CN102786521B

CN102786521B - 利培酮晶iii型物质及制备方法与在药品和保健品中应用

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Publication number: CN102786521B
Application number: CN201110128497.1A
Authority: CN
Inventors: 吕扬; 杜冠华; 陈芊茜; 孙加琳; 孟凡瑞
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2011-05-18
Filing date: 2011-05-18
Publication date: 2016-01-13
Anticipated expiration: 2031-05-18
Also published as: CN102786521A

Abstract

本发明公开了式(I)所示的利培酮的一种新晶III型物质状态；利培酮晶III型样品的制备方法；以利培酮晶III型物质作为活性成分制备的产品，所述产品包括药品和保健品，以及利培酮晶III型防治疾病和保健中的应用。

Description

利培酮晶III型物质及制备方法与在药品和保健品中应用

技术领域

本发明涉及利培酮一种新晶III型物质状态，利培酮晶III型样品的制备方法，采用利培酮晶III型物质作为活性成分的产品，以及利培酮晶III型的用途，属于医药技术领域。

背景技术

利培酮，英文名为Risperidone，分子结构如式(I)所示

在中国专利CN1705661(公开号)中记载了金南头、李在宪、李文燮、张永佶、李宽淳发明的“制备利培酮的方法”^[1]，其中涉及了一种能够高产率地制备利培酮的方法。

在中国专利CN101353347(公开号)中记载了张贵岭、朱屹东、范传文、张明会、王晶翼发明的“一种利培酮的制备方法”^[2]，其中涉及一种更为简便和环境友好的利培酮制备方法。

在中国专利CN101292960(公开号)中记载了梅兴国、王襄平发明的南京药物研究所发明的“含利培酮的缓释微球及其制备方法”^[3]，其中涉及抗精神病药物利培酮的缓释微球及其制备方法。

在中国专利CN101269014(公开号)中记载了李铮发明的“一种利培酮的口腔崩解片及其制备方法”^[4]，其中涉及一种含有利培酮的口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片含有固体分散载体材料及其他药学上可接受的辅料，采用固体分散技术进行有效掩味，采用粉末压片法或制粒压片法制备，具有口感好、服用方便的优点。

在中国专利CN1101485636(公开号)中记载了李颖、杨清敏、吴培、吴芬、郭海谦、张明会、王晶翼发明的“利培酮口腔崩解片及其制备方法”^[5]，其中涉及了利培酮口腔崩解片及其制备方法，该利培酮口腔崩解片具有足够的硬度，可以满足生产、包装、储运的要求，同时又具有良好的口感及较短的崩解时间。

在中国专利CN101366705(公开号)中记载了梁文权、陈晓瑾、胡公允、金一发明的“利培酮透皮吸收贴片”^[6]，其中涉及了一种利培酮透皮吸收贴片，该贴片将利培酮通过经皮渗透途径给药，能延长药物作用时间，维持稳定的血药浓度，减少药物的副作用，使用方便。

在中国专利CN101342153(公开号)中记载了梅兴国、吴小伟发明的“利培酮渗透泵控释片及其制备方法”^[7]，其中涉及了一种利培酮渗透泵控释制剂和制备方法，该制剂具有药效持久、疗效稳定、毒副作用小的特点，且制备工艺简便，易于工业化生产。

在中国专利CN3101632651(公开号)中记载了高子彬、李会勇、王素敏、谢英花、许淑婷、耿建宁、曹晓颖发明的“一种利培酮的口腔速溶膜及其制备方法”^[8]，其中涉及了一种利培酮的口腔速溶膜及其制备方法，用于改善利培酮的使用性能。

在中国专利CN101653422(公开号)中记载了孙考祥、梁荣才、刘万卉、王涛、沙春洁、王麒麟、于宏、郎跃武发明的“利培酮缓释微球、其制备方法和用途”^[9]，其中一种利培酮缓释微球、其制备方法和用途，具有更高的载药量，体内无突释现象、血药浓度平稳，且无药物释放停滞期，可以大大减少患者的给药频率，减少每次给药体积，提高了患者的顺应性，减少不良反应的发生。

