CN104177368B - 一种氢溴酸加兰他敏化合物、制备方法及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氢溴酸加兰他敏化合物、制备方法及其药物组合物，本发明得到的氢溴酸加兰他敏化合物，具有的优点：化学纯度高，最大杂质小于1‰，稳定性好，尤其是对光、热的稳定性好。应用特殊辅料制备的氢溴酸加兰他敏化合物药物组合物，稳定性好，满足临床需求，而且降低了生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著，具有更明显的优势。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种高纯度的氢溴酸加兰他敏化合物、制备方法及药物组合物。
背景技术
老年痴呆症是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。有资料表明，早老性痴呆症(Alzheimerdisease，阿尔茨海默症，简称：AD)的发病率在65岁左右的老年人中约占10％，在85岁以上的老年人中约占47％，已经成为人类的第四号杀手。该病程一般较长，约为3-20年，因此给社会、家庭和患者带来沉重的负担，给患者带来极大的痛苦。SanochemiaPharmazeutikaAG公司(维也纳、奥地利)宣布第一个在欧洲上市的乙酰胆碱酯抑制剂-Reminy1(加兰他敏)。该品被批准在瑞典上市，并报送欧盟以期获准进入欧洲其它市场。氢溴酸加兰他敏(GaianthamineHydrobromide)己于2001年2月28日获得FDA的批准，用于治疗轻至中度阿尔茨海默氏型痴呆症。98％含量以上产品为白色粉末。
氢溴酸加兰他敏(GaianthamineHydrobromide)是从石蒜属植物中分离出的一种生物碱，系可逆性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，易于通过血脑屏障进入脑组织，对中枢神经作用较强。与毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明比较，其治疗范围广，毒性小，毒罩碱样作用微弱短暂。易为病人耐受且不良反应少。AChE抑制剂能通过拟胆碱机制改善动物和人的学习与记忆功能。为抗胆碱酯酶药，并可改善神经肌肉间的传达室导，用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。
加兰他敏是有效的、具有竞争性和可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。在药物制造中广泛应用，例如强肌片(Nivalin)和胆碱脂酶抑制剂(Reminyl)，这两种药物都已被FDA批准生产。这两种药物都是强效的(可逆)胆碱酯酶抑制剂，用于增加生物体在乙酰胆碱的灵敏性，在临床中用于治疗轻、中度阿尔茨海默氏症老年性痴呆症。
氢溴酸加兰他敏
英文名称：GalantamineHydrobromide；
化学名：11-甲基-3-甲氧基-4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸盐；
分子式：C17H21NO3·HBr；
分子量：368.27；
化学性质：本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末；无臭、味苦。在水中溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷、乙醚中不溶。
结构式：
适应症：适用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图象回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍也有改善作用。
用法用量：口服，一次4mg，一日4次；三天后改为一次10mg，一日4次或遵医嘱。
药理作用：本品为抗胆碱酯酶药，可通过血脑屏障，药效试验证明本品对小鼠被动回避操作获得有促进作用，对茛菪碱和亚硝酸钠造成的记忆巩固障碍有明显改善；对大鼠明暗辨别操作的学习记忆再现有良好促进作用。
药代动力学：据文献报道，本品口服吸收迅速、完全，生物利用度达90％，消除半衰期约为7小时，健康男性受试者单次口服8mg加兰他敏1小时后会达到最大的抗胆碱酯酶作用，食物不影响加兰他敏的AUC，但Cmax延缓了25％，Tmax延迟了1.5小时，本品的分布体积为175L。本品口服后，24小时内，尿中约有20％以原形方式存在，占总量20-25％是从肾清除。
