KR20160026714A - 콜린 알포세레이트-함유 정제 및 이의 제조방법 - Google Patents

콜린 알포세레이트-함유 정제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 콜린 알포세레이트 및 안정화제로서 폴리카르보필 또는 이의 염을 포함하는, 콜린 알포세레이트-함유 정제 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

콜린 알포세레이트-함유 정제 및 이의 제조방법{Choline alfoscerate-containing tablet and process for preparing the same}
본 발명은 콜린 알포세레이트를 함유하는 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 고흡습성을 갖는 콜린 알포세레이트을 안정화제로서 폴리카르보필 또는 이의 염을 사용하여 습식과립화 공정에 의해 성형하여 얻어진 정제; 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
콜린 알포세레이트(choline alfoscerate)는 화학명이 L-α-글리세릴 포스포릴콜린(L-α-glycerylphosphorylcholine; GPC)이며, 콜린신경계 전구체이다. 콜린 알포세레이트는 지각력 개선과 뇌혈관 손상에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군의 치료에 사용되는 약물로 기억력 저하, 착란, 방향감각상실, 집중력 저하 등과 같은 노인성 인식장애; 정서불안, 자극과민성 등과 같은 감정 및 행동 변화; 노인성 가성우울증 등에 유용한 것으로 알려져 있다. 콜린 알포세레이트는 연질캡슐제 형태로 사용되며, 통상 성인에게 1회 400mg을 1일 2∼3회 경구투여된다.
한편, 콜린 알포세레이트는 주위 환경에서 쉽게 수분을 흡수함으로써 고흡습성을 나타내는 특성이 있다. 따라서, 콜린 알포세레이트는 액상인 콜린 알포세레이트를 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여 얻어진 연질캡슐제 형태로 시판되고 있다. 그러나, 이러한 연질 캡슐제 형태의 제제는 콜린 알포세레이트가 시간 경과에 따라 수용성인 연질젤라틴 피막으로 이행할 가능성이 있고, 제조시 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요하며, 연질캡슐 제제의 미생물 변질가능성을 줄이기 위하여 보존제를 사용해야 하는 경우가 많고, 젤라틴 캡슐이 습기와 열에 약하여 보관 중에 붕해 지연 등이 발생할 우려가 있으며, 특히 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자의 경우 복용이 불편하다는 단점이 있다.
콜린 알포세레이트의 고흡습성 및 이를 함유하는 연질캡슐제 형태의 제제에 있어서의 단점을 해결하기 위하여, 고형 제제를 개발하기 위한 다양한 연구가 수행되고 있다. 예를 들어, 대한민국 특허공개 제10-2009-0088564호는 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 콜린 알포세레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-1172699호는 규산알루민산마그네슘에 대하여 콜린 알포세레이트를 1 내지 2의 중량비로 흡착시켜 얻어진 흡착물을 포함하는 약학 제제를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허공개 제10-2013-0121796호는 콜린 알포세레이트를 시클로덱스트린에 포접시킨 포접화합물을 포함하는 제제를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-1257918호 및 제10-1257919호는 고분자로 콜린 알포세레이트를 입자 코팅하여 얻어진 피막화된 입자를 포함하는 약학 조성물을 개시한 바 있다.
그러나, 상기한 종래의 제제들은 콜린 알포세레이트를 부형제에 흡착시키거나, 포접화합물을 제조하거나, 혹은 입자코팅을 수행하는 것을 필수적으로 수행하여야 한다. 즉, 종래의 제제들은 흡착, 포접화합물 제조, 또는 입자코팅을 별도로 수행하여야 하므로, 제조공정이 복잡하고 특수 설비를 필요로 할 뿐만 아니라 제조비용이 상승되어 생산현장에서 적용하기가 곤란하다. 더욱이, 대한민국 특허공개 제10-2009-0088564호 또는 대한민국 특허등록 제10-1172699호에 따라 콜로이드성 이산화규소 또는 규산알루민산마그네슘에 흡착된 콜린 알포세레이트를 사용하여 정제를 제조할 경우, 얻어지는 정제의 크기가 너무 커지게 되어, 환자의 복약 순응도를 낮출 수 있는 문제가 있다.
