KR100354270B1 - 마이크로캡슐화된3-피페리디닐-치환된1,2-벤즈이속사졸및1,2-벤즈이소티아졸 - Google Patents

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루이 메센스 장
이. 릭키 마이클
제이. 애트킨스 토마스
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알커메스 컨트롤드 테라포이틱스 인코퍼레이티드 Ii
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 중합체 매트릭스 내에 하기 일반식 (I) 의 1,2-벤즈아졸 또는 그의 약제학적프로 허용되는 산 부가염을 함유하는 생분해가능하고 생체 적합한 미립자를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다 :
상기식에서,
R 은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬이며;
X는 0 또는 S 이고;
Alk 는 C1-4알칸디일이며;
R3는 수소 또는 C1-6알킬이고;
Z는 -S-, -CH2-또는 -CR4=CR5- 이며; 여기에서, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
A는 2가 래디칼 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CR6=CR7- 이며; 여기에서,
R6및 R7은 수소, 할로,아미노 또는 C1-6알킬이고;
R8은 수소 또는 하이드록실이다.

Description

마이크로캡슐화된 3-피페리디닐-치환된 1,2-벤즈이속사졸 및 1,2-벤즈이소티아졸
발명의 배경
본 발명은 마이크로캡슐화된 3-피페리디닐-치환된 1,2-벤즈이속사졸 및 1,2-벤즈이소티아졸, 그의 제조방법 및 정신병 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
미합중국 특허 제 4,804,663 호에는 항정신병 특성을 갖는 3-피페리디닐-1,2-벤즈이소티아졸 및 3-피페리디닐-1,2-벤즈이속사졸이 기재되어 있다. 특히, 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐)에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온("리스페리돈") 이 기술되어 있다.
미합중국 특허 제 5,158,952 호에는 장기간에 걸쳐 작용하는 항정신병 특성을 갖는 3-피페리디닐-1,2-벤즈이속사졸이 기재되어 있다. 특히, 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐)에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-9-하이드록시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-은("9-하이드록시-리스페리돈") 이 기술되어 있다.
화합물을 미립자의 형태로 캡슐화시킬 수 있는 다수의 방법이 공지되어 있다. 많은 이러한 방법에서, 캡슐화되는 물질은 월(wall) 형성 물질을 함유하는 용매에 분산된다. 단일 공정 단계에서, 미립자로 부터 용매를 제거한 후 미립자 생성물을 수득한다.
미합중국 특허 제 3,737,337호는 물과 부분적으로만 혼화되는 용매에서 월 또는 셀(shell) 형성 중합 물질을 제조하는 방법에 대해 기술하고 있다. 고체 또는 코아(core)물질을 중합체를 함유하는 용액에 용해시키거나 분산시킨 후, 코아물질을 함유하는 용액을 유기 용매와 혼화되지 않는 수성 액체에 분산시켜 미립자로 부터 용매를 제거한다.
특정의 물질를 함유하는 미립자로 부터 용매를 제거하는 또 다른 방법의 예가 미합중국 특허 제 3,523,906호에 기술되어 있다. 이 방법에서는, 캡슐화시킬 물질을 물과 혼화되지 않는 용매중의 중합체 물질의 용액에 유화시킨 후, 유제를 친수성 콜로이드를 함유하는 수용액에 유화시킨다. 그후, 증발에 의해 미립자로 부터 용매를 제거하고 생성물을 수득한다.
미합중국 특허 제 3,691,090호에서는 유기 용매를, 바람직하게는 감압하에서 수성 매질 중의 미립자의 분산물로 부터 증발시킨다.
유사하게, 미합중국 특허 제 3,891,570호에서는 열을 적용하거나 미립자를 감압시켜 다가 알콜 매질중의 미립자의 분산물로 부터 용매를 증발시킴으로써 미립자로 부터 용매를 제거하는 방법을 기술하고 있다. 용매를 제거하는 그밖의 또 다른 방법이 미합중국 특허 제 3,960,757호에 예시되어 있다.
미합중국 특허 제 4,389,330호 및 4,530,840호는
(a) 활성제를 용매에 용해시키거나 분산시키고, 이 용매에 월 형성 물질을 용해시키고;
(b) 활성제를 함유하는 용매 및 월 형성 물질을 연속상 처리 매질중에 분산시키고;
(c) 단계 (b) 의 분산물로 부터 용매 부분을 증발시킴으로써 활성제를 함유하는 미립자를 현탁액중에 형성시키고;
(d) 잔류 용매를 미립자로 부터 추출하는 단계로 구성되는 방법에 의해 활성제를 함유하는 미립자를 제조하는 방법을 기술하고 있다.
발명의 기술
본 발명은 하기 일반식 (I)의 1,2-벤즈아졸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 함유하는 생분해가능하고 생체 적합한 미립자를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다 :
상기식에서,
R 은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬이며;
X 는 O 또는 S 이고;
Alk 는 C1-4알칸디일이며;
R3는 수소 또는 C1-6알킬이고;
Z는 -S-, -CH2- 또는 -CR4=CR5- 이며; 여기에서, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
A는 2가 래디칼 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CR6=CH7- 이며; 여기에서,
R6및 R7은 수소, 할로, 아미노 또는 C1-6알킬이고;
R8은 수소 또는 하이드록실이다.
