CN117357628A - 醋酸曲普瑞林缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种醋酸曲普瑞林缓释微球及其制备方法。本公开的醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法包括以下步骤：1)将醋酸曲普瑞林溶于水，配制成内水相溶液；将PLGA溶于有机溶液，配制成油相溶液；将PVA溶于水，配制成外水相溶液；2)将所述内水相溶液和所述油相溶液混合，乳化形成初乳；再将所述初乳与所述外水相溶液混合，乳化形成复乳；3)对复乳进行固化，冻干，得到醋酸曲普瑞林缓释微球。采用本公开方法可制备一种低突释，同时又可满足去势水平高维持率的醋酸曲普瑞林缓释微球。
Description
技术领域
本公开涉及医药领域，具体而言，特别涉及一种醋酸曲普瑞林缓释微球及其制备方法。
背景技术
曲普瑞林为人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，研究表明，醋酸曲普瑞林长期使用可使促性腺激素分泌，从而抑制睾丸或雌二醇水平。以前列腺癌患者的治疗为例，其作用原理为：GnRH激动剂能够刺激垂体前叶释放促黄体生成素(LH)和卵泡激素(FSH)。LH进一步刺激患者睾丸中的精原细胞产生睾酮。当高浓度的GnRH激动剂持续给药时，将刺激LH和睾酮水平急增，导致GnRH受体进入不应期，从而使LH和睾酮水平下降，达到去势水平。当GnRH受体下调/脱敏后，低剂量的药物浓度即可维持去势水平。根据下丘脑-垂体-性腺轴的作用机理，醋酸曲普瑞林临床上广泛用于治疗需要将类固醇激素降至低水平的疾病，如前列腺癌、子宫内膜异位症等。此外，醋酸曲普瑞林还可用于辅助生育。
目前，前列腺癌的内分泌治疗通常把血清睾酮水平作为标准，欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)认为50ng/dL是所有去势药物治疗需要达到的目标。已有多项研究分析的结果的确都指向一个强有力的建议——去势治疗期间维持更低的睾酮水平，雄激素剥夺治疗(ADT)治疗效果会更好(Klotz L,O’Callaghan C,Ding K,et al,JClin Oncol 2015；33:1151-6)。另一方面，睾酮检测较早多采用放射免疫分析法，准确性在一定程度上受到该法的影响，但随着新的分析技术的发展，欧洲泌尿外科学会(EAU)认为50ng/dL的阈值过高，强烈建议去势水平应为≤20ng/dL。
根据醋酸曲普瑞林临床适应症的用药特点，患者往往需要长期用药，忍受频繁注射的痛苦，因此为提高患者用药顺应性，法国益普生公司开发出给药周期为1个月的长效缓释剂型——达菲林，规格为3.75mg。达菲林肌肉注射给药后，短时间内会有明显的“突释效应”，即曲普瑞林血药浓度迅速升高，随后长时间维持低水平的血药浓度。由于首次给药初期GnRH激动剂可引起促性腺激素的升高，进而引起睾酮水平的激增，通常出现在用药2～3天并持续2周左右，患者可出现“反跳现象”(或称为“肿瘤闪烁”)症状，可造成骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻及因高凝状态导致的心血管死亡等。达菲林(3.75mg)给药后早期会有较为显著的“突释效应”，在后续给药过程中可能会更容易导致“急-慢性”现象，增加用药的安全性风险。
专利CN105169366B公开了一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法，该方法通过采用二氯甲烷/乙酸乙酯添加苯甲醇溶解PLGA的同时，外水相用有机溶剂饱和等改进，能够获得突释作用小、缓释曲线平缓的醋酸曲普瑞林缓释微球。然而，该方法得到的缓释微球中1天突释均大于8％，突释率仍然有待降低。
因此，急需开发一种具有更低突释，同时又满足高去势水平维持率的醋酸曲普瑞林长效制剂。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本公开的目的是提供一种低突释，同时又可满足去势水平高维持率的醋酸曲普瑞林长效抑制剂及其制备方法。
为了实现上述目的，本公开采用以下具体技术方案：
在一方面，本公开提供了一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
1)将醋酸曲普瑞林溶于水，配制成内水相溶液；将PLGA溶于有机溶液，配制成油相溶液；将PVA溶于水，配制成外水相溶液；
2)将所述内水相溶液和所述油相溶液混合，乳化形成初乳；再将所述初乳与所述外水相溶液混合，乳化形成复乳；
3)对复乳进行固化，冻干，得到醋酸曲普瑞林缓释微球。
在另一方面，本公开提供了一种上述制备方法制备得到的醋酸曲普瑞林缓微球。
在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包前述醋酸曲普瑞林缓释微球以及药学可接受的载体。
在另一方面，本公开提供了一种上述醋酸曲普瑞林缓释微球在制备治疗前列腺癌、子宫内膜异位症、女性不孕症、性早熟和/或子宫肌瘤药物中的应用。
本公开所取得的有益效果至少如下：
1)本公开采用分子量为15000～35000道尔顿的PLGA辅料，可获得突释较小且维持一个月长效的醋酸曲普瑞林微球制剂。
2)本公开采用的PVA体积量及浓度，在保证制备过程的成球性前提下，可使微球表面/浅表层的游离药物在固化阶段充分溶解在固化液中，使得易造成突释的微球表面/浅表层药物减少，从而获得微球突释量较小的醋酸曲普瑞林微球制剂。
3)本公开采用的复乳转速，可使得本公开微球制剂的骨架厚度较为适宜，使得醋酸曲普瑞林在前期释放阶段足以激发GnRH受体下调/脱敏，从而降低LH分泌及睾酮水平，达到生物化学的去势目的，但又不至于引发GnRH激动剂的“反跳现象”所带来的安全性隐患，并且在后期释放阶段，骨架缓慢持续崩解，药物缓慢持续释放，可更好的抑制睾酮浓度水平。
相较于上市制剂达菲林(3.75mg)突释高、副作用发生率高的缺点，本公开的低突释特点提高了用药安全性。且本公开所得微球给药后具有更低的睾酮水平，具有明显的临床优势。
附图说明
图1：实施例1的具有粘连现象的醋酸曲普瑞林微球的扫描电镜图。
图2：实施例8的醋酸曲普瑞林微球的扫描电镜图。
图3：实施例8的醋酸曲普瑞林微球体外释放曲线图。
图4：实施例14的醋酸曲普瑞林微球的扫描电镜图。
图5：实施例15的成球形较差的醋酸曲普瑞林微球的扫描电镜图。
图6：实施例18的不合格醋酸曲普瑞林微球的大鼠体内药效(PD)图。
