RU2552303C2 - Способ получения фармацевтической композиции, содержащей алпразолам - Google Patents
Способ получения фармацевтической композиции, содержащей алпразолам Download PDFInfo
- Publication number
- RU2552303C2 RU2552303C2 RU2013130408/15A RU2013130408A RU2552303C2 RU 2552303 C2 RU2552303 C2 RU 2552303C2 RU 2013130408/15 A RU2013130408/15 A RU 2013130408/15A RU 2013130408 A RU2013130408 A RU 2013130408A RU 2552303 C2 RU2552303 C2 RU 2552303C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alprazolam
- chloroform
- solution
- prepared
- lactide
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения пролонгированной лекарственной формы алпразолама. Композиция содержит микрокапсулы, состоящие из алпразолама, подходящего фармацевтического носителя и полимерной матрицы. Способ получения пролонгированной лекарственной формы алпразолама для парентерального применения на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида предусматривает получение первичной эмульсии путем растворения действующего и вспомогательного вещества в небольшом объеме хлороформа с последующим введением полученного раствора в водный раствор ПАВ при постоянном перемешивании на гомогенизаторе со скоростью 20000 об/мин. После этого из полученной первичной эмульсии полностью удаляют хлороформ в течение 24 часов, образовавшиеся микрокапсулы отмывают и отделяют центрифугированием. Затем взбалтывают с водой очищенной и получают итоговую суспензию. Предложенная композиция высвобождает активное вещество более длительное время с необходимой для проявления фармакологического действия скоростью. 1 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения пролонгированной лекарственной формы алпразолама. Композиция содержит микрокапсулы, состоящие из алпразолама, подходящего фармацевтического носителя и полимерной матрицы.
Известны способы, с помощью которых фармацевтические субстанции в виде микрочастиц можно включить в капсулу. В данных способах соединения для введения в микрокапсулу диспергируют в растворителе, содержащем материал, который способен образовывать оболочку. На последней стадии получения происходит удаление растворителя из микрочастиц с дальнейшим получением капсул с заданными свойствами.
Описан способ получения микрокапсул путем эмульгирования водного раствора действующего вещества в органической фазе (получение первичной эмульсии типа масло-в-воде) с дальнейшим соединением первичной эмульсии и гидрофильной фазы, состоящей из водного раствора стабилизатора эмульсии.
Удаление растворителя из микрочастиц проводят выпариванием с дальнейшим получением целевого продукта. В качестве стабилизатора вторичной эмульсии может использоваться полиглюкин, разрешенный к применению в составе парентерально вводимых лекарственных средств (Патент РФ 2326655).
Удаление растворителя из дисперсии микрочастиц в водной среде можно проводить путем нагревания или при понижении давления (Патент США 3691090, Патент США 3891570).
Известны способы получения микрочастиц путем растворения действующего вещества и биоразлагаемого полимера в органическом растворителе или смеси растворителей с дальнейшим смешением с водной фазой и получением эмульсии типа масло-в-воде.
Удаление растворителя из полученного продукта проводят выпариванием при повышенной температуре или при пониженном давлении (Патент РФ 2178695, Патент РФ 2433818).
Наиболее близким по техническому решению к заявляемому способу получения является получение микрокапсул рисперидона на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида (Патент РФ 2178695).
Согласно данному изобретению микрокапсулы рисперидона получают в несколько этапов: 1) смешивание поливинилового спирта, бензилового спирта и этилацетата (раствор А), 2) растворение поли-D,L-лактид-ко-гликолида в этилацетате и бензиловом спирте (раствор Б), 3) добавление в раствор Б рисперидона с последующим его растворением, 4) смешивание растворов А и Б в присутствии этилацетата, натрия бикарбоната безводного, натрия карбоната безводного в статической мешалке (Патент США 4511258), 5) разделение микрочастиц по размерам с помощью сита и ситчатой колонки, 6) сушка, взвешивание.
На наш взгляд, недостатками данного способа является то, что при получении микрокапсул наблюдается большой разброс в размерах (от 25 до 180 мкм), который создает трудности при приготовлении парентеральных растворов определенной концентрации; использование для осуществления процесса сложного оборудования; многостадийность процесса получения рисперидона.
Технической задачей предлагаемого изобретения является получение пролонгированной парентеральной лекарственной формы алпразолама на основе сополимера молочной и гликолевой кислот.
