로 제조할 때 펀치에 달라붙는 스티킹(sticking) 현상이 발생하여 대량생산이 곤란하다.
상기한 클로피도그렐 또는 그의 염의 제제학적 문제점을 개선하기 위한 시도로서, 미국특허공개 제2003/0096837호는 활택제로서 스테아린산 아연, 스테아릴푸마르산 나트륨, 또는 스테아린산을 함유하는 조성물을 개시하면서, 상기 활택제를 사용할 경우 타정 장애의 문제를 극복할 수 있음을 개시한 바 있다. 그러나, 상기한 바와 같이, 스테아릴산 아연이나 스테아릴푸마르산 나트륨 역시 알칼리금속 및 알칼리토금속을 함유하는 첨가제이므로 활성성분과의 상호작용을 만족할 만한 수준으로 억제하지 못한다.
기타, 국제특허공개 제WO 2000/66130호(대한민국 특허공개 제2002-0005735호) 는 아세틸살리실산과 클로피도그렐 황산수소염을 포함하는 단위형태의 제약 조 성물을 개시하고 있으며, 건식 과립화법(압축) 및 고온 용융 과립화법 등의 과립화법을 개시한 바 있다.
국제특허공개 제WO 2004/072084호(대한민국 특허공개 제10-2004-0101503호) 및 제WO 2004/072085호(대한민국 특허공개 제10-2005-0008692호)는 클로피도그렐 벤젠술폰산염 등을 칼슘 글루코네이트, 실리카겔/만니톨, 미결정 셀룰로오스, 락토오스 등의 고체흡착제 표면에 흡착시켜 얻은 흡착체가 유리 염에 비하여 높은 온도에서 안정성을 갖는다고 개시한 바 있다.
그러나, 국제특허공개 제WO 2004/072084호 및 제WO 2004/072085호는 흡착체로 제조함으로써 높은 온도에서의 안정성을 갖는다고 개시하고 있을 뿐, 수분에 대한 흡습성이나, 첨가제와의 상호작용, 및 타정 장애 등에 대해서는 아무런 개시를 하고 있지 않다. 더욱이, 국제특허공개 제WO 2004/072084호 및 제WO 2004/072085호에 따르면 흡착제를 활성성분의 100% 이상을 함유하여야 하므로 과량의 부형제가 필요하며 과량의 부형제를 사용하여 정제를 제조할 경우 정제의 크기가 커짐으로써, 연하장애에 있는 환자에게는 복약순응도(compliance)가 낮아지게 된다.
또한, 상기 국제특허공개 제WO 2004/072084호 및 제WO 2004/072085호에서 개시한 흡착체는 활성성분을 흡착제의 표면에 물리적 혼합물 형태로 흡착시켜 얻어진 것으로서, 클로피도그렐 또는 그의 염이 표면에 노출되게 되어 주위의 성분들(예를 들어, 약제학적 첨가제 등)과의 상호작용을 배제할 수 없다. 특히, 흡착제로 열거된 성분들은 알칼리/알칼리토금속을 함유하는 성분들(예를 들어, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 등 및 포비돈 등 흡습성이 높은 첨가제)은 클 로피도그렐 또는 그 염과 배합시 상호작용에 의해서 유연물질 A 와 C 가 크게 증가하므로 안정성이 오히려 악화될 수 있다.
