CN103271978B - 一种用于抗缺氧、缺糖及治疗高原病的银杏叶复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于抗缺氧、缺糖及治疗高原病的复方银杏叶制剂及其制造方法,其中的制备方法是将银杏叶、红景天、黄芪等原料经提取后得提取物，用适当溶剂溶解或湿润，加入已熔融的基质中，待分散搅拌均匀后，制成银杏叶的滴丸剂以及片剂、颗粒剂或胶囊剂。该制剂用于治疗缺糖、缺氧及引起高原病等各种症状，具有保护细胞膜，提高抗氧化酶活性，保护机体免受氧化自由基的一系列损害，降低体循环血压，改善血液流变等作用，有提高人体在高原劳动时最大摄氧量，防治高原病发生，并且药物具有起效迅速，作用时间长，可方便口服/含服应用等优点。本发明的银杏叶口服制剂含量高，制剂质量稳定，生物利用度好，携带方便，可以提高高原病患者和老年心脑血管疾病患者的用药依从性。

Description

一种用于抗缺氧、缺糖及治疗高原病的银杏叶复方制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于抗缺氧、缺糖及治疗高原病的银杏叶复方制剂及其制造方法，其采用银杏叶、红景天、黄芪三味中药材为原料药经过加工制备而成。 

背景技术

银杏叶（Ginkgo Leaf）为银杏科银杏（白果树、公孙树）Ginkgo biloba L．的干燥叶。银杏叶提取物中主要含有银杏叶总黄酮类、内酯等药用成分，文献报道银杏叶提取物中的总黄酮、内酯具有保护细胞膜，提高抗氧化酶活性，增强抗氧化能力，保护机体免受氧自由基的一系列损害，降低体循环血压，扩张动脉血管改善和促进心、脑血管循环及脑细胞代谢，治疗心、脑血管疾病的作用，并且在保护脑神经方面的有效。20世纪60年代以来银杏叶制剂经临床使用证明对免疫系统、中枢神经系统缺血损伤有保护作用，并且具有抗缺氧、缺糖和保护神经因子的卓越功效，临床上用于治疗心、脑血管疾病和提高记忆力，近年来银杏叶制剂应用于治疗由于缺氧、缺糖引起的高原病的各种症状，效果显著。并且对于中、老年人常年口服银杏叶制剂可有效预防记忆力退化和阿尔茨海默病等症状、因此在脑中风后遗症及保健强身等普遍使用。解放军第18医院等将银杏叶制剂应用于预防部队进入5200m高原的急性高原反应的预防，取得良好的结果，对提高和改善高原军事、劳动能力，提高人体在高原劳动时最大摄氧量等效果显著。 

红景天（Roseroot）为景天科植物大花红景天的干燥根和根茎，红景天的功效与作用是能补肾，理气养血，有活血止血、清肺止咳、解热，并止带下的功效，红景天能提升机体对缺氧刺激的适应力，增强抗氧化能力和运动耐力，降低耗氧速度，有效地预防高原低氧环境对心、肺功能的影响，抑制高原引起的人体心电图P-R间期、QRS时期及Q-T间期的延长。红景天皂苷对中枢神经系统有较强的抑制和调节作用，有较好的抗疲劳、抗却氧、抗衰老、抗辐射、防肿瘤及消炎、解毒、提高自身免疫力作用，是人体自身细胞的潜能激活剂，对人体神经系统、血循环系统、代谢系统、内分泌系统等具有良好的整体调理作用。 

黄芪（Milkvetch Root），为豆科植物黄芪的根。黄芪味甘，性微温，归肝、脾、肺、肾经。有益气固表、敛汗固脱、托疮生肌、利水消肿之功效。黄芪作为补气佳品，在春季生发的季节能够起到一定的补气作用。黄芪具有降低血液黏稠度、减少血栓形成、降低血压、保护心脏、双向调节血糖、抗自由基损伤、抗衰老、抗缺氧、抗肿瘤、增强机体免疫力作用，还能扩张血管，改善皮肤血液循环。黄芪皂苷（甲苷）具有刺激骨髓造血和增强免疫功能的作用，可增强正常小鼠、受免疫抑制小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能；促进血清溶血素形成；增强小鼠NK细胞的活性和IL-2的产生。并促进其外周血白细胞、红细胞和血小板的回升。 