본 발명자들은 별도의 흡착물 또는 포접화합물 제조 및/또는 입자코팅의 수행이 불필요한 일반적인 정제 제조방법을 통하여 제제화가 가능한 콜린 알포세레이트-함유 정제로서, 콜린 알포세레이트의 고흡습성을 차단할 수 있고 또한 시판되는 연질캡슐제와 생물학적으로 동등한 정제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은, 흡습성이 있어 종래에 대변 안정화제(stool stabilizer)로서 유용한 것으로 알려져 있는 폴리카르보필(polycarbophil) 또는 이의 염을 안정화제로서 사용하여, 일반적인 습식과립화 공정에 의해 정제를 성형할 경우, 일반적인 정제 제조방법에 의해 제조가 가능하며, 콜린 알포세레이트의 고흡습성을 차단할 수 있고, 또한 시판되는 연질캡슐제와 동등한 생체이용율을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 콜린 알포세레이트를 유효성분으로 함유하고, 안정화제로서 폴리카르보필 또는 이의 염을 포함하는 콜린 알포세레이트-함유 정제 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 활성성분으로서 콜린 알포세레이트 및 안정화제로서 폴리카르보필 또는 이의 염을 포함하는, 콜린 알포세레이트-함유 정제가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 콜린 알포세레이트, 폴리카르보필 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 습식과립화하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후, 타정하여 정제를 성형하는 단계를 포함하는, 콜린 알포세레이트-함유 정제의 제조방법이 제공된다.
흡습성이 있어 종래에 대변 안정화제로 사용되는 폴리카르보필 또는 이의 염을 안정화제로 사용하여 콜린 알포세레이트-함유 정제를 제조할 경우, 콜린 알포세레이트의 고흡습성을 차단할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 특히, 흡습성을 갖는 폴리카르보필 또는 이의 염이, 콜린 알포세레이트의 고흡습성 성질을 차단할 수 있다는 것은 제제학 분야의 상식에 비추어 볼 때, 매우 놀라운 것이다. 또한, 본 발명에 따라 폴리카르보필 또는 이의 염을 안정화제로 포함하는 정제는, 부형제-흡착 및/또는 입자코팅을 수행함이 없이, 일반적인 정제 제조방법에 의해 제조가 가능하므로, 제조공정이 간단하고, 특수 설비를 필요로 하지 않으며, 환자가 복용하기 편리한 크기의 정제를 간편하게 제조할 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 정제는, 시판되는 연질캡슐제와 동등한 생체이용율을 나타내도록 제제화할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 각각 본 발명에 따라 제조한 정제를 임의의(arbitrary) 조건(30℃/90%RH)에서 포장하지 않은 상태로 24시간 보관한 후의 성상(도 1a) 및 폴리카르보필 칼슘을 사용하지 않고 제조한 정제를 임의의 조건(30℃/90%RH)에서 포장하지 않은 상태로 24시간 보관한 후의 성상(도 1b)을 나타낸다.
도 2a 본 발명에 따라 제조한 정제를 실온 조건(25℃/60%RH)에서 6개월 동안 보관하면서 용출시험을 수행하여 얻어진 결과를 나타내며, 도 2b는 본 발명에 따라 제조한 정제를 가속 조건(40℃/75%RH)에서 6개월 동안 보관하면서 용출시험을 수행하여 얻어진 결과를 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따라 제조한 정제 및 비교제제(글리아티린 연질캡슐, 대웅제약)를 각각 비글견에 경구투여한 후 얻어진 혈중농도 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 활성성분으로서 콜린 알포세레이트 및 안정화제로서 폴리카르보필 또는 이의 염을 포함하는, 콜린 알포세레이트-함유 정제를 제공한다.
