CN102295654B - 一种头孢西丁化合物及其组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢西丁化合物，所述的头孢西丁化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.4°、8.6°、13.0°、14.8°、15.2°、16.5°、18.7°、23.1°和25.2°处显示出特征衍射峰。本发明还涉及一种含有前面所述头孢西丁化合物的组合物，所述组合物组分为：所述头孢西丁化合物90～100份，药学可接受的载体0～2000份；所述药学可接受的载体优选为0.1～1000份；更优选为1～500份；最优选为1～5份。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种头孢西丁化合物及其组合物。
背景技术
头孢西丁(cefoxitin)，化学名为(6R，7S-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-2[(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，由美国Merk公司研制，1994年上市头孢西丁由链霉菌产生的甲氧头孢菌素C经半合成制得的一类新型抗生素。由于抑制细菌细胞壁合成而杀灭细菌，且由于头孢西丁的结构特点，使其对细菌产生的β-内酰胺酶具有很高的抵抗性，因而对β-内酰胺酶稳定的头孢西丁具有巨大的市场潜力。
专利申请200910027790.1公开了一种头孢西丁的合成方法，其以7-ACA为起始原料，首先与噻吩乙酰氯作用，分离得到头孢噻吩酸；头孢噻吩酸不经纯化，直接进行甲氧基化作用，得到在7位引入甲氧基的中间体A，中间体A在环己胺作用下，得到7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐；7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐在固体生物碱催化下，与苄星二醋酸盐作用，得到7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐；然后在氯磺酸异氰酸酯作用下，进行氨甲酰化，得到头孢西丁。
专利申请200710073114.9公开了一种头孢西丁的合成方法，以7α-甲氧基-7β-氨基-头孢烷酸(7-MAC)为原料，经过2-噻吩乙酰基化反应、水解反应和氨基甲酰基化反应，得到头孢西丁。
目前国内头孢菌素的市场除第一代头孢菌素外基本以进口品种为主，且价格昂贵。因此，研制和开发一种国产的、性能更加优良的头孢西丁供临床使用非常必要。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种头孢西丁化合物，所提供的头孢西丁化合物具有更好的溶解稳定性。
本发明第二目的在于提供一种含有上述头孢西丁化合物的头孢西丁组合物。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种式I头孢西丁化合物，所述的头孢西丁化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.4°、8.6°、13.0°、14.8°、15.2°、16.5°、18.7°、23.1°和25.2°处显示出特征衍射峰
本发明所提供的头孢西丁化合物，其溶解性能更为优良，更为稳定，大大提高了患者的用药安全。
根据前面所述的头孢西丁化合物，所述头孢西丁化合物的制备包括：取头孢西丁粗品，加入体积为头孢西丁粗品重量7～9倍的体积比为7.5∶2.5的甲醇∶乙醇溶液，加热至回流；头孢西丁粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液停止加热，自然降温至40～45℃，保持温度并滴加体积为头孢西丁粗品重量4～6倍的体积比为9∶1的丙酮∶水溶液，所述滴加为在搅拌转速10～16rmp下、5～8分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15～20rmp搅拌下10min降温至室温，再在转速10～12rmp搅拌下20min降温至10～15℃，静置18～20小时，过滤，用8∶2的甲醇∶水溶液洗涤，干燥，得到所述的头孢西丁化合物。
采用现有技术的重结晶方法，得到的头孢西丁晶体水中溶解性差，尤其溶解后稳定性差，长时间放置有固体析出。