中国专利CN96192578.7的目标是分离生物碱加兰他敏(结构式I)的方法，由所述方法生成的加兰他敏，由此生成的植物制剂形式的加兰他敏的用途，以及由此生成的加兰他敏在治疗闭角型青光眼、早老性痴呆(Alzheimer’s_disease)和酒精及尼古丁依赖性方面的用途。
中国专利CN200310102274.3涉及植物提取物中有效成分的分离方法，特别是从含石蒜科生物碱的植物提取物中分离加兰他敏的方法。其工艺是，将含石蒜科生物碱的植物提取物经过预处理，经阳离子交换树脂吸附、洗脱，跟踪检测洗脱流份，浓缩富集加兰他敏段流份，得加兰他敏游离碱粗品，再以有机溶剂重结晶，得纯度为99％左右的加兰他敏游离碱结晶。
中国专利CN200510003319.0涉及一种药物的生产方法，具体地说是一种治疗老年痴呆症疗效较好的药品氢溴酸加兰他敏的生产方法，采用酶反应及连续动态逆流萃取和柱层析相结合的方法从石蒜属植物中分离提取纯度为99％的加兰他敏，再以纯度为99％的加兰他敏为原料，制得纯度达98.5％的氢溴酸加兰他敏。本发明还公开了从石蒜属植物中分离提取纯度为99％的加兰他敏的工艺流程和工艺条件。本方法具有动态、连续、逆流、快速等特点，具有分离量大，样品无损失，得率高，节约溶剂等特点，且适应工业化生产。
中国专利CN200580042980.0涉及纯化加兰他敏(I)的方法，包括从得自含有加兰他敏的石蒜科植物的生物碱混合物沉淀氢溴酸加兰他敏，用碱处理该氢溴酸盐，用其中R1是氢或甲基且R2选自正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的通式(II)的溶剂提取和结晶加兰他敏。所得纯的加兰他敏可方便地用于制备氢溴酸加兰他敏。
中国专利CN200510013546.1提供了一种采用超临界CO2萃取石蒜或雪花莲属原料中的加兰他敏的新方法，解决了目前加兰他敏有机溶剂提取方法分离步骤多、排污量大和溶剂残留等问题。加兰他敏作为一种特定的、竞争性的、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对于治疗阿尔茨海默氏型痴呆症的中轻度认知障碍效果显著。萃取加兰他敏的过程中选择极性溶剂醇类(或酮类)和水的混合物作为夹带剂，极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和丙酮等。超临界CO2萃取加兰他敏的新方法的操作条件为萃取温度30-150℃、压力5-100MPa、CO2量为原料量的10-500倍、萃取时间为0.1-10小时、夹带剂的量为CO2量的0-30％、夹带剂中的含水量为0-80％，加兰他敏提取率90％以上。
中国专利CN200880011762.4公开了一种制备用于作为合成(-)-加兰他敏(galantamine)的中间物的N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺的新颖方法，其包括使5-羟基-4-甲氧基苯甲酸衍生物与N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)胺反应。
中国专利CN201010181236.1涉及一种制备及半合成氢溴酸加兰他敏的方法，采用植物石蒜，其工序包括原料前处理步骤、超临界萃取步骤、粗分离步骤、精制步骤、副产物半合成步骤、成盐结晶步骤。本发明采用超临界萃取技术进行提取，能有效的提高提取效率及节约提取试剂成本，采用大孔吸附树脂进行粗分离，采用高收率的SephadexLH-20柱精制得到纯度大于98％的加兰他敏，大大提高了分离的效率并且避免了环境污染。同时，本发明的副产物半合成步骤，能充分利用提取过程中的副产物，提高原料利用率及工艺的总收率。最终经过成盐结晶步骤后得到纯度大于99％的氢溴酸加兰他敏。本发明构想合理，方法简便，容易推广。
在研究过程中，上述专利文献的方法得到的氢溴酸加兰他敏杂质个数较多，杂质总量较高，稳定性差。现有技术生产的氢溴酸加兰他敏对存储、避光的要求都有非常严格的要求，在使用、保存及运输上都存在不便。
本发明得到的氢溴酸加兰他敏化合物，具有的优点：化学纯度高，最大杂质小于1‰，稳定性好，尤其是对光、热的稳定性好。
中国专利CN99814988.8涉及含有加兰他敏的口服控释组合物，以及该控释组合物的制备方法。
中国专利CN00814738.8涉及一种含加兰他敏或其药学上可接受的加成盐和一种增甜剂的口服液；其应用及其制备方法。
中国专利CN200310115720.4涉及神经系统药物加兰他敏缓释制剂及其制备方法，本发明的制剂能至少12小时提供加兰他敏的缓释，本发明的缓释制剂，其中加兰他敏的量为4-40mg，缓释基质选自纤维素及其衍生物、海藻酸盐、壳聚糖、淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、乳糖、羟丙基甲基纤维素、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯。