Технический результат достигается при использовании предложенного способа, который состоит в следующем.
Точные массы активного вещества и полимерного материала растворяют в небольшом объеме хлороформа, затем по каплям вводят полученный раствор в воду очищенную, содержащую ПАВ при постоянном перемешивании при помощи гомогенизатора со скоростью 20000 об/мин В качестве ПАВ используют 3% водный раствор поливинилового спирта (ПВС). После этого из полученной первичной эмульсии полностью удаляют хлороформ в течение 24 часов, образовавшиеся микрокапсулы отмывают и отделяют центрифугированием. В результате получаются микрокапсулы, которые по размерам практически одинаковы (размер частиц от 290-400 нм).
Полимерным материалом оболочки микрочастиц данного изобретения является поли-D,L-лактид-ко-гликолид (сополимер поли-D,L-молочной кислоты и полигликолевой кислоты). Молярное соотношение лактида к гликолиду в таком сополимере должно быть 50:50.
Степень включения лекарственного вещества в микрочастицы обычно колеблется от 32-42%.
Полученная первичная эмульсия является стабильной, и поэтому растворитель после первой стадии можно частично удалить из органической фазы. Растворитель удаляют при температуре 20°C, что позволяет поддерживать скорость удаления растворителя оптимальной. На первой стадии растворитель удаляется от 10 до 90%.
Первичную эмульсию получают механическим взбалтыванием. Для этого используют методику капсулирования активного агента для получения микрочастиц с контролируемым высвобождением лекарственного средства с помощью гомогенизатора.
Полученная эмульсия содержит микрочастицы, включающие активное лекарственное вещество, капсулированное в полимерном материале.
Микрочастицы, полученные предлагаемым способом, имеют, как правило, сферическую форму, хотя могут быть и неправильной формы. Размер полученных микрочастиц составляет от 290 до 400 мкм. Можно смешивать разные размеры или типы частиц с тем, чтобы вводить пациенту активный агент по многофазной схеме и/или схеме, которая обеспечивает введение разных агентов в разное время, или смесь агентов одновременно.
Предлагаемый способ получения фармацевтической композиции с алпразоламом характеризуется следующими примерами.
Пример 1. Точную навеску алпразолама (0,025 г) растворят в 2 мл хлороформа и перемешивают до полного его растворения. Отдельно готовят раствор поли-D,L-лактид-ко-гликолида, для чего в 2 мл хлороформа растворяют 0,0375 г поли-D,L-лактид-ко-гликолида и тщательно перемешивают до полного растворения. Кроме того, готовят 3% раствор ПВС, для чего 1,5 г ПВС растворяют в 50 мл воды очищенной. После этого его подвергают гомогенизации при скорости 20000 об/мин гомогенизатором Ultra-Turrax Т-18 (IKA, ФРГ) в течение 5 минут и вводят через шприц емкостью 3 мл с иглой 0,36×12 мм сначала раствор, содержащий алпразолам, а затем раствор, содержащий поли-D,L-лактид-ко-гликолид, в течение 20-25 минут. С целью уменьшения потери алпразолама и поли-D,L-лактид-ко-гликолида емкость, содержащую данные растворы, промывают 1 мл хлороформа и вводят в конечный раствор. Полученную первичную эмульсию взбалтывают в течение 24 часов до полного удаления хлороформа. Для подтверждения отсутствия хлороформа в полученной эмульсии к 0,1 мл полученного раствора прибавляют 4 капли бромтимолового синего. При наличии хлороформа в полученном растворе должно наблюдаться сине-фиолетовое окрашивание. В полученном растворе хлороформ отсутствует.
Полученные микрочастицы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин в течение 10 минут в центрифуге ОПН-8 (Россия), после чего микрочастицы промывают водой очищенной и повторно центрифугируют (4 раза). Полученные микрочастицы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл 1% раствора маннита и доводят объем раствора в колбе водой очищенной до метки - итоговая суспензия. Технологический выход пролонгированной лекарственной формы алпразолама составляет 41,3%.
