CN102351722B - 一种左卡尼汀化合物及其组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种左卡尼汀化合物，所述的左卡尼汀化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在14.7°、17.5°、19.1°、19.8°、25.5°、26.7°、27.5°、30.4°、33.2°和37.4°处显示出特征衍射峰。本发明还涉及一种含有前面所述左卡尼汀化合物的组合物，所述组合物组分为：所述左卡尼汀化合物90～100份，药学可接受的载体0～2000份；所述药学可接受的载体优选为0.1～1000份；更优选为1～500份；最优选为1～5份。

Description

一种左卡尼汀化合物及其组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种左卡尼汀化合物及其组合物。
背景技术
左卡尼汀(L-carnitine，Lc)，又称左旋肉碱，1905年由俄国科学家从肌肉提取物中发现的一种具有左旋性生物活性的物质，它是哺乳动物能量代谢中必需的体内物质，是体内广泛存在于机体内的特殊氨基酸，是人体长链脂肪酸代谢产生能量所必需的一种物质。
Lc是具有生物活性的天然化合物，分布在肌肉、心肌、骨骼肌的含量较高。其是左卡尼汀转位酶、酯酰卡尼汀转移酶I和II的辅助因子。这些酶的作用为促进长链脂肪酸转变成酯酰卡尼汀并能移入线粒体经krebs循环进行β氧化往ATP供能，同时还有调节线粒体内乙酰COA\COA比值，刺激肝脏生酮过程，促进蛋白质降解、抗氧化和刺激糖原异生作用。
专利申请201010198458.4公开了一种左卡尼汀化合物制备方法，其以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，应用L-酒石酸修饰Ni-B/SiO2作为催化剂，在氢氧化钠存在条件下，和三甲胺反应生成左卡尼汀化合物。
200510070627.5公开了一种注射用左卡尼汀及其制备方法，该注射剂的配方组成为左卡尼汀1000g或500g；甘露醇1400g或700g；1mol/L盐酸溶液适量；注射用水加至10000ml或加至5000ml；工艺方法为：1、称取甘露醇配制料罐中，加注射用水搅拌溶解；2、往配料罐中加入左卡尼汀，搅拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，搅拌吸附，脱炭，取样，测pH值，用1mol/L的盐酸溶液调pH为6.0～6.5，加注射用水，测含量，确定装量；3、用0.15μm微孔滤膜精滤，检测溶液澄明度合格后分装；4、冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃升华7～8小时，10℃升华6～7小时，最后50℃再干燥5小时；5、压塞、轧盖、包装、全检、入库。
为了找到一种性能更为优良的左卡尼汀药物，特提出本发明。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种左卡尼汀化合物，所提供的左卡尼汀化合物具有更好的稳定性，大大提高了用药安全。
本发明第二目的在于提供一种含有上述左卡尼汀化合物的左卡尼汀组合物。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种式I的左卡尼汀化合物，所述的左卡尼汀化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在14.7°、17.5°、19.1°、19.8°、25.5°、26.7°、27.5°、30.4°、33.2°和37.4°处显示出特征衍射峰。
Figure BDA0000082327050000021
式I。
本发明所提供的左卡尼汀化合物，其溶解稳定性更为优良，大大提高了患者的用药安全。
此外，现有技术中左卡尼汀吸湿性强，意外发现本发明所提供的左卡尼汀化合物的特殊结晶不易吸湿，使得制备的药物制剂稳定性大大增强。
根据前面所述的左卡尼汀化合物，所述左卡尼汀化合物的制备包括：取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量8～10倍的体积比为8∶2的乙醇∶正丁醇溶液，加热至60～70℃；左卡尼汀粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液保持温度40～45℃，并滴加体积为左卡尼汀粗品重量4～6倍的体积比为7∶3的丙酮∶乙腈溶液，所述滴加为在搅拌转速18～22rmp下匀速滴加，滴加速度为每分钟滴加丙酮/乙腈溶液总体积的1/5～1/3；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速12～16rmp搅拌下8min降温至30℃，再在转速20～24rmp搅拌下10min降温至10～14℃，静置18～20小时，过滤，用8∶2的丙酮∶乙腈溶液洗涤，干燥，得到所述的左卡尼汀化合物。