상기 정의에서, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고, "C1-6알킬" 은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그의 이성체와 같은 탄소원자 1내지 6개를 갖는 직쇄 및 측쇄의 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C1-4알칸디일은 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 그의 이성체와 같은 탄소원자 1 내지 4 개를 갖는 2 가의 직쇄 또는 측쇄 알칸디일 래디칼을 의미한다.
본 발명내에서 바람직한 화합물은 R3가 C1-6알킬, 특히 메틸이고, A 는 2 가 래디칼 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-또는 -CR6=CR7- 이며,여기에서 R6및 R7은 독립적으로수소 또는 C1-6알킬인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 X가 산소이고, R은 수소이며, R1은 할로 또는 특히는 수소이고, R2는 수소, 할로, 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시인 바람직한 화합물이다.
더욱 특히 바람직한 화합물은 -Z-A- 가 -CH2-CH2-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-, -S-(CH2)3-, -S-CR6=CR7- 또는 -CH=CH-CR6=CR7-이며, 여기에서 R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R8은 수소 또는 9-하이드록시인 특히 바람직한 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐)에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리프[1,2-a]피리미딘-4-온("리스페리돈") 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
일반식 (I) 의 화합물은 일반적으로 US-4,804,663 또는 US-5,158,952 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 염기성을 가지며, 따라서 적절한 산, 예를 들면 할로겐화수소산 (예: 염산, 브롬화수소산 등의 산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들면 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등의 산과 같은 유기산으로 처리함으로써 그의 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 일련의 신경전달물질의 유효한 길항제이며, 따라서 유용한 약물학적 성질을 갖는다. 특허, 일반식 (I)의 화합물은 세로토닌 및 도파민 결합 길항물질이다. 따라서,이들은 항정신병제로서 세로토닌 방출이 중요한 각종 질병을 치료하는데 있어서, 예를 들면 기관지 조직, 혈관, 동맥 및 정맥의 세로토닌-유도된 수축을 저지하는데 유용하다. 본 발명의 화합물을 사용하기 위한 치료 지시약은 주로 CNS 영역에서 항정신병제로서 작용하며, 따라서 이들은 정신병, 특히 정신분열증, 공격적 행동, 불안, 우울 및 편두통을 구제하는데 사용할수 있다. 추가로, 일반식 (I) 의 화합물은 또한 진정제, 불안 완화제, 항공격제, 항스트레스제 및 근육 보호제로서 유용하다.
본 발명은 정신질환으로 고통받는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 약제학적 담체와의 혼합 형태로 마이크로 캡슐화된 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 전신 투여함을 포함한다. 다른 관점에서, 본 발명은 정신 질환을 치료하기 위한 마이크로 캡슐화된 일반식 (I)의 화합물의 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 정신 질환을 치료하기 위한 약제학적 담체와의 혼합물로서 마이크로 캡슐화된 일반식(I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 용도를 제공한다.
일반적으로 활성 성분 그자체의 유효량은 체중 kg 당 0.01 mg내지 4 mg, 보다 바람직하게는 체중 kg당 0.04 mg 내지 2 mg 이 될 것으로 생각된다.
본 원에서 사용된 용어 "투여"는 본 발명의 1,2-벤즈아졸-함유 미립자를 온혈 동물에 전달하는 방법을 의미하는 것으로, 예를 들면 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하)투여가 있다. "미립자" 란 활성제,본 발명에서는 1,2-벤즈아졸을 용액 또는 결정성 형태로 함유하는 고체 입자를 의미한다. 활성제는 입자의 매트릭스로서 제공되는 중합체내에 분산시키거나 용해시킨다.
다른 특징으로, 본 발명은 중합체 매트릭스내에 일반식 (I)의 1,2-벤즈아졸을 함유하는 생분해가능하고 생체 적합한 미립자 조성물을 투여함을 특징으로 하여, 온혈 동물에서 세로토닌성 또는 도파민성 과잉 자극을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 온혈 동물에서 세로토닌성 또는 도파민성 과잉 자극을 억제하기위한 중합체 매트릭스내에 일반식 (I)의 1,2-벤즈아졸을 함유하는 생분해가능하고 생체 적합한 미립자 조성물의 약제를 제조하기 위한 용도가 제공된다. 추가로, 온혈 동물에서 세로토닌성 또는 도파민성 과잉 자극을 억제하기 위한 중합체 매트릭스내에 일반식 (I) 의 1,2-벤즈아졸을 함유하는 생분해가능하고 생체 적합한 미립자 조성물의 용도가 제공된다.
그밖의 다른 특징으로,본 발명은 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용된 산부가염을 함유하는 생분해가능하고 생체 적합한 매트릭스로 제조된 미립자에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 상기 언급한 바와 같은 1,2-벤즈아졸이 포함된 생분해가능한 미립자를 온혈 동물, 바람직하게는 포유 동물, 보다 바람직하게는 인간(이후부터는 총체적으로 "환자"로 언급된다) 에게 제공함으로써 환자에게서 정신병을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 조성물은 일반식 (I)의 1,2-벤즈아졸의 유효량이 생분해가능하고 생체 적합한 매트릭스로 부터 장기간에 걸쳐 서서히 방출되도록 고안된 미립자를 포함한다. 본 발명의 조성물은 특히 생분해가능한 시스템이고, 치료동안에 용량의 손실을 방지시킨 주입가능한 시스템이며, 상이한 약제를 함유하는 미립자를 혼합시킬 수 있고, 필요에 따라 약제의 방출 속도를 빠르게 또는 천천히 조절할 수 있다(여러가지 상태(multiphasic)의 방출 패턴)는 점에서 공지된 조성물 보다 유리하다.