Пример 2. Точную навеску алпразолама (0,025 г) и D,L-лактид-ко-гликолида (0,0375 г) помещают в колбу, добавляют 2 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Отдельно готовят 3% раствор ПВС, для чего 1,5 г ПВС растворяют в 50 мл воды очищенной. После этого его подвергают гомогенизации при скорости 20000 об/мин гомогенизатором Ultra-Turrax Т-18 (IKA, ФРГ) в течение 5 минут и вводят через шприц емкостью 3 мл с иглой 0,36×12 мм раствор, содержащий растворенный алпразолам и поли-D,L-лактид-ко-гликолид, в течение 20-25 минут. С целью уменьшения потери алпразолама и поли-D,L-лактид-ко-гликолида емкость, содержащую данные растворы, промывают 1 мл хлороформа и вводят в конечный раствор. Полученную первичную эмульсию взбалтывают в течение 24 часов до полного удаления хлороформа. Для подтверждения отсутствия хлороформа в полученной эмульсии к 0,1 мл полученного раствора прибавляют 4 капли бромтимолового синего. При наличии хлороформа в полученном растворе должно наблюдаться сине-фиолетовое окрашивание. В полученном растворе хлороформ отсутствует.
Полученные микрочастицы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин в течение 10 минут в центрифуге ОПН-8 (Россия), после чего микрочастицы промывают водой очищенной и повторно центрифугируют (4 раза). Полученные микрочастицы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл 1% раствора маннита и доводят объем раствора в колбе водой очищенной до метки - итоговая суспензия. Технологический выход пролонгированной лекарственной формы алпразолама составляет 42%.
Пример 3. Точную навеску алпразолама (0,025 г) и поли-D,L-лактид-ко-гликолида (0,025 г) помещают в колбу, добавляют 2 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Отдельно готовят 3% раствор ПВС, для чего 1,5 г ПВС растворяют в 50 мл воды очищенной. После этого его подвергают гомогенизации при скорости 20000 об/мин гомогенизатором Ultra-Turrax Т-18 (IKA, ФРГ) в течение 5 минут и вводят через шприц емкостью 3 мл с иглой 0,36×12 мм раствор, содержащий растворенный алпразолам и поли-D,L-лактид-ко-гликолид, в течение 20-25 минут. С целью уменьшения потери алпразолама и поли-D,L-лактид-ко-гликолида емкость, содержащую данные растворы, промывают 1 мл хлороформа и вводят в конечный раствор. Полученную первичную эмульсию взбалтывают в течение 24 часов до полного удаления хлороформа. Для подтверждения отсутствия хлороформа в полученной эмульсии к 0,1 мл полученного раствора прибавляют 4 капли бромтимолового синего. При наличии хлороформа в полученном растворе должно наблюдаться сине-фиолетовое окрашивание. В полученном растворе хлороформ отсутствует.
Полученные микрочастицы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин в течение 10 минут в центрифуге ОПН-8 (Россия), после чего микрочастицы промывают водой очищенной и повторно центрифугируют (4 раза). Полученные микрочастицы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл 1% раствора маннита и доводят объем раствора в колбе водой очищенной до метки - итоговая суспензия. Технологический выход пролонгированной лекарственной формы алпразолама составляет 32,2%.
Пример 4.Точную навеску алпразолама (0,025 г) и поли-D,L-лактид-ко-гликолида (0,05 г) помещают в колбу, добавляют 2 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Отдельно готовят 3% раствор ПВС, для чего 1,5 г ПВС растворяют в 50 мл воды очищенной. После этого его подвергают гомогенизации при скорости 20000 об/мин гомогенизатором Ultra-Turrax Т-18 (IKA, ФРГ) в течение 5 минут и вводят через шприц емкостью 3 мл с иглой 0,36×12 мм раствор, содержащий растворенный алпразолам и поли-D,L-лактид-ко-гликолид, в течение 20-25 минут. С целью уменьшения потери алпразолама и поли-D,L-лактид-ко-гликолида емкость, содержащую данные растворы, промывают 1 мл хлороформа и вводят в конечный раствор. Полученную первичную эмульсию взбалтывают в течение 24 часов до полного удаления хлороформа. Для подтверждения отсутствия хлороформа в полученной эмульсии к 0,1 мл полученного раствора прибавляют 4 капли бромтимолового синего. При наличии хлороформа в полученном растворе должно наблюдаться сине-фиолетовое окрашивание. В полученном растворе хлороформ отсутствует.
Полученные микрочастицы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин в течение 10 минут в центрифуге ОПН-8 (Россия), после чего микрочастицы промывают водой очищенной и повторно центрифугируют (4 раза). Полученные микрочастицы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл 1% раствора маннита и доводят объем раствора в колбе водой очищенной до метки - итоговая суспензия. Технологический выход пролонгированной лекарственной формы алпразолама составляет 37,4%.