本发明的结晶形式具有更好的稳定性，这无疑提高了患者的用药安全。
根据前面所述的左卡尼汀化合物，所述乙醇∶正丁醇溶液体积为左卡尼汀粗品重量的9倍；所述丙酮∶乙腈溶液体积为左卡尼汀粗品重量的5倍。
根据前面所述的左卡尼汀化合物，乙醇/正丁醇溶液加热至65℃。
根据前面所述的左卡尼汀化合物，过滤后，滤液保持温度43℃。
根据前面所述的左卡尼汀化合物，所述滴加为在搅拌转速20rmp下、滴加速度为每分钟滴加丙酮/乙腈溶液总体积的1/4。
根据前面所述的左卡尼汀化合物，所述搅拌降温为转速14～15rmp搅拌下8min降温至30℃，再在转速23rmp搅拌下10min降温至12℃。
根据前面所述的左卡尼汀化合物，所述洗涤为本领域技术人员通常所知晓，本发明优选为每次丙酮∶乙腈溶液0.4倍，洗涤2次。
所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。
譬如可以为回流下加入左卡尼汀粗品重量0.1～0.5倍的活性碳，保温搅拌20～40min。
为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色后的过滤为使用超滤膜过滤。
本发明还提供一种含有前面所述左卡尼汀化合物的左卡尼汀组合物，所述组合物组分包括：前面所述左卡尼汀化合物90～100份，药学可接受的载体0～2000份；所述药学可接受的载体优选为0.1～1000份；更优选为1～500份；最优选为1～5份。
根据前面所述的组合物，所述组合物可以制备为现有技术任何适合的剂型，本发明优选为固体制剂或液体制剂；所述液体制剂优选为水针剂或口服液；所述固体制剂优选为无菌粉针剂、冻干粉针剂、片剂或胶囊剂。
所述组合物的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备，而无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。
所述的药学可接受的载体可以根据相应的剂型由本领域技术人员任意的选择，或者经过简单的实验来获得所适合的辅料，而这种辅料种类、用量的选择无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。
本发明优选所述药学可接受的载体包括等渗剂、pH调节剂、防腐剂、胶浆剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合；
所述等渗剂优选包括生理盐水或葡萄糖溶液；
所述pH调节剂优选为盐酸溶液或者磷酸溶液，更优选为1mol/L盐酸溶液；
所述防腐剂优选为对羟基苯甲酸乙酯、羟基苯乙酯、羟基苯丙酯、羟基苯丁酯、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、乙醇、山梨酸、山梨酸钾、丙二醇、丙三醇、异丙醇或丙酸钠中的一种或几种组合；
所述胶浆剂优选为羧甲基纤维素钠、西黄芪胶、海藻酸钠、甲基纤维素中的一种或几种组合；
所述矫味剂优选为蔗糖、糖精、蜂蜜、蛋白糖、麦芽糖醇、甜菊糖甙、甜蜜素、山梨糖醇或天冬甜素的一种或多种；
所述赋形剂优选包括甘露醇、乳糖、淀粉、右旋糖酐或微晶纤维素的一种或多种组合；
所述崩解剂优选包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合；
所述粘合剂优选为聚乙烯吡咯烷酮、明胶或阿拉伯树胶；
所述润滑剂优选包括滑石粉或硬脂酸镁。
譬如所述组合物可以为左卡尼汀组合物粉针，如将左卡尼汀化合物按照剂量0.3g/瓶、0.5g/瓶、1.0g/瓶或2.0g/瓶无菌分装后，制成左卡尼汀组合物粉针。
甚至还可以加入无菌处理的苯甲酸钠，左卡尼汀∶苯甲酸钠的重量比为95～100∶0.1～5，再按照上述操作制成左卡尼汀组合物无菌粉针。
所述的左卡尼汀化合物组合物粉针可以参考现有技术任何的粉针制备方法制备，本发明所优选的是：
(1)在无菌操作室内按处方量准确称取无菌左卡尼汀或再称取苯甲酸钠，混匀；
(2)无菌分装于抗生素玻璃瓶中；
(3)加塞、轧盖；
(4)成品包装入库并送检。
或者将上述左卡尼汀组合物溶解于适量注射用水、0.9％生理盐水或者5～20％葡萄糖注射液，灭菌封装后制成水针剂。
或者取左卡尼汀1000份、甘露醇1400份、1mol/L盐酸溶液适量，注射用水加至溶液体积为左卡尼汀重量10倍，按照规格1g/瓶或0.5g/瓶进行分装，制备水针剂。