본 발명자들은 클로피도그렐 또는 그의 염의 제제화하기 어려운 물성, 즉, 가수분해로 인한 취약한 안정성, 첨가제와의 상호작용, 및 스티킹(sticking) 등의 타정 장애를 개선하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 특정 피막제 즉, 히드록시프로필 셀룰로오스와 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 클로피도그렐 또는 그의 염 입자를 코팅할 경우, 활성 성분의 가수분해를 방지함으로써 안정성을 높일 수 있을 뿐만 아니라 통상의 약제학적 첨가제와의 상호작용도 효과적으로 줄일 수 있음을 발견하였다. 또한, 상기와 같이 코팅된 입자로 제조할 경우, 클로피도그렐 또는 그의 염의 표면의 정전기와 점착성을 현저히 개선하여 스티킹(sticking) 등의 타정 장애를 효과적으로 방지할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 코팅하여 얻어진 안정화된 클로피도그렐-함유 입자(particles)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 안정화된 클로피도그렐-함유 입자의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 안정화된 클로피도그렐-함유 입자를 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 코팅하여 얻어진 안정화된 클로피도그렐-함유 입자(particles)가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 비수성 유기용매에 용해시켜 얻어진 코팅액으로 클로피도그렐 또는 그의 염을 코팅하는 단계를 포함하는 안정화된 클로피도그렐-함유 입자의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 안정화된 클로피도그렐-함유 입자 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, "클로피도그렐(clopidogrel) 또는 그의 염"이라 함은 라세믹 형태 및 에난티오머 형태의 클로피도그렐을 모두 포함하며, 결정형이거나 무정형의 클로피도그렐을 모두 포함한다. 또한, 상기 클로피도그렐의 염은 염산염, 황산수소염, 브롬산염, 타우로콜린산염, 캠포술폰산염(즉, 클로피도그렐 캠실레이트), 벤젠술폰산염(즉, 클로피도그렐 베실레이트), 나파디실레이트(naphadysylate), 레지네이트(resinate) 등의 염을 포함한다. 또한, 상기 클로피도그렐 또는 그의 염은 다양한 결정형태, 예를 들어, I형 및 II형(국제특허공개 제WO 99/65915, 유럽특허 제EP 281459호), III형, IV형, V형 및 VI형(국제특허공개 제2003/051362호)을 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 "클로피도그렐-함유 입자(particles)"이라 함은 상기 다양한 형태의 클로피도그렐 또는 그의 염을 포함하 는 입자를 말한다.
본 발명에 따라, 클로피도그렐 또는 그의 염을 특정 셀룰로오스계 피막제 즉, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 코팅할 경우, 클로피도그렐의 가수분해를 효과적으로 차단하여 활성성분(즉, 클로피도그렐 또는 그의 염)의 안정성을 높일 수 있을 뿐만 아니라 약제학적 첨가제와의 상호작용을 방지하여 유연물질의 증가를 효과적으로 차단함으로써 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가제를 사용한 제제화를 가능하게 한다. 또한, 클로피도그렐 및 그의 염 특유의 표면물성인 정전기와 점착성을 현저히 낮춤으로써 스티킹(sticking) 등의 타정 장애를 효과적으로 개선할 수 있다.
본 발명의 클로피도그렐-함유 입자에 있어서, 클로피도그렐 또는 그의 염에 코팅되는 피막화제로서 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 사용한다. 상기 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 대기 중의 수분의 공격으로부터 활성성분을 보호한다. 또한, 상기 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 활성성분인 클로피도그렐 또는 그의 염과의 상호작용을 나타내지 않으며, 생체 매질 중에서 신속히 용출될 수 있으므로 활성성분의 용출에 유의성 있는 영향을 미치지 아니한다. 또한, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 비수성 유기용매의 사용을 가능하게 하므로, 수성 용매를 사용함에 따른 활성성분의 가수분해 가능성을 회피할 수 있다. 특히, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 정전기와 점착성이 강한 클로피도그렐 또는 그의 염의 표면 물성을 개선시킴으로써, 활성성분이 펀치에 들러붙는 것을 방지하여 타정 장애를 효과적으로 개선할 수 있게 한다.
한편, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 유사하게 약제학 분야에서 결합제로서 사용되는 폴리비닐피롤리돈(포비돈)의 경우에는 흡습성이 매우 강해 클로피도그렐 또는 그의 염을 피막화할 경우 함량이 저하되고 유연물질이 크게 증가하는 등 안정성이 오히려 낮아지게 된다.
본 발명의 클로피도그렐-함유 입자에 사용되는 클로피도그렐의 염은 상술한 바와 같이 공지된 모든 염 형태를 사용할 수 있다. 즉, 클로피도그렐의 염은 유리 염기 형태의 클로피도그렐이 갖는 기본적인 물성은 공통적으로 가지고 있으므로, 본 발명의 클로피도그렐-함유 입자는 염 형태의 클로피도그렐에 적용될 수 있으며, 바람직하게는 클로피도그렐 황산수소염, 클로피도그렐 캠실레이트, 및 클로피도그렐 베실레이트에 적용될 수 있다.
본 발명의 클로피도그렐-함유 입자에 코팅되는 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 함량은 클로피도그렐 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 5 ∼ 40 중량부, 바람직하게는 10 ∼ 30 중량부로 코팅되는 것이 바람직하다. 코팅량이 5 중량부 보다 적을 경우에는 차단막 효과 및/또는 표면물성 개선효과가 불충분할 수 있고, 40 중량부 보다 클 경우에는 용출속도가 저하될 수 있다.