Изучение длительности высвобождения алпразолама из пролонгированных парентеральных лекарственных форм проводилось invivo на модели наркотического сна.
В работе были использованы 24 крысы-самца весом 300,0±10,0 г. Животные были разделены на 4 группы. Первая группа - контрольная. Животным этой группы вводили 0,0035 мкг/кг алпразолама, что соответствует суточной дозе для человека с использованием коэффициента пересчета на данный вид животных. Контрольный раствор алпразолама готовили экстемпорально в связи с его нестабильностью.
Вторая и третья группы животных получали исследуемые растворы №1 и №2 пролонгированной формы алпразолама в дозе 0,035 мкг/кг, что соответствует семикратной суточной дозе для человека с использованием коэффициента пересчета на данный вид животных. Четвертая группа - биологический контроль. Животные этой группы получали изотонический раствор в эквивалентном объеме.
Вещества вводили внутрибрюшинно за 15 минут до наркотического сна, вызываемого введением хлоралгидрата в дозе 350 мг/кг. Фиксировали длительность сна. Животных вводили в наркотический сон один раз в неделю на протяжении 4 недель. За 15 минут до наркотического сна каждый раз вводили первой группе контрольный раствор алпразолама, а четвертой группе физиологический раствор. Пролонгированные растворы вводили только 1 раз в начале эксперимента.
Полученные результаты были статистически обработаны и представлены в таблице 1.
В контрольной группе продолжительность сна была достоверно выше на протяжении всего эксперимента по сравнению с показателями интактных животных.
Длительность сна во второй группе была достоверно выше, чем в контроле весь период наблюдения; так на первой неделе на 62,24%, а на четвертой на 4,8%.
Показатели третьей группы были выше контрольных значений во всех точках измерений со статистической достоверностью. На первой неделе выше на 79% и в конце эксперимента - на 14,21%.
Настоящее изобретение предлагает применение микрокапсулированного алпразолама в смеси с фармацевтическим носителем для применения в медицинской практике.
Предлагаемый способ получения микрокапсул имеет преимущества в сравнении с прототипом: 1) разброс размеров полученных частиц минимален (290-400 нм), 2) полученная первичная эмульсия является устойчивой, 3) быстрое удаление растворителя.
Продукт данного изобретения имеет длительность действия от 7 до 14 дней. Длительность действия может варьировать в зависимости от соотношения полимер: лекарство, композиции полимера и размера микрочастиц. Важным преимуществом данного изобретения является то, что практически весь лекарственный препарат попадает в организм пациента вследствие биологического распада полимера.
Таблица 1 | ||||
Влияние пролонгированных форм алпразолама на длительность наркотического сна | ||||
Группы | Продолжительность сна (мин) | |||
(N=6) | 1 неделя | 2 неделя | 3 неделя | 4 неделя |
Группа №1 | ||||
Контроль(контрольный раствор алпразолама) | 109,17±7,14 | 128,67±13,34 | 123±6,07 | 117,33±4,58 |
Группа №2 | 171,16±5,81 | 162±5,98 | 140,66±3,17 | 123±5,91 |
(исследуемый раствор алпразолама №1) | Рк<0,001 | Рк<0,05 | Рк<0,05 | Рк<0,001 |
Группа №3 | 196±5,05 | 201,5±5,05 | 148±3,15 | 134±2,96 |
(исследуемый раствор алпразолама №2) | Рк<0,001 | Рк<0,001 | Рк<0,02 | Рк<0,05 |
Группа №4 | 40,17±1,49 | 90±9,97 | 92,67±11,33 | 102,5±1,69 |
(изотонический раствор) | Рк<0,001 | Рк<0,05 | Рк<0,05 | Рк<0,05 |
Claims (1)
- Способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в том, что активное вещество включается в микрокапсулы, для формирования которых используют D,L-лактид-ко-гликолид и поливиниловый спирт, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют алпразолам, который вместе с D,L-лактид-ко-гликолидом, содержащим поли-D,L-молочную и полигликолевую кислоты в молярном соотношении 50:50, растворяют в хлороформе, полученный раствор вводят в 3%-ный водный раствор поливинилового спирта при постоянном перемешивании при помощи гомогенизатора со скоростью 20000 об/мин с последующим удалением хлороформа, образовавшиеся микрокапсулы с размером частиц в пределах от 290 до 400 нм отмывают и отделяют центрифугированием.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013130408/15A RU2552303C2 (ru) | 2013-07-02 | 2013-07-02 | Способ получения фармацевтической композиции, содержащей алпразолам |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013130408/15A RU2552303C2 (ru) | 2013-07-02 | 2013-07-02 | Способ получения фармацевтической композиции, содержащей алпразолам |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013130408A RU2013130408A (ru) | 2015-01-10 |