본 발명에 따른 정제에 있어서, 활성성분(active ingredient)으로서 사용되는 콜린 알포세레이트는 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amounts)로 사용될 수 있으며, 예를 들어 1 정당 200 mg, 400 mg 등의 양으로 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 정제에 있어서, 상기 폴리카르보필의 염은 알칼리금속염 혹은 알칼리토금속염의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 폴리카르보필 칼슘일 수 있다. 상기 폴리카르보필 또는 이의 염은 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.1 내지 0.6 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.4 중량부의 양으로 존재할 수 있다. 폴리카르보필 또는 이의 염의 사용량이 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 미만일 경우 함습으로 인해 정제의 성형변화가 발생할 수 있다. 또한, 폴리카르보필 또는 이의 염의 사용량이 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.6 중량부를 초과할 경우 정제의 붕해가 지연되어 약물의 방출이 늦어질 수 있고, 이에 따라 약물의 흡수율이 낮아질 수 있다. 또한, 정제의 성형에 있어서는 부피가 커지게 되어 타정이 곤란할 수 있으므로, 원하는 중량의 정제를 제조하는데 곤란할 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 미결정 셀룰로오즈, 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈, 덱스트로오즈, 유당 및 만니톨로부터 1종 이상 선택된 부형제; 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘, 크로스카멜로오즈 나트륨, 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 호화 전분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산, 및 수크로오즈 지방산 에스테르로부터 1종 이상 선택된 활택제; 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 및 히드록시에틸셀룰로오즈로부터 1종 이상 선택된 결합제를 포함한다. 필요에 따라, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 폴리소르베이트 등의 가소제를 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명은 또한 (a) 콜린 알포세레이트, 폴리카르보필 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 습식과립화하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후, 타정하여 정제를 성형하는 단계를 포함하는, 콜린 알포세레이트-함유 정제의 제조방법을 제공한다.
상기한 바와 같이, 상기 폴리카르보필의 염은 알칼리금속염 혹은 알칼리토금속염의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 폴리카르보필 칼슘일 수 있다. 또한, 단계(a)의 상기 혼합물 중의 상기 폴리카르보필 또는 이의 염은 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.1 내지 0.6 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.4 중량부의 양으로 존재할 수 있다.
단계(a)의 상기 혼합물은 과립 제조에 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 미결정 셀룰로오즈, 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈, 덱스트로오즈, 유당 및 만니톨로부터 1종 이상 선택된 부형제; 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘, 크로스카멜로오즈 나트륨, 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 호화 전분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 및 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산, 및 수크로오즈 지방산 에스테르로부터 1종 이상 선택된 활택제 등을 포함한다. 상기 부형제, 붕해제, 및 활택제의 사용량은 환자가 복용하기 편리한 크기의 정제, 용출특성 등을 고려하여 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 단계(a)의 상기 혼합물은 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.1 내지 0.8 중량부의 부형제, 0.05 내지 0.3 중량부의 붕해제, 및 0.01 내지 0.1 중량부의 활택제를 포함할 수 있다.
단계(a)의 습식과립화는 당업계에서 통상적으로 사용되는 습식과립화를 통하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 콜린 알포세레이트, 폴리카르보필 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제(예를 들어, 상기한 부형제, 붕해제, 및 활택제)를 고속연합기에 고속으로 혼합하면서, 결합액을 가하여 습식과립화를 수행할 수 있다. 일 구현예에서, 단계(a)의 상기 습식과립화는 결합액으로서 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 및 히드록시에틸셀룰로오즈로부터 1종 이상 선택된 결합제의 에탄올 용액을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 결합제는 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.05 내지 0.2 중량부의 범위로 사용될 수 있다. 상기 결합액은 필요에 따라 폴리소르베이트 등의 가소제를 추가로 포함할 수도 있다. 상기 습식과립화에 의해 얻어진 과립은 통상의 방법에 따라 건조하고, 정립할 수 있다.
단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후, 타정하여 정제를 성형함으로써 수행된다. 단계(b)의 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 미결정 셀룰로오즈, 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈, 덱스트로오즈, 유당 및 만니톨로부터 1종 이상 선택된 부형제; 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘, 크로스카멜로오즈 나트륨, 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 호화 전분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 및 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산, 및 수크로오즈 지방산 에스테르로부터 1종 이상 선택된 활택제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 부형제, 붕해제, 활택제 등의 첨가제 및 그 사용량은 상업적으로 판매되는 연질캡슐제와 동등한 생체이용율을 얻도록 적절히 조절될 수 있다. 예를 들어, 단계(b)에의 상기 혼합물[즉, 단계(a)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하여 얻어진 혼합물]은 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.1 내지 0.8 중량부의 부형제, 0.05 내지 0.3 중량부의 붕해제, 및 0.01 내지 0.1 중량부의 활택제를 포함할 수 있다.
