KR101172699B1 - 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제, 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 액상 형태인 콜린알포세레이트를 마그네슘알루미늄실리케이트에 흡착시켜 고체 형태의 제형화가 가능한 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제, 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제는, 보관 안정성, 복용 편의성이 뛰어나고, 유해성 논란이 없으며, 제조방법 간단하고 별도의 제조장치가 필요없어 생산비용이 적게 소요되는 효과가 있다.

Description

콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제, 및 그의 제조방법{PHARMACEUTICAL PREPARATION COMPRISING CHOLINE ALFOSCERATE, AND A METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}

본 발명은 액상 형태인 콜린알포세레이트를 마그네슘알루미늄실리케이트에 흡착시켜 고체 형태의 제형화가 가능한 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제, 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

콜린알포세레이트(choline alfoscerate)로 알려져 있는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린(L-α-glycerylphosphorylcholine; GPC)은, 하기 화학식 1과 같은 구조를 가지며, 레시틴(lecithin)의 반합성 유도체로서, 콜린신경계 전구체이다.

콜린알포세레이트는 뇌에서 새로운 아세틸콜린의 생산하기 위한 중요한 화물인데, 신체의 모든 세포에 자연적으로 존재하지만, 고령화가 진행됨에 따라 감소되며, 이에 따라 지각력 감소, 혈관성 치매, 알츠하이머병에서 보여주는 신경퇴화 현상 등을 유발된다.

이러한 콜린알포세레이트는 지각력 개선과 뇌기능 개선 및 치료에 효과적이다. 특히, 콜린알포세레이트는 뇌혈관손상에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군의 치료에 사용되는 약물로 기억력 저하, 착란, 방향감각상실, 집중력 저하 등과 같은 노인성 인식장애; 정서불안, 자극과민성 등과 같은 감정 및 행동 변화; 노인성 가성우울증 등에 유용한 것으로 알려져 있다.

최근 콜린알포세레이트는 뇌기능 개선제로서의 효능 뿐 아니라 건강식품으로 시판되고 있을 뿐만 아니라, 콜린알포세레이트의 프라이머리 히드록시 사이트(primary hydorxy site)에 아실화(acylation)을 하여 패혈증(sepsis) 치료제로도 쓸 수 있어 수요량이 점차 증가하고 있고 한다(하기 비특허문헌 1, p.21.).

콜린알포세레이트 관련 종래의 기술은 하기 특허문헌 1 내지 5의 것들을 참고할 수 있다.

특허문헌 1은 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 콜린알포세레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린알포세레이트 함유 약학 제제를 개시하고 있다.

특허문헌 2는 글라이시돌을 출발물질로 하여 글리세릴 포스포콜린을 합성하는 방법으로서, 글라이시돌을 벤질레이션 하는 제 1 단계; 글라이시돌의 에폭사이드 고리를 열어 다이올을 제조하는 제 2 단계; 다이올의 하이드록시기를 프로텍션하는 제 3 단계; 벤질기를 제거하는 제 4 단계; 포스포릴레이션, 콜리네이션하는 제 5 단계;를 포함하여 이루어진 글리세릴 포스포릴콜린의 합성 방법을 개시하고 있다.

특허문헌 3은 L-α-글리세릴 포스포릴콜린을 제조함에 있어서, 조품의 콩 레시틴(Crude soy lecithin) 또는 탈지 콩 레시틴 (Deoleated soy lecithin)을 상기 콩 레시틴에 대하여 1 ~ 10 중량부의 알코올 추출용매로 추출하여 포스파티딜 콜린(Phosphatidyl choline)을 함유하는 추출물을 얻는 추출단계(A)와, 상기 콩 레시틴에 함유된 포스파티딜 콜린에 대하여 1 ~ 4 당량의 알코올 염기용액으로 상기 추출물을 가수분해하고, 여과 및 세척하여 조품의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 얻는 가수분해단계(B)와, 상기 조품의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 C1~C4의 탄소수를 갖는 알코올 용매로 처리하여 용해도 차이를 이용하여 불순물을 석출시키고, 다시 약산성 양이온 교환수지로 정제하는 정제단계(C)를 포함하는 것을 특징으로 하는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 제조방법을 개시하고 있다.

