CN103073543A - 一种枸橼酸托烷司琼晶型ⅰ的制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉公开一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备和应用。通过对不同结晶溶剂和温度的选择，得到枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ。本发明所述枸橼酸托烷司琼晶型的制备工艺简单，具有良好的稳定性，该方法制得的样品可以有效地降低合成中引入的溶剂甲苯、三氯甲烷、吡啶等残留量，且产品纯度较好，非常有利于工业化生产。

Description

一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备和应用
技术领域
本发明属于医药及生物领域，涉及一种预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐的新型止吐药枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ制备方法及其在药物开发中的应用。
背景技术
盐酸托烷司琼(Tropisetron hydrochloride，国外商品名：Navoban)，由瑞士诺华公司研制，是一种高效、选择性5-HT3受体拮抗剂，其盐酸盐制剂于1992 年荷兰上市，主要用于预防和治疗肿瘤患者由化疗、放疗或术后引发的恶心和呕吐。该药口服吸收迅速完全，耐受性良好，无锥体外系不良反应，可作为癌症放、化疗患者抗呕吐的首选药物。随着保护期的结束，国内开始仿制研究，回音必集团抚州制药有限公司自主研发，取得了枸橼酸托烷司琼的专利，原料与制剂均为全国独家生产。枸橼酸托烷司琼疗效等同盐酸托烷司琼，相比盐酸盐，具有更好的稳定性，其注射液能够采用过度法灭菌，产品的有关物质明显降低，无菌保障也更高，具有更加可靠的质量。化学名为：8-甲基-8-氮杂双环[3,2,1]-3α-辛烷-1H-吲哚-3-羧酸酯枸橼酸盐，其分子结构式如下：
在中国专利200910114940中公开了本发明申请人即回音必集团抚州制药有限公司的一种枸橼酸托烷司琼的合成工艺，但对于晶型无定型，而现有文献均未公开枸橼酸托烷司琼的晶型及制备方法，更未提及有关晶型的光谱特性。现在我们发现枸橼酸托烷司琼具有多种晶型，即晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。
药物晶型直接关系到药物作用和用药安全，无论对于创新药物还是仿制药物的研究，都具有重要意义。同一药物的不同晶型往往具有不同的理化性质如稳定性和溶解度等，药物晶型的研究对保证药品生产贮存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有重要意义。药物的晶型属于何种晶系、何种点阵结构与药物分子结构有关，同时也与制备时结晶过程所用的溶剂种类、溶液浓度、结晶析出时冷却、蒸发速度、干燥方法等均有关系。
发明内容
目前尚未见枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ制备方法的文献报道。本发明的目的是提供制备简单、收率高、纯度高的枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ方法以及该晶型在药物开发中的应用。
本发明技术方案之一：一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ，其使用Cu-Ka辐射，以衍射角度2θ(°)、面间距d（Å）及丰度比I/Io表示的X-射线粉末衍射有如下特征峰：
峰号 衍射角（2θ/°） 面间距（d/ Å） 丰度比（I/Io）
1 8.06 10.96 11
2 9.72 9.09 59
3 12.14 7.28 100
4 13.74 6.44 15
5 15.06 5.88 50
6 16.14 5.49 25
7 17.06 5.19 45
8 18.54 4.78 18
9 19.14 4.63 40
10 19.76 4.49 15
11 20.76 4.27 12
12 21.58 4.11 13
13 22.24 3.99 15
14 24.22 3.67 12
15 24.96 3.56 16
16 26.46 3.36 11
17 30.26 2.95 24
该晶型其特征在于以溴化钾压片测定的红外光谱在3268cm-1、3124 cm-1、2965 cm-1、2889 cm-1、2729 cm-1、1737 cm-1、1666 cm-1、1539 cm-1、1530 cm-1、1500 cm-1、1477 cm-1、1437 cm-1、1392 cm-1、1362 cm-1、1314 cm-1、1251 cm-1、1210 cm-1、1189 cm-1、1170cm-1、1128cm-1、1105cm-1、1079cm-1、1063cm-1、1037cm-1、1024cm-1、972cm-1、916cm-1、808cm-1、781cm-1、754cm-1、716cm-1、663cm-1、631cm-1、592cm-1、553cm-1、493cm-1、466cm-1、429cm-1处有特征吸收峰；