상기한 바와 같이 얻어진 콜린 알포세레이트-함유 정제는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 필름코팅제로 코팅될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 히드록시프로펠메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메타아크릴산 공중합체 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 1종 이상 선택된 필름코팅제로 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 정제의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 콜린 알포세레이트를 함유하는 정제를 제조하였다. 표 1의 함량은 단위 정제당 함량(mg)을 의미한다.
에탄올에 폴리비닐피롤리돈 K30과 폴리소르베이트 80을 용해시켜 결합액을 제조하였다. 콜린 알포세레이트, 폴리카르보필 칼슘, 미결정 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘, 콜로이드성 이산화규소를 고속연합기에 고속으로 혼합하고, 상기 결합액을 투입하면서 과립화하였다. 얻어진 습식 과립(wet granules)을 건조하고, 20매쉬(mesh) 체로 정립하였다. 얻어진 과립에 콜로이드성 이산화규소, 미결정 셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘 및 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합 후, 타정하였다. 얻어진 정제를 1차로 폴리비닐피롤리돈을 에탄올에 용해시켜 조제한 코팅액으로 코팅한 후, 2차로 히드록시프로필메틸셀룰로오즈을 에탄올에 용해시켜 조제한 코팅액으로 코팅하여 콜린 알포세레이트를 함유하는 필름코팅정을 제조하였다.
구분 성분명
 실시예 1
사용량 (mg) 중량 (%)
과립내 주성분 콜린 알포세레이트 400.0 61.06
안정화제 폴리카르보필 칼슘 89.5 13.66
부형제 미결정 셀룰로오즈 25 3.81
결합제 폴리비닐피롤리돈 K30 25 3.81
붕해제 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘 35 5.34
가소제 폴리소르베이트 0.5 0.07
활택제 콜로이드성 이산화규소 5 0.76
과립외 부형제 미결정 셀룰로오즈 25 3.81
붕해제 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘 30 4.58
활택제 콜로이드성 이산화규소 5 0.76
활택제 스테아르산 마그네슘 15 2.29
에탄올 적량 적량
필름코팅 1차 코팅기제 폴리비닐피롤리돈 적량 적량
2차 코팅기제 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 적량 적량
에탄올 적량 적량
실시예 2: 정제의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 콜린 알포세레이트를 함유하는 정제를 제조하였다. 표 2의 함량은 단위 정제당 함량(mg)을 의미한다.
에탄올에 폴리비닐피롤리돈 K30과 폴리소르베이트 80을 용해시켜 결합액을 제조하였다. 콜린 알포세레이트, 폴리카르보필 칼슘, 미결정 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘, 콜로이드성 이산화규소를 고속연합기에 고속으로 혼합하고, 상기 결합액을 투입하면서 과립화하였다. 얻어진 습식 과립(wet granules)을 건조하고, 20매쉬(mesh) 체로 정립하였다. 얻어진 과립에 콜로이드성 이산화규소, 미결정 셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘 및 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합 후, 타정하였다. 얻어진 정제를 1차로 폴리비닐피롤리돈을 에탄올에 용해시켜 조제한 코팅액으로 코팅한 후, 2차로 폴리비닐 알코올을 에탄올에 용해시켜 조제한 코팅액으로 코팅하여 콜린 알포세레이트를 함유하는 필름코팅정을 제조하였다.