本发明意外的发现，将银杏叶、红景天、黄芪三者结合，用本发明的工艺方法制备成药物制剂，用于抗缺氧、缺糖、及高原病的预防和治疗，起到非常好的作用，达到了意想不到的效果。 

发明内容

本发明提供一种用于抗缺氧、缺糖及治疗高原病的银杏叶复方制剂，所述制剂由银杏叶2500-10000g，红景天250-1000g，黄芪100-400g为原料药经过加工制备而成。 

优选的，本发明所述的银杏叶复方制剂，由银杏叶4000-6000g，红景天400-600g，黄芪150-250g为原料药经过加工制备而成。 

最优选的，本发明所述的银杏叶复方制剂，由银杏叶5000g,红景天500g，黄芪200g，为原料药经过加工制备而成。 

本发明所述的银杏叶复方制剂，根据需要还可加入当归、天麻、川芎等中药作为原料药，其药物作用更优。这些原料药的加入量与黄芪的加入量相当，即100-400g。 

如以下配方：银杏叶2500-10000g，红景天250-1000g，黄芪100-400g，当归100-400g，天麻100-400g，川芎100-400g。 

如以下配方：银杏叶2500-10000g，红景天250-1000g，黄芪100-400g，当归100-400g。 

如以下配方：银杏叶2500-10000g，红景天250-1000g，黄芪100-400g，天麻100-400g。 

如以下配方：银杏叶2500-10000g，红景天250-1000g，黄芪100-400g，川 芎100-400g。 

如以下配方：银杏叶2500-10000g，红景天250-1000g，黄芪100-400g，当归100-400g，川芎100-400g。 

如以下配方：银杏叶2500-10000g，红景天250-1000g，黄芪100-400g，当归100-400g，天麻100-400g。 

如以下配方：银杏叶2500-10000g，红景天250-1000g，黄芪100-400g，天麻100-400g，川芎100-400g。 

以上组成中，原料药的重量是以生药计算的，以上组成可制成药物制剂2000-10000剂，所述剂1000剂指制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂10000粒，片剂10000片，颗粒剂1000克，口服液10000ml等。 

以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成10000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成1250袋，每次服用1-2袋，共可服用625-1250次。 

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。 

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效不变。 

以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。 

本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏，也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。 

本发明的中药制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是 0.1-99.9%，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊剂的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。 

本发明的中药制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂、滴丸剂等。 

本发明的中药制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。 

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。 

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。 

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体（它们可以包括食用油），例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。 

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高 其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。 

本发明的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、聚山梨酯80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。 

本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服1-3次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。 

本发明的中药制剂，其制备方法如下： 

取处方量的银杏叶,红景天，黄芪加入8-10倍量的70-90%乙醇回流提取1-3次，每次1-3小时，合并提取液，回流蒸除乙醇，余下物即本发明的药物提取物，也称为药物活性成分，以该药物提取物为药物活性成分，用制剂学的常规方法即可制备成本发明的药物制剂。如加入适量辅料制成滴丸剂；或加适量粘合剂和矫味剂，混合，制粒，干燥，制得颗粒剂及胶囊剂、片剂。 

本发明优选的制备方法如下：取银杏叶5000g,红景天500g，黄芪200g，用80%乙醇回流提取2次，第一次加10倍量，回流提取2小时，过滤，药渣第二次加8倍量，回流提取1小时，过滤，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，合并提取液，滤过，过滤液浓缩至60℃测密度为1.12～1.25的稠膏状，将稠膏加入已经熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000液中，滴制成滴丸；或将稠膏加交联羧甲基纤维素钠以及粘合剂和矫味剂，混合，制粒，干燥，即得颗粒剂；该颗粒也可进行胶囊填充、压片，得胶囊剂和片剂。 

本发明特别优选的是将本发明药物制备成一种滴丸剂，其制备方法如下：将1重量份银杏叶、红景天、黄芪提取物与0.5至5重量份溶剂溶解成溶液，通过分散的方法加入1至15重量份已熔融的基质辅料中，继续熔融并搅拌均匀，按滴丸滴制法在冷却剂中滴制，冷凝成丸，擦除冷却剂，干燥，即得。其中所述溶 剂选自：水、稀盐酸、乙醇、甘油、丙二醇、丙酮。所述基质辅料优选：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、木糖醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠。 