특허문헌 4는 콜린알포세레이트에 aniracetam(1-[(4-methoxybenzoyl)]-2-pyrrolidinone)를 섞은 2 가지 물질의 복합제제에 대해 개시하고 있다.

특허문헌 5는 콜린알포세레이트와 항콜린에스테라아제의 복합제제에 대해 개시하고 있다.

KR 10-2009-0088564 A KR 10-0904727 B KR 10-2009-0084194 A US 20090176740 A1 EP 1203584 A1

박종문, 『뇌기능 개선제인 콜린알포세레이트 합성에 대한 연구』, 한양대 석사학위논문, 2008.

기존의 액상 콜린알포세레이트 제제는 콜린알포세레이트를 연질캡슐에 함유시킨 제형으로서 다음과 같은 문제점이 있다.

첫째, 콜린알포세레이트 활성성분이 시간경과에 따라 수용성인 연질 젤라틴 피막으로 이행할 가능성이 있고, 이는 약품의 약효를 저하시키는 요인이 될 수 있다.

둘째, 연질캡슐 제제의 경우 미생물 변질 가능성에 있어서, 정제나 산제 등의 다른 제형의 약제에 비해 높은 편이고, 습기와 열에도 약하여, 보관이 안정성이 다소 낮은 문제점이 있다.

셋째, 연질캡슐의 젤라틴 성분은 주로 소의 연골 유래 성분인데, 최근 광우병과 같은 질병이 사회적 문제되면서, 유해성 논란을 일으킬 소지가 있다.

넷째, 연질캡슐 제제는 제조 과정에 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요한 바, 추가공정과 제조장치가 소요되므로 생산비용이 다소 비싸지는 문제점이 있다.

다섯째, 연질캡슐 제제는 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자의 경우 복용이 불편하다. 특히, 콜린알포세레이트는 치매치료 등의 고령층의 인지기능장애치료제로 널리 사용되는 점에서 더욱 그러하다.

따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 액상 형태인 콜린알포세레이트를 고체 형태의 제형화가 가능케하여, 상술한 문제점을 모두 해결하고자 하는 것이다. 즉, 보관 안정성, 복용 편의성이 뛰어나고, 유해성 논란이 없으며, 제조방법 간단하고 별도의 제조장치가 필요없어 생산비용이 적게 소요되는 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제를 제공하는 것이다.

본 발명은 상기한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,

콜린알포세레이트, 및 규산알루민산마그네슘를 포함하는 약학 제제를 제공한다.

또한 본 발명의 약학 제제에 있어서, 상기 콜린알포세레이트는 상기 규산알루민산마그네슘에 흡착된 것임을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.

또한 본 발명의 약학 제제에 있어서, 상기 콜린알포세레이트는, 중량 대비, 상기 규산알루민산마그네슘의 1 내지 2 비율로 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.

또한 본 발명의 약학 제제에 있어서, 상기 콜린알포세레이트는, 중량 대비, 상기 규산알루민산마그네슘의 1.6 비율로 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.

또한 본 발명의 약학 제제에 있어서, 상기 약학 제제는 정제, 산제, 과립제, 또는 이들의 하나의 이상의 조합인 형태의 제형인 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.

또한, 콜린알포세레이트를 고형화시키기 위한 흡착제로서의 규산알루민산마그네슘의 용도를 제공한다.