图7：实施例8的与对比例1的醋酸曲普瑞林微球的大鼠体内药代动力学(PK)对比图。
图8：实施例8的与对比例1的醋酸曲普瑞林微球的大鼠体内药效(PD)对比图。
图9：实施例8的与醋酸曲普瑞林微球与达菲林的大鼠体内药代动力学(PK)对比图。
图10：实施例8的醋酸曲普瑞林微球与达菲林的大鼠体内药效(PD)对比图。
具体实施方式
本公开下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本公开所使用的所有的技术和科学术语与属于本公开的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本公开的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本公开。
本公开的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本公开中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。同时，为了更好地理解本公开，下面提供相关术语地定义和解释。
在本公开中使用的术语“均匀乳化”是指一种液体以极微小液滴均匀地分散在互不相溶的另一种液体中的作用。
在本公开中使用的术语“固化”是指物质由低分子转变为高分子的过程。
在本公开中使用的术语“冻干”是指冷冻干燥，是一种通过将待干燥物快速冻结，再在高真空条件下将其中的冰升华为水蒸气而去除的干燥方法。
在本公开中使用的术语“药物去势”或“去势药物”是指应用促性腺激素释放激素类似物或拮抗剂抑制前列腺癌患者睾酮分泌达到去势水平，欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)以50ng/dL作为所有去势药物治疗的去势水平标准。
在本公开中使用的术语“微球”是指指药物溶解或分散在载体辅料中形成的微小球状实体。通常粒径在1-250μm之间的称微球，而粒径在0.1-1μm之间的称亚微球，粒径在10-100nm之间的称纳米球。
在本公开中使用的术语“突释”是指注射微球类缓释制剂在给药后第一天内大量释药的现象，一般用24小时内药物累积释放(％)来衡量其程度。
在一方面，本公开提供了一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
1)将醋酸曲普瑞林溶于水，配制成内水相溶液；将PLGA溶于有机溶液，配制成油相溶液；将PVA溶于水，配制成外水相溶液；
2)将所述内水相溶液和所述油相溶液混合，乳化形成初乳；再将所述初乳与所述外水相溶液混合，乳化形成复乳；
3)对复乳进行固化，冻干，得到醋酸曲普瑞林缓释微球。
在本公开的一些实施方案中，上述方法步骤1)中，上述内水相溶液中醋酸曲普瑞林的质量浓度约为10％-50％，上述油相溶液的质量浓度约为10％-45％。
在本公开的一些实施方案中，上述醋酸曲普瑞林的质量浓度约为18％-45％，优选35-45％；优选约为18％、35％、40％或45％；更优选约为40％或45％。
在本公开的一些实施方案中，上述油相溶液的质量浓度约为11％-40％，优选约20-40％，优选约为12％、20％、25％、40％；更优选约为25％或40％。
在本公开的一些实施方案中，上述PLGA的分子量约为13000～40000道尔顿。
在本公开的一些实施方案中，上述PLGA的分子量约为14900-36000道尔顿，优选约为25000-35100道尔顿。
在本公开的一些实施方案中，上述方法步骤1)中，上述油相溶液采用的有机溶液选自二氯甲烷和丙酮的混合溶液或二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液或二氯甲烷中的一种，所述混合溶液的混合比例约为(3-7):1。
在本公开的一些实施方案中，上述二氯甲烷和丙酮的混合溶液或二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液的混合比例为5:1。
在本公开的一些实施方案中，上述PVA水溶液的浓度约为0.1wt％-1wt％。
在本公开的一些实施方案中，上述PVA水溶液的浓度约为0.20wt％-0.5wt％。
在本公开的一些实施方案中，PVA溶于水后，经过或不经过有机溶剂饱和，配制成外水相溶液；上述的经过有机溶剂饱和的PVA溶液中上述的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯中的一种。
在本公开的一些实施方案中，步骤2)中，上述初乳与上述外水相溶液的质量体积比(g/ml)约为1:(10-100)，优选1:(13-80)；更优选1:(35-70)，进一步为1:(45-70)。
在本公开的一些实施方案中，上述初乳与上述外水相溶液的质量体积比(g/ml)约为1:35、1:37、1:46、1:60或1:70。
在本公开的一些实施方案中，步骤2)中，通过均质乳化形成初乳。
在本公开的一些实施方案中，步骤2)中，通过均质乳化形成复乳。
在本公开的一些实施方案中，步骤2)中形成初乳和/或形成复乳采用的仪器为以下的任意一种：乳化机、均质机、组织匀浆机、台式分散机或胶体磨。
在本公开的一些实施方案中，上述乳化使用的转速约为3000～7000rpm。
在另一方面，本公开提供一种根据上述制备方法制备得到的醋酸曲普瑞林缓释微球。
在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含前述的醋酸曲普瑞林缓释微球以及药学可接受的载体。
在本公开的一些实施方案中，前述药学可接受的载体选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂、水、和生理盐水。
在本公开的一些实施方案中，前述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、或甘油。
在本公开的一些实施方案中，前述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、或山梨醇。
在本公开的一些实施方案中，前述表面活性剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。
在另一方面，本公开提供一种上述醋酸曲普瑞林制备方法和/或上述醋酸曲普瑞林缓释微球在制备前列腺癌、子宫内膜异位症、女性不孕症、性早熟和/或子宫肌瘤药物中的应用。
下面通过具体实施的方式来进一步说明本公开的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本公开，不应视为对本公开的具体限制。