而本发明经过长时间摸索，发现只有先将市售现有技术方法制备的头孢西丁粗品通过本发明特定的重结晶方法，可获得特殊的结晶，并具有更好的溶解性能。
本发明的结晶形式具有更好的溶解稳定性，溶解后长时间放置而不析出固体。这无疑提高了患者的用药安全。
根据前面所述的头孢西丁化合物，所述甲醇∶乙醇溶液体积为头孢西丁粗品重量的8倍；所述丙酮∶水溶液体积为头孢西丁粗品重量的5倍。
根据前面所述的头孢西丁化合物，滤液停止加热后，自然降温至43℃。
根据前面所述的头孢西丁化合物，为进一步提高头孢西丁纯度，并提高产品收率，优选所述滴加为在搅拌转速12～14rmp下、6～7分钟内匀速滴加。
再优选所述搅拌降温为转速17～18rmp搅拌下10min降温至室温，再在转速11rmp搅拌下20min降温至12～13℃。
根据前面所述的头孢西丁化合物，所述洗涤为本领域技术人员通常所知晓，本发明优选为每次甲醇∶水溶液0.4倍，洗涤2次。
所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。
譬如可以为回流下加入头孢西丁粗品重量0.1～0.5倍的活性碳，回流下搅拌20～40min。
为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色后的过滤为使用超滤膜过滤。
本发明还提供一种含有前面所述头孢西丁化合物的头孢西丁组合物，所述组合物组分为：前面所述头孢西丁化合物90～100份，药学可接受的载体0～2000份；所述药学可接受的载体优选为0.1～1000份；更优选为1～500份；最优选为1～5份。
根据前面所述的组合物，所述组合物可以制备为现有技术任何适合的剂型，本发明优选为无菌粉针剂、水针、冻干粉针剂、片剂或胶囊剂。
所述组合物的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备，而无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。
所述的药学可接受的载体可以根据相应的剂型由本领域技术人员任意的选择，或者经过简单的实验来获得所适合的辅料，而这种辅料种类、用量的选择无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。
本发明优选所述药学可接受的载体包括赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合；
所述赋形剂优选包括甘露醇、乳糖、淀粉、右旋糖酐或微晶纤维素的一种或多种组合；
所述崩解剂优选包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合；
所述润滑剂优选包括滑石粉或硬脂酸镁。
譬如所述组合物可以为头孢西丁组合物粉针，如将头孢西丁化合物按照剂量0.3g/瓶、0.5g/瓶、1.0g/瓶或2.0g/瓶无菌分装后，制成头孢西丁组合物粉针。
或者将上述头孢西丁组合物溶解于适量注射用水、0.9％生理盐水或者5～20％葡萄糖注射液，灭菌封装后制成水针剂。
所述的适量可以为按照所需浓度规格，如0.25g/瓶、0.5g/瓶、1.0g/瓶、1.5g/瓶或2.0g/，以及每瓶装量，如5ml/瓶、10ml/瓶、100ml/瓶、250ml/瓶、500ml/瓶，本领域技术人员可以无需付出创造性劳动而清楚知晓所述的适量。
甚至还可以加入无菌处理的苯甲酸钠，头孢西丁∶苯甲酸钠的重量比为95～100∶0.1～5，再按照上述操作制成头孢西丁组合物无菌粉针。
所述的头孢西丁化合物组合物粉针可以参考现有技术任何的粉针制备方法制备，本发明所优选的是：
(1)在无菌操作室内按处方量准确称取无菌头孢西丁或再称取苯甲酸钠，混匀；
(2)无菌分装于抗生素玻璃瓶中；
(3)加塞、轧盖；
(4)成品包装入库并送检。
或者加入甘露醇作为赋形剂制备冻干粉针剂，头孢西丁和甘露醇重量比为1∶1～20，优选为1∶5～10。
所述冻干粉针剂可以参照现有技术任何的冻干工艺，本领域技术人员可以对参数进行简单的调整，从而适合头孢西丁品种。
譬如冻干曲线可以为预冻(温度-30℃～-55℃，时间1～8小时)，升华(温度-10℃～-35℃，时间5～20小时)，干燥(温度15℃～50℃，时间3～15小时)。
本发明组合物还可以加入赋形剂，如淀粉制备片剂，头孢西丁和淀粉重量比为1∶1～20，优选为1∶5～10。
所述片剂可以按照现有技术任何的压片方法制备。
还可进一步加入崩解剂，以提高崩解性能，所述崩解剂可以为现有技术任何的崩解剂，本领域技术人员无需为崩解剂的选择付出更多的创造性劳动，本发明优选为羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合。