본 발명의 클로피도그렐-함유 입자의 코팅층은 필요에 따라, 유동화제나 가소제 등을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 활성성분과의 상호작용이 없는 유동화 제(이산화규소) 또는 가소제(폴리에틸렌글리콜)를 포함할 수 있다.
본 발명은 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 코팅하는 단계를 포함하는 클로피도그렐-함유 입자(particles)의 제조방법을 포함한다.
상기 코팅은 약제학 분야에서 사용되는 다양한 방법을 사용할 수 있으나, 클로피도그렐 또는 그의 염은 수분에 의해 가수분해되어 안정성이 저하되고 수용매와 접촉시 겔화될 수 있으므로, 상기 코팅은 비수성 유기용매를 이용한 유동층 코팅에 의해 수행되는 것이 더욱 바람직하다. 즉, 상기 코팅은 클로피도그렐 또는 그의 염을 유동시키면서, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 비수성 유기용매에 용해시켜 얻어진 코팅액을 분사하여 수행되는 것이 바람직하다.
상기 비수성 유기용매로는 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 쉽게 용해시킬 수 있고, 유동층 코팅 과정에서 쉽게 기화할 수 있는 유기용매를 사용할 수 있으며, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤, n-부탄올, 이소프로필알콜, n-프로판올, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 이 중, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 쉽게 용해시킬 수 있고 비점이 낮아 쉽게 기화될 수 있는 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 혼합용매, 바람직하게는 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 1 : 0.2 ∼ 1.8 (중량비), 더욱 바람직하게는 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 약 1 : 1 (중량비)의 혼 합용매를 사용할 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 코팅액은 유동화제( 이산화규소) 또는 가소제(폴리에틸렌글리콜)를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법에서 상기 코팅은 상기 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 클로피도그렐 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 5 ∼ 40 중량부로 코팅함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 상기한 클로피도그렐-함유 입자 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 상기한 안정화된 클로피도그렐-함유 입자 및 약제학적으로 허용가능한 다양한 담체를 사용하여 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제 또는 펠렛 등의 다양한 경구용 제제로 제제화할 수 있다. 전술한 바와 같이 클로피도그렐 또는 그의 염은 본래 통상의 약제학적 첨가제들과 상호작용이 많아 첨가제의 선택에 제한이 많았으나, 본 발명의 안정화된 클로피도그렐-함유 입자는 코팅막에 의해 상호작용이 있는 부형제와의 직접 접촉이 차단되므로 부형제 선택에 제한이 없다. 즉, 클로피도그렐 또는 그의 염과 상호작용이 있는 전분글리콜산나트륨이나 카르복시메칠셀룰로오스나트륨이나 칼슘염 등의 붕해제도 사용할 수 있으며, 스테아린산마그네슘이나 스테아릴푸마르산 나트륨 등의 활택제도 사용이 가능하다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물에 사용가능한 담체로서, 미결정 셀룰로오스, 유당 등의 부형제, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨이나 칼슘염 등의 붕해제, 수소화 피마자유(hydrogenated castor oil), 스테아린산마그네 슘이나 스테아릴푸마르산 나트륨 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 상기한 약제학적으로 허용가능한 다양한 담체를 사용하여 정제 형태로 압축하거나 캡슐에 충진하여 캡슐제로 제조할 수 있으며, 펠렛 형태로 제조할 수도 있다. 또한, 상기 클로피도그렐-함유 입자를 필요에 따라 통상의 부형제 등과 혼합하여 과립제로 제조할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 또는 시험예를 통하여 더욱 상세하게 설명한다. 상기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 클로피도그렐 캠포설폰산염의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 피막화된 입자의 제조(G- CAM - HPMC -12%)
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(Pharmacoat 603TM, Shinetsu) 155 g을 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 1:1 혼합용매 1,395 g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
클로피도그렐 캠포설폰산염 1,291 g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 50 ℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 50 ℃에 도달했을 때, 상기에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 이때, 흡기 온도는 70 ℃, 배기 온도는 40 ℃, 분사압력 1.8 bar로 유지하였다. 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(클로피도그렐 캠포설폰산염) 대비 12 중량%이었다.
실시예 2. 클로피도그렐 캠포설폰산염의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 피막화된 입자의 제조(G- CAM - HPMC -20%)
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(Pharmacoat 603TM, Shinetsu) 258 g을 이소프로필 알콜과 아세톤의 2:1 혼합용매 2,322 g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
상기 코팅액을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(클로피도그렐 캠포설폰산염) 대비 20 중량%이었다.