在中国专利CN101606911(公开号)中记载了张永春、班青、魏英勤、马毅发明的“利培酮滴丸及制备方法”^[10]，其中涉及一种利培酮滴丸及制备方法，提高了利培酮的生物利用度，使含量均匀度更佳。

在中国专利CN101584652(公开号)中记载了高科攀、陈庆华、包泳初、潘峰、潘弘、杨怡静、柯樱发明的“利培酮缓释凝胶注射剂及其制备方法”^[11]，其中涉及一种利培酮缓释凝胶注射剂及其制备方法。

在中国专利CN101704814A(公开号)中记载了柴金、刘伍山、孙云霞、姜磊发明的“利培酮晶型的转换方法”^[12]，其中涉及一种利培酮晶型的转换方法。将利培酮的混合晶型放入粉碎机中进行机械粉碎，将物料粉碎到一定的细度，通过过筛控制物料细度，得到利培酮I晶型产品。利培酮混合晶物主要为I晶型和II晶型等组成的混合物。本发明解决了现有方法中很难得到单一晶型的缺陷；并且避免了使用大量的溶剂，从而避免了劳动保护的困难和对环境不利的影响。由于利培酮I晶型更稳定，更宜于药用，这就工业大规模生产创造了条件，具有显著的经济效益和社会经济效益。

在日本专利JP2008056699A(公开号)中记载了KROCHMALBARNABA、DILLERDOV、DOLITZKYBEN-ZION、ARONHIMEJUDITH发明的“利培酮的制备方法”^[13]，其中涉及一种利培酮晶E型的制备方法，并采用粉末X衍射仪器对其进行分析，获得其粉末X衍射图谱。

在美国专利US2004/0209898A1(公开号)中记载了ReguriBuchiReddy、ChakkaRamesh、TammaRangaReddy、KandirelliVenkataKlranKumar发明的“利培酮的制备过程”^[14]，其中涉及一种欧洲标准品利培酮的晶型的制备方法。

在晶体学C卷的1993年第49卷中记载了利培酮晶I型的单晶结构；在晶体学E卷的2006年第62卷中，记载了利培酮晶II型的单晶结构^[15]。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种新利培酮晶型固体物质状态和制备方法，发现了利培酮一种新晶型固体物质经口服给药吸收后在血液中药物浓度变化特征。

本发明的研究目的是从利培酮的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现新晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的利培酮的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从利培酮固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供式(I)所示的利培酮的一种新的晶型，即晶III型

本发明要解决的另一个技术问题是提供利培酮晶III型物质的制备方法。

本发明要解决的又一个技术问题是提供利培酮晶III型成分作为活性成分的产品。

本发明要解决的再一个技术问题是提供利培酮晶III型的应用。

具体而言，为解决的技术问题，采用如下的技术方案：

1.利培酮晶III型样品形态特征：

1.1利培酮晶III型物质，当使用粉末X射线衍射分析时(CuK_α辐射)，表现为Height％＝100峰位置在2-Theta＝21.5±0.2°或处并存在有10个衍射峰其位置分别在2-Theta(°)±0.2°值或值具有如下表示：

且衍射峰相对强度值允许Height％±10％变化范围(图1)。

1.2利培酮晶III型固体物质，它的红外吸收光谱(图2)在3055、3015、2942、2865、2799、2757、2676、1649、1611、1594、1533、1515、1495、1470、1448、1414、1397、1366、1351、1309、1294、1270、1238、1224、1193、1145、1129、1095、1075、1043、1025、993、979、957、933、924、896、858、835、816、792、780、761、738、712、676cm^-1±2cm^-1的吸收峰为利培酮晶III型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。