该晶型进行差式扫描量热分析，从199.3 oC开始有一个尖锐的吸热峰，峰温度为204.4oC。
本发明技术方案之二：所述的一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的方法包括如下步骤：
（1）将枸橼酸托烷司琼溶于约20~80oC的含甲醇0~80%的水中，或含乙醇0~80%的水中；
（2）降温放置析晶或搅拌析晶，或直接在20~60oC减压蒸发溶剂后得晶体；
（3）步骤（2）所得含晶体的溶液过滤，在40~105oC，干燥1~4小时，得枸橼酸托烷司琼的干燥品。
优选：所述步骤（2）中析晶温度控制在0~20 oC。
所述步骤（3）在下列条件下进行干燥得到枸橼酸托烷司琼结晶物：在40~105oC，干燥1~4小时，得枸橼酸托烷司琼的干燥品。
所述步骤（1）中的溶剂为含甲醇或乙醇的水溶液，溶解样品所用合适的温度为40~80oC。
本发明技术方案之三：一种药物组合物，其含有所述的枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ及一种或多种药用赋形剂；所述的药物组合物为口服的固体制剂和液体注射剂。
所述的口服的固体制剂包括片剂、胶囊剂和颗粒剂，其中每单位制剂中含枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ8.38mg，相当于托烷司琼5mg；注射液规格为5ml含枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ8.38mg，相当于托烷司琼5mg。
本发明提供的上述枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备方法，工艺简单，收率高，成本低，对环境友好，更适合于工业化生产，所得产品纯度达到98.5%以上，溶剂残留符合中国药典要求。
高效液相色谱测定上述方法制备的晶型Ⅰ的有关物质，杂质未见明显增加，气相色谱测定溶剂残留，未检出三氯甲烷、吡啶、四氢呋喃，二氯甲烷、二氧六环及甲苯含量低于0.01%，甲醇、乙醇、丙酮含量低于0.1%。
本发明制得的枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ具有良好的稳定性，使用含醇溶剂重结晶比单用水重结晶去除合成中使用的溶剂残留效果好。本发明在制备抗呕吐药枸橼酸托烷司琼中具有良好的应用前景。
本发明还提供了上述枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ在药物制剂中的应用。枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ与药用辅料制成药物制剂，为口服的固体制剂或注射液，如片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射液等，药用赋料为下述中的一种或多种：乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、氯化钠、水等，其中每单位制剂中含枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ8.38mg。
本发明所述的枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备，所用结晶溶剂主要为含甲醇或乙醇的水溶液，成本较低，工艺简单，所用溶剂安全性好，且有效降低了合成中应用的毒性较大的四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷等在终产品中的残留量。
附图说明
图1为本发明的X-射线粉末衍射光谱图。
图2为本发明的红外吸收光谱图。
图3为本发明的差式扫描量热分析图（DSC）。
具体实施方式
以下以具体实施示例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例 1 枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备
