CN1705661A - 制备利培酮的方法 - Google Patents

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CN1705661A CNA2003801016219A CN200380101621A CN1705661A CN 1705661 A CN1705661 A CN 1705661A CN A2003801016219 A CNA2003801016219 A CN A2003801016219A CN 200380101621 A CN200380101621 A CN 200380101621A CN 1705661 A CN1705661 A CN 1705661A
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Abstract

本发明提供高产率地制备利培酮的方法，其是使2，4－二氟苯基(4－哌啶基)甲烷酮肟盐酸盐和3－(2－氯乙基)－6，7，8，9－四氢－2－甲基－4H－吡啶并[1，2－a]嘧啶－4－酮在碱金属氢氧化物水溶液中反应，该水溶液中碱金属氢氧化物的浓度在20－40％的范围内。

Description

制备利培酮的方法
技术领域
本发明涉及制备利培酮的改进方法。
背景技术
利培酮是式(I)化合物的通用名，其化学名为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，是一种强效的抗精神病药，特别是用于治疗精神分裂症：
Figure A20038010162100041
已报道了多种合成利培酮的方法，但是这些方法通常都有产率低和程序复杂的问题。
例如，使通过式(II)肟衍生物的闭环反应得到的式(III)的苯并异噁唑衍生物与式(IV)的嘧啶衍生物进行偶联，得到利培酮，见合成路线1所示。
合成路线1
Figure A20038010162100051
Figure A20038010162100052
在合成路线1中，苯并异噁唑衍生物(III)和嘧啶衍生物(IV)的偶联是通过第4,804,663号美国专利中公开的方法进行的，其中在碘化钠催化剂存在下在N，N-二甲基甲酰胺中进行偶联反应(方法a)。但是，该方法的产率较低，约为46％(总产率约为35％)，这是由于发生了副反应，如苯并异噁唑衍生物(III)的自聚合反应。
另外，也可使用国际专利申请公开WO 01/85731中的方法进行，该方法使用水替代N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，以抑制副反应(方法b)。然而，该方法的总产率也仅有55％。
另一方面，韩国专利公告96-9435披露了如合成路线2所示的方法，其中通过式(II)的肟衍生物与式(IV)的嘧啶衍生物的偶联反应而得到的式(V)的化合物在强碱如氢化钠存在下进行闭环。
合成路线2
Figure A20038010162100062
但是，该方法仍有总产率仅为45％的问题。另外，该方法必须要应对氢化钠爆炸的风险。
另外，西班牙专利2,050,069披露了如合成路线3所示的制备利培酮的方法：使通过式(VI)的苯甲酰基哌啶衍生物与式(IV)的嘧啶衍生物的偶联反应而得到的式(VII)的化合物进行肟化反应，形成化合物(V)，然后进行闭环反应，形成利培酮。
合成路线3
Figure A20038010162100063
该方法的偶联反应产率仅为63％，而且需要复杂的处理步骤。
西班牙专利2,074,966描述了如合成路线4所示的制备利培酮的方法，其中使式(IX)的唑衍生物和式(VIII)的氨基吡啶衍生物反应，由此得到式(I)的利培酮。
合成路线4
Figure A20038010162100071
但是，该方法受阻的问题是：制备式(VIII)和(IX)的起始物的方法很复杂。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种简单地、高产率地制备利培酮的改进方法。
根据本发明的一个方面，其提供制备式(I)之利培酮的方法，该方法包括使式(II)的肟衍生物与式(X)的卤代乙基嘧啶衍生物在含水碱溶液中反应：
其中X是卤素。
附图说明
通过以下参考附图对本发明的描述，本发明的上述以及其他目的和特征将变得显而易见，图中：
图1显示了在参考实施例中观察到的利培酮的产率(％)随氢氧化钾的浓度的变化。
具体实施方式
本发明的特征在于，偶联反应和闭环反应是通过在含水碱溶液中使用经过选择的反应物而在一个步骤中实现的，其中所述含水碱溶液中碱金属氢氧化物的浓度在20-40％的范围内。
根据本发明，作为起始物使用式(II)的肟衍生物，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲烷酮肟盐酸盐，以及式(X)的卤代乙基嘧啶衍生物，3-(2-卤代乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，它们可市售得到或者可根据第4,485,107和4,804,663号美国专利中描述的方法制备得到。
在优选的实施方案中，以式(II)的肟衍生物的量计，式(X)的卤代乙基嘧啶衍生物的使用量在1.0-2.0当量的范围内，优选为1.1-1.3当量。
在优选的实施方案中，本发明中所用的含水碱溶液的浓度在20-40％的范围内，优选为30％。如果含水碱溶液的浓度低于20％，由于产生过量的副产物，产率下降。另一方面，如果含水碱溶液的浓度超过40％，由于分解产物增加，产率也下降。