바람직한 실시 양태에서, 환자에게 1,2-벤즈아졸을 투여하는 것은 약제가 충전된 미립자를 단일 투여하고 약제가 환자에게서 일정하게 또는 간헐적으로 방출되게 하여 반복적으로 주입할 필요가 없게 함으로써 성취된다.
본 발명의 생성물은 선택한 미립자의 형태에 따라 7 내지 200 일 간에 걸친 작용 기간을 갖는 장점을 제공한다. 바람직한 실시 양태에서, 미립자는 14 내지 100 일, 특히는 14 내지 50일 또는 60 일, 또는 30 내지 60 일에 걸쳐 환자를 치료하도록 고안된다. 작용 기간은 중합체 조성, 중합체:약제 비율, 및 미립자의 크기를 조정함으로써 조절될 수 있다. 본 발명의 또 다른 장점은 사용한 중합체가 생분해가능하여 포착제가 전부 환자에게 방출되기 때문에 실제적으로 활성 성분 모두가 환자에게 전달된다는 것이다.
본 발명의 미립자의 중합체 매트릭스 물질은 생체 적합하고 생분해가능한 중합체 물질이다. 용어 "생체 적합함"은 인체에 무해하고, 발암성이 아니며, 몸체 조직에 염증을 과도하게 유발시키지 않는 중합체 물질로서 정의된다. 매트릭스 물질은 신체적인 진행과정에 의해 신체에 의해 쉽게 배설될 수 있는 생성물로 분해되고, 신체에 축적되지 않는다는 의미에서 생분해가능하여야 한다. 생분해 생성물은 또한 중합체 매트릭스가 신체에 대해 생체 적합하다는 동일한 의미에서 신체에 대해 생체 적합하여야 한다.
중합체 매트릭스 물질의 적합한 예로 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 이들의 공중합체, 폴리(지방족 카복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리클산 카프로락톤), 폴리안하이드라이드, 및 알부민, 카제인 및 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트와 같은 왁스를 포함한 천연 중합체 등이 포함된다. 본 발명을 수행하는데 사용하기에 바람직한 중합체는 dl-(폴리락타이드-코-글리콜라이드),즉 폴리(글리콜산)과 폴리-D,L-락트산의 공중합체이다. 이 공중합체에서 락타이드 대 글리클라이드의 몰비가 약 85:15 내지 약 35:65, 보다 특히는 약 75:25 내지 약 50:50, 예를 들어 85:15, 75:25, 65:35 또는 50:50 인 것이 바람직하다.
미립자내에 혼입된 활성제의 양은 일반적으로 약 1 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 30 중량% 내지 약 50 중량%, 보다 바람직하게는 35 중량% 내지 약 40 중량% 이다. 중량% 란 미립자의 총 중량당 활성제의 부를 의미한다. 예를 들어, 10 중량% 활성제는 활성제 10 중량부 및 중합체 90 중량부를 의미한다.
중합체 매트릭스 물질의 분자량이 중요하다. 분자량은 만족할만한 중합체 코팅을 형성할 정도로 충분히 높아야 하는데, 즉 중합체는 우수한 필름 형성제이어야 한다. 일반적으로, 만족할만한 분자량의 범위는 5,000 내지 500,000 달톤, 바람직하게는 50,000 내지 400,000, 보다 바람직하게는 100,000 내지 300,000, 특히는 100,000 내지 200,000 및 보다 특히는 약 150,000 달톤이다. 그러나, 필름의 성질은 또한 부분적으로 사용한 특정 중합체 물질에 의존하기 때문에 모든 중합체에 적합한 분자량 범위를 지정하는 것은 매우 어렵다. 중합체의 생분해 비율에 대한 중합체 분자량의 영향예 대한 견지에서 중합체 분자량이 또한 중요하다.
약제 방출의 확산 메카니즘에 있어서, 중합체는 모든 약제가 미립자로 부터 방출되어 분해될 때까지 원 상태로 남아있어야 한다. 약제는 또한 중합체 부형제가 생부식함에 따라 미립자로 부터 방출될 수 있다. 적합한 중합체 물질을 선택함으로써 생성된 미립자가 확산 방출성 및 생분해 방출성 모두를 나타내는 미립자 제제를 제조할 수 있다. 이것은 여러가지 상태의 방출 패턴을 제공하는데 유용하다.
본 발명의 미립자 생성물은 U.S.-4,389,330 및 U.S.-4,530,840 에 기술된 방법과 같이 주입가능한 조성물에 사용될 수 있는 크기의 미립자를 제조할 수 있는 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 하나의 바람직한 제조방법은 상기 언급한 특허에 기술된 방법이며, 이 방법은 활성제를 적합한 용매에 용해시키거나 분산시키는 것을 포함한다. 활성 성분에 대해 목적하는 만큼의 활성제가 충전된 생성물을 제공하는 상대적인 양으로 중합체 매트릭스 물질을 활성제를 함유하는 매질에 가한다. 임의로, 미립자의 성분 모두를 용매 매질중에서 혼합할 수 있다.