실시예 3. 클로피도그렐 캠포설폰산염의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 피막화된 입자의 제조(G- CAM - HPMC -30%)
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(Pharmacoat 603TM, Shinetsu) 387 g을 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 1:1 혼합용매 3,483 g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
상기 코팅액을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(클로피도그렐 캠포설폰산염) 대비 30 중량%이었다.
실시예 4. 클로피도그렐 캠포설폰산염의 히드록시프로필 셀룰로오스로 피막화된 입자의 제조(G- CAM - HPC -20%)
히드록시프로필 셀룰로오스 258 g을 이소프로필알콜과 메틸렌클로라이드의 1:1 혼합용매 2,322 g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
상기 코팅액을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(클로피도그렐 캠포설폰산염) 대비 20 중량%이었다.
실시예 5. 클로피도그렐 황산수소염의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 피막화된 입자의 제조(G- BS - HPMC -20%)
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(Pharmacoat 603TM, Shinetsu) 196 g을 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 1:1 혼합용매 1,764 g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
클로피도그렐 황산수소염 979 g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 50 ℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 50 ℃에 도달했을 때, 상기에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 이때, 흡기온도는 70 ℃, 배기온도 40 ℃, 분사압력은 1.8 bar로 유지하였다. 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(클로피도그렐 캠포설폰산염) 대비 20 중량%이었다.
실시예 6. 클로피도그렐 황산수소염의 히드록시프로필 셀룰로오스로 피막화 된 입자의 제조(G- BS - HPC -20%)
히드록시프로필 셀룰로오스 196 g을 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 1:1 혼합 용매 1,764 g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
상기 코팅액을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(클로피도그렐 황산수소염) 대비 20 중량%이었다.
실시예 7-12. 정제의 제조
실시예 1 내지 6에서 제조한 피막화된 입자와 함께, 부형제로서 미결정 셀룰로오스, 결합제로서 크로스포비돈, 및 활택제로서 수소화 피마자유를 혼합하여, 직접타정법으로 정제를 제조하였다 (표 1). 또한, 비교예 1 및 2로서 클로피도그렐 캠포술폰산염을 사용하고, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 포비돈을 다른 첨가제와 함께 혼합하여, 정제를 제조하였다 (표 2).
실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
G-CAM-HPMC-12% 144.6
G-CAM-HPMC-20% 155.0
G-CAM-HPMC-30% 167.9
G-CAM-HPC-20% 155.0
G-BS-HPMC-20% 117.5
G-BS-HPC-20% 117.5
미결정 셀룰로오스 131.4 121.0 108.1 121.0 158.5 158.5
크로스포비돈 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
수소화 피마자유 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0
계 300.0 300.0 300.0 300.0 300.0 300.0
비교예 1 비교예 1
클로피도그렐 캠포술폰산염 129.1 129.1
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 15.5
포비돈 15.5
미결정 셀룰로오스 131.4 131.4
크로스포비돈 15.0 15.0
수소화 피마자유 9.0 9.0
계 300.0 300.0
시험예 1. 클로피도그렐 황산수소염의 단기 가속 안정성 평가
클로피도그렐 황산수소염의 단기 안정성을 평가하기 위하여, 65 ℃, 75 % 상대습도 조건하에서 각각 밀폐(closed) 상태 및 개방(open) 상태에서 보관하면서, 유연물질 A와 C(Impurity A: (+)-(S)-(o-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetic acid, Impurity C: methyl (-)-(R)-o-chlorophenyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate, hydrogen sulfate)의 함량을 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하였으며, 그 결과는 표 3과 같다.
유연물질종류 유연물질(중량%)
시험개시 2주 4주
open impurity A 0.106 5.525 19.356
impurity C 0.000 0.681 2.422
closed impurity A 0.106 0.165 0.313
impurity C 0.000 0.000 0.000
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 클로피도그렐 황산수소염의 가수분해는 수분의 침투가 자유로운 개방(open) 상태에서 상대적으로 매우 크게 가속된다.
시험예 2. 클로피도그렐 황산수소염과 첨가제와의 상호작용 평가
클로피도그렐 황산수소염과 다양한 첨가제 간의 상호작용을 확인하기 위하여 클로피도그렐 황산수소염과 첨가제를 1:1 의 중량비로 혼합한 뒤 타정하여, 25 ℃, 60% 상대습도 조건에서 밀폐(closed) 상태로 2주 동안 보관하면서, 유연물질 A와 C의 함량을 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하였으며, 그 결과는 표 4와 같다.
