CN105169366B - 一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法 - Google Patents
一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及醋酸曲普瑞林缓释微球制备方法，包括以下步骤：步骤1)将醋酸醋酸曲普瑞林加水配成药物溶液A；将PLGA加有机溶剂配成溶液B；步骤2)将溶液A和溶液B混合超声形成初乳，初乳加入到用有机混合溶剂饱和过的PVA水溶液中，均质乳化得复乳；步骤3)将复乳室温搅拌1小时后升温至40℃～45℃保持1小时，再降温至10℃，过筛收集颗粒，冻干。本发明涉及的技术一方面能够克服醋酸曲普瑞林微球由于突释作用大导致的药物不良反应增大的问题，另一方面制备的微球血药浓度非常平滑稳定，适用于长期给药治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及醋酸曲普瑞林缓释微球制备方法及由其制备的醋酸曲普瑞林缓释微球。
背景技术
醋酸曲普瑞林(Triptorelin)是人工合成的十肽，是天然GnRH(促性腺激素释放激素)的类似物。研究表明，醋酸曲普瑞林长期使用可使促性腺激素分泌，从而抑制睾丸和卵巢的功能。醋酸曲普瑞林临床上用于治疗转移性前列腺癌、性早熟、生殖器内外的子宫内膜异位症。
根据醋酸曲普瑞林临床适应症的用药特点，患者往往需要长期给药，因此为了提高患者的顺应性，被开发成长效缓释制剂。常见的缓释微球制备方法有溶剂蒸发法、相分离法和喷雾干燥法，其中溶剂蒸发法又包括水包油法、油包油法和复乳法。复乳法是目前制备水溶性多肽、蛋白质药物微球最常用的方法，该法是将活性成分水溶液与乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)有机溶液混合在一起打成初乳，该初乳投入到冷的含有乳化剂水溶液中固化形成微粒，过滤收集微粒干燥。但是突释是采用复乳法制备水溶性药物过程中最常见问题，如专利CN104010629中醋酸曲普瑞林微球突释作用过大，会带来很多副作用。而用复乳法制备醋酸曲普瑞林微球时，活性成分容易从球内部向外部扩散，在球的表面形成很多孔洞，大量空洞会导致突释的产生并且微球本身会快速降解。处理突释的常用方法是洗涤球外部，但是此做法会导致药物的损失。由于醋酸曲普瑞林较为昂贵，因此采用洗涤的方法会使制药成本大幅提升。
因此，需要对醋酸曲普瑞林微球生产工艺进行进一步优化工作，解决药品突释作用及提高微球表面的平滑度从而使得血药浓度更加稳定平滑。
发明内容
本发明提供了一种醋酸曲普瑞林微球的制备方法，一方面能够克服醋酸曲普瑞林微球由于突释作用大导致的药物不良反应增大的问题，另一方面使用该法制备的微球表面平滑，血药浓度稳定，有利于长期用药。
本发明涉及的一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)将醋酸曲普瑞林加水配成药物溶液A；将PLGA加有机溶剂配成溶液B；
步骤2)将溶液A和溶液B混合超声形成初乳，初乳加入到用有机混合溶剂饱和过的PVA水溶液中，均质乳化得复乳。
步骤3)将复乳室温搅拌1小时后升温至40℃～45℃保持1小时，再降温至10℃，过筛收集颗粒，冻干。
具体地，步骤1)所述的药物溶液A的浓度为35％-45％，溶液B的浓度为20％-30％，有机溶剂选自乙酸乙酯、苯甲醇混合溶液和二氯甲烷、苯甲醇混合溶液中的一种；
优选地，步骤1)中的乙酸乙酯和苯甲醇的体积比为2.5～7∶1；二氯甲烷和苯甲醇的体积比为2.5～7∶1。
优选地，PLGA为PLGA5050。
具体地，步骤2)中的PVA水溶液浓度为0.1％～2.5％。
优选地，PVA水溶液浓度为0.5％。
具体地，步骤2)中的有机混合溶剂为苯甲醇和乙酸乙酯，有机混合溶剂的浓度为1％-2％；
优选地，苯甲醇和乙酸乙酯的体积比为1∶1，苯甲醇浓度为1％，乙酸乙酯浓度为1％。
具体地，步骤3)中的复乳室温搅拌1小时后升温至45℃保持1小时，再降温至10℃。
本发明的有益效果是：
1)本发明采用二氯甲烷/乙酸乙酯添加苯甲醇溶解PLGA的同时，外水相用有机溶剂饱和，能够获得突释作用小、缓释曲线平缓的醋酸曲普瑞林缓释微球。
2)本发明采用降低复乳的固化速率的方式来降低醋酸曲普瑞林的扩散，同时在固化后期控制水溶液温度在微球的玻璃化温度以上，保持一定时间让微球高分子骨架进行重排从而融合掉孔洞，使醋酸曲普瑞林微球表面光滑，解决因为大量空洞导致突释的产生并且微球本身会快速降解的难题。
2)醋酸曲普瑞林缓释微球载药量大则会导致突释作用明显，本发明涉及的醋酸曲普瑞林微球的突释较小，且载药量达到最大。
3)本发明涉及的醋酸曲普瑞林微球制备工艺的固化步骤中通过控制固化速率和水溶液温度，减少了最初的突释作用，而常规处理突释的方法是洗涤球外部，但是此做法会导致药物的损失。在曲普瑞林价格昂贵的情况下，本发明涉及的醋酸曲普瑞林微球极大地降低了生产成本。
附图说明
图1：实施例1的醋酸曲普瑞林微球体外释放曲线图
图2：实施例2的醋酸曲普瑞林微球体外释放曲线图
图3：实施例1的孔洞连续完整的醋酸曲普瑞林微球扫描电镜图
图4：实施例18的孔洞较大、不连续的醋酸曲普瑞林微球扫描电镜图
图5：实施例19的有大量孔洞的醋酸曲普瑞林微球扫描电镜图
具体实施方式
以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但并不限于此。
实施例1：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40％的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml乙酸乙酯和10ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为10.3％，1天突释为9％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例2：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40％的药物溶液，将8g PLGA5050用23.5ml乙酸乙酯和3.3ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为10.8％，1天突释为8％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例3：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40％的药物溶液，将8g PLGA5050用19ml乙酸乙酯和7.6ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到40°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为10.6％，1天突释为9％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例4：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40％的药物溶液，将8g PLGA5050用28.5ml乙酸乙酯和11.5ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.1％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为9.5％，1天突释为10％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例5：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40％的药物溶液，将8g PLGA5050用35ml乙酸乙酯和5ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 2.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为9.6％，1天突释为10％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例6：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为45％的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml乙酸乙酯和10ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为10.7％，1天突释为9.9％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例7：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为35％的药物溶液，将8g