본 발명을 수행하는데 사용할 수 있는 활성제 및 중합체 매트릭스 물질에 대한 용매로는 유기 용매, 예를 들어 아세톤; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 방향족 탄화수소 화합물; 할로겐화 방향족 탄화수소 화합물; 사이클릭 에테르; 벤질 알콜과 같은 알콜; 에틸 아세테이트 등이 포함된다.
바람직한 용매는 벤질 알콜과 에틸 아세테이트의 혼합물이다.
용매중의 성분들의 혼합물을 연속상 처리 매질에 유화시킨다; 연속상 매질내에 지시한 성분들을 함유하는 미적(microdroplet)이 분산된다. 본래, 연속상처리 매질과 유기상은 대부분 혼화되지 않는다. 크실렌, 톨루엔, 및 천연 및 합성 오일과 같은 비수성 매질이 사용될 수도 있지만 가장 일반적으로 사용되는 연속상 처리 매질은 물이다.
일반적으로, 미립자가 응집되는 것을 방지하고, 유제중의 용매 미적의 크기를 조절하기 위하여 연속상 처리 매질에 계면활성제를 가한다. 바람직한 계면활성제-분산 매질 배합물은 수중 폴리(비닐 알콜) 의 0.1 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2 중량% 용액이다. 분산물은 혼합된 물질을 기계적으로 교반함으로써 형성된다. 유제는 또한 활성제-월 형성 물질 용액의 소적을 연속상 처리 매질에 첨가함으로써 형성될 수 있다.
유제의 형성 동안에 온도는 아주 중요하지는 않지만, 미립자의 크기 및 품질, 및 연속상내 활성제의 용해도에 영향을 줄 수 있다. 물론, 가능한한 연속상내에 활성제가 거의 없는 것이 바람직하다. 더우기, 사용한 용매 및 연속상 처리 매질에 따라 온도는 용매 및 연속상 처리 매질을 고체화시킬 정도로 너무 낮으면 안되거나, 또는 실제적인 목적을 위하여 점성이 너무 강해도 안된다. 또 한편, 온도는 처리 매질을 증발시키거나 액체 처리 매질을 유지시키지 못할 정도로 너무 높아서는 안된다. 또한, 매질의 온도는 미립자에 혼입된 특정 활성제의 안정성에 나쁜 영향을 줄 정도로 너무 높아서는 안된다. 따라서, 분산 과정은 선택한 활성제 및 부형제에 따라 안정한 조작 조건을 유지시키는 어떠한 온도, 바람직하게는 약 20 내지 약 60 ℃ 에서 수행할 수 있다.
형성된 분산물은 안정하며, 용매 제거과정의 제 1 단계에서 형성된 분산물로 부터 유기상 유체가 부분적으로 제거될 수 있다. 용매는 가열, 감압의 적용 또는 이를 결합시킨 방법과 같은 통상적인 기술에 의해 용이하게 제거시킬 수 있다. 미적으로 부터 용매를 증발시키기 위하여 사용된 온도는 중요하지는 않지만, 제시한 미립자의 제제에 사용된 활성제를 분해시키거나, 또는 월 형성 물질에 손상을 유발할 만큼 빠른 속도로 용매를 증발시킬 정도로 높아서는 않된다. 일반적으로, 제 1 용매 제거 단계에서 용매의 10 내지 90%, 바람직하게는 40 내지 60% 가 제거된다. 제 1 단계후, 용매와 혼화되지 않는 유체 매질중에 분산된 미립자를 통상적인 분리 방법에 의해 유체 매질로 부터 분리한다. 따라서, 예를 들어 유체를 미립자로 부터 가만히 따라내거나, 미립자 현탁액을 여과할 수 있다. 필요에 따라, 그밖의 다른 분리 기술을 여러가지 형태로 조합하여 사용할 수 있다.
연속상 처리 매질로 부터 미립자를 분리한 후, 미립자중에 잔류하는 나머지 용매를 추출에 의해 제거한다. 이 단계에서, 미립자를 계면활성제를 사용하거나 사용함이 없이 제 1 단계에서 사용한 동일한 연속상 처리 매질중에, 또는 다른 액체중에 현탁시킬 수 있다. 추출 매질은 미립자로 부터 용매를 제거하지만 이들을 용해시키시키지는 않는다. 추출동안에, 용해된 용매를 함유하는 추출 매질은 제거되고 새로운 추출 매질로 대체되어야 한다. 이것은 연속식으로 수행되는 것이 가장 좋은데, 이때 추출 매질의 재공급 속도가 중요하다. 속도가 너무 느리면 활성제 결정이 미립자로 부터 돌출되거나 추출 매질중에서 성장할 수 있다. 명백히, 공정이 수행되는 시점에서 용이하게 측정될 수 있는 제시된 공정에 대한 추출 매질 재공급 속도는 가변적이며,따라서 속도의 정확한 제한 범위는 예측할 수 없다. 잔류하는 나머지 용매를 제거한 후, 미립자를 공기에 노출시키거나, 또는 진공 건조, 건조제 상에서의 건조 등과 같은 다른 통상적인 건조 기술에 의해 건조시킨다. 이 방법은 80 중량% 이하, 바람직하게는 50 중량% 이하의 코아 로딩이 얻어질 수 있기 때문에 활성제를 캡슐화시키는데 있어서 매우 유용하다.