유연물질종류 유연물질(중량%)
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 impurity A 0.070
impurity C 0.094
전분글리콜산 나트륨 impurity A 0.231
impurity C 0.705
수소화 피마자유 impurity A 0.087
impurity C 0.143
스테아릴푸마르산 나트륨 impurity A 0.408
impurity C 0.474
스테아린산 마그네슘 impurity A 0.478
impurity C 0.980
상기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스나 수소화 피마자유와는 달리, 알칼리 금속이나 알칼리 토금속류를 함유하는 첨가제들과 상호작용에 의해 유연물질이 크게 증가한다.
시험예 3. 수분에 대한 안정성 평가
실시예 7 내지 9 및 비교예 1, 2에서 제조한 정제를 40 ℃, 75 % 상대습도 조건에서 밀폐(closed) 상태로 1 개월간 보관하면서, 함량 변화, 유연물질 A와 C, 및 성상변화를 측정하였으며, 그 결과는 각각 표 5, 6, 및 7과 같다.
경시적 함량 변화
함량( 중량%)
시험개시 2주 4주
실시예 7 101.3 101.6 101.1
실시예 8 102.1 101.9 102.5
실시예 9 101.6 101.3 101.5
비교예 1 101.9 101.6 101.3
비교예 2 100.6 93.1 85.2
경시적 유연물질 변화
유연물질 종류 유연물질(%)
시험개시 2주 4주
실시예 7 impurity A 0.004 0.009 0.018
impurity C 0.012 0.014 0.018
실시예 8 impurity A 0.002 0.004 0.011
impurity C 0.011 0.015 0.016
실시예 9 impurity A 0.005 0.007 0.010
impurity C 0.014 0.016 0.019
비교예 1 impurity A 0.002 0.067 0.122
impurity C 0.010 0.026 0.051
비교예 2 impurity A 0.006 7.312 15.121
impurity C 0.012 0.074 0.113
경시적 성상 변화
색상변화
시험개시 2주 4주
실시예 7 백색 변화없음 변화없음
실시예 8 백색 변화없음 변화없음
실시예 9 백색 변화없음 변화없음
비교예 1 백색 변화없음 연미색
비교예 2 백색 황색 황갈색
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 클로피도그렐-함유 입자로 제조된 정제의 경우, 유연물질이 거의 발생하지 아니할 뿐 아니라 성상에도 변화가 없다.
시험예 4. 배합적합성 평가(1)
실시예 7 내지 9 및 비교예 1에서 수소화 피마자유 대신 스테아릴푸마르산 나트륨을 사용하여, 동일한 방법으로, 실시예 13 내지 15 및 비교예 3의 정제를 제조하였다.
실시예 13 실시예 14 실시예 15
G-CAM-HPMC-12% 144.6
G-CAM-HPMC-20% 155.0
G-CAM-HPMC-30% 167.9
미결정 셀룰로오스 131.4 121.0 108.1
크로스포비돈 15.0 15.0 15.0
스테아릴푸마르산 나트륨 9.0 9.0 9.0
계 300.0 300.0 300.0
비교예 3
클로피도그렐 캠포술폰산염 129.1
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 15.5
미결정 셀룰로오스 131.4
크로스포비돈 15.0
스테아릴푸마르산 나트륨 9.0
계 300.0
실시예 13 내지 15 및 비교예 3에서 제조한 정제를 40 ℃, 75 % 상대습도 조건에서 밀폐(closed) 상태로 4 주 동안 보관하면서, 함량 변화, 유연물질 A와 C, 및 성상변화를 측정하였으며, 그 결과는 각각 표 10, 11, 및 12와 같다.
경시적 함량 변화
함량(중량%)
시험개시 2주 4주
실시예 13 101.2 100.8 101.3
실시예 14 101.7 101.2 100.6
실시예 15 102.3 101.9 101.8
비교예 3 100.9 97.4 93.3
경시적 유연물질 변화
유연물질종류 유연물질(중량%)
시험개시 2주 4주
실시예 13 impurity A 0.005 0.010 0.019
impurity C 0.012 0.015 0.017
실시예 14 impurity A 0.003 0.008 0.014
impurity C 0.010 0.014 0.017
실시예 15 impurity A 0.004 0.011 0.017
impurity C 0.013 0.017 0.018
비교예 3 impurity A 0.002 0.211 0.473
impurity C 0.009 0.117 0.205
경시적 성상 변화
색상변화
시험개시 2주 4주
실시예 13 백색 변화없음 변화없음
실시예 14 백색 변화없음 변화없음
실시예 15 백색 변화없음 변화없음
비교예 3 백색 미황색 황색
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 활성성분(즉, 클로피도그렐 또는 그의 염)과 배합부적합을 나타내는 스테아릴푸마르산 나트륨을 사용하더라도, 본 발명의 제제는 우수한 안정성을 나타낸다.