1.3利培酮晶III型固体物质，它的DSC图谱中(图3)当升温速率为每分钟10℃时含有一个Peak吸热峰分别在172℃±3℃处。

1.4利培酮晶III型固体物质，它的熔点值为171℃±2℃。

2.利培酮晶III型样品的制备方法特征：

2.1本发明提供了一种利培酮晶III型样品的制备方法，其特征是使用丙酮与正丁醇、吡啶、异丙醇、乙腈混合溶剂在15℃～80℃温度条件下将利培酮样品完全溶解并经环境温度10℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件制备获得利培酮晶III型样品。

2.2本发明提供了另外一种利培酮晶III型样品的制备方法，其特征是采用物理力学晶格破坏与分子重排转晶法、物理压力转晶法、温度控制法而制备获得利培酮晶III型样品。例如采用熔融法将利培酮样品熔融后置于-15℃-30℃，优选-10℃-20℃温度条件下，制备获得利培酮晶III型样品。

3.利培酮晶III型作为活性物质的使用剂量与用途特征：

3.1本发明的还提供一种产品，以的利培酮晶III型成分作为活性成分并含有其他辅料。本发明所述的产品，包括药品、保健品。

所述的产品中利培酮晶III型的晶型纯度为1％～100％。

所述产品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。

3.2本发明提供了使用利培酮晶III型物质作为活性成分的产品的剂量，其特征是，利培酮晶III型物质作为活性成分其每日摄取剂量在1mg～30g范围。

3.3利培酮晶III型固体物质作为活性成分开发的产品在防治疾病中能发挥优势的活性作用，其特征是使用了利培酮晶III型物质作为活性成分保证了其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的时间而达到发挥优势的预防、治疗、保健作用和应用。

4.利培酮晶III型样品口服后的吸收特征：

本发明涉及的利培酮晶III型物质作为活性成分开发的产品经口服后的生物学吸收作用，其特征是，使用了利培酮晶III型物质作为活性成分具有2～4小时保持血液最大浓度平台周期特征而发挥优势活性作用。附图4给出利培酮晶III型样品经口服吸收后在大鼠体内的血药浓度曲线。

5.利培酮晶III型在制备抗精神病药物中的应用。

本发明的利培酮晶III型可以用于制备抗精神病药物。所述的精神病选自急性和慢性精神分裂症。

附图说明

附图1利培酮晶III型样品的粉末X射线衍射图谱

附图2利培酮晶III型样品的红外吸收光谱图

附图3利培酮晶III型样品的DSC图谱

附图4利培酮晶III型样品经口服吸收后在大鼠体内的血药浓度曲线

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

利培酮晶III型型样品的制备方法：

利培酮晶III型样品的制备方法，步骤是使用40ml丙酮加20ml乙腈将利培酮样品常温状态下完全溶解后，在40℃的真空干燥去除溶剂，制备获得利培酮晶型样品。

所得利培酮晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得利培酮晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得利培酮晶型样品的DSC图谱如附图3所示

以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为利培酮晶III型。

实施例2

利培酮晶III型型样品的制备方法：

利培酮晶III型样品的制备方法，步骤是使用40ml丙酮加10ml正丁醇将利培酮样品常温状态下完全溶解后，在60℃的真空干燥去除溶剂，制备获得利培酮晶型样品。

所得利培酮晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得利培酮晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得利培酮晶型样品的DSC图谱如附图3所示

实施例3

利培酮晶III型型样品的制备方法：

利培酮晶III型样品的制备方法，步骤是采用熔融法将利培酮样品熔融后置于20℃温度条件下，制备获得利培酮晶型样品。

所得利培酮晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得利培酮晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得利培酮晶型样品的DSC图谱如附图3所示

实施例4

利培酮晶III型型样品的制备方法：

利培酮晶III型样品的制备方法，步骤是采用熔融法将利培酮样品熔融后置于-10℃温度条件下，制备获得利培酮晶型样品。

所得利培酮晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得利培酮晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得利培酮晶型样品的DSC图谱如附图3所示

实施例5

利培酮晶III型型样品的制备方法：

利培酮晶III型样品的制备方法，步骤是采用物理研磨技术，制备获得利培酮晶型样品。

所得利培酮晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得利培酮晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得利培酮晶型样品的DSC图谱如附图3所示