所述崩解剂用量为头孢西丁重量的1～10倍，优选为1～5倍。
还可再进一步加入粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，用量优选为头孢西丁重量的0.1～5倍，优选为1～5倍。
或者再进一步加入润滑剂，用量优选为头孢西丁重量的0.5～5倍，优选为1～5倍。
或者再进一步进行包衣处理，所述包衣材料及方法可参考现有技术任何的包衣。
所述组合物还可以为胶囊剂，所用辅料与片剂可为相同。
本发明提供的头孢西丁化合物及其组合物粉针具有如下优点：
(1)本发明的头孢西丁化合物溶解稳定性好，长时间放置不会析出固体；
(2)本发明的头孢西丁化合物大大提高了患者用药安全。
附图说明
图1为本发明头孢西丁化合物X衍射图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
所述头孢西丁化合物的制备为：取头孢西丁粗品100g，加入体积为头孢西丁粗品重量8倍的体积比为7.5∶2.5的甲醇∶乙醇溶液，加热至回流；头孢西丁粗品溶清后，加入0.5倍活性碳脱色30分钟，过滤；滤液停止加热，自然降温至43℃，保持温度并滴加体积为头孢西丁粗品重量5倍的体积比为9∶1的丙酮∶水溶液，所述滴加为在搅拌转速12～14rmp下、6～7分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速17～18rmp搅拌下10min降温至室温，再在转速11rmp搅拌下20min降温至12～13℃，静置19小时，过滤，用8∶2的甲醇∶水溶液洗涤2次，每次用量为体积为头孢西丁粗品重量0.4倍，干燥，得到所述的头孢西丁化合物，收率92％，HPLC含量99.56％，mp.138-141℃。
得到的头孢西丁化合物X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.4°、8.6°、13.0°、14.8°、15.2°、16.5°、18.7°、23.1°和25.2°处显示出特征衍射峰。
实施例2
所述头孢西丁化合物的制备为：取头孢西丁粗品100g，加入体积为头孢西丁粗品重量8倍的体积比为7.5∶2.5的甲醇∶乙醇溶液，加热至回流；头孢西丁粗品溶清后，加入0.5倍活性碳脱色30分钟，过滤；滤液停止加热，自然降温至43℃，保持温度并滴加体积为头孢西丁粗品重量5倍的体积比为9∶1的丙酮∶水溶液，所述滴加为在搅拌转速11～13rmp下、5分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速16～17rmp搅拌下10min降温至室温，再在转速11rmp搅拌下20min降温至11～12℃，静置18小时，过滤，用8∶2的甲醇∶水溶液洗涤2次，每次用量为体积为头孢西丁粗品重量0.4倍，干燥，得到所述的头孢西丁化合物，收率91.2％，HPLC含量99.52％，mp.138.5-141.2℃。
得到的头孢西丁化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例3
所述头孢西丁化合物的制备为：取头孢西丁粗品100g，加入体积为头孢西丁粗品重量8倍的体积比为7.5∶2.5的甲醇∶乙醇溶液，加热至回流；头孢西丁粗品溶清后，加入0.3倍活性碳脱色30分钟，过滤；滤液停止加热，自然降温至42℃，保持温度并滴加体积为头孢西丁粗品重量4倍的体积比为9∶1的丙酮∶水溶液，所述滴加为在搅拌转速12～14rmp下、7～8分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15～17rmp搅拌下10min降温至室温，再在转速10rmp搅拌下20min降温至10～11℃，静置19小时，过滤，用8∶2的甲醇∶水溶液洗涤3次，每次用量为体积为头孢西丁粗品重量0.5倍，干燥，得到所述的头孢西丁化合物，收率89.4％，HPLC含量99.54％，mp.138.2-140.9℃。
得到的头孢西丁化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例4