所述的适量可以为按照所需浓度规格，如0.25g/瓶、0.5g/瓶、1.0g/瓶、1.5g/瓶或2.0g/，以及每瓶装量，如5ml/瓶、10ml/瓶、100ml/瓶、250ml/瓶、500ml/瓶，本领域技术人员可以无需付出创造性劳动而清楚知晓所述的适量。
或者加入甘露醇作为赋形剂制备冻干粉针剂，左卡尼汀和甘露醇重量比为1∶1～20，优选为1∶5～10。
所述冻干粉针剂可以参照现有技术任何的冻干工艺，本领域技术人员可以对参数进行简单的调整，从而适合左卡尼汀品种。
譬如冻干曲线可以为预冻(温度-40℃～-45℃，时间3～5小时)，升华(温度-10℃～-15℃，时间8～10小时)，干燥(温度25℃～40℃，时间10～15小时)。
本发明组合物还可以加入赋形剂，如淀粉制备片剂，左卡尼汀和淀粉重量比为1∶1～20，优选为1∶5～10。
所述片剂可以按照现有技术任何的压片方法制备。
还可进一步加入崩解剂，以提高崩解性能，所述崩解剂可以为现有技术任何的崩解剂，本领域技术人员无需为崩解剂的选择付出更多的创造性劳动，本发明优选为羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合。
所述崩解剂用量为左卡尼汀重量的1～10倍，优选为1～5倍。
还可再进一步加入粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，用量优选为左卡尼汀重量的0.1～5倍，优选为1～5倍。
或者再进一步加入润滑剂，用量优选为左卡尼汀重量的0.5～5倍，优选为1～5倍。
或者再进一步进行包衣处理，所述包衣材料及方法可参考现有技术任何的包衣。
所述组合物还可以为胶囊剂，所用辅料与片剂可为相同。
所述的左卡尼汀组合物甚至可以加入其他有效成分，制成复方制剂。
所述其他有效成分为本领域技术人员根据所需治疗的疾病而确定，无需再付出更多的创造性劳动。
本发明提供的左卡尼汀化合物及其组合物粉针具有如下优点：
(1)本发明的左卡尼汀化合物溶解稳定性好，长时间放置不会析出固体；
(2)本发明的左卡尼汀化合物生物利用度更高。
附图说明
图1为本发明左卡尼汀化合物X衍射图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
所述左卡尼汀化合物的制备为：取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量9倍的体积比为8∶2的乙醇∶正丁醇溶液，加热至65℃；左卡尼汀粗品溶清后，加入重量为左卡尼汀粗品重量0.5倍活性碳脱色30min，过滤；滤液保持温度43℃，并滴加体积为左卡尼汀粗品重量5倍的体积比为7∶3的丙酮∶乙腈溶液，所述滴加为在搅拌转速20rmp下匀速滴加，滴加速度为每分钟滴加丙酮/乙腈溶液总体积的1/4；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速14～15rmp搅拌下8min降温至30℃，再在转速23rmp搅拌下10min降温至12℃，静置19小时，过滤，用8∶2的丙酮∶乙腈溶液洗涤2次，每次用量为体积为左卡尼汀粗品重量0.4倍，干燥，得到所述的左卡尼汀化合物，收率85.9％，HPLC含量99.66％，mp145.5～148℃。
得到的左卡尼汀化合物X射线粉末衍射图谱在14.7°、17.5°、19.1°、19.8°、25.5°、26.7°、27.5°、30.4°、33.2°和37.4°处显示出特征衍射峰。
实施例2
所述左卡尼汀化合物的制备为：取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量9倍的体积比为8∶2的乙醇∶正丁醇溶液，加热至68℃；左卡尼汀粗品溶清后，加入重量为左卡尼汀粗品重量0.5倍活性碳脱色30min，过滤；滤液保持温度43℃，并滴加体积为左卡尼汀粗品重量5倍的体积比为7∶3的丙酮∶乙腈溶液，所述滴加为在搅拌转速19rmp下匀速滴加，滴加速度为每分钟滴加丙酮/乙腈溶液总体积的1/3；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速14～15rmp搅拌下8min降温至30℃，再在转速21rmp搅拌下10min降温至11℃，静置18小时，过滤，用8∶2的丙酮∶乙腈溶液洗涤2次，每次用量为体积为左卡尼汀粗品重量0.4倍，干燥，得到所述的左卡尼汀化合物，收率85.2％，HPLC含量99.20％，mp145.0～148℃。
得到的左卡尼汀化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例3
