KR20180094295A - 콜린알포세레이트 함유 캡슐제 및 이의 제조방법 - Google Patents

콜린알포세레이트 함유 캡슐제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

안정성이 우수하고, 제조가 용이하며, 취급이 편리한 콜린 알포세레이트 함유 경질캡슐 제형을 개시한다.

Description

콜린알포세레이트 함유 캡슐제 및 이의 제조방법 {A pharmaceutical capsule comprising choline alfoscerate and a method preparing the same}
본 발명은 콜린알포세레이트 함유 캡슐제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 캡슐제는 제형의 안정성이 우수하고, 복용이 편리하다.
콜린 알포세레이트(choline alfoscerate)는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서,
[화학식 1]
Figure pat00001
뇌혈관 손상에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군의 치료에 사용되는 약물이다. 콜린 알포세레이트는 기억력 저하, 착란, 방향감각 상실, 집중력 저하 등과 같은 노인성 인식장애; 정서불안, 자극과민성 등과 같은 감정 및 행동 변화; 노인성 가성우울증 등에 유용한 것으로 알려져 있다.
콜린 알포세레이트는 점성이 있는 투명한 액상의 성상을 가지고 있어, 연질캡슐로 먼저 개발되었다. 그러나, 연질 캡슐로 제형화하는 경우, 시간이 경과함에 따라 활성성분이 수용성인 연질 젤라틴 피막으로 이행할 가능성이 있고, 연질 젤라틴의 미생물 변질 가능성을 줄이기 위해 보존제를 사용하여야 하는 단점이 있다. 또한, 연질캡슐은 습기와 열에 약하여, 보관 중에 연질캡슐이 연화되어 녹는 연화 현상이 발생하여 취급시 문제가 된다.
이를 개선하고자 콜린 알포세레이트 정제가 개발되었다. 콜린 알포세레이트 정제는 액상의 콜린 알포세레이트 원료를 흡착시켜 파우더화하는 방법과 고형의 콜린 알포세레이트 원료를 타정하는 방법이 있다.
액상의 콜린 알포세레이트를 표면적이 넓은 부형제에 흡착하는 방법은 한국 등록특허공보 10-1499533, 한국 등록특허공보 10-1172699, 한국 등록특허공보 10-1631846, 한국 공개특허공보 10-2013-0121796 등에 개시되어 있다. 또한, 한국 공개특허공보 10-2016-0026714에는 고형의 콜린 알포세레이트 원료를 안정화제와 함께 타정하여 제형화한 방법이 개시되어 있다.
상기와 같이 공지된 콜린 알포세레이트 정제는, 습기를 흡수하기 쉬운 성질(Hygroscopic)을 가지고 있는 콜린 알포세레이트의 특성 때문에, 정제 제조 시 낮은 습도를 유지하여야 한다는 문제가 있다. 따라서, 콜린 알포세레이트 정제 제조 시에는 낮은 습도의 제조 조건을 맞추기 위하여 많은 비용이 들며, 습도가 높은 하절기에는 제조하기가 어렵다는 단점이 있다.
또한, 정제로 제형화된 콜린 알포세레이트는 외부 수분에 의하여 쉽게 부풀어 오르거나 성상이 변하는 문제가 있다. 이를 방지하기 위하여, 콜린 알포세레이트 정제가 2층의 필름코팅층을 포함하도록 하는 제조방법이 한국 등록특허공보 10-1556568에 개시되어 있다. 그러나, 이 제조방법에 따르면 제품 생산 공정이 많아지면서 제조 단가가 높아지는 문제가 있으며, 또한 필름코팅층만으로는 제품의 성상 안정성을 확보할 수 없기 때문에 Al/Al PVDC 블리스터 포장을 통하여 안정성 문제를 해결하고 있는 실정이다.
상기와 같이 콜린 알포세레이트는 원료의 특성상 제형화하는데 큰 어려움이 있으며, 문제점을 해결하기 위한 다양한 시도가 있었지만, 아직은 미흡한 실정이다.