实施例
下述实施例中，除特别注明外，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)的平均分子量为26000道尔顿。
实施例1(聚乙烯醇(PVA)0.10％，初乳质量∶PVA体积≈1∶18.5(g/ml))
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g，加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.10wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.2L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球较难分散，有粘连现象，扫描电镜图见图1。
实施例2(PVA 0.20％，初乳质量∶PVA体积≈1∶13.9)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.15L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球较难分散，有粘连现象。
实施例3(PVA 0.50％，初乳质量∶PVA体积≈1∶29.6)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.50wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.32L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球较难分散，有粘连现象。
实施例4(PVA 0.10％，初乳质量∶PVA体积≈1∶27.7)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.10wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.3L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球较难分散，有粘连现象。
实施例5(PVA 0.20％，初乳质量∶PVA体积≈1∶36.97，内水相溶液中醋酸曲普瑞林浓度约为40％，油相溶液中丙交酯乙交酯共聚物浓度约为25％)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.4L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球圆整易分散，微球载药量9.4％，1天(1d)突释量7％，持续释放28d。
实施例6(PVA 0.20％，初乳质量∶PVA体积≈1∶60.1)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.65L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球圆整易分散，微球载药量9.7％，1d突释量5％，持续释放28d。
实施例7(PVA 0.10％，初乳质量∶PVA体积≈1∶46.2)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.10wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球圆整易分散，微球载药量9.7％，1d突释量4％，持续释放28d。
实施例8(PVA 0.20％，初乳质量∶PVA体积≈1∶46.2)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球易分散，扫描电镜图见图2，从图中可知，该微球圆整且分散，粒径较为均一。载药量9.5％，体外释放曲线见图3，1d突释量3％，持续释放28d。
实施例9(PVA 0.50％，初乳质量∶PVA体积≈1∶46.2)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.50wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球易分散，微球载药量9.2％，1d突释量4％，持续释放28d。
实施例10(PVA 1.0％，初乳质量∶PVA体积≈1∶46.2)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制1.0wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球易分散，微球载药量9.2％，1d突释量4％，持续释放28d。
实施例11(PLGA分子量：13000道尔顿)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物(分子量为13000道尔顿)2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球易分散，微球载药量8.9％，1d突释量17％，持续释放21d。
实施例12(PLGA分子量：约为15000道尔顿)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物(分子量14980道尔顿)2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球易分散，微球载药量9.3％，1d突释量6％，持续释放28d。
实施例13(PLGA分子量：约为35000道尔顿)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物(分子量35030道尔顿)2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球易分散，微球载药量10.1％，1d突释量3％，持续释放28d。
实施例14(PLGA分子量：53200道尔顿)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物(分子量为53200道尔顿)2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球不易分散，聚团现象严重，部分球呈椭圆形，扫描电镜图见图4。所制备的微球载药量9.9％，1d突释量1％。