所述头孢西丁化合物的制备为：取头孢西丁粗品100g，加入体积为头孢西丁粗品重量7倍的体积比为7.5∶2.5的甲醇∶乙醇溶液，加热至回流；头孢西丁粗品溶清后，加入0.5倍活性碳脱色30分钟，过滤；滤液停止加热，自然降温至40℃，保持温度并滴加体积为头孢西丁粗品重量5倍的体积比为9∶1的丙酮∶水溶液，所述滴加为在搅拌转速10～12rmp下、6～7分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速19～20rmp搅拌下10min降温至室温，再在转速11rmp搅拌下20min降温至14～15℃，静置20小时，过滤，用8∶2的甲醇∶水溶液洗涤2次，每次用量为体积为头孢西丁粗品重量0.4倍，干燥，得到所述的头孢西丁化合物，收率91.0％，HPLC含量99.23％，mp.137.5-141.5℃。
得到的头孢西丁化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例5
所述头孢西丁化合物的制备为：取头孢西丁粗品100g，加入体积为头孢西丁粗品重量9倍的体积比为7.5∶2.5的甲醇∶乙醇溶液，加热至回流；头孢西丁粗品溶清后，加入0.4倍活性碳脱色30分钟，过滤；滤液停止加热，自然降温至45℃，保持温度并滴加体积为头孢西丁粗品重量5倍的体积比为9∶1的丙酮∶水溶液，所述滴加为在搅拌转速12～13rmp下、5～6分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速18～19rmp搅拌下10min降温至室温，再在转速11rmp搅拌下20min降温至12～13℃，静置19小时，过滤，用8∶2的甲醇∶水溶液洗涤1次，每次用量为体积为头孢西丁粗品重量0.2倍，干燥，得到所述的头孢西丁化合物，收率88.5％，HPLC含量99.43％，mp.138-141.3℃。
得到的头孢西丁化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例6
所述头孢西丁化合物的制备为：取头孢西丁粗品100g，加入体积为头孢西丁粗品重量8倍的体积比为7.5∶2.5的甲醇∶乙醇溶液，加热至回流；头孢西丁粗品溶清后，加入0.6倍活性碳脱色30分钟，过滤；滤液停止加热，自然降温至44℃，保持温度并滴加体积为头孢西丁粗品重量6倍的体积比为9∶1的丙酮∶水溶液，所述滴加为在搅拌转速14～16rmp下、6～7分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速17～18rmp搅拌下10min降温至室温，再在转速12rmp搅拌下20min降温至13～14℃，静置18小时，过滤，用8∶2的甲醇∶水溶液洗涤2次，每次用量为体积为头孢西丁粗品重量0.4倍，干燥，得到所述的头孢西丁化合物，收率90.8％，HPLC含量99.04％，mp.138.2-141.5℃。
得到的头孢西丁化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例7
头孢西丁组合物粉针的制备：称取头孢西丁1000g，按照0.5g/瓶无菌分装，加塞、轧盖、包装入库并送检。
实施例8
头孢西丁组合物粉针的制备：称取头孢西丁1000g、苯甲酸钠1g，按照0.5g/瓶无菌分装，加塞、轧盖、包装入库并送检。
实施例9
头孢西丁组合物片剂的制备：称取头孢西丁500g、淀粉1000g、滑石粉50g，混合均匀，压成1000片。
实施例10
头孢西丁组合物崩解片的制备：称取头孢西丁500g、淀粉1000g、羧甲基纤维素钠500g、聚乙烯吡咯烷酮200g、滑石粉50g，混合均匀，压成1000片，用欧巴代II进行包衣。
实施例11
头孢西丁组合物胶囊的制备：称取头孢西丁500g、淀粉500g、羧甲基纤维素钠500g、聚乙烯吡咯烷酮200g、滑石粉50g，混合均匀，装成1000个胶囊。
本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。
试验例1，本试验例检测了本发明所提供的头孢西丁化合物的溶解稳定性。
参照中国药典2005版第II部附录IX B澄清度检查法。使用上海黄海药检仪器有限公司的SC系列澄清度检测仪。
照度范围：1000-4000LX；时限范围：1-99S任意设定；功率：30W(单面)；灯管：20W(专用荧光灯)。
取检测样品1g，室温溶解于100ml注射用水中，使用KJ-202型振荡器以1000次/分钟振荡1分钟，静置，定时检查澄清度，结果如下：
表1 澄清度检查
其中样品1为实施例1产品，样品2为实施例3产品，样品3为实施例6产品；
样品4为按照如下方法制备：取与实施例1同批次来源的头孢西丁粗品10g，溶于40ml甲醇和60ml丙酮的混合溶液，0～10℃滴加含有5g异辛酸钠和50ml甲醇的混合溶液，然后加入250ml丙酮析晶，过滤丙酮洗涤，真空干燥，得样品4；
样品5为按照专利200910027790.1方法制备；