본 발명의 서방성 미립자를 형성시키기 위한 활성제를 캡슐화시키는 더욱 바람직한 방법은 정적 믹서의 사용을 포함한다. 정적 또는 정지 믹서는 다수의 정적 혼합 요소를 수용하는 도관 또는 튜브로 구성된다. 정적 믹서는 비교적 짧은 길이의 도관에서 비교적 단 시간내에 균질한 혼합이 일어나도록 한다. 정적 믹서에서 유체는 유체를 통해 이동하는 블레이드와 같은 믹서의 특정 부분에 의해 믹서를 통해 이동한다. 정적 믹서는 미합중국 특허 제 4,511,258호에 상세히 기술되어 있다.
유제를 형성시키기 위하여 정적 믹서를 사용하는 경우에, 다양한 요인이 유제 입자 크기를 결정한다. 이들 요인에는 혼합되는 여러 용액 또는 상들의 밀도 및 점도, 상의 부피비, 상간의 계면장력, 정적 믹서 파라미터(도관 직경, 혼합 요소의길이, 혼합 요소의 수) 및 정적 믹서를 통한 선속도가 포함된다. 온도는 밀도, 점도 및 계면장력에 영향을 미치기 때문에 가변적이다. 조절 변수는 선속도, 전단을 및 정적 믹서의 단위 길이당 압력 강하이다. 특히, 소적 크기는 선속도가 증가함에 따라 감소하고, 압력 강하가 감소함에 따라 증가한다. 주어진 유동 속도에 대해 요소의 수가 고정된 후에 소적은 평형 크기에 도달할 것이다. 유동속도가 빠를수록 필요한 요소의 수는 줄어든다. 이러한 관계때문에, 실험실 배치크기에서 산업적 배치 크기로 바꾸는 것은 신뢰성이 있고 정확하며 동일한 장치를 실험실 및 산업적 배치 크기에 사용할 수 있다.
활성제를 함유하는 미립자를 형성하기 위하여, 유기상과 수성상을 배합시킨다. 유기상과 수성상은 대부분 또는 실질적으로 혼화되지 않으며, 수성상이 유제의 연속상을 이룬다. 유기상은 활성제, 월 형성 중합체 또는 중합체 매트릭스 물질을 포함한다. 활성제를 유기 용매 또는 그밖의 다른 적합한 용매중에 용해시키거나, 또는 활성제를 함유하는 분산물 또는 유제를 형성시킴으로써 유기상을 제조할 수 있다. 바람직하게는, 유기상 및 수성상이 동시에 정적 믹서를 통해 유동하도록 펌프하여 유제를 형성시키는데, 이때 유제는 중합체 매트릭스 물질내에 캡슐화된 활성제를 함유하는 미립자로 구성된다. 유기상 및 수성상을 정적 믹서를 통해 다량의 켄치 액체에 펌프한다. 켄치 액체는 물, 수용액 또는 그밖의 다른 적합한 액체일 수 있다. 유기 용매를 미립자로 부터 제거하고, 미립자를 켄치 액체로 세척하거나 이 안에서 교반할 수 있다. 미립자를 켄치 액체로 세척하여 유기 용매를 추출하거나 제거한 후, 체를 통해 분리하고 건조시킨다.
정적 믹서 공정을 수행하기 위한 실험실 설비가 제 1 도에 도시되어 있다. 활성제 및 중합체 매트릭스 물질 또는 중합체를 가열 플레이트상의 교반 포트 (32) 에 용해시키고, 임의로 가열하여 유기상 또는 오일상 (30) 을 제조한다. 그러나, 본 발명의 공정은 활성제를 용해시켜 유기상 (30) 을 제조하는 것만으로 한정되지는 않는다. 또한, 중합체 매트릭스 물질을 함유하는 용액에 활성제를 분산시켜 유기상 (30) 을 제조할 수 있다. 이 분산물에서, 활성제는 유기상 (30) 에 약간 용해될 뿐이다. 또 다르게는, 활성제 및 중합체 매트릭스 물질을 함유하는 유제를 제조하여 유기상 (30) 을 제조할 수 있다(이중 유제 공정). 이중 유제 공정에서, 활성제 및 중합체 매트릭스 물질을 함유하는 제 1 유제가 제조된다 (유기상(30)). 제 1 유제는 유중수 유제, 수중유 유제 또는 다른 적합한 유제일 수 있다. 그후, 제 1 유제(유기상 (30)) 및 수성상을 정적 믹서를 통해 펌프하여 중합체 매트릭스 물질내에 캡슐화된 활성제를 함유하는 미립자로 이루어진 제 2 유제를 형성시킨다.