구분 성분명
 실시예 2
사용량 (mg) 중량 (%)
과립내 주성분 콜린 알포세레이트 400.0 61.06
안정화제 폴리카르보필 칼슘 89.5 13.66
부형제 미결정 셀룰로오즈 25 3.81
결합제 폴리비닐피롤리돈 K30 25 3.81
붕해제 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘 35 5.34
가소제 폴리소르베이트 0.5 0.07
활택제 콜로이드성 이산화규소 5 0.76
과립외 부형제 미결정 셀룰로오즈 25 3.81
붕해제 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘 30 4.58
활택제 콜로이드성 이산화규소 5 0.76
활택제 스테아르산 마그네슘 15 2.29
에탄올 적량 적량
필름코팅 1차 코팅기제 폴리비닐피롤리돈 적량 적량
2차 코팅기제 폴리비닐 알코올 적량 적량
에탄올 적량 적량
실시예 3 및 4
실시예 1에서 폴리카르보필 칼슘을 59.5 mg (실시예 3) 및 119.5 mg (실시예 4)을 각각 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 콜린 알포세레이트를 함유하는 필름코팅정을 제조하였다.
비교예 1.
폴리카르보필 칼슘을 사용하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 콜리 알포세레이트를 함유하는 필름코팅정을 제조하였다.
시험예 1: 안정성 시험
실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 정제를 임의의(arbitrary) 조건(30℃/90%RH)에서 포장하지 않은 상태로 24시간 보관한 후의 성상은 각각 도 1a 및 도 1b와 같다. 도 1a 및 도 1b 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 폴리카르보필 칼슘을 함유하는 실시예 1의 정제는 정제의 성상의 변화없이 안정된 성상을 나타낸 반면(도 1a), 폴리카르보필 칼슘을 함유하지 않은 비교예 1의 정제는 정제내의 콜린 알포세레이트가 습도의 영향을 받아 수분을 받아들이면서 액상으로 변화하는 양상을 나타내었다(도 1b).
또한, 실시예 1에서 제조한 정제를 Alu-Alu 포장지에 포장하여 실온 조건(온도 25℃, 상대 습도 60%) 및 가속 조건(온도 40℃, 상대 습도 75%)에서 6개월 동안 보관하면서, 각각의 함량 및 용출시험을 수행하였으며, 하기 조건하에서 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 함량 분석 결과를 하기 표 3에 나타내며, 용출시험 결과를 도 2a(실온 조건) 및 도 2b(가속 조건)에 나타낸다.
<HPLC 조건>
- 검출기: 시차 굴절계
- 컬 럼: TSKgel Amide-80 5 um (4.6 × 250 mm)
- 컬럼온도: 약 38 ℃의 일정 온도
- 이동상: 아세토니트릴(CH3CN):물(H2O)혼합액(3:2)
- 유 량: 0.7 mL/분
보관기간 보관조건 채취량(정) 함량(%) 평균(%) RSD(%)*
초기
(Initial)		 실온/가속 20 102.33 100.5 1.65
20 98.89
20 99.18
1개월 실온 20 100.16 101.0 1.38
20 100.15
20 102.56
가속 20 99.45 100.4 0.91
20 101.28
20 100.49
3개월 실온 20 98.61 99.9 1.20
20 100.08
20 100.99
가속 20 99.72 99.7 0.14
20 99.77
20 99.51
6개월 실온 20 100.73 100.4 1.86
20 102.00
20 98.33
가속 20 101.23 100.9 2.19
20 102.86
20 98.49
* RSD: 상대표준편차(Relative Standard Deviation)
상기 표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 폴리카르보필 칼슘을 함유하는 실시예 1의 정제는 보관기간(6 개월) 동안 실온 조건 및 가속 조건에서 유의성 있는 함량 변화가 없었으며 또한 균일한 함량을 나타내었다. 또한, 도 2a 및 도 2b에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 정제는 6개월 동안 유의성 있는 변화 없이 동일한 용출 양상을 나타내며 안정한 상태를 유지하였다. 따라서, 폴리카르보필 칼슘을 함유하는 실시예 1의 정제는 폴리카르보필 칼슘이 콜린 알포세레이트 흡습성을 효과적으로 차단하는 안정화제로서 기능함을 확인할 수 있다.