取枸橼酸托烷司琼原料1.0g，加30%乙醇水10~20ml，搅拌回流10分钟，回流温度不高于70 oC，冷却，保持10 oC以下析晶，结晶时间不少于2小时，结晶结束后，抽滤分离，得枸橼酸托烷司琼固体，于50oC~60 oC先干燥1小时，再升温至105oC干燥2小时，即得。以衍射角度（2θ/ o）、面间距（d/ Å）及丰度比（I/Io）表示的X-射线粉末衍射在8.06（10.96，11）、9.72（9.09，59）、12.14（7.28、100）、13.74（6.44、15）、15.06（5.88、50）、16.14（5.49、25）、17.06（5.19、45）、18.54（4.78、18）、19.14（4.63、40）、19.76（4.49、15）、20.76（4.27、12）、21.58（4.11、13）、22.24（3.99、15）、24.22(3.67、12)，24.96(3.56,16)，26.46(3.37,11)，30.26(2.95,24)有明显特征吸收峰，详见附图1，红外光谱（KBr压片）在约3268cm-1、3124 cm-1、2965 cm-1、2889 cm-1、2729 cm-1、1737 cm-1、1666 cm-1、1539 cm-1、1530 cm-1、1500 cm-1、1477 cm-1、1437 cm-1、1392 cm-1、1362 cm-1、1314 cm-1、1251 cm-1、1210 cm-1、1189 cm-1、1178cm-1、1128cm-1、1105cm-1、1079cm-1、1063cm-1、1037cm-1、1024cm-1、972cm-1、916cm-1、808cm-1、781cm-1、754cm-1、716cm-1、663cm-1、631cm-1、592cm-1、553cm-1、493cm-1、466cm-1、429cm-1处有特征吸收峰，见附图2，差式扫描量热图见附图3。
实施例 2 枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备
取枸橼酸托烷司琼原料1.0g，加50%甲醇水20~50ml，水浴温度不高于80 oC搅拌溶解，冷却，保持10 oC以下析晶，结晶时间不少于2小时，结晶结束后，抽滤分离，得枸橼酸托烷司琼固体，于40 oC~80 oC，先烘0.5~1小时，再在90 oC ~105 oC干燥1-2小时即得。所得枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ X-衍射图谱、红外光谱图及差式扫描量热图与附图1、附图2、附图3基本一致。
实施例 3 枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备
取枸橼酸托烷司琼原料1.0g，加水10~20ml，60 oC水浴溶解，10 oC以下析晶，结晶时间不少于5小时，结晶结束后，抽滤分离，得枸橼酸托烷司琼固体，于40 oC~80 oC干燥1~2小时，90 oC ~ 105 oC干燥1~2小时即得。所得枸橼酸托烷司琼晶型ⅠX-衍射图谱、红外光谱图及差式扫描量热图与附图1、附图2、附图3基本一致。该法重结晶尽管晶型与含醇水溶液一样，但去除样品合成过程中的残留溶剂效果比含醇水溶液差。
实施例 4 枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备
取枸橼酸托烷司琼原料1.0g，加含50%乙醇的水溶液30~50ml ，70 oC水浴溶解，40 oC~60 oC减压蒸去溶剂，所得固体物料105oC干燥2小时，粉碎即得。所得枸橼酸托烷司琼晶型ⅠX-衍射图谱、红外光谱图及差式扫描量热图与附图1、附图2、附图3基本一致，该法样品杂质比例1、例2、例3法高，但仍符合国家药品标准对该品的要求。
实施例 5 枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的片剂及其制备
处方：枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ8.38g，乳糖70g，微晶纤维素40g，羟丙纤维素10 g，羧甲淀粉钠 6 g，硬脂酸镁9 g，聚乙二醇6000 6 g ，5%聚维酮水溶液适量。
制法：将以上原料分别过80目筛后按以上量称取，然后将处方量的枸橼酸托烷司琼、乳糖、羟丙纤维素、聚乙二醇6000以及20g微晶纤维素混合均匀，用5%聚维酮水溶液制软材，过20目筛制粒，再烘干，整粒，然后与20g微晶纤维素、处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压制成1000片，即得枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的片剂，每片含枸橼酸托烷司琼8.38mg，以托烷司琼计为5mg。
实施例 6 含枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的胶囊及其制备
处方：枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ8.38g，乳糖50g，微晶纤维素60g，羧甲基淀粉钠30g，硬脂酸镁1g。
制法：上述中的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过100目筛，于100oC干燥10小时以上，冷至室温，与枸橼酸托烷司琼混合均匀，干法制粒，加入硬脂酸镁，混匀，灌装入1000粒空心胶囊中，既得枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的胶囊剂，每粒胶囊含枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ8.38mg，以托烷司琼计为5mg。