实施例15(复乳转速2000rpm)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速2000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
微球形态为不规则状，不为圆整的球形，扫描电镜图见图5，载药量9.1％，1d突释量2％。
实施例16(复乳转速3000rpm)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速3000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
微球形态为圆整的球形，载药量9.3％，1d突释量4％，持续释放28d。
实施例17(复乳转速7000rpm)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速7000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
微球形态为圆整的球形，载药量9.8％，1d突释量6％，持续释放28d。突释量较3000rpm的更高一些，但是仍然符合低突释要求。
实施例18(复乳转速8000rpm)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速8000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
微球形态为圆整的球形，载药量9.1％，1d突释量27％，大鼠体内药效(PD)不合格，见图6。
实施例19(复乳转速3000rpm)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和丙酮混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速3000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
微球形态为圆整的球形，载药量9.6％，1d突释量5％，体外持续释放28d。
实施例20(复乳转速7000rpm)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和丙酮混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速7000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
微球形态为圆整的球形，载药量9.4％，1d突释量6％，体外持续释放28d。
实施例21(PVA 0.20％，初乳质量∶PVA体积≈1∶69.7，内水相溶液中醋酸曲普瑞林浓度约为45％，油相溶液中丙交酯乙交酯共聚物浓度约为40％)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.27g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.67g加入4.01g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球易分散，载药量10.0％，1d突释量5％，持续释放28d。
实施例22(复乳转速3000rpm)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例为7:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用乙酸乙酯饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速3000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
微球形态为圆整的球形，载药量9.1％，1d突释量5％，体外持续释放28d。
实施例23(复乳转速3000rpm)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例为3:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速3000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
微球形态为圆整的球形，载药量9.9％，1d突释量6％，体外持续释放28d。
实施例24(复乳转速3000rpm)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用乙酸乙酯饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速3000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
微球形态为圆整的球形，载药量9.7％，1d突释量7％，体外持续释放28d。
实施例25(复乳转速3000rpm)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和丙酮混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用丙酮饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速3000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
微球形态为圆整的球形，载药量9.2％，1d突释量5％，体外持续释放28d。
实施例26(PVA 0.20％，初乳质量∶PVA体积≈1∶35.4，内水相溶液中醋酸曲普瑞林浓度约为18％，油相溶液中丙交酯乙交酯共聚物浓度约11.7％)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水1.00g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.0g加入15.13g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.65L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球易分散，载药量9.2％，1d突释量7％，体外持续释放28d。