시험예 2: 생체이용률 평가
실시예 1에서 제조한 정제의 생체이용률을 비글견을 이용하여 평가하였다. 또한, 상업적으로 시판되는 글리아티린 연질캡슐(대웅제약)을 비교제제로서 함께 평가였다. 12시간 동안 절식시킨 체중 약 10 kg의 비글견 16 마리씩을 대상으로, 공복시에 비교제제로 글리아티린과 실시예 1에서 제조한 정제를 경구투여하였다. 투여 후, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12시간 후에 헤파린 처리된 주사기로 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 원심분리관에 넣고 3000 rpm에서 5분간 원심분리하고, 분리된 혈장을 취해 분석 전까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 중 콜린 알포세레이트의 농도는 LC/MS/MS를 사용하여 정량하였으며, 분석 조건은 다음과 같다.
<LC/MS/MS 조건>
1. LC 조건
- 컬럼: Kinetex 1.7 um (50 × 2.1 mm)
- 컬럼 온도: 약 40 ℃의 일정 온도
- 이동상: 아세토니트릴:물:포름산 = 20:80:0.1 (v/v/v)
- 유 량: 0.2 mL/분
2. MS/MS 조건
- 스캔 형태(Scan type): MRM (Multiple Reaction Monitoring) mode
- 극성(Polarity): Positive
- 이온 원(Ion source): ESI
- 레졸루션(Resolution) Q1: Unit
- 레졸루션(Resolution) Q3: Unit
얻어진 혈중 농도 프로파일은 도 3과 같고, 이로부터 얻어진 약물속도론적 파라미터는 다음 표 4와 같다.
파라미터 실시예 1 비교제제
AUC0 -24 hr (ng·hr/ml) 4.4±1.5 4.5±2.6
Cmax (ng/ml) 1.2±0.6 1.2±0.7
Tmax (hr) 1.8±0.8 2.7±2.2
상기 표 4의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조한 실시예 1의 정제는 비교제제와 생물학적으로 동등함을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 활성성분으로서 콜린 알포세레이트 및 안정화제로서 폴리카르보필 또는 이의 염을 포함하는, 콜린 알포세레이트-함유 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리카르보필의 염이 폴리카르보필 칼슘인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트-함유 정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리카르보필 또는 이의 염이 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.1 내지 0.6 중량부의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트-함유 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 미결정 셀룰로오즈, 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈, 덱스트로오즈, 유당 및 만니톨로부터 1종 이상 선택된 부형제; 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘, 크로스카멜로오즈 나트륨, 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 호화 전분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 및 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산, 및 수크로오즈 지방산 에스테르로부터 1종 이상 선택된 활택제; 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 및 히드록시에틸셀룰로오즈로부터 1종 이상 선택된 결합제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트-함유 정제.
  5. (a) 콜린 알포세레이트, 폴리카르보필 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 습식과립화하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후, 타정하여 정제를 성형하는 단계를 포함하는, 콜린 알포세레이트-함유 정제의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 폴리카르보필의 염이 폴리카르보필 칼슘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 단계(a)의 상기 혼합물 중의 폴리카르보필 또는 이의 염이 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.1 내지 0.6 중량부의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 단계(a)의 상기 혼합물이, 약학적으로 허용가능한 첨가제로서, 미결정 셀룰로오즈, 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈, 덱스트로오즈, 유당 및 만니톨로부터 1종 이상 선택된 부형제; 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘, 크로스카멜로오즈 나트륨, 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 호화 전분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 및 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산, 및 수크로오즈 지방산 에스테르로부터 1종 이상 선택된 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 단계(a)의 상기 습식과립화가 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 및 히드록시에틸셀룰로오즈로부터 1종 이상 선택된 결합제의 에탄올 용액을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제5항에 있어서, 단계(b)의 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제가 미결정 셀룰로오즈, 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈, 덱스트로오즈, 유당 및 만니톨로부터 1종 이상 선택된 부형제; 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘, 크로스카멜로오즈 나트륨, 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 호화 전분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 및 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산, 및 수크로오즈 지방산 에스테르로부터 1종 이상 선택된 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로펠메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메타아크릴산 공중합체 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 1종 이상 선택된 필름코팅제로 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
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