实施例 7 含枸橼酸托烷司琼晶型 I 注射剂及其制备
处方：枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ8.38g，活性碳1.5g，注射用水加至1000ml。
制法：称取枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ8.38g，加入到70oC~80oC注射用水500 ml中，搅拌使溶解后，加入活性炭1.5 g，搅匀，加热至 100 oC，保温 15 min，过滤脱炭，补加注射用水至 1000 ml，搅匀后，用10%枸橼酸溶液适量调 pH 值至 4.5，搅匀，精滤，灌封于 5 ml 安瓿中， 115 oC热压灭菌30 min，可见异物检查合格后，包装即得。
以上实施仅用于进一步解释本发明，不用于也不应被理解为对本发明中权利要求的限制。

Claims (8)

1.一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ，其使用Cu-Ka辐射，以衍射角度2θ(°)、面间距d（Å）及丰度比I/Io表示的X-射线粉末衍射有如下特征峰：
峰号 衍射角（2θ/°） 面间距（d/ Å） 丰度比（I/Io） 1 8.06 10.96 11 2 9.72 9.09 59 3 12.14 7.28 100 4 13.74 6.44 15 5 15.06 5.88 50 6 16.14 5.49 25 7 17.06 5.19 45 8 18.54 4.78 18 9 19.14 4.63 40 10 19.76 4.49 15 11 20.76 4.27 12 12 21.58 4.11 13 13 22.24 3.99 15 14 24.22 3.67 12 15 24.96 3.56 16 16 26.46 3.36 11 17 30.26 2.95 24
该晶型其特征在于以溴化钾压片测定的红外光谱在3268cm-1、3124 cm-1、2965 cm-1、2889 cm-1、2729 cm-1、1737 cm-1、1666 cm-1、1539 cm-1、1530 cm-1、1500 cm-1、1477 cm-1、1437 cm-1、1392 cm-1、1362 cm-1、1314 cm-1、1251 cm-1、1210 cm-1、1189 cm-1、1170cm-1、1128cm-1、1105cm-1、1079cm-1、1063cm-1、1037cm-1、1024cm-1、972cm-1、916cm-1、808cm-1、781cm-1、754cm-1、716cm-1、663cm-1、631cm-1、592cm-1、553cm-1、493cm-1、466cm-1、429cm-1处有特征吸收峰；
该晶型进行差式扫描量热分析，从199.3 oC开始有一个尖锐的吸热峰，峰温度为204.4oC。
2.一种制备如权利要求1所述的一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
（1）将枸橼酸托烷司琼溶于约20~80oC的含甲醇0~80%的水中，或含乙醇0~80%的水中；
（2）降温放置析晶或搅拌析晶，或直接在20~60oC减压蒸发溶剂后得晶体；
（3）步骤（2）所得含晶体的溶液过滤，在40~105oC，干燥1~4小时，得枸橼酸托烷司琼的干燥品。
3.如权利要求2所述的一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中析晶温度控制在0~20 oC。
4.如权利要求2所述的一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述步骤（3）在下列条件下进行干燥得到枸橼酸托烷司琼结晶物：在40~105oC，干燥1~4小时，得枸橼酸托烷司琼的干燥品。
5.如权利要求2所述的一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中的溶剂为含甲醇或乙醇的水溶液，溶解样品所用合适的温度为40~80oC。
6.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ及一种或多种药用赋形剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为口服的固体制剂和液体注射剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的口服的固体制剂包括片剂、胶囊剂和颗粒剂，其中每单位制剂中含枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ8.38mg，相当于托烷司琼5mg；注射液规格为5ml含枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ8.38mg，相当于托烷司琼5mg。
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