碱金属氢氧化物的代表性例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂以及它们的混合物，更优选为氢氧化钾。
在优选的实施方案中，相对于1g的式(II)肟衍生物，含水碱溶液的使用量在5-15ml的范围内，优选为7-11ml。
在优选的实施方案中，本发明的反应是在100-140℃范围内的温度下进行，优选在100-130℃，进行1-6小时，优选1.5-3小时。
根据本发明，利培酮的产率比现有技术高出很多，至少为80％。另外，根据本发明，包括数个麻烦步骤的常规偶联反应和闭环反应可同时在一个步骤完成。另外，本发明中得到的利培酮可通过简单的重结晶步骤精制到99.5％或更高的纯度。
以下实施例是用于进一步说明本发明，而不是对本发明的限制。
另外，以下给出的用于固体混合物中的固体、液体中的液体、以及液体中的固体的百分数分别是按重量/重量、体积/体积和重量/体积计的，而且所有的反应都是在室温下进行的，除非另有说明。
制备例1：制备2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲烷酮肟盐酸盐(式II的化合物)
A)制备1-乙酰基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶
将67g的1，3-二氟苯和133g的氯化铵添加至150ml的二氯甲烷中，然后将混合物冷却至室温。向其中滴加在50ml二氯甲烷中的1-乙酰基-4-哌啶基羰基氯98g，并在升高的温度下搅拌该混合物3小时。将反应混合物倾倒在冰和盐酸的混合物中，而且所得的混合物用200ml的二氯甲烷萃取。分离有机相，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后有滤液中除去溶剂，得到55.9g的标题化合物(产率41％)。
B)制备2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲烷酮盐酸盐
将56g在步骤A)中制得的1-乙酰基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶添加至190ml的6N盐酸中，然后使所得的混合物回流5小时。减压浓缩反应混合物，向残留物中添加200ml的2-丙醇，然后搅拌混合物。过滤所得的固体，然后干燥，得到46.6g的标题化合物(产率85％)。
C)制备2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲烷酮肟盐酸盐
将30g在步骤B)中制得的2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲烷酮盐酸盐和30g的盐酸羟胺添加至50ml的乙醇中。向其中滴加29.5ml的N，N-二甲基乙醇胺，并同时在室温下搅拌，然后使混合物回流3小时。反应混合物冷却至室温，并过滤沉淀出的固体，然后干燥，得到26.4g的标题化合物，其为白色晶体(产率96％)。
制备例2：制备3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基--4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(式X的化合物)
A)制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮40的2-氨基吡啶和75ml的3-乙酰基-4，5-二氢-2(3H)-呋喃酮添加至1.0L的甲苯中，然后在1小时的时间中向其中滴加200ml的磷酰氯。所得的混合物缓慢加热并回流5小时。减压浓缩反应混合物，并将残留物倾倒在冰和氨水的混合物中。所得的固体用1.0L的二氯甲烷萃取，干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，以除去二氯甲烷，然后向残留物中添加500ml的异丙醇。所得的晶体过滤，洗涤并干燥，得到48.1g的标题化合物，其为米色晶体(产率52％)。
B)制备3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将28g步骤A)中制备的3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮溶解在90ml的6N盐酸中，向其中添加2.8g的10％钯，然后在35psi的氢压和室温下氢化该混合物8小时。通过Celite过滤反应混合物，并减压浓缩滤液，向残留物中添加200ml的异丙醇，然后搅拌混合物。过滤固体并干燥，得到25.1g的标题化合物，其为白色晶体(产率90％)。
实施例1：制备3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)
将2.77g在制备例1中得到的2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲烷酮肟盐酸盐和2.26g在制备例2中得到的3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮添加至27ml的30％氢氧化钾水溶液中，所得的混合物随后在120-130℃下搅拌90分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤，并将所得的固体添加至16ml的N，N-二甲基甲酰胺中。所得的悬浮液加热至80℃，在该温度下保持5分钟，然后缓慢冷却至室温。过滤所得的晶体，用5ml的水洗涤并干燥，得到3.39g的标题化合物，其为白色晶体(产率82％)。
熔点：167-169℃