本发明最优选的制剂的制备方法包括以下步骤： 

(1)取银杏叶5000g,红景天500g，黄芪200g，用80％乙醇回流提取2次，第一次加10倍量，回流提取2小时，过滤，药渣第二次加8倍量，回流提取1小时，过滤，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，合并提取液，滤过，过滤液浓缩至60℃测密度为1.12～1.25的稠膏状，得到提取物，称取提取物及辅料备用； 

(2)将溶剂加入提取物中，搅拌并浸润、溶解均匀，备用； 

(3)将辅料置于70～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为20～90分钟，保温； 

(4)将已溶解的银杏叶、红景天、黄芪提取物、加入辅料熔融液中，分散、搅拌均匀，65～90℃温度下滴制，滴头直径2～4.5mm滴入0～15℃冷却剂中，待滴丸凝固后，将滴丸捞出，沥尽冷却剂，擦尽冷却剂并干燥，即得滴丸剂。 

本发明最优选的是滴丸制剂，它是通过应用熔融法及固态分散技术制成的，改正和克服普通片剂、胶囊剂等剂型的一些缺陷和不足，由于本发明的制剂体积小，携带方便、药物成分释放迅速，可口服或经口腔、舌下含服吸收，以减少药物通过肝脏时被代谢的首过效应发生，因此给高原病患者、老年病人及吞咽困难病人提供了很大的方便，也提高了用药的依从性。 

本发明通过应用熔融法及固态分散技术制成制剂，该制剂具有崩解迅速，溶出度和溶出速率高，质量稳定特点。如滴丸剂、口崩片、含片，由于体积小，携带和服用方便，遇高原反应时可迅速通过口服或口腔、舌下含服，并且对于老年人尤其卧床病人和吞咽困难病人服用方便，依从性好，并且本发明的滴丸剂的生物利用度高。另外，相对与普通片剂、胶囊剂等剂型比较，本发明的制剂，辅料用量少，生产条件和生产设备简单，降低生产成本，也显示本发明的特点。 

通过将银杏叶、红景天、黄芪提取物制备成滴丸剂、口崩片、含片，应用于心、脑血管等方面疾病，特别对缺氧、缺糖等引起的高原病治疗有较好的疗效，也是本发明的独特之处。 

本发明所选用的辅料既有符合药用要求的药用辅料，也有天然食用植物性辅 料。通过一系列试验，得出结果。 

本发明的制剂，其组成包括：银杏叶、红景天、黄芪的提取物、适量的辅料。 

其中辅料选自：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇1500，硬脂酸聚烃氧（40）酯、聚山梨酯80、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、甘油明胶、阿拉伯胶、淀粉、糊精、交联羧甲基纤维素钠及粘合剂和矫味剂等。 

本发明优选辅料为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的重量之比为1：0.3～0.5。还有聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇1500，其重量比为1：1：0.5。以及木糖醇与淀粉的重量之比为1：0.2～1：0.5，或山梨醇与淀粉的重量之比为1：0.2～1：0.5，根据需要可单独使用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。 

本发明的药物组合物中银杏叶、红景天、黄芪提取物与辅料的重量之比为1：0.5～1：20。优选的本发明药物组合物中药物与辅料之比为1：1～1：18。最佳的本发明药物组合物中药物与辅料之比为1：2～1：15。 

本发明药物组合物的辅料和药物的用量之比均是药剂学及药典允许范围内，银杏叶提取物按照中华人民共和国药典2010版二部项下的规定项目测定其主要成分：银杏叶总黄酮、内酯等含量，通过计量投料，使每单位的银杏叶总黄酮、内酯含量等达到药典规定含量和要求，黄芪成分含量按照中华人民共和国药典2010版二部项下的规定项目测定其主要成份-黄芪甲苷含量，本发明所制造的制剂具有制造简便、质量稳定、高效、速效、临床给药方便，可口服或口腔和舌下含服的优点。 