所述左卡尼汀化合物的制备为：取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量8倍的体积比为8∶2的乙醇∶正丁醇溶液，加热至65℃；左卡尼汀粗品溶清后，加入重量为左卡尼汀粗品重量0.3倍活性碳脱色30min，过滤；滤液保持温度42℃，并滴加体积为左卡尼汀粗品重量4倍的体积比为7∶3的丙酮∶乙腈溶液，所述滴加为在搅拌转速18rmp下匀速滴加，滴加速度为每分钟滴加丙酮/乙腈溶液总体积的1/4；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速12～13rmp搅拌下8min降温至30℃，再在转速23rmp搅拌下10min降温至13℃，静置19小时，过滤，用8∶2的丙酮∶乙腈溶液洗涤3次，每次用量为体积为左卡尼汀粗品重量0.2倍，干燥，得到所述的左卡尼汀化合物，收率82.4％，HPLC含量99.54％，mp146～148.5℃。
得到的左卡尼汀化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例4
所述左卡尼汀化合物的制备为：取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量9倍的体积比为8∶2的乙醇∶正丁醇溶液，加热至70℃；左卡尼汀粗品溶清后，加入重量为左卡尼汀粗品重量0.5倍活性碳脱色20min，过滤；滤液保持温度40℃，并滴加体积为左卡尼汀粗品重量5倍的体积比为7∶3的丙酮∶乙腈溶液，所述滴加为在搅拌转速22rmp下匀速滴加，滴加速度为每分钟滴加丙酮/乙腈溶液总体积的1/4；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15～16rmp搅拌下8min降温至30℃，再在转速24rmp搅拌下10min降温至12℃，静置19小时，过滤，用8∶2的丙酮∶乙腈溶液洗涤2次，每次用量为体积为左卡尼汀粗品重量0.4倍，干燥，得到所述的左卡尼汀化合物，收率84.8％，HPLC含量99.15％，mp145.5～149℃。
得到的左卡尼汀化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例5
所述左卡尼汀化合物的制备为：取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量8倍的体积比为8∶2的乙醇∶正丁醇溶液，加热至60℃；左卡尼汀粗品溶清后，加入重量为左卡尼汀粗品重量0.4倍活性碳脱色30min，过滤；滤液保持温度45℃，并滴加体积为左卡尼汀粗品重量6倍的体积比为7∶3的丙酮∶乙腈溶液，所述滴加为在搅拌转速21rmp下匀速滴加，滴加速度为每分钟滴加丙酮/乙腈溶液总体积的1/4；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速13～14rmp搅拌下8min降温至30℃，再在转速20rmp搅拌下10min降温至14℃，静置19小时，过滤，用8∶2的丙酮∶乙腈溶液洗涤1次，每次用量为体积为左卡尼汀粗品重量0.5倍，干燥，得到所述的左卡尼汀化合物，收率85.1％，HPLC含量99.03％，mp145～148.5℃。
得到的左卡尼汀化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例6
所述左卡尼汀化合物的制备为：取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量10倍的体积比为8∶2的乙醇∶正丁醇溶液，加热至63℃；左卡尼汀粗品溶清后，加入重量为左卡尼汀粗品重量0.6倍活性碳脱色20min，过滤；滤液保持温度44℃，并滴加体积为左卡尼汀粗品重量5倍的体积比为7∶3的丙酮∶乙腈溶液，所述滴加为在搅拌转速20rmp下匀速滴加，滴加速度为每分钟滴加丙酮/乙腈溶液总体积的1/5；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速14～15rmp搅拌下8min降温至30℃，再在转速22rmp搅拌下10min降温至10℃，静置19小时，过滤，用8∶2的丙酮∶乙腈溶液洗涤2次，每次用量为体积为左卡尼汀粗品重量0.4倍，干燥，得到所述的左卡尼汀化合物，收率81.4％，HPLC含量99.60％，mp145.0～147.5℃。
得到的左卡尼汀化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例7
左卡尼汀组合物粉针的制备：称取左卡尼汀1000g，按照0.5g/瓶无菌分装，加塞、轧盖、包装入库并送检。
实施例8