유기상 (30) 을 자기적으로 작동하는 기어 펌프 (34) 에 의해 교반 포트(32) 로 부터 뽑아낸다. 펌프 (34) 의 배출물은 "Y" 자 연결관 (36) 으로 공급된다. "Y" 자 연결관 (36) 중의 한쪽 배치 (361) 는 재순환 유동을 위해 포트 (32)로 되돌려 보내진다. 다른 배치 (362) 는 인라인(in-line) 정적 믹서 (10) 로 공급된다. 수성상(aqueous phase) 또는 수상(water phase) (40) 이 교반 포트 (42), 자기적으로 작동하는 기어 펌프 (44) 및 "Y" 자 연결관 (46) 을 이용하여 동일한 방법으로 제조된다. "Y" 자 연결관 (46) 중의 한쪽 배치 (461) 는 재순환 유동을 위해 포트 (42) 로 되돌려 보내진다. 다른 배치 (462) 는 인라인 정적 믹서 (10)로 공급된다.유기상 (30) 및 수성상 (40) 은 실질적으로 혼화되지 않는다.
인-라인 정적 믹서 (10) 에 공급되는 각 용액으로 부터의 브랜치 (362) 및 (462) 를 다른 "Y" 자 연결관 (50) 에서 합쳐 믹서 유입 라인 (51) 을 통해 정적 믹서 (10) 에 공급한다. 정적 믹서 (10) 의 배출물은 믹서 배출 라인 (52) 을 통해 세척 탱크 (60) 로 공급된다. 제 1 도에 도시된 시스템에 실리콘 튜빙(tubing) 및 프로필렌 피팅(fitting) 을 사용한다. ID 9.53 mm 의 실리콘 튜빙을 믹서 배출 라인 (52) 을 제외한 모든 라인에 사용한다. 믹서 배출 라인 (52) 에서 및 세척 탱크 (60) 에 유입시 유제가 붕괴되는 것을 방지하기 의하여 더 작은 직경(4.76 mm ID) 의 튜빙을 믹서 배출 라인 (52) 에 사용한다.
공정의 한 실시 양태에서, 펌프 (34) 및 (44) 를 재순환 모드로 시동시키고, 유기상 (30) 및 수상 (40) 을 목적하는 유동 속도로 고정시킨다. 수상 (40)의 유동 속도가 유기상 (30) 의 유동 속도 보다 빠른 것이 바람직하다. 그러나, 두 상의 유동 속도는 실질적으로 동일할 수 있다. 수상 (40) 의 유동 속도 대유기상 (30) 의 유동 속도의 비는 바람직하게는 1:1 내지 10:1 이다. 그후 "Y"자 연결관 (46)을 작동시켜 수상 (40) 이 브랜치 (462)를 통해 정적 믹서 (10) 에 도달하도록 한다. 수상 (40) 이 믹서 유입 라인 (51), 정적 믹서 (10) 및 믹서 배출 라인 (52)을 채우는 즉시, "Y"자 연결관 (36)을 작동시켜 유기상 (30) 이 브랜치 (362)를 통해 정적 믹서 (10) 에 도달하도록 한다. 이제 유기상 (30) 및 수성상 (40)은 동시에 정적 믹서 (10)을 통해 유동한다. 목적 부피의 유기상이 정적 믹서 (10) 에 펌핑되면 브랜치 (361) 를 통해 재순환이 일어나도록 "Y" 자 연결관 (36)을 조정한다. 믹서 유입 라인 (S1), 정적 믹서 (10) 및 믹서 배출 라인(52) 에 남아있는 유기상을 제거하기 위하여 수상 (40)을 단시간 동안 계속 흘려보낸다. 그후, 브랜치 (461)를 통해 재순환이 일어나도록 "Y"자 연결관 (46)을 조정한다. 유기상 (30)과 수성상 (40)을 정적 믹서 (10) 에서 혼합하여 유제를 형성시킨다. 형성된 유제는 중합체 매트릭스 물질내에 캡슐화된 활성제를 함유하는 미립자로 구성된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 미립자는 불규칙한 형태일 수도 있지만, 일반적으로 구 형태이다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 미립자는 그 직경이 서브미크론에서 밀리미터에 이르기까지 다양할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 정적 믹서 (10) 의 정적 혼합 요소 (14) 는 생성된 미립자의 크기 범위가 1 내지 500 미크론(㎛), 바람직하게는 25 내지 180 미크론,특히는 60 내지 120 미크론, 예를 들면 90 미크론이 되도록 선택되며, 미립자의 적용은 표준 게이지의 니들로 수행될 수 있다. 미립자를 켄치 액체를 함유하는 세척 탱크 (60) 에서 교반할 수 있다. 미립자는 예를 들어 체 칼럼을 사용함으로써 켄치 액체로 부터 분리할 수 있다. 미립자를 통상적인 건조 기술을 이용하여 건조시킬 수 있으며, 또한 크기별로 분리할 수 있다.
활성제를 함유하는 미립자를 수득하고, 건조 물질로서 저장할 수 있다. 환자에게 투여전에 건조 미립자를 허용가능한 약제학적 액체 부형제, 바람직하게는 카복시메틸 셀룰로즈의 2.5 중량% 용액에 현탁시킬 수 있으며, 이때 현탁액은 대상 몸체 부위에 주입한다. 미립자를 크기별로 또는 형태별로 혼합하여 활성제가 환자에게 여러 상태의 방식으로 및/또는 상이한 활성제가 환자에게 상이한 시간에, 또는 활성제의 혼합물이 동일한 시간에 제공되는 방식으로 전달되도록 한다.