通过以下实验数据，进一步说明本发明的有益效果： 

实验1，银杏叶、红景天、黄芪的提取工艺研究： 

（一）提取工艺研究 

1.工艺路线： 

路线1.水提取： 

将银杏叶、红景天、黄芪分别按照炮制规范要求炮制成银杏叶、红景天、黄芪饮片，加以8-10倍量水浸泡4小时后，升温加热，加热至近沸腾，温度控制在95-100℃左右，时间1小时，收集提取液，另加水继续加热煎煮温度同上，时间1小时。2次煎煮液合并，薄膜浓缩水煎液至稀流浸膏状，最后加入糊精、蔗糖、交联羧甲基纤维素钠，进行搅拌和制粒，60℃以下干燥，整粒，即得成品。 

路线2.水煮醇沉提取： 

将银杏叶、红景天、黄芪分别按照炮制规范要求炮制成银杏叶、红景天、黄芪饮片，加以8-10倍量水浸泡4小时后，升温加热，加热至近沸腾，温度控制在95-100℃左右，时间1小时，收集提取液，另加水继续加热煎煮，温度同上，时间1小时。2次煎煮液合并，浓缩水煎液至稀流浸膏状，再将2-4倍量95%乙醇加入，搅拌、稀释至均匀，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，减压浓缩至流浸膏状，使冷却。加入糊精、蔗糖、交联羧甲基纤维素钠，进行搅拌和制粒，60℃以下干燥，整粒，即得成品。 

路线3.醇提、加水煮醇沉提取结合： 

将银杏叶、红景天、黄芪分别按照炮制规范要求炮制成银杏叶、红景天、黄芪饮片，加以10倍量80%乙醇浸泡4小时后，加热回流提取，收取提取液，时间1小时，残渣加80%乙醇继续提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液备用，将上述残渣加8-10倍量水浸泡4小时后，升温加热，加热至近沸腾，温度控制在95-100℃左右，时间1小时，收集提取液，另加水继续加热煎煮，温度同上，时间1小时。2次煎煮液合并，浓缩水煎液至稀流浸膏状，再将2-4倍量95%乙醇加入，搅拌、稀释至均匀，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，取醇提上清液、水提上清液合并，60℃下减压浓缩至无醇味的流浸膏状，使冷却。加入糊精、蔗糖、交联羧甲基纤维素钠，进行搅拌和制粒，60℃以下干燥，整粒，即得成品 

路线4.95%乙醇提取 

将银杏叶、红景天、黄芪分别按照炮制规范要求炮制成银杏叶、红景天、黄芪饮片，加以10倍量95%乙醇浸泡4～8小时后，加热回流提取，收取提取液，时间1小时，残渣加95%乙醇继续提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状，使冷却。最后加入糊精、蔗糖、交联羧甲基纤维素钠，进行搅拌和制粒，60℃以下干燥，整粒，即得成品。 

路线5.80%乙醇提取 

将将银杏叶、红景天、黄芪分别按照炮制规范要求炮制成银杏叶、红景天、黄芪、饮片，加以10倍量80%乙醇浸泡4-8小时后，加热回流提取，收取提取液，时间1小时，残渣加80%乙醇继续提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24 小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状，使冷却。最后加入糊精、蔗糖、交联羧甲基纤维素钠，进行搅拌和制粒，60℃以下干燥，整粒，即得成品。 

路线6.65%乙醇提取 

将将银杏叶、红景天、黄芪分别按照炮制规范要求炮制成银杏叶、红景天、黄芪饮片，加以10倍量65%乙醇浸泡4-8小时后，加热回流提取，收取提取液，时间1小时，，另加65%乙醇继续提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状，使冷却。最后加入糊精、蔗糖、交联羧甲基纤维素钠，进行搅拌和制粒，60℃以下干燥，整粒，即得颗粒成品。 

2.制备方法： 

按处方用量比例分别称取5000g,红景天500g，黄芪200g，共6份，分别用上述路线的方法按照常规提取工艺进行提取，提取方法是加10倍量的溶剂煮沸提取，共2次，每次2小时，提取液滤过，合并滤液，浓缩，干燥，得干浸膏，其中水煮醇沉采用水煮后浓缩药液，加入95%乙醇到醇含量70%，过滤掉沉淀，回收乙醇，浓缩干燥得到干浸膏。 