中国专利CN200310121044.1一种含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂，其含有加兰他敏或其可药用酸加成盐和可药用赋形剂，而可药用赋形剂为骨架材料、填充剂、粘合剂和崩解剂；其制备方法之一是采用直接压片工艺，其制备方法之二是采用湿法制粒压片工艺；本发明的缓释制剂属于骨架型缓释片，是以骨架材料的量来控制药物释放速度，其除具有加兰他敏普通剂型的优点外，还可减少患者服药次数，有助于增强患者的用药顺应性，保持血药浓度较稳定，减少长期用药的体内蓄积，减少老年痴呆症长期用药的毒副作用；并且本发明的生产方法具有制备工艺简单，从而降低了生产成本，便于大生产的特点，因此有利于推广使用。
中国专利CN201010235445.X涉及一种新型加兰他敏缓释制剂及其制备方法，其特征是微晶纤维素、淀粉及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种混合物作为缓释基质，主要包括将加兰他敏、填充剂、润滑剂和粘合剂通过挤压滚圆法制成含药小丸，再经流化床分别包上隔离层和缓释层制得新型加兰他敏缓释制剂，将膜控技术和骨架技术结合应用于药物释放速率的控制，本发明制备工艺简单易行，制得的加兰他敏缓释制剂解决了阿尔茨海默病患者自主意识差，不便于每日多次给药的问题，提高了病人用药的顺应性。
中国专利CN200510110922.9公开了一种氢溴酸加兰他敏组合物及其制备方法。其特征在于，组分包括磺酸阳离子交换树脂和氢溴酸加兰他敏，重量比为：磺酸阳离子交换树脂∶氢溴酸加兰他敏＝2∶0.05～1。本发明的上述制剂，口服后由消化道内的K+、Na+等离子透过水不溶性高分子材料膜将离子交换树脂上的GH交换下，交换下的GH经扩散透过水不溶性高分子材料膜释出，入消化道，再被吸收，由于药物从树脂上的交换受树脂性质决定，可以达到缓释作用，经水不溶性高分子材料的扩散释药并呈零级动力学模式，释药受膜的厚度控制，因此可达到缓控释的目的，可达到一天口服1～6次，大大方便了病人。
本发明人经过长期研究，意外发现，应用特定辅料及直压工艺制备的氢溴酸加兰他敏化合物及药物组合物，耐光性好，稳定性好，不仅成功解决了氢溴酸加兰他敏稳定性差的问题，而且降低了生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。
发明内容
本发明的第一个目的，公开了一种氢溴酸加兰他敏化合物。
本发明的第二个目的，公开了氢溴酸加兰他敏化合物的制备方法。
本发明的第三个目的，公开了包含氢溴酸加兰他敏化合物的药物组合物。
本发明的第四个目的，公开了包含氢溴酸加兰他敏化合物的药物组合物的制备方法。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种氢溴酸加兰他敏化合物，
本发明的第二个目的，公开了氢溴酸加兰他敏化合物的制备方法，
具体包括下列步骤：
在反应瓶中加入粗品氢溴酸加兰他敏和纯化水，搅拌升温至全部澄清，将有机溶剂加入反应瓶中，停止加入，慢慢冷却，降至室温后，慢慢析出白色固体，放置结晶12小时-24小时，过滤，所得固体在60±5℃鼓风干燥箱内干燥至恒重，即得氢溴酸加兰他敏化合物。
所述的粗品氢溴酸加兰他敏和纯化水的质量体积比为100-400：1；
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷等1种或者多种有机溶剂的混合物，其中有机溶剂的用量为纯化水的3-5倍。
所述氢溴酸加兰他敏化合物X射线粉末衍射图谱如图1所示，在12.723±0.2、13.258±0.2、13.539±0.2、17.537±0.2、19.416±0.2、20.601±0.2、22.862±0.2、23.199±0.2、24.123±0.2、24.858±0.2、26.658±0.2、27.360±0.2、27.881±0.2、28.241±0.2、29.182±0.2、29.462±0.2、30.161±0.2、30.601±0.2、31.163±0.2、31.682±0.2、32.519±0.2度、2θ处有峰。
| 2-Theta | d(A) | BG | Height | I％ | Area | I％ | FWHM |
| 12.723 | 6.9520 | 8 | 819 | 26.7 | 8363 | 26.7 | 14.2 |
| 13.258 | 6.6725 | 11 | 537 | 17.5 | 8665 | 27.6 | 11.3 |