实施例6

利培酮晶III型样品在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

采用体重240±10g的SD大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，按30mg/kg固体灌胃给予药物，于给药前及给药后0.083，0.25，0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，12(h)。眼眶取血约0.5ml，4,500rpm离心10min后取150μl血浆，再加入10μl内标，再加入750μl溶剂乙酸乙酯，漩涡振荡3min，13,400rpm离心10min，共萃取2次。取上层有机相，氮气吹干，用75μl流动相溶解残留物，漩涡振荡2min后，13400rpm离心5min，取上清20μl进样HPLC检测，AligentTC-C18，(250×4.6mm，5μm)，流动相：乙腈∶水(含10mM醋酸铵)＝65∶35，流速：1ml/min，检测波长：280nm。

利培酮晶III型样品血药浓度数据

实验结果表明：利培酮晶III型化学固体物质可被大鼠吸收，利培酮晶III型物质作为活性成分具有2～4小时保持血液最大浓度平台周期特征而发挥优势活性作用。利培酮晶III型物质作为活性成分保证了其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的时间而达到发挥优势的预防、治疗、保健作用和应用。

实施例7

利培酮晶III型物质作为活性成分的药品给药剂量：

使用利培酮晶III型样品作为药物活性成分制备开发的药物片剂或其他制剂，其特征是含有利培酮晶III型作为药物的活性成分，每日给药剂量为300mg，可分别制备成每日3次/每次1片100mg普通片剂，每日2次/每次1片150mg普通片剂或每日1次/每次1片300mg的片剂类型。

需要说明的问题：本发明涉及的利培酮晶III型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用利培酮晶III型成分的每日合适剂量范围为0.01～200mg/kg体重，优选为1～100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定利培酮晶III型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

实施例8

利培酮晶III型物质作为活性成分的保健品剂量：

使用利培酮晶III型物质作为活性成分制备开发的功能性保健品，其特征是保健品中含有利培酮晶III型作为保健活性成分物质，其用量从1mg30g。

参考文献

1.中国专利，CN1705661

2.中国专利，CN101353347

3.中国专利，CN101292960

4.中国专利，CN101269014

5.中国专利，CN1101485636

6.中国专利，CN1101485636

7.中国专利，CN101366705

8.中国专利，CN3101632651

9.中国专利，CN101653422

10.中国专利，CN101606911

11.中国专利，CN101584652

12.中国专利，CN101704814A

13.日本专利，JP2008056699A

14.美国专利，US2004/0209898A1

15.ActaCrystallography，SectionCandSectionE

Claims

1.式(I)所示的利培酮的晶III型，

其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_a辐射时，表现为Height％＝100峰位置在2-Theta＝21.5±0.2°或处并存在有10个衍射峰其位置分别在2-Theta(°)±0.2°值或值具有如下表示：

且衍射峰相对强度值允许Height％士10％变化范围。

2.权利要求1所述的利培酮晶III型的制备方法，其特征在于，使用丙酮与正丁醇、吡啶、异丙醇、乙腈混合溶剂在15℃～80℃温度条件下将利培酮样品完全溶解并经环境温度10℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件制备获得利培酮晶III型。

3.权利要求1所述的利培酮晶III型的制备方法，其特征在于，采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶法、物理压力转晶法、温度控制法而制备获得利培酮晶III型。

4.一种药品，其特征在于，以权利要求1所述的利培酮晶III型作为活性成分，并含有其他辅料。

5.根据权利要求4的药品，其特征在于，所述的利培酮晶III型的晶型纯度为1％～100％。

6.根据权利要求4的药品，所述药品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。

7.一种保健品，其特征在于，以权利要求1所述的利培酮晶III型作为活性成分，并含有其他辅料。

8.根据权利要求7的保健品，其特征在于，所述的利培酮晶III型的晶型纯度为1％～100％。

9.根据权利要7的保健品，所述保健品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。

10.权利要求1的利培酮晶III型在制备抗精神病药物中的应用。