上述制备得到1-6号干浸膏样品，作为供试品进行有效成分银杏总黄酮、银杏内上述制备得到1-6号干浸膏样品，作为供试品进行有效成分酯及黄芪甲苷的含量测定。 

有效成分	样品1	样品2	样品3	样品4	样品5	样品6
							银杏总黄酮mg/g	18.25	19.32	23.54	24.62	24.65	23.61
银杏内酯mg/g	5.67	5.87	6.41	6.58	7.08	7.12
							黄芪甲苷mg/g	1.0112	1.0346	1.1614	1.0131	1.3512	1.1851

样品5提取效果最佳。 

实验2,银杏叶、红景天、黄芪滴丸制剂的配方筛选和制备工艺研究： 

a.配方筛选： 

将银杏叶、红景天、黄芪提取物分散物，分别与聚乙二醇6000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000+聚乙二醇4000，硬脂酸聚烃氧{40}酯，木糖醇+淀粉所组成的分散基质辅料融熔、混合，充分搅拌至均匀，以二甲基硅油为冷却剂，10℃下滴制冷却成丸，擦丸，干燥，制得滴丸，考察不同条件下的滴速、丸园整度、丸重差异及丸硬度等影响滴丸生产的主要关键因素。 

表中：+表示一般，++表示较好，+++表示优良 

*附生产要素试验表： 

滴丸制备工艺筛选：（以滴制60mg丸重为例） 

+++为优良，++为较好，+为一般。 

实验3，银杏叶、红景天、黄芪的提取物的抗缺氧实验 

药物	结果  存活时间延长率增加%
		银杏叶提取物	221%
红景天提取物	29.3%
		黄芪提取物	15.4&

银杏叶、红景天、黄芪复方提取物

36.6%

实验4，银杏叶、红景天、黄芪的提取物的抗低血糖实验 

药物	结果（对神经元保护作用）抑制降低
		银杏叶提取物	凋亡及坏死神经元数（*%）15.1
红景天提取物	18.5
		黄芪提取物	11.3
银杏叶、红景天、黄芪复方提取物	21.7

实验5，银杏叶、红景天、黄芪的提取物的抗高原病实验（减压实验） 

药物	结果  存活增加%
		银杏叶提取物	12.5
红景天提取物	16.1
		黄芪提取物	13.6
银杏叶、红景天、黄芪复方提取物	21.2

以上实验结果显示，本发明的复方提取物具有协同增效的作用。 

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的说明，但不作为对本发明的限制。 

实例1 

处方 

制法：取将银杏叶、红景天、黄芪以10倍量80%乙醇浸泡，加热回流提取2小时，收取提取液，过滤，药渣另加8倍量80%乙醇继续回流提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状(60℃ 下密度为1.12～1.25)，使冷却；将银杏叶、红景天、黄芪提取物溶解于乙醇中充分混匀溶解，成为银杏叶、红景天、黄芪提取物分散物，加入已熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚山梨酯80组成的基质中，80℃下充分搅拌至均匀，以二甲基硅油为冷却剂，15℃以下滴制成丸，擦丸，干燥，即得滴丸。 

实例2 

处方： 

制法：取将银杏叶、红景天、黄芪以10倍量80%乙醇浸泡，加热回流提取2小时，收取提取液，过滤，药渣另加8倍量80%乙醇继续回流提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状(60℃下密度为1.12～1.25)，使冷却。将银杏叶、红景天、黄芪提取物溶解于乙醇中充分混匀溶解，成为银杏叶、红景天、黄芪提取物分散物，加入已熔融的聚乙二醇4000、聚山梨酯80组成的基质中，充分搅拌至均匀，以二甲基硅油为冷却剂，10℃下滴制成丸，擦丸，干燥，即得滴丸。 

实例3， 

处方： 

制法：取将银杏叶、红景天、黄芪以10倍量80%乙醇浸泡，加热回流提取2小时，收取提取液，过滤，药渣另加8倍量80%乙醇继续回流提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状(60℃下密度为1.15～1.20)，使冷却。将银杏叶溶解于乙醇中充分混匀溶解，成为银 杏叶、红景天、黄芪提取物分散物，加入已熔融的聚乙二醇6000、聚山梨酯80组成的基质中，充分搅拌至均匀，以二甲基硅油为冷却剂，15℃下滴制成丸，擦丸，干燥，即得滴丸。 