또한, (S1) 콜린알포세레이트 및 규산알루민산마그네슘을 고속연합기에 넣고 고속으로 혼합하여 콜린알포세레이트를, 중량 대비, 0.5 내지 1 비율의 규산알루민산마그네슘에 흡착시키는 단계;
(S2) 상기 흡착물에 미결정셀룰로오스를 넣고 용매로 연합하는 단계;
(S3) 상기 연합물을 건조하고 정립하는 단계;
(S4) 상기 정립물에 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 스테아르산마그네슘 넣고 혼합한 후 타정하는 단계; 및
(S5) 상기 타정물에 오파드라이로 필름코팅하는 단계를 순차적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린알포세레이트 정제의 제조방법을 제공한다.

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본 발명의 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제는, 보관 안정성, 복용 편의성이 뛰어나고, 유해성 논란이 없으며, 제조방법 간단하고 별도의 제조장치가 필요없어 생산비용이 적게 소요되는 효과가 있다.

도 1은 실시예 1의 용출율 및 표준편차를 나타낸 그래프이다.
도 2는 비교예 2의 용출율 및 표준편차를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1 내지 5와 비교예 2의 용출율을 비교하여 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명에 대해 설명한다.

본 발명은, 콜린알포세레이트, 및 규산알루민산마그네슘를 포함하는 약학 제제에 대한 것이다.

특히, 상기 콜린알포세레이트는 상기 규산알루민산마그네슘에 흡착된 것임을 특징으로 한다. 본 발명자는, 액상인 콜린 알포세레이트를 고형화시키기 위한 흡착제로서의 성분으로 여러 가지 부형제를 시험하였는데, 그 중에서 규산알루민산마그네슘이 가장 바람직한 물질임을 알아내었다. 락토스(lactose)는 타정시에 끈적임이 있어 좋지 아니하고, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스나 하이드록시프로필셀룰로오스는 정제로 제조할 경우 붕해가 잘 되지 않는다. 또한, 콜로이드성 이산화규소는 용적밀도가 너무 작은 바, 타정시 펀치 다이에 원하는 중량의 과립이 채워지지 않아 타정이 어렵고, 과립물의 흐름성이 좋지 아니하다. 뿐만 아니라, 과립물을 최대한 중량으로 넣어 타정하더라도 정제의 두께가 너무 얇아지는 문제점이 있다. 이에 대한 더 자세한 내용은 후술할 실시예를 참조하여 이해할 수 있다.

상기 콜린알포세레이트를 상기 규산알루민산마그네슘에 흡착시키는 경우에, 상기 콜린알포세레이트와 상기 규산알루민산마그네슘의 비율은 ‘콜린알포세레이트 : 규산알루민산마그네슘 = 1 ~ 2 : 1’의 범위 이내인 것이 바람직하고, ‘콜린알포세레이트 : 규산알루민산마그네슘 = 1.6 : 1’인 것이 더욱 바람직하다. 규산알루민산마그네슘의 양이 상기 범위를 벗어나 너무 많으면, 끈적임이 없어 타정성이 좋아지지만, 정제의 크기가 커져 복용시 불편을 초래할 수 있고, 용출이 지연되는 문제가 있을 수 있다. 이와 반대로, 규산알루민산마그네슘의 양이 상기 범위를 벗어나 너무 적으면, 끈적임이 심해 타정이 어렵고, 붕해 역시 지연되는 문제가 있다. 이에 대한 더 자세한 내용은 후술할 실시예를 참조하여 이해할 수 있다.

본 발명의 약학 제제는 정제, 산제 등 고체 형태의 제제로 제조됨이 바람직하나, 액제의 형태로의 제조가 불가능하지는 않으며, 이를 권리범위에서 배제하지는 않는다. 특히, 본 발명의 약학 제제는 정제, 산제, 과립제, 또는 이들의 하나의 이상의 조합인 형태의 제형인 것이 바람직하고, 정제인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 약학 제제는, 콜린알포세레이트 및 규산알루민산마그네슘을 고속연합기에 넣고 고속으로 혼합하여 콜린알포세레이트를 규산알루민산마그네슘에 흡착시키는 방법으로 제조될 수 있지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며, 흡착의 방법은 여러가지가 있을 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 제제는,
(S1) 콜린알포세레이트 및 규산알루민산마그네슘을 고속연합기에 넣고 고속으로 혼합하여 콜린알포세레이트를, 중량 대비, 0.5 내지 1 비율의 규산알루민산마그네슘에 흡착시키는 단계;
(S2) 상기 흡착물에 미결정셀룰로오스를 넣고 용매로 연합하는 단계;
(S3) 상기 연합물을 건조하고 정립하는 단계;
(S4) 상기 정립물에 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 스테아르산마그네슘 넣고 혼합한 후 타정하는 단계; 및