시험관내에서 본 발명의 미립자로 부터 리스폐리돈의 방출을 측정하는 시험은 리스페리돈이 지속적인 시간동안 거의 일정하게 방출됨을 보여준다. 유사하게, 본 발명의 미립자 제제, 특히는 이후 실시예에 예시된 제제를 개에게 근육내로 투여한 생체내 시험은 활성제의 혈장 농도가 일정하게 장시간 동안 유지됨을 나타낸다.
하기의 실시예들은 본 발명을 수행하는데 사용된 물질 및 방법을 서술하기 위한 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 어떤 방법으로든 제한하려고 하는 것은 아니다.
실시예 1 : 이론적으로 35% 충전된 리스페리돈 미립자의 제제(배치 프로덱스 2)
우선, 906.1 g 의 1% 폴리(비닐 알콜) (비닐 205TM, Air Products and Chemical Inc.), 29.7 g의 벤질 알콜 및 65.3 g의 에틸 아세테이트를 중량을 달고, 이들을 혼합하여 수성상(용액 A) 을 제조한다. 그후, 29.3 g 의 고점도 75:25 dl(폴리락타이드-코-글리콜라이드) 를 108.7 g 의 에틸 아세테이트 및 108.4 g 의 벤질 알콜에 용해시켜 유기상(용액 B) 을 제조한다. 중합체가 완전히 용해되면 15.7 g 의 리스페리돈 베이스를 가하고, 중합체 용액에 용해시킨다. 중합체에 대한 용해된 리스페리돈의 노출 시간을 최소(<10분) 로 유지시킨다. 그후, 용액 A 및 B 를 11℃ 에서 6.35 mm 직경의 정적 믹서(Cole Parmer L04667-14) 를 통해 각각 198 및24 ㎖/분의 유동 속도로 기어 드라이브 펌프 및 헤드(Cole Parmer L07149-대, L07002-16) 를 경유하여 1276.0 g 의 에틸 아세테이트, 92.3 g (0.02 몰)의 무수 중탄산나트륨 및 116.2 g (0.02몰) 의 무수 탄산나트륨을 함유하는 주사용 물 55 ℓ 로 구성된 켄치에 펌프한다. 미립자를 제 1 세척수예서 1.75 시간 동안 교반한 후, 25 미크론 체로 체쳐 분리한다. 체에 남겨진 생성물을 13℃ 에서 20ℓ 세척수에 도입한다. 체친 세척수에서 2.25 시간 동안 교반한 후, 미립자를 분리하여 25 및 180 미크론 메쉬 크기로 구성된 스테인레스강 체 칼럼을 통해 체쳐크기별로 나눈다. 미립자를 밤새 건조시킨후, 수집하여 중량을 잰다.
실시예 2 : 이론적으로 40% 충전된 리스페리돈 미립자의 제제(배치 프로덱스 3)
우선, 904.4 g 의 1% 폴리(비닐 알콜)(비닐 205TM, Air Products and Chemical Inc.), 30.1 g 의 벤질 알콜 및 65.8 g 의 에틸 아세테이트를 중량을 달고, 이들을 혼합하여 수성상(용액 A) 을 제조한다. 그후, 27.1 g 의 고점도 75:25 dl(폴리락타이드-코-글리콜라이드) 를 99.3 g 의 에틸 아세테이트 및 99.1 g 의 벤질 알콜에 용해시켜 유기상(용액 B) 을 제조한다. 중합체가 완전히 용해되면 18.1 g의 리스페리돈 베이스를 가하고, 중합체 용액에 용해시킨다. 중합체에 대한 용해된 리스페리돈의 노출 시간을 최소(<10분) 로 유지시킨다. 그후, 용액 A 및 B 를 12 ℃ 에서 6.35 mm 직경의 정적 믹서(Cole Parmer L04667-14) 를 통해 각각 198 및 24 ㎖/분의 유동 속도로 기어 드라이브 펌프 및 헤드(Cole Parmer L07149-04,L07002-16) 를 경유하여 1375.6 g 의 에틸 아세테이트, 92.4 g (0.02 몰) 의 무수 중 탄산나트륨 및 116.6 g (0.02 몰) 의 무수 탄산나트륨을 함유하는 주사용 물 55 ℓ로 구성된 켄치에 펌프한다. 미립자를 제 1 세척수에서 2 시간 동안 교반한 후, 25 미크론 체로 체쳐 분리한다. 체에 남겨진 생성물을 12 ℃ 에서 20 ℓ 세척수에 도입한다. 체친 세척수에서 3 시간 동안 교반한 후, 미립자를 분리하여 25 및 180 미크론 메쉬 크기로 구성된 스테인레스강 체 칼럼을 통해 체쳐 크기별로 나눈다. 미립자를 밤새 건조시킨후, 수집하여 중량을 잰다.
실시예 3 : 배치 프로덱스 2 및 프로덱스 3 의 미립자의 동결건조 및 감마선 조사 (샘플 프로덱스 4A, 프로덱스 4B 및 프로덱스 4C)
배치 프로덱스 2 및 프로덱스 3 의 미립자를 동결건조시킨다. 미립자를 5 cc 혈청 바이알에 중량을 달아 가한다. 0.75% CMC, 5% 만니톨 및 0.1% Tween 80TM으로 구성된 수성 부형제를 바이알에 첨가한다. 교반에 의해 미립자를 부형제 중에 현탁시킨 후, 드라이아이스/아세톤 욕에서 즉시 동결시킨다. 그후, 바이알을 파일롯 스케일(pilot-scale) 동결건조기에서 램프된(ramped) 30 ℃ 최대 온도 사이클을 사용하여 50 시간동안 동결건조시킨다. 샘플 프로덱스 2 및 프로덱스 3 을 동결건조시켜 각각 샘플 프로덱스 4A 및 프로덱스 4C 를 수득한다. 프로덱스 2 를 동결건조시키고, 계속해서 60Co 소스로 부터 2.2 MRad 감마선을 조사하여 멸균시킴으로써 프로덱스 4B를 수득한다.