制法：取将银杏叶、红景天、黄芪以10倍量80%乙醇浸泡，加热回流提取2小时，收取提取液，过滤，药渣另加8倍量80%乙醇继续回流提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状(60℃下密度为1.15～1.20)，使冷却；将银杏叶、红景天、黄芪提取物溶解于乙醇中充分混匀溶解，成为银杏叶、红景天、黄芪提取物分散物，加入已熔融的聚乙二醇4000，硬脂酸聚烃氧{40}酯组成的基质中，充分搅拌至均匀，以石腊油或二甲基硅油为冷却剂，15℃以下滴制成丸，擦丸，干燥，即得滴丸。 

实例5 

处方 

制法：取将银杏叶、红景天、黄芪以10倍量80%乙醇浸泡，加热回流提取2小时，收取提取液，过滤，药渣另加8倍量80%乙醇继续回流提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状(60℃下密度为1.15～1.20)，使冷却；将银杏叶、红景天、黄芪提取物溶解于乙醇中充分混匀，成为银杏叶、红景天、黄芪提取物分散物，备用，木糖醇加水适量混 匀，水浴加热5分钟，搅匀成溶液，冷至60℃，加入淀粉、聚山梨酯80，搅拌均匀，最后加入银杏叶分散物，搅拌均匀，保温至65℃用定量泵滴丸机或滴头滴于液体石腊或二甲基硅油中冷却，擦干，干燥，即得滴丸。 

实例6， 

处方 

取将银杏叶、红景天、黄芪以10倍量80%乙醇浸泡，加热回流提取2小时，收取提取液，过滤，药渣另加8倍量80%乙醇继续回流提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状(60℃下密度为1.15～1.20)，使冷却；将银杏叶、红景天、黄芪提取物溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为银杏叶、红景天、黄芪提取物的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的乙基纤维素、淀粉、甘露醇、羟丙纤维素、阿司巴甜中，充分搅拌至均匀，加以淀粉浆液20目制粒，60℃下干燥，22目整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，干燥，即得。 

实例7 

处方： 

取将银杏叶、红景天、黄芪以10倍量80%乙醇浸泡，加热回流提取2小时，收取提取液，过滤，药渣另加8倍量80%乙醇继续回流提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状(60℃下密度为1.15～1.20)，使冷却；将银杏叶、红景天、黄芪提取物溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为银杏叶、红景天、黄芪提取物的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的微粉硅胶、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、阿司巴甜中，充分搅拌至均匀，加以聚乙烯吡咯烷酮乙醇液，20目制粒，60℃下干燥，22目整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，干燥，即得。 

实例8， 

处方： 

制法：取将银杏叶、红景天、黄芪以10倍量80%乙醇浸泡，加热回流提取2小时，收取提取液，过滤，药渣另加8倍量80%乙醇继续回流提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状(60℃下密度为1.12_1.25），使冷却；将银杏叶、红景天、黄芪提取物溶解于乙醇中。 充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为银杏叶、红景天、黄芪提取物的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的乙基纤维素、淀粉、甘露醇、阿司巴甜中，充分搅拌至均匀，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20目制粒，60℃下干燥，22目整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，干燥，即得。 

实例9 

处方 

制法：取将银杏叶、红景天、黄芪以10倍量80%乙醇浸泡，加热回流提取2小时，收取提取液，过滤，药渣另加8倍量80%乙醇继续回流提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状(60℃下密度为1.15_1.20)，使冷却；将银杏叶、红景天、黄芪提取物溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为银杏叶、红景天、黄芪提取物的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的乙基纤维素、淀粉、甘露醇、羟丙纤维素、阿司巴甜中，充分搅拌至均匀，加以淀粉浆液20目制粒，60℃下干燥，22目整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，干燥，即得。 

实例10 

处方 

制法：取将银杏叶、红景天、黄芪以10倍量80%乙醇浸泡，加热回流提取2小时，收取提取液，过滤，药渣另加8倍量80%乙醇继续回流提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状(60℃下密度为1.15_1.20)，使冷却，将银杏叶、红景天、黄芪提取物溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为银杏叶、红景天、黄芪提取物分散乙醇液，喷加入已混合均匀的羟丙纤维素、乙基纤维素、淀粉、甘露醇、阿司巴甜中，充分搅拌至均匀，以淀粉浆20目制粒，60℃下干燥，22目整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，干燥，即得。 