| 13.539 | 6.5346 | 11 | 1029 | 33.5 | 9268 | 29.5 | 15.9 |
| 17.537 | 5.0529 | 15 | 767 | 25.0 | 7760 | 24.7 | 13.6 |
| 19.416 | 4.5679 | 21 | 252 | 8.2 | 1919 | 6.1 | 7.3 |
| 20.601 | 4.3079 | 24 | 3069 | 100.0 | 31364 | 100.0 | 27.5 |
| 22.862 | 3.8866 | 23 | 210 | 6.8 | 2578 | 8.2 | 6.5 |
| 23.199 | 3.8309 | 25 | 354 | 11.5 | 3084 | 9.8 | 8.7 |
| 24.123 | 3.6862 | 30 | 598 | 19.5 | 5298 | 16.9 | 11.6 |
| 24.858 | 3.5789 | 32 | 655 | 21.3 | 5926 | 18.9 | 12.2 |
| 26.658 | 3.3412 | 37 | 501 | 16.3 | 4451 | 14.2 | 10.4 |
| 27.360 | 3.2570 | 54 | 502 | 16.4 | 4784 | 15.3 | 10.0 |
| 27.881 | 3.1973 | 33 | 469 | 15.3 | 5126 | 16.3 | 10.1 |
| 28.241 | 3.1573 | 27 | 181 | 5.9 | 1575 | 5.0 | 5.7 |
| 29.182 | 3.0577 | 31 | 257 | 8.4 | 3218 | 10.3 | 7.0 |
| 29.462 | 3.0293 | 34 | 332 | 10.8 | 3729 | 11.9 | 8.2 |
| 30.161 | 2.9606 | 42 | 195 | 6.4 | 1405 | 4.5 | 5.5 |
| 30.601 | 2.9191 | 48 | 349 | 11.4 | 3846 | 12.3 | 8.1 |
| 31.163 | 2.8677 | 52 | 184 | 6.0 | 1208 | 3.9 | 4.9 |
| 31.682 | 2.8219 | 52 | 340 | 11.1 | 2664 | 8.5 | 7.8 |
| 32.519 | 2.7511 | 48 | 218 | 7.1 | 2372 | 7.6 | 5.8 |
X-射线粉末衍射仪技术参数：管压：40kV，管流：200mA；射线波长：(CuK-alpha1)；扫描范围：5-50.0；步长：0.02°。
本发明的第三目的在于提供一种供注射用的氢溴酸加兰他敏化合物药物组合物及其制备方法，该注射用氢溴酸加兰他敏对光稳定，稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：
一种氢溴酸加兰他敏化合物药物组合物，每1000片所述的氢溴酸加兰他敏药物组合物，其配方组成为：
本发明所述的氢溴酸加兰他敏药物组合物是采用如下方法制备的：
1)取处方量氢溴酸加兰他敏化合物，经过粉碎，过7号筛，备用；
2)分别称取处方量的交联聚维酮、阿斯帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁备用；
3)混合：将称取好的处方量的上述物料，置入快速混合制粒机中，快速混合分钟至混合均匀，备用；
4)压片：采用适宜冲模，采用压片机，调整适宜硬度，进行压片；
5)包装；
6)入库。
本发明优势在于：
1、本发明简化了工艺操作，提高了收率。
2、本发明制备方法得到的氢溴酸加兰他敏化合物，化学纯度高，最大杂质小于1‰，稳定性好，尤其是对光、热的稳定性好，能保证药物制剂的质量。
3、本发明制备的氢溴酸加兰他敏化合物药物组合物，采用直接压片工艺，提高了产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
以下是对本发明更加详细的阐述：
传统制备工艺制备的氢溴酸加兰他敏化合物，对光稳定性差，质量无法保证。
将实施例1制备的氢溴酸加兰他敏化合物及上海旭东海普药业有限公司生产的市售品国药准字H31020255的氢溴酸加兰他敏，除去药用复合膜包装，样品直接置称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，在60℃±2℃高温、相对湿度92.5％±5％(25℃)、照度4500lx±500lx条件下放置10天，于第10天取样。检测结果见下：