실시예 4 : 생체내 시험
개에 대해 아포모르핀-유도된 구토 시험에서 미립자형 리스페리돈 제제의 작용 기간을 조사한다. 신경이완제는 제 4 심실의 최후영역에서 도파민 D2 수용체를 봉쇄함으로써 아포모르핀-유도된 구토를 길항시키는 것으로 알려져 있다. 이 시험은 일반적으로 사람에게서 신경이완제의 항정신병 작용 개시 및 작용 기간을 예상하는데 사용된다(참조 : Janssen et al., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 15 : 1196-1206(1965): Niemegeers et al., Life sci. 24:2201-2216(1979)).
9-OH-리스페리돈은 리스페리돈과 실제적으로 동일한 약물학적 프로파일을 갖는다. 이 둘은 함께 리스페리돈의 생물학적 활성을 결정하는 "활성 부위"를 구성한다.
아포모르핀을 개에게 실험 전 과정동안 1 주일에 2 회 0.31 mg/kg 의 용량으로 피하내 주사한다. 아포모르핀 투여후 1 시간 동안 개에게서 구토가 있는지를 관찰한다. 아포모르핀 투여후 1 시간 동안 구토가 전혀 없다는 것은 상당한 항-구토 활성을 반영하는 것으로 판단된다. 항-구토 작용 기간은 3 마리의 개중 2 마리가 구토로 부터 보호되는 시간 간격으로서 정의된다.
제제를 뒷 넓적다리 중 한쪽의 대퇴이두근에 0.5 ㎖ 의 부피로 주입한다. 근육내 주입후 수 시간 간격으로 혈액 샘플을 취하고, 즉시 개에게 아포모르핀을 적용한다. 아포모르핀 적용후 1 시간내에 구토가 전혀 없다(대조 동물에서는 이러한 현상이 전혀 관찰되지 않는다; n> 1000)는 것은 상당한 항-구토 활성을 반영하는 것으로 판단된다.
하기 표 1 은 데포우(depot) 제제의 근육내 주사후 여러 시간 간격에서 개가아포모르핀-유도된 구토로 부터 보호(+) 되는지 또는 보호되지 않는지(-) 를 나타낸다. 모든 제제는 즉시 항-구토 작용을 나타낸다.

Claims (13)

  1. 적합한 약제학적 담체 및 일반적 (I)의 1,2-벤즈아졸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 생분해가능하고 생체적합한 미립자를 합유하는 항정신병제, 진정제, 불안완화제, 항공격제 도는 항스트레스제용 약제학적 조성물:
    상기식에서,
    R은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬이며;
    X는 O 또는 S이고;
    Alk는 C1-4알칸디일이며;
    R3는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Z는 -S-, -CH2- 또는 -CR4=CR5=이며; 여기에서, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    A는 2가 래디칼 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CR6=CR7-이며; 여기에서, R6및 R7은 수소, 할로, 아미노 또는 C1-6알킬이고;
    R8은 수소 또는 하이드록실이다.
  2. 제1항에 있어서, 미립자의 중합체 매트릭스 물질이 폴리(글리콜산), 폴리-D.L-락트산, 폴리-L-락트산 이들의 공중합체, 폴리(지방족 카복실산) 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산카프로락톤), 폴리안하이드라이드, 알부민, 카제인 및 왁스중에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 미립자의 중합체 매트릭스 물질이 폴리(글리폴산)과 폴리 -D.L-락트산의 공중합체인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 락타이드 대 글리콜라이드의 몰비가 85:15 내지 50:50인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 미립자가 1 내지 90 중량%의 일반식 (I)의 1,2-벤즈아졸을 함유하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 미립자가 약 35 내지 40 중량%의 일반식 (I)의 1,2-벤즈아졸을 함유하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 미립자 크기가 1 내지 500 미크론인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 미립자 크기가 25 내지 180 미크론인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 미립자를 주사용 액체 부형제중에 제형화시킨 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 액체 부형제가 생리 식염 용액 또는 카복시메틸 셀루로즈와 계면활성제의 수용액인 조성물.
  11. 제1항 내지 10항중의 어느 하나에 따른 1,2-벤즈아졸을 함유하는 생분해가능하고 생체적합한 항정신병제, 진정제, 불안완화제, 항공격제 또는 항 스트레스제용 미립자.
  12. 제1항에 정의된 일반식 (I)의 활성 성분을 적합한 용매에 용해시키거나 분산시키고, 여기에 중합체 매트릭스 물질을 첨가함을 특징으로 하여, 제 11항에 청구된 미립자를 제조하는 방법.
  13. 미립자를 약제학적 담체와 혼합함을 특징으로 하여, 제1항 내지 10항중의 어느 하나에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
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