(S5) 상기 타정물에 오파드라이로 필름코팅하는 단계를 순차적으로 시행하여 정제 형태로 제조될 수 있지만, 반드시 이에 한정하는 것은 아니다.

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이하, 본 발명에 대해 실시예를 들어 더 상세히 설명한다. 이하의 실시예는 본 발명의 상세한 설명을 위한 것일뿐 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해 둔다.

실시예

실시예 1

고속연합기에 메타규산알루민산마그네슘과 콜린알포세레이트를 넣고 고속으로 혼합하면서 콜린알포세레이트를 메타규산알루민산마그네슘에 흡착시켰다. 여기에 미결정셀룰로오스를 넣고 용매로서 정제수를 투입하여 연합하였다. 상기 연합물을 건조하고 20매쉬(mesh)체로 정립한 후, 상기 정립물에 콜로이드성이산화규소, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합 후 타정하고 필름코팅을 하여, 최종적으로 콜린알포세레이트 필름코티정을 제조하였다. 각 성분의 배합비율(처방)은 하기 표 1과 같았다.

실시예 2 내지 5

각 성분의 배합비율(처방)을 하기 표 2와 같이 한 것을 제외하고는, 실시예 1과 모두 동일한 방법으로 실시예 2 내지 5를 준비하였다.

비교예 1

각 성분의 배합비율(처방)을 하기 표 3와 같이 한 것을 제외하고는, 실시예 1과 모두 동일한 방법으로 비교예 1을 준비하였다.

비교예 2

시판 중인 콜린알포세레이트연질캡슐 (제조/수입: 대웅제약, 제품명: 글리아티린 연질캡슐, 성분명: 콜린알포세레이트 400㎎)

시험예

상기 실시예 1 내지 5, 및 비교예 1 내지 2를 대상으로 하기와 같은 시험을 수행하였다.

시험예 1 - 물성 시험

경도는 경도 시험기(hardness tester, 국제엔지니어링 KTF-25)에 의해, 마손도는 마손도기(KIYA SEISAKUSHO 3880)에 의해 각각 측정되었다.

붕해도는 대한약전 제9개정(KP IX)의 붕해시험법에 따라 붕해도를 측정하였다.

결과는 하기 표 4와 같았다.

	경도	붕해도	마손도
실시예 1	15kp	9~10분	0.25%
실시예 2	16kp	약 12분	0.22%
실시예 3	15kp	약 11분	0.23%
실시예 4	9kp	약 15분	0.21%
실시예 5	7kp	약 19분	0.19%
비교예 1	3~4kp	약 25분	0.29%

실시예 2는 끈적임이 없고 타정성이 좋지만 정제의 크기가 컸고, 용출이 지연되었다. 실시예 5는 연합 후 끈적임이 심해 타정시 스티킹(sticking)이 발생하여 제조가 어려웠고, 붕해가 지연되었다.

이와 같은 결과에서, 메타규산알루민산마그네슘의 양이 너무 적을 경우 제조가 어렵고, 붕해가 지연되지만, 반면에 양에 많을 경우 정제의 크기가 커지고 과량의 경우는 용출이 지연됨을 알게되었다. 따라서 메타규규산알루민산마그네슘의 양은 콜린알포세레이튼 대비 0.5~1.0 중량배수가 바람직한 것으로 사료된다.