PLGA5050用19ml乙酸乙酯和7.6ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为10.1％，1天突释为9％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例8：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为45％的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml乙酸乙酯和10ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为10.2％，1天突释为9％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例9：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为35％的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml乙酸乙酯和10ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为10.5％，1天突释为9％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例10：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为45％的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml二氯甲烷和10ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为10.6％，1天突释为9％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例11：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40％的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml二氯甲烷和10ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为10.4％，1天突释为9％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例12：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40％的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml二氯甲烷和10ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到40°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为10.2％，1天突释为9％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例13：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40％的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml二氯甲烷和10ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.1％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为9.4％，1天突释为11％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例14：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40％的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml二氯甲烷和10ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 2.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为9.5％，1天突释为10％，微球孔洞连续完整，平稳释放28天。
实施例15：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为35％的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml二氯甲烷和10ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5％的PVA溶液(含1％苯甲醇和1％乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为9.8％，1天突释为8％，微球孔洞连续完整，但释放到38天。
实施例16：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为40％的药物溶液，将8g PLGA5050用30ml乙酸乙酯溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 1％的PVA溶液(含2％苯甲醇和2％乙酸乙酯)中，均质乳化2min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌1h，然后升温到45°保持1小时，再降低到10°筛网过滤，冻干得粉末状微球。醋酸曲普瑞林微球的载药量为4.3％，1天突释为26％，载药量低，药物突释过高，微球孔洞不完整。
实施例17：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为25％的药物溶液，将8g PLGA5050用25ml乙酸乙酯和10ml苯甲醇溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5％的PVA溶液中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，10度以下搅拌3h°筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为6.9％，1天突释为29％，载药量低，药物突释过高，微球表面孔洞不完整。
实施例18：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为20％的药物溶液，将8g PLGA5050用26ml乙酸乙酯溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000m10.5％的PVA溶液中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌3h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。载药量为5.6％，1天突释为28％，载药量低，药物突释过高，扫描电镜可见大量微球孔洞。
实施例19：
称取1g醋酸曲普瑞林(瑞林Bachem公司，批号1209001)加水配成浓度为20％的药物溶液，8gPLGA5050用26ml二氯甲烷溶解，将二者混合超声2min，形成白色均质初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml0.5％的PVA溶液中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌3h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，冻干得粉末状微球。载药量为5.9％，1天突释为32％。载药量低，药物突释过高，扫描电镜可见大量微球孔洞。
Claims (5)
1.一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)将醋酸曲普瑞林加水配成药物溶液A；将PLGA加有机溶剂配成溶液B；
步骤2)将溶液A和溶液B混合超声形成初乳，初乳加入到用有机混合溶剂饱和过的PVA水溶液中，均质乳化得复乳；
步骤3)将复乳室温搅拌1小时后升温至40℃～45℃保持1小时，再降温至10℃，过筛收集颗粒，冻干；其中，
步骤1)所述的药物溶液A的浓度为35％-45％,溶液B的浓度为20％-30％；
步骤1)所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、苯甲醇混合溶液或二氯甲烷、苯甲醇混合溶液中的一种；乙酸乙酯和苯甲醇的体积比为2.5～7：1；二氯甲烷和苯甲醇的体积比为2.5～7：1；
步骤2)中的有机混合溶剂为苯甲醇和乙酸乙酯，有机混合溶剂的浓度为1％～2％；以及
步骤2)中的PVA水溶液浓度为0.1～2.5％。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的PLGA为PLGA50505。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中的PVA水溶液浓度为0.5％。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)所述的有机混合溶剂中，苯甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：1；其中苯甲醇浓度为1％，乙酸乙酯浓度为1％。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中的复乳室温搅拌1小时后升温至45℃保持1小时，再降温至10℃。
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2015
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