CN1969821A - 一种同载抗癌药物和增效剂的抗癌缓释剂 - Google Patents

Abstract

一种同载抗癌药物和增效剂的抗癌缓释剂为缓释剂注射剂或缓释植入剂，缓释剂注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。助悬剂选自羧甲基纤维素等，助悬剂的黏度为80cp－3000cp(室温)。抗癌有效成分为美法仑、异环磷酰胺等烷化剂、O6－BG等嘌呤类似物和/或选自曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林的激素类抗癌药与选自埃坡霉素(A－F)及其衍生物的组合；缓释辅料选自聚乳酸及其共聚物、聚苯丙生、聚乳酸共聚物或混合物、癸二酸共聚物之一或其共聚或混合物；缓释植入剂和缓释注射剂肿瘤内或瘤周注射或放置有利于药物在实体肿瘤内的有效扩散，高浓度维持，减少药物耐受，能相互增效并能增强化疗和/或放疗的疗效。

Description

一种同载抗癌药物和增效剂的抗癌缓释剂

(一)技术领域

本发明涉及一种含增效剂的抗癌缓释剂，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种同载增效剂和抗癌药物的缓释注射剂或缓释植入剂，其中的抗癌药物为烷化剂、嘌呤衍生物和/或激素类抗癌药物。

(二)背景技术

癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。

低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页，2004年(Liang Y，et al.，Int JCancer.2004；111(4)：484-93)。

实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。

肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分与过度增生的肿瘤细胞导致实体肿瘤的间质压力(interstitial pressure)高、间质粘性(interstitialviscosity)大、组织张力系数(tissue tensile modulus)大、间质液导率(hydraulicconductance)低。以上诸因素大大限制了药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，  因此构成肿瘤化疗的主要障碍。

抗肿瘤药物局部注射或放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q etal.，J Surg Oncol.1997 Oct；64：268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。

然而，单药化疗常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性增加，其结果是治疗失败。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含增效剂的抗癌缓释剂，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种同载增效剂和抗癌药物的缓释注射剂或缓释植入剂，其中的抗癌药物为烷化剂、嘌呤衍生物和/或激素类抗癌药物。

抗癌药物如烷化剂、嘌呤衍生物和/或激素类抗癌药物已广泛用于多种肿瘤的治疗。然而在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。此类药物制成的抗癌药物主要经口服或静脉注射等常规途径给药，其明显的毒性作用常使治疗提前终止。小剂量效果不好，量大机体难以耐受。

本发明的给药方式为局部缓释给药，在显著增强药物的治疗效果的同时明显降低其全身的毒性作用。

将增效剂和或抗癌药物制成缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。然而，就具有抗癌活性的药物而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本发明中所选的增效剂在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。

另外，烷化剂、嘌呤衍生物和/或激素类抗癌药物单独应用时均能抑制肿瘤生长，但容易产生耐受。经大量研究后，本发明发现埃坡霉素及其衍生物可增强烷化剂、嘌呤衍生物和或激素类抗癌药物的抑瘤效果(以下将能增强烷化剂、嘌呤衍生物和或激素类抗癌药物的抑瘤效果的物质或药物称之为增效剂)。增效剂和烷化剂、嘌呤衍生物和/或激素类抗癌药物单独应用时均能抑制肿瘤生长，联合应用时能明显增加肿瘤细胞对其敏感性。以上意外发现构成本发明的又一主要内容。

本发明抗癌缓释剂包括抗癌有效成分和药用辅料，可制成任意制剂形式，如，但不限于，胶囊、缓释剂、颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、注射剂、软膏、贴剂、植入剂、缓释剂植入剂、缓释剂注射剂等。其中以缓释剂为优选，以缓释剂植入剂和缓释剂注射剂为最优选。