实施例27(复乳转速7000rpm)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.33g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.57g加入7.70g二氯甲烷和丙酮混合物(混合比例3:1)配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速7000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
微球形态为圆整的球形，载药量9.7％，1d突释量7％，体外持续释放28d。
实施例28(PVA 0.20％，初乳质量∶PVA体积≈1∶69.7，内水相溶液中醋酸曲普瑞林浓度约为45％，油相溶液中丙交酯乙交酯共聚物浓度约为40％)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水0.27g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.67g加入4.01g二氯甲烷配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(采用二氯甲烷饱和)0.5L作为外水相。
4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
冻干后的微球易分散，载药量9.7％，1d突释量5％，持续释放28d。
实施例29(PVA 0.20％，初乳质量∶PVA体积≈1∶35.4，内水相溶液中醋酸曲普瑞林浓5度约为18％，油相溶液中丙交酯乙交酯共聚物浓度约11.7％)
1)称取醋酸曲普瑞林0.22g，加入注射用水1.00g配制成内水相溶液。
2)称取丙交酯乙交酯共聚物2.0g加入15.13g二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(混合比例5:1)
配制成油相溶液。
3)配制0.20wt％PVA(不采用有机溶剂饱和)0.65L作为外水相。
0 4)将油相加入内水相中，通过分散乳化1～6min形成W/O型初乳。
5)初乳完成后，将初乳液加入到外水相中的同时，在乳化机转速4000rpm的条件下进行分散，进一步乳化分散形成W/O/W型复乳。
6)复乳结束后进行固化，搅拌固化3.5～4.5h。收集湿固体进行冷冻干燥。冻干结束后，固体经粉碎后得到粉末状微球。
5冻干后的微球易分散，载药量9.1％，1d突释量6％，持续释放28d。
对比例1
根据专利CN105169366B的实施例2的工艺制备醋酸曲普瑞林缓释微球作为对比例1。微球形态为圆整的球形，载药量10.5％，突释量10％，持续释放28d。
0比对体外突释量可知，对比例1的突释量10％，大于本公开的实施例(除实施例11和18)的微球突释量，特别是显著大于本公开实施例8的突释量。此外，对本公开实施例8和对比例1的醋酸曲普瑞林微球在大鼠体内的药代动力学(PK)进行比较，实验数据见图7，从图中也可看出，对比例1的前期释放(前1d)远大于本公开实施例8的前期释放，而前期释放太快
易导致后期释放不足，从PK曲线也可知对比例1在后期7～28d时曲普瑞林的浓度均小于本公5开实施例8，且在第28d时含量较低，几乎检测不到，而本公开实施例8的微球在大鼠体内的释放则维持了更长的时间，在第32d时仍能检测到相应的曲普瑞林浓度。此药代动力学释放现象同样对醋酸曲普瑞林微球在体内对睾酮的去势效果的显著影响有作用，本公开实施例8与对比例1的醋酸曲普瑞林微球的大鼠体内药效(PD)对比图见图8，从图中可知，因本公开实施
例8的低突释优势，其在后期7～28d内的睾酮去势浓度远低于对比例1，且其睾酮浓度符合欧0洲泌尿外科学会(EAU)强烈建议去势水平应为≤20ng/dL，即表明本公开的睾酮去势水平维持效
果强于对比例1。
综上，本公开所得的醋酸曲普瑞林微球具有更小的突释量，且体内给药后期具有更低的睾酮去势水平，维持效果好。
5对比例2
将本公开中的醋酸曲普瑞林微球和达菲林(Ipsen Pharma Biotech，3.75mg/支)分别在大鼠体内给药比对，其中本公开实施例8的醋酸曲普瑞林微球与达菲林的大鼠体内药代动力学(PK)对比图见图9，大鼠体内药效(PD)对比图见图10。从PK曲线可知，达菲林的前期释放(前1d)远大于本公开实施例8的前期释放，而前期释放太快导致后期释放不足，达菲林在1-25d时曲普瑞林的浓度均小于本公开实施例8，且在第25d时含量较低，几乎检测不到，而本公开实施例8的微球在大鼠体内的释放则维持了更长的时间，在第32d时仍能检测到相应的曲普瑞
林浓度。大鼠体内药效PD对比图可知，相较达菲林，给药后期的3-32d，本公开实施例8微5球的睾酮去势水平远低于50ng/dL，基本维持在20ng/dL上下，具有稳定的睾酮去势维持水平。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应0当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本公开的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本公开构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本公开的保护范围。因此，本公开专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
1)将醋酸曲普瑞林溶于水，配制成内水相溶液；将PLGA溶于有机溶液，配制成油相溶液；将PVA溶于水，配制成外水相溶液；
2)将所述内水相溶液和所述油相溶液混合，乳化形成初乳；再将所述初乳与所述外水相溶液混合，乳化形成复乳；
3)对复乳进行固化，冻干，得到醋酸曲普瑞林缓释微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中，所述内水相溶液中醋酸曲普瑞林的质量浓度约为10％-50％，所述油相溶液的质量浓度约为10％-45％；
优选地，所述醋酸曲普瑞林的质量浓度约为18％-45％，优选35-45％；优选约为18％、35％、40％或45％；更优选约为40％或45％；
优选地，所述油相溶液的质量浓度约为11％-40％，优选约20-40％，优选约为12％、20％、25％、40％；更优选约为25％或40％；