RU2552303C2 true RU2552303C2 (ru) | 2015-06-10 |
Family
ID=53278992
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013130408/15A RU2552303C2 (ru) | 2013-07-02 | 2013-07-02 | Способ получения фармацевтической композиции, содержащей алпразолам |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2552303C2 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2178695C2 (ru) * | 1993-11-19 | 2002-01-27 | Жансен Фармасетика Н.В. | Микрокапсулы, содержащие рисперидон, фармацевтическая композиция и способы их получения |
RU2370268C2 (ru) * | 2005-05-25 | 2009-10-20 | Лабораториос Баго С.А. | Способ получения фармацевтической композиции для орального введения, обладающей улучшенной биодоступностью биологически активного действующего лекарственного вещества, и фармацевтическая композиция, полученная этим способом |
-
2013
- 2013-07-02 RU RU2013130408/15A patent/RU2552303C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2178695C2 (ru) * | 1993-11-19 | 2002-01-27 | Жансен Фармасетика Н.В. | Микрокапсулы, содержащие рисперидон, фармацевтическая композиция и способы их получения |
RU2370268C2 (ru) * | 2005-05-25 | 2009-10-20 | Лабораториос Баго С.А. | Способ получения фармацевтической композиции для орального введения, обладающей улучшенной биодоступностью биологически активного действующего лекарственного вещества, и фармацевтическая композиция, полученная этим способом |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2013130408A (ru) | 2015-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9155707B2 (en) | Core-shell microspheres | |
US20130224257A1 (en) | Method for preparing microspheres and microspheres produced thereby | |
US20200113836A1 (en) | Method of preparing sustained-release drug microparticles with easy release control | |
US20230082575A1 (en) | Slow release pharmaceutical composition made of microparticles | |
CN105308101B (zh) | 具有s形释放曲线的聚丙交酯-聚乙交酯微粒的制备 | |
JP6172887B2 (ja) | 徐放性微粒子を製造する方法 | |
US11344503B2 (en) | Cariprazine release formulations | |
CN104224753A (zh) | 一种包埋小分子亲水性药物缓释微囊及其制备方法 | |
CN109414401A (zh) | 用于胃肠外给药的生物可降解聚合物微球组合物 | |
CN105169366B (zh) | 一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法 | |
RU2457835C1 (ru) | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе глицина и способ ее получения | |
KR101831417B1 (ko) | 자발적 공극 폐쇄 기능성을 갖는 고분자 미립구 및 이의 제조방법 | |
CN102083742A (zh) | 制备均匀尺寸的、含难溶药物的聚合物纳米颗粒的方法 | |
CN104434797B (zh) | 一种氟苯尼考固体自乳化制剂 | |
Singh et al. | In vitro characterization of methotrexate loaded poly (lactic-co-glycolic) acid microspheres and antitumor efficacy in Sarcoma-180 mice bearing tumor | |
RU2552303C2 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции, содержащей алпразолам | |
RU2702012C2 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции, содержащей пентоксифиллин | |
DK171454B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af tørforarbejdede partikler, således opnåede tørforarbejdede partikler, og præparater indeholdende sådanne partikler | |
JP2021534155A (ja) | デスロレリンを含有する徐放性注射剤およびその製造方法 | |
Kuo et al. | Release of FITC-BSA from poly (l-lactic acid) microspheres analysis using flow cytometry | |
CN101822636A (zh) | 可注射雌三醇缓控释给药系统 | |
RU2727964C1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции, содержащей циннаризин | |
JP2003171264A (ja) | マイクロカプセル及びその製造方法 | |
EA020865B1 (ru) | Композиция с замедленным высвобождением | |
CN105997887A (zh) | 一种含小分子添加剂的托特罗定缓释微球制剂及制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190703 |