左卡尼汀组合物粉针的制备：称取左卡尼汀1000g、苯甲酸钠1g，按照0.5g/瓶无菌分装，加塞、轧盖、包装入库并送检。
实施例9
左卡尼汀组合物片剂的制备：称取左卡尼汀500g、淀粉1000g、滑石粉50g，混合均匀，压成1000片。
实施例10
左卡尼汀组合物崩解片的制备：称取左卡尼汀500g、淀粉1000g、羧甲基纤维素钠500g、聚乙烯吡咯烷酮200g、滑石粉50g，混合均匀，压成1000片，用欧巴代II进行包衣。
实施例11
左卡尼汀组合物胶囊的制备：称取左卡尼汀500g、淀粉500g、羧甲基纤维素钠500g、聚乙烯吡咯烷酮200g、滑石粉50g，混合均匀，装成1000个胶囊。
实施例12
取左卡尼汀500g、枸橼酸10g、羧甲基纤维素200g、蔗糖50g、硬脂酸镁20g，混匀，制粒，干燥，整粒，压片，得左卡尼汀缓释片。
实施例13
取左卡尼汀300g，与200g乳糖、300g蔗糖混匀，取PVP K3015g溶于100ml乙醇，将上述主辅料混合均匀制软材，制粒，干燥并整粒，加入交联PVP 15g和柠檬酸20g，混匀，装袋，制成颗粒剂。
实施例14
取左卡尼汀200g、对羟基苯甲酸乙酯1g、加蒸馏水至1000ml，制成口服溶液。
实施例15
取300g左卡尼汀500g加水溶解，再将甜菊糖甙1g、羧甲基纤维素钠10g加适量水溶解，将羟苯基乙酯1g用适量乙醇配制成5％溶液，混合；将枸橼酸50g加水溶解，调节pH值，加纯化水1000ml，加入薄荷脑10g，搅匀，过滤，检验合格后分装，灭菌既得左卡尼汀口服液。
实施例16
取左卡尼汀100g、盐酸川芎嗪3g、蛋白糖2g、薄荷香精0.2ml溶于适量注射用水，搅拌均匀，用6mol/L盐酸调节pH为4～6，加注射用水至1000ml，搅匀、过滤、分装于10ml口服液瓶中，灭菌既得复方口服液。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
试验例1
本试验例考察了本发明提供的左卡尼汀化合物稳定性
本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：
表1、加速试验结果
  1个月   2个月   3个月   6个月   12个月
  1   99.66％   99.66％   99.64％   99.62％   99.41％
  2   99.20％   99.19％   99.16％   99.13％   98.90％
  3   99.65％   99.64％   99.58％   99.27％   98.44％
  4   99.66％   99.63％   99.57％   99.24％   97.43％
  5   99.64％   99.62％   99.52％   99.20％   98.38％
表2、长期试验结果
  3个月   6个月   9个月   12个月   18个月
  1   99.66％   99.66％   99.66％   99.65％   99.63％
  2   99.20％   99.20％   99.20％   99.18％   99.15％
  3   99.65％   99.65％   99.64％   99.60％   99.28％
  4   99.66％   99.66％   99.64％   99.59％   99.21％
  5   99.64％   99.64％   99.62％   99.55％   99.15％
其中样品1为实施例1产品，样品2为实施例2产品；
样品3为取市售普通左卡尼汀化合物，用无水乙醇10倍重结晶，反复重结晶，至HPLC含量与实施例1接近；
样品4为取市售普通左卡尼汀化合物，用异丁醇重结晶，反复重结晶，至HPLC含量与实施例1接近；
样品5为取市售普通左卡尼汀化合物，用甲醇重结晶，反复重结晶，至HPLC含量与实施例1接近；
本实验说明，本发明提供的比阿培南结晶化合物稳定性好，加速、长期试验纯度含量变化小。而现有技术普通晶体稳定性差，加速试验12个月即含量不合格。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
试验例2
本试验例说明了重结晶方法对于产品及收率的影响。
表2、重结晶参数的影响
样品1为实施例1方法制备；
样品2为实施例2方法制备；
样品3为实施例5方法制备；
本试验例考察了重结晶操作参数对于产品质量和收率的影响。本试验例以市售同一批号左卡尼汀原料药为原料，进行重结晶。各编号产品在相同条件下进行重结晶，区别仅仅在于上表所列举操作参数的区别，其他均为相同，以避免除上述操作以外其他因素的影响。
试验例3
本试验例考察了本发明提供的左卡尼汀化合物的吸湿性。