优选地，所述PLGA的分子量约为13000～40000道尔顿；更优选地，所述PLGA的分子量约为14900-36000道尔顿；优选约为25000-35100道尔顿。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤1)中，所述油相溶液采用的有机溶液选自二氯甲烷和丙酮的混合溶液或二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液或二氯甲烷中的一种，所述混合溶液的混合比例约为(3-7):1，优选约为5:1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中，步骤1)中，所述PVA水溶液的浓度约为0.1wt％-1wt％，优选约为0.20wt％-0.5wt％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中，步骤1)中，PVA溶于水后，经过或不经过有机溶剂饱和，配制成外水相溶液；所述的经过有机溶剂饱和的PVA溶液中所述的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯中的一种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其中，步骤2)中，所述初乳与所述外水相溶液的质量体积比(g/ml)约为1:(10-100)，优选1:(13-80)；更优选1:(35-70)，优选约1:35、1:37、1:46、1:60或1:70。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其中，步骤2)中，通过均质乳化形成初乳；
优选地，通过均质乳化形成复乳；
形成初乳和/或形成复乳采用的仪器为以下的任意一种：乳化机、均质机、组织匀浆机、台式分散机或胶体磨；
优选地，所述乳化使用的转速约为3000～7000rpm。
8.权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的醋酸曲普瑞林缓释微球。
9.一种药物组合物，其包含权利要求8所述的醋酸曲普瑞林缓释微球以及药学可接受的载体；
优选地，所述药学可接受的载体选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂、水、和生理盐水；
优选地，所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、或甘油；
优选地，所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、或山梨醇；
优选地，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。
10.权利要求8所述的醋酸曲普瑞林缓释微球或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗前列腺癌、子宫内膜异位症、女性不孕症、性早熟和/或子宫肌瘤药物中的应用。
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| CN202211610607.2A CN117357628A (zh) | 2022-12-14 | 2022-12-14 | 醋酸曲普瑞林缓释微球及其制备方法 |
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| CN202211610607.2A CN117357628A (zh) | 2022-12-14 | 2022-12-14 | 醋酸曲普瑞林缓释微球及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US20140356442A1 (en) * | 2011-12-22 | 2014-12-04 | Shangdong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of triptorelin microspheres |
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| CN105169366A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-23 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法 |
| CN107335048A (zh) * | 2017-06-27 | 2017-11-10 | 中国科学院过程工程研究所 | 载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球及其制备方法 |
| CN114668729A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-06-28 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产方法 |
-
2022
- 2022-12-14 CN CN202211610607.2A patent/CN117357628A/zh active Pending
Patent Citations (5)
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Non-Patent Citations (3)
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| LIQING CHEN ET AL.: "Novel triptorelin acetate-loaded microspheres prepared by a liquid/oil/oil method with high encapsulation efficiency and low initial burst release", 《JOURNAL OF DRUG DELIVERY SCIENCE AND TECHNOLOGY》, vol. 54, 14 November 2019 (2019-11-14), pages 1 - 8 * |
| 赵希青 等: "PLGA微球的影响因素及控制技术", 《湖北科技学院学报》, vol. 29, no. 05, 30 November 2015 (2015-11-30), pages 451 * |
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