한국 등록특허공보 10-1499533 한국 등록특허공보 10-1172699 한국 등록특허공보 10-1631846 한국 공개특허공보 10-2013-0121796 한국 공개특허공보 10-2016-0026714 한국 등록특허공보 10-1556568
본 발명은, 안정성이 우수하고, 제조가 용이하며, 제조비용이 절감되는 콜린 알포세레이트의 신규한 제형을 제공하기 위한 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 특정의 부형제를 포함하는 콜린 알포세레이트 함유 경질 캡슐 제형을 제공한다.
본 발명에 따른 콜린 알포세레이트 함유 경질 캡슐 제형은, 연질 캡슐에 비하여 습기 및 열에 강하고, 제조가 용이한 장점이 있다. 따라서, 본 발명의 콜린 알포세레이트 함유 경질 캡슐 제형은 안정성이 우수하고, 제조가 용이하며, 제조비용을 절감할 수 있다.
도 1은 본 발명의 콜린 알포세레이트 함유 경질 캡슐과 시판 중인 연질 캡슐과의 비교 용출 실험 결과이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조된 콜린 알포세레이트 함유 경질 캡슐을 촬영한 사진이다.
본 발명은 콜린 알포세레이트를 함유하는 경질 캡슐에 관한 것이다.
본 발명의 콜린 알포세레이트 함유 경질 캡슐은 농글리세린, 글리세린 및 정제수로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 부형제를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는 글리세린(또는 농글리세린 또는 글리세린과 농글리세린 혼합물) 및 정제수를 포함한다.
본 발명에서, 글리세린(또는 농글리세린 또는 글리세린과 농글리세린의 혼합물) 및 정제수는 점도가 높은 콜린 알포세레이트의 충전을 원활하게 해주면서, 안정성을 향상시켜 준다.
본 발명의 활성성분인 콜린 알포세레이트는 자체적으로 약 15%의 수분을 포함하고 있기 때문에, 단위 제형당 포함되는 콜린 알포세레이트의 함량은 콜린 알포세레이트 자체 내에 포함되어 있는 수분의 함량을 고려하여 결정할 수 있다.
또한, 콜린 알포세레이트는 약 15% 정도의 수분을 포함하고 있는 액상의 물질이므로, 콜린 알포세레이트가 공기 중에 노출되거나 건조한 조건에 노출되었을 경우 원료 내부의 수분량이 감소되면서 결정의 형태로 석출된다. 이러한 결정 석출을 방지하기 위하여 본 발명에서는 콜린 알포세레이트에 적절한 부형제(예를 들어, 소르비톨, 폴리스로베이트 등)를 첨가할 수 있다.
또한, 콜린 알포세레이트는 흡습성(hydroscopic)의 점도가 매우 높은 액상의 물질이다. 따라서, 콜린 알포세레이트 원료 자체를 캡슐에 충전(capsulation)하는 경우에, 높은 점도로 인하여 충전기의 노즐에 테일링(tailing) 현상이 발생하여 충전에 장애가 발생하기도 한다. 이를 방지하기 위하여 콜린 알포세레이트의 점도를 낮춰 줄 부형제(예를 들어, 글리세린, 농글리세린, 물 등)를 혼합한다.
[실시예]
이하에서는, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
<실험예 1> 캡슐 적합성 시험
하기 표 1의 조성으로 시료 1 내지 9의 조성물을 제조하였다.
시료 1 내지 9의 조성물의 조성
원료 시료-1 시료-2 시료-3 시료-4 시료-5 시료-6 시료-7 시료-8 시료-9
콜린알포세레이트 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg
농글리세린 100mg - - - - - - - -
글리세린 - 100mg - - - - - - -
PEG 200 - - 100mg - - - - - -
PEG 400 - - - 100mg - - - - -
PEG 600 - - - - 100mg - - - -
콩기름 - - - - - 100mg - - -
MCT oil - - - - - - 100mg - -
Tween 80 - - - - - - - 100mg -
정제수 - - - - - - - - 100mg
성상 잘 섞임 잘 섞임 응집(aggregation 응집 응집 층분리 층분리 잘 섞임 잘 섞임
혼합된 조성물을 24시간 방치한 후, 조성물의 각 조성이 서로 잘 섞여 있는지 여부 등을 확인하여 캡슐 적합성을 시험하였다.