样品6为购自市售产品；
本实验说明，本发明提供的头孢西丁化合物溶解稳定性好，不容易析出固体，长时间放置澄清度仍小于0.5号浊度标准液。而按照现有技术普通方法重结晶的晶体溶解后放置72小时即不符合要求。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
试验例2
本试验例说明了重结晶方法对于产品及收率的影响。
表2、重结晶参数的影响
样品1为实施例1方法制备；
样品2为实施例2方法制备；
样品3为实施例4方法制备；
本试验例考察了重结晶操作参数对于产品质量和收率的影响。本试验例以市售同一批号头孢西丁原料药为原料，进行重结晶。各编号产品在相同条件下进行重结晶，区别仅仅在于上表所列举操作参数的区别，其他均为相同，以避免除上述操作以外其他因素的影响。
Claims (14)
1.一种式（I）的头孢西丁化合物，其特征在于，所述的头孢西丁化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2o衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在5.8o、7.4o、8.6o、13.0o、14.8o、15.2°、16.5°、18.7o、23.1o和25.2o处显示出特征衍射峰
式（I）。
2.根据权利要求1所述的头孢西丁化合物，其特征在于，所述头孢西丁化合物的制备包括：取头孢西丁粗品，加入体积为头孢西丁粗品重量7～9倍的体积比为7.5：2.5的甲醇：乙醇溶液，加热至回流；头孢西丁粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液停止加热，自然降温至40～45℃，保持温度并滴加体积为头孢西丁粗品重量4～6倍的体积比为9：1的丙酮：水溶液，所述滴加为在搅拌转速10～16rmp下、5～8分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15～20rmp搅拌下10min降温至室温，再在转速10～12rmp搅拌下20min降温至10～15℃，静置18～20小时，过滤，用8：2的甲醇：水溶液洗涤，干燥，得到所述的头孢西丁化合物。
3.根据权利要求2所述的头孢西丁化合物，其特征在于，所述甲醇：乙醇溶液体积为头孢西丁粗品重量的8倍；所述丙酮：水溶液体积为头孢西丁粗品重量的5倍。
4.根据权利要求2所述的头孢西丁化合物，其特征在于，滤液停止加热后，自然降温至43℃。
5.根据权利要求2所述的头孢西丁化合物，其特征在于，所述滴加为在搅拌转速12～14rmp下、6～7分钟内匀速滴加。
6.根据权利要求2所述的头孢西丁化合物，其特征在于，所述搅拌降温为转速17～18rmp搅拌下10min降温至室温，再在转速11rmp搅拌下20min降温至12～13℃。
7.根据权利要求2所述的头孢西丁化合物，其特征在于，所述洗涤为每次甲醇：水溶液0.4倍，洗涤2次。
8.一种含有权利要求1所述头孢西丁化合物的头孢西丁组合物，其特征在于，所述组合物组分为：权利要求1所述头孢西丁化合物90～100份，药学可接受的载体0.1～1000份。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体为1～500份。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体为1～5份。
11.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物为无菌粉针剂、水针、冻干粉针剂、片剂或胶囊剂。
12.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体为赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合。
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、淀粉、右旋糖酐或微晶纤维素的一种或多种组合；所述崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合；所述润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁。
14.一种含有权利要求1所述头孢西丁化合物的头孢西丁组合物粉针。
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