实例11 

处方 

取将银杏叶、红景天、黄芪以10倍量80%乙醇浸泡，加热回流提取2小时，收取提取液，过滤，药渣另加8倍量80%乙醇继续回流提取，时间1小时。2次提取液合并，静置24小时，使沉淀完全，取上清液，浓缩至流浸膏状(60℃下密度为1.15_1.20)，冷却。最后加入预胶化淀粉、阿斯巴甜g、交联羧甲基纤维素钠，进行搅拌和制粒，60℃以下干燥，整粒，即得成颗粒剂，（为无糖产品）也可进行胶囊填充成胶囊剂。 

实例12 

银杏叶制剂含量测定方法： 

1.银杏叶制剂中银杏叶总黄酮含量测定： 

总黄酮醇苷照高效液相色谱法（中国药典2010年版附录ⅥD）测定。 

a.色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.4%磷酸溶液（50：50）为流动相；检测波长为360nm。理论板数按槲皮素峰计算应不低于2500，山奈素峰与异鼠李素峰的分离度应大于1.5。 

b.对照品溶液的制备分别取槲皮素对照品、山奈素对照品及异鼠李素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml中含槲皮素40μg、山奈素30μg、异鼠李素10μg的混合溶液，作为对照品溶液。 

c.供试品溶液的制备取本品20丸，精密称定，研细，混匀，取0.15g，精密称定，加甲醇20ml，超声处理（120W，频率40KHz）使完全溶解，加25%盐酸溶液5ml，加热回流30分钟，迅速冷却至室温，转移至50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 

d.测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，分别计算槲皮素、山奈素与异鼠李素的含量，按下式换算成总黄酮醇苷的含量。 

总黄酮醇苷含量=（槲皮素含量+山奈素含量+异鼠李素含量）×2.51 

本品每g含总黄酮醇苷应为65～80mg。 

2.银杏叶制剂中银杏叶白果内酯含量测定: 

萜类内酯照高效液相色谱法（中国药典2010年版附录ⅥD）测定。 

a.色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以正丙醇-四氢呋喃-水（1：33：66）为流动相；用蒸发光散射检测器检测。理论板数按白果内酯峰计算应不低于2500；白果内酯峰与银杏内酯A峰的分离度应大于1.5。 

b.对照品溶液的制备分别取银杏内酯A对照品、银杏内酯B对照品、银杏内酯C对照品及白果内酯对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml中各含0.9mg、0.4mg、0.4mg与0.9mg的混合溶液，作为对照品溶液。 

c.供试品溶液的制备取本品20丸，精密称定，研细，混匀，取0.5g，精 密称定，用温水10ml分次溶解，加2%盐酸溶液2滴，用乙酸乙酯振摇提取4次（15ml，10ml，10ml，10ml），合并提取液，用5%醋酸钠溶液20ml提取，分取醋酸钠液，用乙酸乙酯10ml提取，合并乙酸乙酯液，用水洗涤2次，每次20ml，分取水液，用乙酸乙酯10ml提取，合并乙酸乙酯液，回收至干，残渣用丙酮溶解并转移至5ml量瓶中，加丙酮至刻度，摇匀，即得。 

d.测定法分别精密吸取对照品溶液5μl、10μl及供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程分别计算银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯的含量，即得。 

本产品每g含萜类内酯以白果内酯（C₁₅H₁₈O₈）、银杏内酯A（C₂₀H₂₄O₉）、银杏内酯B（C₂₀H₂₄O₁₀）与银杏内酯C（C₂₀H₂₄O₁₁）的总量计，应为12～45mg。 