한편, 비교예 1은 용적밀도가 너무 작아 타정시 펀치 다이에 원하는 중량의 과립은 채워지지 않아 타정은 가능하지만 정제 두께가 얇아지는 문제가 있고, 뿐만 아니라 과립물의 흐름성이 좋지 않다. 과립물을 최대한 중량으로 넣어 타정을 하였지만 정제 두께가 너무 얇아져서 경도, 붕해도, 마손도를 측정할 수 없었다.

따라서, 콜린알포세레이트의 흡착제로서는, 규산알루민산마그네슘이 콜로이드성 이산화규소보다 바람직함을 확인하였다.

시험예 2 - 용출 시험

실시예 1 내지 5와 비교예 2를 대상으로 하기와 같이 용출 시험을 시행하였다.

용출액으로는 pH6.8 액(대한약전 일반시험법 중 붕해시험법 제2액)을 사용하였고, 용출온도는 37℃이고, 패들의 회전속도는 50rpm이다. 검체 각 6개를 가지고 5분, 10분, 15분, 30분, 45분째에 용출액을 채취하고 여과하여 검액으로 한다. 따로 콜린알포세레이트 표준품 444㎎을 정밀하게 달아 100㎖ 용량플라스크에 달아 물에 녹인 후 10㎖를 취하여 100㎖ 용량플라스크에 넣은 후 pH6.8 액으로 채운 후 표준액으로 한다.

검액과 표준액으로 가지고 다음과 같은 조건으로 액체크로마토그래프법을 사용하여 분석한다.

컬럼 : LiChrosorb (RP-18) 4.6*250㎜, 5㎛

이동상 : 물

검출기 : 굴절률 검출기

유속 : 1㎖/min

주입량 : 20uL

용출시험 결과는 하기 표 5 및 표 6과 같았다. 한편, 용출 패턴 및 용출율을 비교하기 위해, 상기 표 5, 및 표 6의 데이터를 도 1 내지 도 3에 그래프로 도시하였다.

도 1 내지 도 3에서 알 수 있듯이, 실시예 5를 제외한 실시예 1 내지 4의 것들은 비교예 2와 용출 패턴이 근사하였고, 특히 실시예 1의 경우 비교예 2보다 용출율이 더 좋음을 확인하였다. 나아가, 실시예 1의 경우 용출편차가 비교예 2의 것보다 현저히 개선되었음을 확인하였다(용출편차가 작다는 것은 동일한 약제 간 개체 편차가 작다는 것으로 약물 부작용를 줄이고, 적량 투입이 가능케하는 중요한 요소이다).

Claims (7)

1. 콜린알포세레이트, 및 규산알루민산마그네슘를 포함하는 약학 제제로서,
   상기 콜린알포세레이트는 상기 규산알루민산마그네슘에 흡착된 것이고,
   상기 콜린알포세레이트는, 중량 대비, 상기 규산알루민산마그네슘의 1 내지 2 비율로 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 약학 제제.
2. 삭제
3. 삭제
4. 청구항 1에 있어서, 상기 콜린알포세레이트는, 중량 대비, 상기 규산알루민산마그네슘의 1.6 비율로 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 약학 제제.
5. 청구항 1 또는 청구항 4에 있어서, 상기 약학 제제는 정제, 산제, 과립제, 또는 이들의 하나의 이상의 조합인 형태의 제형인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
6. 삭제
7. (S1) 콜린알포세레이트 및 규산알루민산마그네슘을 고속연합기에 넣고 고속으로 혼합하여 콜린알포세레이트를, 중량 대비, 0.5 내지 1 비율의 규산알루민산마그네슘에 흡착시키는 단계;
   (S2) 상기 흡착물에 미결정셀룰로오스를 넣고 용매로 연합하는 단계;
   (S3) 상기 연합물을 건조하고 정립하는 단계;
   (S4) 상기 정립물에 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 스테아르산마그네슘 넣고 혼합한 후 타정하는 단계; 및
   (S5) 상기 타정물에 오파드라이로 필름코팅하는 단계를 순차적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린알포세레이트 정제의 제조방법.

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