本发明增效剂缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分       0.5-60％

缓释辅料           40-99％

助悬剂             0.0-30％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。

抗癌有效成分为增效剂与抗癌药物的组合，增效剂选自埃坡霉素及其衍生物，抗癌药物为烷化剂、嘌呤衍生物和/或激素类抗癌药物。

其中，普通溶媒包括蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时，溶媒(B)为特殊溶媒。

埃坡霉素为，但不限于，埃坡霉素(A F)和埃坡霉素衍生物，选自下列之一或组合：埃坡霉素(Epothilone)或埃坡霉素衍生物，选自埃坡霉素A、埃坡霉素B(Patupilone，EPO 906)、埃坡霉素C(去氧埃坡霉素，desoxyepothilone)、埃坡霉素D(epothilone D(EpoD)，12，13-desoxyepothilone B，去氧埃坡霉素B，dEpoB，KOS-862或NSC-703147)、埃坡霉素E、埃坡霉素F等以及它们的衍生物。

其中，埃坡霉素C的衍生物如，但不限于，4-去甲基-9-酮-埃坡霉素C、12，13-二氢-13-氧埃坡霉素C(12，13-dihydro-13-oxoepothilone C)；

埃坡霉素B的衍生物如，但不限于，21和26位分别或同时被氨基取代的埃坡霉素B、9，10位去氢埃坡霉素B、10，11位去氢埃坡霉素B、26，27位被卤素取代的埃坡霉素B、9位，10位，11位，14位，21位，26位分别被羟基取代的埃坡霉素B、21，26-二羟基埃坡霉素B、21-羟基10，11去氢埃坡霉素B、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素B、4-去甲基-9，10-二去氢埃坡霉素B、4去甲基10，11二去氢埃坡霉素B、6-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素B、26-羟基埃坡霉素B、26-氟埃坡霉素B、26-氨基埃坡霉素B、12，13位环丙基埃坡霉素B、12，13位环丁基埃坡霉素B、ixabepilone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B(Azaepothilone B，内脂环中的氧被氮取代)、26-三氟-(E)-9，10-去氢-12，13-去氧埃坡霉素B(26-Trifluoro-(E)-9，10-dehydro-12，13-desoxyepothilone B[Fludelone(Flu)])；埃坡霉素D的衍生物如，但不限于，21和26位分别或同时被氨基取代的埃坡霉素D、9和10位去氢埃坡霉素D、10，11位去氢埃坡霉素D、26，27位被卤素取代的埃坡霉素D、9位，10位，11位，14位，21位，26位分别被羟基取代的埃坡霉素D、21，26-二羟基埃坡霉素D、21-羟基-10，11去氢埃坡霉素D、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素D、4-去甲基-9，10-二去氢埃坡霉素D、4-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素D、6-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素D、21-羟基埃坡霉素D、21-氨基埃坡霉素D、26-羟基埃坡霉素D、26-氨基埃坡霉素D、26-氟埃坡霉素D、6-乙基，16-氟，17-吡啶埃坡霉素(或异埃坡霉素)、异埃坡霉素D、9，10去氢埃坡霉素D、10，11去氢埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D(furano epothilone D)，(E)-9，10-去氢-12，13-去氧埃坡霉素D(E)-9，10-dehydro-12，13-desoxyepothiloneD)，BMS-310705，6-乙基，16-氟，17-吡啶埃坡霉素(ZK-EPO)，11，12-去氢-12，13-去氢-13-去氧埃坡霉素D11，12-dehydro-12，13-dihydro-13-oxoepothilone D、12，13-去氢-13-去氧埃坡霉素D(12，13-dihydro-13-oxoepothilone D)、9-氧基埃坡霉素D(9-oxoepothilone D)、8-表-9-氧基埃坡霉素D(8-epi-9-oxoepothilone D)、上述药物的盐。

上述盐如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐。

上述埃坡霉素及埃坡霉素衍生物优选埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D、BMS-310705中的一种或其组合。以埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D和BMS-310705为优选。

埃坡霉素及埃坡霉素衍生物在组合物中所占的比例因具体情况而定，可为0.1％-60％，以1％-40％为佳，5％-20％为最佳。

烷化剂选自下列之一或组合：环磷酰胺(CTX)、美法仑(Melphalan)、瘤可宁(chlorambucil)、4H-过氧环磷酰胺(4H-CTX)、异环磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、马磷酰胺(Mafosfamide)、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺(Trofosfamide)、卡唑硫酰胺、美他法仑(Metamelfalan)、氮甲(Formylmerphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素(cantharidine)、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奥舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、依托格鲁(乙环氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、哌泊溴烷(双溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、癌宁(triethylenemelamine)、环氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替哌(Benzodepa)、嘌嘧替哌(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替哌(Aza-TEPA)、乌瑞替哌(Uredepa)或上述药物的盐。