本试验例分别在湿度80％和90％的条件下，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度。
Figure BDA0000082327050000112
Figure BDA0000082327050000121
其中样品1为实施例1产品；
样品2为实施例4产品；
样品3为市售左卡尼汀用乙醇重结晶至HPLC含量为99.65％；
样品4为市售左卡尼汀，含量为98.8％。
本试验例还考察了其他实施例制备产品，得出和上表规律相同结果，即本发明所制备的左卡尼汀化合物吸湿性小。

Claims (15)

1.一种式I的左卡尼汀化合物，其特征在于，所述的左卡尼汀化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2o衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在14.7o、17.5o、19.1o、19.8o、25.5o、26.7°、27.5°、30.4o、33.2o和37.4o处显示出特征衍射峰
Figure 2011102288876100001DEST_PATH_IMAGE001
式I。
2.根据权利要求1所述的左卡尼汀化合物，其特征在于，所述左卡尼汀化合物的制备包括：取左卡尼汀粗品，加入体积为左卡尼汀粗品重量8～10倍的体积比为8：2的乙醇：正丁醇溶液，加热至60～70℃；左卡尼汀粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液保持温度40～45℃，并滴加体积为左卡尼汀粗品重量4～6倍的体积比为7：3的丙酮：乙腈溶液，所述滴加为在搅拌转速18～22rmp下匀速滴加，滴加速度为每分钟滴加丙酮/乙腈溶液总体积的1/5～1/3；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速12～16rmp搅拌下8min降温至30℃，再在转速20～24rmp搅拌下10min降温至10～14℃，静置18～20小时，过滤，用8：2的丙酮：乙腈溶液洗涤，干燥，得到所述的左卡尼汀化合物。
3.根据权利要求2所述的左卡尼汀化合物，其特征在于，所述乙醇：正丁醇溶液体积为左卡尼汀粗品重量的9倍；所述丙酮：乙腈溶液体积为左卡尼汀粗品重量的5倍。
4.根据权利要求2所述的左卡尼汀化合物，其特征在于，乙醇/正丁醇溶液加热至65℃。
5.根据权利要求2所述的左卡尼汀化合物，其特征在于，过滤后，滤液保持温度43℃。
6.根据权利要求2所述的左卡尼汀化合物，其特征在于，所述滴加为在搅拌转速20rmp下、滴加速度为每分钟滴加丙酮/乙腈溶液总体积的1/4。
7.根据权利要求2所述的左卡尼汀化合物，其特征在于，所述搅拌降温为转速14～15rmp搅拌下8min降温至30℃，再在转速23rmp搅拌下10min降温至12℃。
8.一种含有权利要求1所述左卡尼汀化合物的左卡尼汀组合物，其特征在于，所述组合物组分包括：权利要求1所述左卡尼汀化合物90～100份，药学可接受的载体0～2000份。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体为0.1～1000份。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体为1～500份。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体为1～5份。
12.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物为固体制剂或液体制剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述液体制剂为水针剂或口服液；所述固体制剂为无菌粉针剂、冻干粉针剂、片剂或胶囊剂。
14.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体包括等渗剂、pH调节剂、防腐剂、胶浆剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合。
15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述等渗剂包括生理盐水或葡萄糖溶液；所述赋形剂包括甘露醇、乳糖、淀粉、右旋糖酐或微晶纤维素的一种或多种组合；所述崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合；所述润滑剂包括滑石粉或硬脂酸镁。
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