캡슐 적합 성 시험 결과, 수용성 기제인 농글리세린, 글리세린, 정제수, 트윈 80(tween 80)은 콜린 알포세레이트와 잘 섞인다는 것을 확인할 수 있었다. 그러나, 수용성 고분자(polymer)인 PEG(폴리에틸렌 글리콜) 계열의 부형제는 콜린 알포세레이트와 잘 섞이지 아니하고, 응집(aggregation)되는 현상을 보였다. 또한, 지용성 기재인 콩기름과 MCT 오일(중쇄 지방산유, medium chain triglyceride oil)은 콜린 알포세레이트와 잘 섞이지 못하고 층분리가 일어났다.
따라서, 캡슐에 콜린 알포세레이트를 원활하게 충전하기 위해서는 수용성 기제인 농글리세린, 글리세린, 정제수, 트윈 계열의 계면활성제 등이 적합하다.
<실험예 2> 캡슐 충전시 테일링 시험
콜린 알포세레이트와 혼합되는 부형제의 종류나 양은 캡슐 충전시 테일링 장애의 발생과 관련이 있을 수 있다. 이에, 부형제의 종류와 양을 달리 하여 충전시 테일링 장애 발생 여부를 확인한다.
먼저, 아래 표 2의 조성으로 시료 10 내지 17의 조성물을 제조하였다:
시료 10 내지 17의 조성
원료 시료-10 시료-11 시료-12 시료-13 시료-14 시료-15 시료-16 시료-17
콜린알포세레이트 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg
농글리세린 - 20mg - 100mg 100mg 100mg 100mg 200mg
글리세린 - - - - 50mg 50mg 100mg 200mg
정제수 - - 40 mg - - 30mg 10mg 50mg
Trouble 여부 tailing tailing 문제없음 문제없음 문제없음 문제없음 문제없음 문제없음
위 조성물을 충전기(F40 Capsule Filler, Qualicaps)를 사용하여 하부 경질캡슐에 충전하였다.
이 때, 조성물의 점도가 높은 시료 10 및 11은, 캡슐 충전시 충전기의 충전 노즐에서 테일링이 발생하여 충전이 원활하지 않게 되는 장애를 보였다. 그러나, 시료 12 내지 17의 충전 시에는 테일링 현상이 발생하지 아니하였다. 다만, 시료 17의 충전시 충전 장애는 일어나지 아니하였으나, 부형제의 양이 너무 많아 제형의 크기가 커지는 문제가 있다.