3.银杏叶制剂中制剂中黄芪甲苷含量测定： 

照高效液相色谱法（中国药典2010年版附录VID）测定。 

a.色谱条件与系统适用性试验 

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈：水（35:65）为流动相；蒸发光 

检测器：进样量10μl，流速0.8ml/min,柱温：室温，灵敏度0.5，空气流速1.00ml/min，雾化温度45℃，蒸发温度115℃，。理论板数按黄芪甲苷峰计算应不低于3000。 

b对照品溶液制备：精密称取黄芪甲苷对照品适量，加甲醇制成1ml含0.4mg的溶液，即得。 

c.供试品溶液制备：称取本品颗粒适量，研细，称取约10g，精密称定， 

置于锥型瓶中，加甲醇100ml，超声处理30min，滤过，再去适量的甲醇洗涤药渣及滤纸，合并甲醇液，蒸干，残渣加水20ml，微热使溶解，用水饱和的正丁醇提取5次，每次20ml，合并正丁醇液，用氨试液洗涤4次，每次20ml，弃去氨试液，将正丁醇蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。 

d.测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪，测定，即得。 

本产品按干燥品计算，每g含黄芪甲苷不得少于0.050mg。 

Claims (9)

1.一种用于抗缺氧、缺糖及治疗高原病的银杏叶复方制剂，所述制剂由银杏叶2500-10000g，红景天250-1000g，黄芪100-400g为原料药经过加工制备而成，步骤如下：取银杏叶,红景天，黄芪加入8-10倍量的70-90％乙醇回流提取1-3次，每次1-3小时，合并提取液，回流蒸除乙醇，得到药物提取物。

2.根据权利要求1的银杏叶复方制剂，所述制剂由银杏叶4000-6000g，红景天400-600g，黄芪150-250g为原料药经过加工制备而成。

3.根据权利要求1的银杏叶复方制剂，所述制剂由银杏叶5000g,红景天500g，黄芪200g，为原料药经过加工制备而成。

4.根据权利要求1的银杏叶复方制剂，所述制剂是任何可药用的剂型。

5.根据权利要求1的银杏叶复方制剂，所述制剂选自：片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、混悬剂、粉剂、注射剂、栓剂、膏剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、滴丸剂。

6.权利要求1的银杏叶复方制剂的制备方法，步骤如下：取银杏叶,红景天，黄芪加入8-10倍量的70-90％乙醇回流提取1-3次，每次1-3小时，合并提取液，回流蒸除乙醇，得到药物提取物，以该药物提取物为药物活性成分，用制剂学的常规方法制备成药物制剂。

7.权利要求1的银杏叶复方制剂的制备方法，步骤如下：取银杏叶5000g,红景天500g，黄芪200g，用80％乙醇回流提取2次，第一次加10倍量，回流提取2小时，过滤，药渣第二次加8倍量，回流提取1小时，过滤，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，合并提取液，滤过，过滤液浓缩至60℃测密度为1.12～1.25的稠膏状，将稠膏加入已经熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000液中，滴制成滴丸；或将稠膏加辅料，混合，制粒，干燥，制成颗粒剂，胶囊剂或片剂。

8.权利要求1的银杏叶复方制剂的制备方法，步骤如下：将1重量份银杏叶、红景天、黄芪提取物与0.5至5重量份溶剂溶解成溶液，通过分散的方法加入1至15重量份已熔融的基质辅料中，继续熔融并搅拌均匀，按滴丸滴制法在冷却剂中滴制，冷凝成丸，擦除冷却剂，干燥，即得滴丸，所述基质辅料选自：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、木糖醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠，所述溶剂选自：水、稀盐酸、乙醇、甘油、丙二醇、丙酮。

9.权利要求1的银杏叶复方制剂的制备方法，步骤如下：

(1)取银杏叶5000g,红景天500g，黄芪200g，用80％乙醇回流提取2次，第一次加10倍量，回流提取2小时，过滤，药渣第二次加8倍量，回流提取1小时，过滤，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，合并提取液，滤过，过滤液浓缩至60℃测密度为1.12～1.25的稠膏状，得到提取物，称取提取物及辅料备用；

(2)将溶剂加入提取物中，搅拌并浸润、溶解均匀，备用；

(3)将辅料置于70～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为20～90分钟，保温；

(4)将已溶解的银杏叶、红景天、黄芪提取物、加入辅料熔融液中，分散、搅拌均匀，65～90℃温度下滴制，滴头直径2～4.5mm滴入0～15℃冷却剂中，待滴丸凝固后，将滴丸捞出，沥尽冷却剂，擦尽冷却剂并干燥，即得滴丸剂。