시험예 5. 배합적합성 평가(2)
실시예 14 및 비교예 3에서 수소화 피마자유 대신 스테아린산 마그네슘을 사용하여, 동일한 방법으로, 실시예 16 및 비교예 4의 정제를 제조하였다.
실시예 14
G-CAM-HPMC-20% 155.0
미결정 셀룰로오스 121.0
크로스포비돈 15.0
스테아린산 마그네슘 9.0
계 300.0
비교예 4
클로피도그렐 캠포술폰산염 129.1
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 15.5
미결정 셀룰로오스 131.4
크로스포비돈 15.0
스테아린산 마그네슘 9.0
계 300.0
실시예 16 및 비교예 3에서 제조한 정제를 40 ℃, 75 % 상대습도 조건에서 밀폐(closed) 상태로 4 주 동안 보관하면서, 함량 변화, 유연물질 A와 C, 및 성상변화를 측정하였으며, 그 결과는 각각 표 15, 16 및 17과 같다.
경시적 함량 변화
함량(중량%)
시험개시 2주 4주
실시예 16 101.2 100.8 101.3
비교예 4 100.9 95.7 91.2
경시적 유연물질 변화
유연물질의 종류 유연물질(중량%)
시험개시 2주 4주
실시예 16 impurity A 0.003 0.012 0.020
impurity C 0.013 0.015 0.018
비교예 4 impurity A 0.002 0.354 0.701
impurity C 0.009 0.142 0.285
경시적 성상 변화
색상변화
시험개시 2주 4주
실시예 16 백색 변화없음 변화없음
비교예 4 백색 황색 황갈색
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 활성성분(즉, 클로피도그렐 또는 그의 염)과 배합부적합을 나타내는 스테아린산 나트륨을 사용하더라도, 본 발명의 제제는 우수한 안정성을 나타낸다.
시험예 6. 타정 장애 평가
실시예 7 내지 16 및 비교예 1 내지 4 에 있어서, 정제 제조시 타정 장애, 즉 스티킹(sticking) 현상 발생여부를 관찰한 결과, 비교예 1 내지 4에서는 초기부터 스티킹이 발생되었으나, 실시예 7 내지 16에서는 스티킹 현상이 전혀 발생되지 않았다.
본 발명에 따라, 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 코팅하여 클로피도그렐-함유 입자로 제조할 경우, 클로피도그렐의 가수분해를 효과적으로 차단하여 활성성분(즉, 클로피도그렐 또는 그의 염)의 안정성을 높일 수 있을 뿐만 아니라 약제학적 첨가제와의 상호작용을 방지하여 유연물질의 증가를 효과적으로 차단함으로써 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가제를 사용한 제제화를 가능하게 한다. 또한, 클로피도그렐 및 그의 염 특유의 표면물성인 정전기와 점착성을 현저히 낮춤으로써 스티킹(sticking) 등의 타정 장애를 효과적으로 개선할 수 있다.

Claims (9)

  1. 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 코팅하여 얻어진 안정화된 클로피도그렐-함유 입자(particles).
  2. 제1항에 있어서 상기 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 클로피도그렐 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 5 ∼ 40 중량부로 코팅되는 것을 특징으로 하는 안정화된 클로피도그렐-함유 입자.
  3. 클로피도그렐 또는 그의 염을 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 코팅하는 단계를 포함하는 클로피도그렐-함유 입자(particles)의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 코팅이 클로피도그렐 또는 그의 염을 유동시키면서, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 비수성 유기용매에 용해시켜 얻어진 코팅액을 분사하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 비수성 유기용매가 에탄올, 메탄올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤, n-부탄올, 이소프로필알콜, n-프로판올, 이소프로필 아세 테이트, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 비수성 유기용매가 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 클로피도그렐 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 5 ∼ 40 중량부로 코팅되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 따른 안정화된 클로피도그렐-함유 입자 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 또는 펠렛 형태의 약학 조성물.
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