上述烷化剂以环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌为优选。

上述烷化剂的盐包括：硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐。

烷化剂在缓释剂中的重量百分比从0.01％-90％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。

鸟嘌呤类似物选自苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基2’-脱氧鸟苷、鸟嘌呤(2-氨基-6-羟嘌呤)、8-氨基-O6-苄基鸟嘌呤、8-甲基-O6-苄基鸟嘌呤、8-羟基-O6-苄基鸟嘌呤、8-溴基-O6-苄基鸟嘌呤、8-氧-O6-苄基鸟嘌呤、8-三氟甲基-O6-苄基鸟嘌呤、O6-苄基尿酸、O6-苄基黄嘌呤、O6-苄基-2-氟次黄嘌呤、二乙酰-O6苄基-8-氧鸟嘌呤、O6-苄基-8-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-氧代鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴化鸟嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基-9-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-9-甲基鸟嘌呤、或乙酰基-O6-苄基-8-氧基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2 N2-二甲基鸟嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-苄基-N2-鸟苷、N(7)-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-9-氰基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-鸟苷、O6-环链烯基鸟嘌呤、1-环丁烯甲基鸟嘌呤、1-环戊烯基甲基鸟嘌呤和O6-溴噻吡二胺基鸟嘌呤中的一种或其组合。

鸟嘌呤类似物在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从0.1％-50％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。均为重量百分比。

激素类抗癌药主要为类固醇激素和激素拮抗剂，包括，但不限于，曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺

以上激素类抗癌药可用于各种激素依赖的肿瘤，但不同药物具有相对肿瘤选择性，如，他莫昔芬、吡鲁米特、鲁比特康、涛瑞米芬等主要用以治疗依赖雌激素的肿瘤，如乳腺癌及子宫内膜癌；氟他米特、夸单硅蓝、和比卡鲁胺主要用以治疗依赖雄激素的肿瘤，如前列腺癌；而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、雷洛昔芬、氨鲁米特、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦则用以治疗乳腺癌、前列腺癌及子宫内膜癌。

激素类抗癌药在组合物中的含量为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳，以上均为重量百分比。

可用的药用辅料很多，本发明是从数百种辅料中筛选的几种缓释辅料，所选的缓释辅料能将本发明所选的药物在人及动物体内释放数十天，释放从数小时开始，持续30-50天(见说明书中的实施例)。所得到的产品是抗癌缓释剂。缓释辅料的选择，特别是与不同药物的组合需要经过大量的创造性劳动才能确定，并非经过有限的实验就能确定，因而具有非显而易见性。

缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～1.0，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸癸二酸)[P(FA-SA)]、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶、泊洛沙姆、蛋白胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下：

埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D和BMS-310705与1-40％的环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌、苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基尿酸、O6-苄基黄嘌呤、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。

缓释辅料为生物可容性、可(或非)降解吸收多聚物，优选硅橡胶、外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶和蛋白胶之一或其组合。

本发明缓释微球中缓释辅料及其重量百分比最优选如下：

(1)55-90％的PLA；

(2)50-90％的PLGA；

(3)50-85％的聚苯丙生；

(4)55-90％的双脂肪酸与癸二酸共聚物；

(5)40-60％的聚苯丙生与30-60％的PLA或30-60％的组合；

(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；或

(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。

在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20- 90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。

聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以5,000-30,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000为优选，以10,000-30,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)为优选。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范围IV(dl/g)为0.2～0.8，玻璃化转变温度范围为55～65℃，熔点175～185℃。

除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。

为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等。

助悬剂用于制备和/或有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓释微球(或微囊)，从而使所制得的注射剂注射性好、不容易堵塞、稳定性好、不易分层、黏度高。