纯度：99.7％(通过HPLC)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65-7.61(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，3.87-3.83(m，2H)，3.12-3.07(m，2H)，2.97-3.02(m，1H)，2.81-2.76(m，2H)，2.71-2.66(m，2H)，2.48-2.43(m，2H)，2.23(s，3H)，2.34-2.19(m，2H)，2.05-2.01(m，4H)，1.87-1.79(m，4H)
实施例2：制备3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)
重复实施例1的步骤，但使用40％的氢氧化钾水溶液，得到3.27g的标题化合物，其为白色晶体(产率80％)。
纯度：99.5％(通过HPLC)
熔点和1H-NMR数据都与实施例1中的相同。
对比例：根据国际公布WO 01/85731制备利培酮
A)制备4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-哌啶(式III的化合物)
将5.52g在制备例1中制得的2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲烷酮肟盐酸盐添加至25ml的50％氢氧化钾中，然后该混合物回流4小时。随后，将反应混合物冷却至室温，用每份25ml的甲苯萃取2次。合并的有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩滤液。所得的固体由20ml的乙醚中重结晶，得到3.29g的标题化合物(产率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67-7.71(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，6.97-7.09(m，1H)，3.16-.27(m，3H)，1.92-2.08(m，4H)
B)制备利培酮
将2.27g步骤A中制得的4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-哌啶和2.26g在制备例2中制得的3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮添加至2.25g的碳酸钠在12ml水中的溶液内。所得的混合物在85-90℃下搅拌4小时，冷却至室温，然后过滤。将所得的固体添加至16ml的N，N-二甲基甲酰胺中。所得的悬浮液加热至80℃，在该温度下放置5分钟，然后缓慢冷却至室温。过滤晶体，用5ml的水洗涤，然后干燥，得到3.02g的标题化合物，其为白色晶体(产率73％)。
熔点和1H-NMR数据都与实施例1中的相同。
参考实施例：利培酮的产率(％)随氢氧化钾浓度(％)的变化
使用10、15、20、30、40、50或60％的氢氧化钾水溶液重复实施例1的步骤，并(通过HPLC)检查利培酮的产率。所得结果示于表1和图1中。
表1
  氢氧化钾浓度(％)   10   15   20   30   40   50   60
  利培酮的产率(％)   40   67   86   91   85   72   60
如表1和图1所示，利培酮的产率随氢氧化钾浓度而变化。使用浓度范围在20-40％的氢氧化钾，可至少以80％的产率提供利培酮。
为进行参考，在以下表2中显示了根据本发明的利培酮的产率以及根据现有技术方法的利培酮的产率，以证实本发明的作用。
                           表2
  产率(％)
  偶联反应   闭环反应   总反应
  美国专利4,804,663   46   76   35
  国际公布WO 01/85731   72   76   55
  韩国专利96-9435   77   58   45
  西班牙专利2,050,069   63    85   54
  本发明   在一个步骤中同时进行   不低于80
如表2中所示，本发明的方法能够以明显高于任意常规方法的产率提供利培酮。
虽然已参考上述具体的实施方案描述了本发明，但应认识到，本领域技术人员还可对本发明做各种的改进和改变，它们也落入所附权利要求所限定的本发明范围内。

Claims (6)

1、制备式(I)之利培酮的方法，其包括使式(II)的肟衍生物与式(X)的卤代乙基嘧啶衍生物在碱金属氢氧化物水溶液中反应，该水溶液中碱金属氢氧化物的浓度在20-40％的范围内：
其中X是卤素。
2、如权利要求1所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物选自于以下组中：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂以及它们的混合物。
3、如权利要求2所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾。
4、如权利要求1所述的方法，其中相对于1g的式(II)肟衍生物，所述碱水溶液的使用量在5-15ml的范围内。
5、如权利要求1所述的方法，其中以式(II)的肟衍生物的量计，式(X)的卤代乙基嘧啶衍生物的使用量在1.0-2.0当量的范围内
6、如权利要求1所述的方法，其中反应是在100-140℃范围内的温度下进行。
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