60℃±2℃高温试验结果
相对湿度92.5％±5％(25℃)试验结果
光照4500lx±500lx试验结果
以上试验结果表明，采用实施例1制备的氢溴酸加兰他敏质量优于采用对比市售例。
可靠的原料制备工艺制备的原料又为其制剂制备的稳定性提供了必要的质量保证，常规制备工艺中，氢溴酸加兰他敏吸湿后有关物质增加明显，故设计处方时采用直接压片工艺试制处方，有助于其制剂的长期贮存。
选择辅料时，考虑选择一些直接压片的辅料，乳糖T80、甘露醇SD200、微晶纤维素PH102，矫味剂选择阿斯帕坦，润滑剂选择微粉硅胶及硬脂酸镁作为处方初步选择的辅料，其中是一种喷雾干燥的复合物，由75％的一水乳糖和25％纤维素粉末组成，专为直接压片工艺设计，将两种辅料的填充型和粘合性协同组合物于一体，从而使压片工艺变得简单而经济，为白色或类白色球状颗粒，具有良好的流动性和可压缩性，表面疏松多孔，对药物有良好的吸附作用，可满足小剂量药物直接压片对均匀度的要求，同时具有更低的硬脂酸镁敏感性，即使加入较多量的硬脂酸镁，硬度下降趋势也比较缓和，堆密度为0.38g/cm3，紧密度为0.50g/cm3。
本发明所述一种供注射用的氢溴酸加兰他敏药物组合物，每1000片所述的氢溴酸加兰他敏药物组合物，其配方组成为：
本发明人经过大量的试验研究发现，当作数的氢溴酸加兰他敏药物组合物为上述配方时，所述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好。
本发明另一方面提供注射用氢溴酸加兰他敏的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用氢溴酸加兰他敏稳定性好。
本发明所提供的制备方法包括：
1)取处方量氢溴酸加兰他敏化合物，经过粉碎，过7号筛，备用；
2)分别称取处方量的交联聚维酮、阿斯帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁备用；
3)混合：将称取好的处方量的上述物料，置入快速混合制粒机中，快速混合分钟至混合均匀，备用；
4)压片：采用适宜冲模，采用压片机，调整适宜硬度，进行压片；
5)包装；
6)入库。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明所提供的新的氢溴酸加兰他敏药物组合物彻底解决了氢溴酸加兰他敏稳定性差问题。
2)本发明通过采用关键性辅料，使得氢溴酸加兰他敏口腔崩解片，具有更高的硬度的同时，崩解时间基本不随硬度的变化而改变
3)本发明所提供的注射用氢溴酸加兰他敏对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
4)本发明所提供的新的氢溴酸加兰他敏组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片稳定性好。
附图说明
图1是实施例1氢溴酸加兰他敏化合物的X-衍射图谱
图2是实施例1氢溴酸加兰他敏化合物的高效液相色谱图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明
实施例1
氢溴酸加兰他敏化合物的制备
在反应瓶中加入粗品氢溴酸加兰他敏2g和纯化水5ml，搅拌升温至全部澄清，将25ml甲醇：丙酮(1：1)加入反应瓶中，停止加入，慢慢冷却，降至室温后，慢慢析出白色固体，放置结晶24小时，过滤，所得固体在60℃鼓风干燥箱内干燥至恒重，即得氢溴酸加兰他敏化合物，收率67.3％，纯度99.9％，单杂0.09％，实施例1氢溴酸加兰他敏化合物的X-衍射图谱见图1，清晰算加兰他敏化合物的高效液相色谱图见图2。
实施例2
氢溴酸加兰他敏化合物的制备
在反应瓶中加入粗品氢溴酸加兰他敏2g和纯化水5ml，搅拌升温至全部澄清，将25ml甲醇加入反应瓶中，停止加入，慢慢冷却，降至室温后，慢慢析出白色固体，放置结晶24小时，过滤，所得固体在60℃鼓风干燥箱内干燥至恒重，即得氢溴酸加兰他敏化合物，收率61.3％，纯度99.9％，单杂0.09％。
实施例3
氢溴酸加兰他敏化合物的制备
在反应瓶中加入粗品氢溴酸加兰他敏2g和纯化水5ml，搅拌升温至全部澄清，将25ml二氯甲烷：丙酮(1:3)加入反应瓶中，停止加入，慢慢冷却，降至室温后，慢慢析出白色固体，放置结晶24小时，过滤，所得固体在60℃鼓风干燥箱内干燥至恒重，即得氢溴酸加兰他敏化合物，收率69.3％，纯度99.9％，单杂0.09％。
实施例4
每1000片所述的氢溴酸加兰他敏药物组合物，其配方组成为：
制备工艺：
1)取处方量氢溴酸加兰他敏化合物，经过粉碎，过7号筛，备用；
2)分别称取处方量的交联聚维酮、阿斯帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁备用；