助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。

溶媒的应用主要指特殊溶媒的应用在于有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓释微球(或微囊)，从而制备相应的注射剂。特殊溶媒的应用会使所制得的注射剂具有更好的注射性、稳定性好及较高的黏度。

普通溶媒可为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，药典有相应规定；本发明所指的特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂可为，但不限于，羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优选如下：

a)0.5-5％羧甲基纤维素钠；或

b)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或

c)5-20％甘露醇；或

d)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或

e)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。

上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。下同。

助悬剂的含量因溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量、注射剂的制备方法及助悬剂的种类及其组成而定，如，羧甲基纤维素钠可为0.5-5％，但以1-3％为优选，甘露醇和/或山梨醇为5-30％，但以10-20％为优选，而土温20、土温40或土温80为0.05-2％，但以0.10-0.5％为优选。多数情况下，缓释微粒由有效成分与缓释辅料组成，溶媒为特殊溶媒。当溶媒为普通溶媒时，所悬浮之药物或缓释微球(或微囊)则由有效成分、缓释辅料和/或助悬剂组成。换言之，当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时，溶媒(B)为特殊溶媒，当缓释微粒(A)中的助悬剂不为“0”时，溶媒(B)可为普通溶媒或特殊溶媒。助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。

注射剂的制备包括缓释微球或药物微粒的制备、溶媒的制备以及缓释微球或药物微粒在溶媒中悬浮，最后制成注射剂。

其中，缓释微球或药物微粒可用若干种方法制备：如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、冷冻(干燥)粉碎法、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂。悬浮药物或缓释微球(或微囊)的粒径因具体需要而定，可为，但不限于，1-300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选。药物或缓释微球可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸。缓释辅料为上述生物可容性、可生物降解或非生物降解多聚物。

溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必需严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土温80(0.1％)溶于生理盐水中得相应得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。

本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。

注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。

注射剂的给药途径取决于多种因素。可经静脉、淋巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)、组织内、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。对于实体肿瘤，虽然可经上述途径给药，但以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射为优选。为于原发或转移肿瘤所在部位获有效浓度，也可经多种途径联合给予，如静脉、淋巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)或选择性动脉注射的同时结合局部注射。如此联合给药特别适用于对实体肿瘤。如瘤内、瘤周注射的同时结合全身注射。

注射剂的应用是利用高粘度的特殊溶媒将含药微粒(球)，特别是缓释微粒，制成相应的缓释注射剂，从而使相应的药物能够以注射的方式输入所需药物的病人或哺乳动物体内。所注入的药物可为，但不限于，上述药物微粉或药物缓释微粒。

注射剂的应用包括缓释微球或药物微粒的应用、溶媒的应用以及缓释微球或药物微粒在溶媒中悬浮后制成的注射剂的应用。

缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。

抗癌有效成分主要为增效剂和抗癌药物。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为增效剂或抗癌药物时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其它途径应用的抗癌药物或增效剂的作用效果，或用于对放疗或其它疗法的增效。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为增效剂或抗癌药物时，抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为：

(1)局部注射含增效剂的缓释注射剂与其他途径应用的抗癌药物联合；

(2)局部注射含抗癌药物的缓释注射剂与其他途径应用的增效剂联合；或

(3)局部注射含抗癌药物的缓释注射剂与局部应用的含增效剂的缓释注射剂的联合。

局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指，但，不限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。

抗癌药物在缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。增效剂与抗癌药物联合应用时，增效剂与烷化剂和/或激素类抗癌药的重量比为为1-19∶1到1∶1-19，以1-9∶1到1-9∶1为优选，以1-5∶1到1-5∶1为最优选。

微球用于制备缓释注射剂，如混悬型缓释注射剂、凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。在各种注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选。混悬型缓释注射剂是将含有效成分的药物缓释微球或药物微粒悬浮于溶媒中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在1-300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选；凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。

缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，在各种高分子聚合物中以水溶性高分子聚合物为主选，如聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合。