따라서, 사용되는 부형제(예를 들어 농글리세린, 글리세린, 정제수 등)의 총량은 주성분인 콜린알포세레이트의 중량에 대하여 10중량% 내지 50중량%의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
<실험예 3> 누액 발생 여부 시험
먼저 아래 표 3 및 4의 조성으로 시료 18 내지 29를 제조하였다:
시료 18 내지 29의 조성
원료 시료-18 시료-19 시료-20 시료-21 시료-22 시료-23 시료-24 시료-25 시료-26
콜린알포세레이트 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg
농글리세린 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg
글리세린 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg
정제수 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg
경질캡슐(Gelatin) 1 ea 1 ea 1 ea - - - - - -
경질캡슐(HPMC) - - - 1 ea 1 ea 1ea - - -
경질캡슐(Pullulan) - - - - - - 1ea 1ea 1ea
20% Gelatin 용액(밴딩액) 사용 - - 사용 - - 사용 - -
15% HPMC 용액(밴딩액) - 사용 - - 사용 - - 사용 -
20% Pullulan 용액(밴딩액) - - 사용 - - 사용 - - 사용
에탄올, 젱제수 1:1 혼합액 - - - - - - - - -
누액 발생 여부 누액 없음 누액 누액 누액 누액 없음 누액 누액 누액 누액 없음
원료 시료-27 시료-28 시료-29
콜린알포세레이트 400 mg 400 mg 400 mg
농글리세린 100 mg 100 mg 100 mg
글리세린 50 mg 50 mg 50 mg
정제수 30 mg 30 mg 30 mg
경질캡슐(Gelatin) 1 ea 1 ea 1 ea
경질캡슐(HPMC) - - -
경질캡슐(Pullulan) - - -
20% Gelatin 용액(밴딩액) - - -
15% HPMC 용액(밴딩액) - - -
20% Pullulan 용액(밴딩액) - - -
에탄올, 젱제수 1:1 혼합액 사용 사용 사용
누액 발생 여부 누액
없음		 누액
없음		 누액
없음
이후, 위와 같이 부형제와 혼합된 콜린 알포세레이트 조성물을 하부 경질캡슐에 충전하고, 상부 경질캡슐로 덮었다. 이후, 조성물의 누출을 방지하기 위하여, 상부 캡슐과 하부 캡슐의 접합 부위에 액상 고분자 용액을 사용하여 밴딩(실링)을 하거나(즉, 상부 캡슐의 하단이 하부 캡슐과 접촉하는 부위인 상하 캡슐 접합 부위를 외부에서 액상의 고분자 용액으로 도포함), 상부 캡슐 내부에 정제수(혹은 정제수와 에탄올의 혼합액)을 분무함으로써 상부 캡슐과 하부 캡슐을 접착시켰다.
이후, 제조된 경질 캡슐을 7일간 방치하여, 캡슐 내의 조성물이 외부로 새어나왔는지 여부를 확인하였다.
이와 같이 누액 발생 여부를 실험한 결과, 시료 18, 22, 26과 같이 경질 캡슐의 재질과 동일한 재질의 용액을 밴딩액으로 밴딩(실링)하여 상하 캡슐을 접합한 경우에는 누액이 발생하지 아니하였다. 경질 캡슐의 재질과는 상이한 종류의 재질로 밴딩(실링)한 경우, 작은 충격에도 밴딩(실링) 부분의 상하 캡슐이 서로 분리되어 누액을 방지하지 못하였다. 따라서, 캡슐과 동일한 재질의 밴딩액을 사용함으로써 상하 캡슐과 밴딩(실링)액의 접합도를 높이고 누액을 방지할 수 있음을 알 수 있다.
밴딩(실링)을 이용한 방법 외에도, 정제수 또는 에탄올과 정제수 혼합액을 상부 캡슐의 안쪽에 미리 도포한 후 하부 캡슐과 결합(locking)하고, 건조시킨 시료 27 내지 29도 누액이 발생하지 않았다.
<실시예 4> 성상 안정성 시험
본 발명에 따라 제조된 경질 캡슐 제형의 성상 안정성을 확인하기 위하여, 본 발명의 경질 캡슐 제형(경질캡슐의 재질과 동일한 재질의 용액으로 밴딩한 것임)과 시판 중인 콜린 알포세레이트 연질캡슐 제형 및 정제 제형을 포장 제거한 상태에서 가속 보관 조건(온도 40℃, 상대습도 75%)에 노출시켜 성상의 변화를 관찰하였다.