3)混合：将称取好的处方量的上述物料，置入快速混合制粒机中，快速混合分钟至混合均匀，备用；
4)压片：采用适宜冲模，采用压片机，调整适宜硬度，进行压片；
5)包装；
6)入库。
试验例1
将实施例4与市售品河北爱尔海泰制药有限公司的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片置于4500LX±500LX的光照、60±2℃高温及92.5％±5％高湿中10天，分别于0天、10天对其性状、pH值和有关物质进行检查。结果见下表：
以上试验结果表明，实施例4含量均匀度差异小，质量更为可靠，有关物质实施例4明显小于市售制剂，质量更加。
试验例2
本试验例在于考察本发明在不同硬度条件下的崩解时间，按照实施例4方法，制备硬度在70-100N之间的片剂，进行崩解时间考察：
| 硬度范围 | 70-80N | 80-90N | 90-100N |
| 1 | 9s | 11s | 13s |
| 2 | 11s | 10s | 14s |
| 3 | 13s | 14s | 14s |
从表上可以看出，本发明处方不受压力的变化而导致崩解时间有明显变化。
试验例3
该试验例在于考察本发明所提供的氢溴酸加兰他敏组合物的稳定性。
氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的加速试验
按照本发明实施例4的方法制备三批氢溴酸加兰他敏口腔崩解片(批号分别为MH1001011、MH1001012、MH1001013)按照市售包装，在40℃±2℃，RH60％±5％的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。
1、考察项目
重点考察：性状、含量、有关物质和含量。
2、试验数据见下表
以上试验结论可以看出：本品在加速试验条件下放置6个月，各项检测指标与0天相比无明显差异，稳定性好。
Claims (7)
1.一种结构如下所示的氢溴酸加兰他敏化合物，
所述氢溴酸加兰他敏化合物X射线粉末衍射图谱，在12.723±0.2、13.258±0.2、13.539±0.2、17.537±0.2、19.416±0.2、20.601±0.2、22.862±0.2、23.199±0.2、24.123±0.2、24.858±0.2、26.658±0.2、27.360±0.2、27.881±0.2、28.241±0.2、29.182±0.2、29.462±0.2、30.161±0.2、30.601±0.2、31.163±0.2、31.682±0.2、32.519±0.2度、2θ处有峰。
2.一种权利要求1所述的氢溴酸加兰他敏化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为，在反应瓶中加入粗品氢溴酸加兰他敏和纯化水，搅拌升温至全部澄清，将有机溶剂加入反应瓶中，停止加入，慢慢冷却，降至室温后，慢慢析出白色固体，放置结晶12小时-24小时，过滤，所得固体在60±5℃鼓风干燥箱内干燥至恒重，即得权利要求1所述的氢溴酸加兰他敏化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，粗品氢溴酸加兰他敏和纯化水的质量体积比为100-400：1；
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷1种或者多种有机溶剂的混合物，其中有机溶剂的用量为纯化水的3-5倍。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的氢溴酸加兰他敏化合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可制备成药学上可接受的剂型。
6.根据权利要求5所述的氢溴酸加兰他敏化合物药物组合物，其特征在于该组合物用于制备口腔崩解片，每1000片药物组合物，其配方组成为：
7.根据权利要求6所述的氢溴酸加兰他敏化合物药物组合物，其特征在于该组合物的制备方法为：
1)取处方量氢溴酸加兰他敏化合物，经过粉碎，过7号筛，备用；
2)分别称取处方量的交联聚维酮、阿斯帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁备用；
3)混合：将称取好的处方量的上述物料，置入快速混合制粒机中，快速混合分钟至混合均匀，备用；
4)压片：采用适宜冲模，采用压片机，调整适宜硬度，进行压片；
5)包装；
6)入库。
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