먼저, 시료 30 내지 35의 시료를 하기 표 5의 조성으로 제조하였다:
시료 30 내지 35의 조성
원료 시료-30 시료-31 시료-32 시료-33 시료-34 시료-35
콜린알포세레이트 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg
농글리세린 100 mg - 100 mg - 100 mg -
글리세린 - 100 mg - 100 mg - 100 mg
정제수 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg
경질캡슐(Gelatin) 1 ea 1 ea - - - -
경질캡슐(HPMC) - - 1 ea 1 ea - -
경질캡슐(Pullulan) - - - - 1 ea 1 ea
밴딩액 20% Gelatin 용액 15% HPMC 용액 20% Pullulan
실험 결과
연질캡슐 정제 시료-30 시료-31 시료-32 시료-33 시료-34 시료-35
1일차 연화 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음
2일차 연화 부풀어오름 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음
3일차 연화
(모양변화)		 코팅터짐 연화 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음
4일차 연화
(모양변화)		 코팅터짐 연화 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음
5일차 연화
(모양변화)		 코팅터짐 연화 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음
6일차 연화
(모양변화)		 코팅터짐 연화 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음
7일차 연화
(모양변화)		 코팅터짐 연화 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음 이상없음
이후, 시간이 경과함에 따른 제형의 변화를 살펴보았다.
실험 결과에 따르면, 본 발명의 경질 캡슐은 7일 후에도 모양의 변화가 없었으나, 기존의 시판 중인 연질캡슐 또는 정제는 연화되어 모양이 변하거나 정제의 코팅이 터진다는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 경질캡슐은 기존의 연질캐슐 또는 정제의 제형에 비하여 안정성이 크게 향상되었음을 알 수 있다.
<실험예 5> 용출 시험
이미 시판 중인 연질 캡슐 제형과 본 발명의 경질 캡슐 제형(위 실험예 4에서 시료 32를 사용하여 제조한 것)의 방출 패턴을 비교하기 위하여, pH 1.2 용출액(900mL), 패들 50rpm의 조건으로(대한 약전 규정 패들시험법 제2법) 비교 용출시험을 실시하였다.
용출 실험 결과를 도 1에 도시하였다.
실험 결과, 경질캡슐이 연질캡슐보다 먼저 빠르게 붕해되었으나, 15분이 경과된 시점에서 용출률이 100%에 이른 것으로 보아, 두 제형의 용출 결과는 서로 동등하다고 할 수 있다.
본 발명의 콜린 알포세레이트 함유 경질 캡슐 제형은 안정성이 우수하고, 제조가 용이하며, 제조비용을 절감할 수 있다.

Claims (11)

  1. 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경질캡슐제.
  2. 제 1 항에 있어서, 부형제를 더 포함하는 경질캡슐제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 부형제는 수용성의 액상 부형제인 것을 특징으로 하는 경질캡슐제.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 부형제는 농글리세린, 글리세린 및 정제수로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것임을 특징으로 하는 경질캡슐제.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 부형제의 양은 콜린 알포세레이트의 총 중량에 대하여 10중량% 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 경질캡슐제.
  6. 제 1 항에 있어서, 경질캡슐의 재질은 HPMC, 젤라틴 또는 풀루란(Pullulan)인 것을 특징으로 하는 경질캡슐제.
  7. 제 6 항에 있어서, 하부캡슐을 덮고 있는 상부캡슐의 하단의 접촉 부위는 경질캡슐의 재질과 동일한 재질의 고분자 물질로 실링되어 있는 것을 특징으로 하는 경질 캡슐제.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 상부캡슐의 내부 면에는 물 또는 물과 에탄올의 혼합액이 도포되어 있는 것을 특징으로 하는 경질캡슐제.
  9. (a) 콜린 알포세레이트 또는 이의 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 하부캡슐에 충전하는 단계;
    (b) 상부캡슐로 하부캡슐을 덮는 단계; 및
    (c) 상부캡슐과 하부캡슐의 접합부위를 약학적으로 허용가능한 고분자 물질로 접합하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 콜린 알포세레이트 함유 경질캡슐제의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 고분자 물질은 상기 캡슐의 재질과 동일한 재질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. (a) 콜린 알포세레이트 또는 이의 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 하부캡슐에 충전하는 단계;
    (b) 상부캡슐의 내부를 물 또는 물과 에탄올의 혼합액으로 도포하는 단계; 및
    (c) 상부캡슐로 하부캡슐을 덮는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 콜린 알포세레이트 함유 경질캡슐제의 제조방법.
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