优选的缓释辅料可为各种水溶性或非水溶性高分子多聚物。本发明缓释植入剂中缓释辅料及其重量百分比最优选如下：

(1)55-90％的PLA；

(2)50-90％的PLGA；

(3)50-85％的聚苯丙生；

(4)55-90％的双脂肪酸与癸二酸共聚物；

(5)40-60％的聚苯丙生与30-60％的PLA或30-60％的组合；

(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白胶；或

(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。

因此，本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂，如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。

缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入剂，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。

抗癌缓释植入剂的应用式同缓释注射剂，其中增效剂优选埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705。

因此，缓释植入剂的的抗癌有效成分及其重量百分比优选为：

(1)1-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与1-40％的环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合；或

(2)1-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与1-40％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基尿酸或O6-苄基黄嘌呤的组合；或

(3)1-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。

抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可分别包装于不同的辅料或具不同分子量的同一辅料后同时成形制成均质剂或分层植入剂，可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。除此之外，抗癌缓释植入剂的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。

抗癌植入剂呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。其最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型，如，但不限于，缓释剂植入片、颗粒、胶囊、球、丸、散、棒。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，  然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。

本发明抗癌缓释植入剂的抗癌有效成分及重量百分比优选如缓释注射剂。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为增效剂或抗癌药物时，抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂

本发明抗癌缓释植入剂可经多种途径给予，在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周放置为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，以肿瘤体内直接放置或注射为最佳。

抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。一般而言，增效剂及抗癌药物可为0.01-1000毫克/公斤体重，以1-800毫克/公斤体重为理想，以5-80毫克/公斤体重为最理想，激素类抗癌药物可为0.01-500毫克/公斤体重，以1-100毫克/公斤体重为理想，以5-50毫克/公斤体重为最理想

缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。可为0.1-5mm(粗)×1-10mm(长)的棒状，也可为片状等其它形状。

给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为增效剂或抗癌药物时，抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂。

本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。

本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。

通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述：

试验1、不同方式应用烷化剂(埃坡霉素D)的局部药物浓度比较

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为2.5mg/kg埃坡霉素D。测定不同时间肿瘤内药物含量(％)，结果表明，埃坡霉素D经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。

试验2、不同方式应用的药物(埃坡霉素B)的体内抑瘤作用比较

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg埃坡霉素B。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，埃坡霉素B经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。用增效剂作重复实验，得同样实验结果。

试验3、增效剂(埃坡霉素D)和抗癌药物的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为对照组和治疗组(1-11)。治疗组分为增效剂(2.5mg/kg)和抗癌药物(17.5mg/kg)组。增效剂经瘤内注射，抗癌药物经腹腔注射。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。

表1

组别	增效剂	抗癌药物	肿瘤抑制率(％)	P值
					1	+	-	46	*
2	-	曲普瑞林	40	*
					3	-	戈舍瑞林	36	*
4	-	亮丙瑞林	44	*
					5	-	阿那曲唑	46	*
6	-	艾多昔芬	38	*
					7	+	曲普瑞林	70	**
8	+	戈舍瑞林	74	**
					9	+	亮丙瑞林	80	**
10	+	阿那曲唑	76	**
					11	+	艾多昔芬	82	**

以上结果表明，增效剂(埃坡霉素D)及所用抗癌药物(曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬)在该浓度单独应用时对肿瘤生长均有显著的抑制作用(*：P值小于0.05)，当联合应用时可表现出非常显著的增效作用(**：P值小于0.001)。

试验4、增效剂(埃坡霉素D)和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用

按照试验3所述方法测定埃坡霉素D和抗癌药物缓释注射剂的抑瘤作用，所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。除埃坡霉素D为2.5mg/kg外均为15mg/kg。其肿瘤细胞生长抑制效果(％)见表2所示。

表2

瘤细胞	埃坡霉素D	A	B	C	D	E	埃坡霉素D+A	埃坡霉素D+B	埃坡霉素D+C	埃坡霉素D+D	埃坡霉素D+E
												CNS	32	50	56	38	52	42	82	70	86	88	82
C6	22	52	46	36	64	40	90	84	84	84	90
												SA	26	52	58	42	62	42	84	84	80	82	86
BC	36	58	40	44	52	54	88	82	78	76	84
												BA	18	48	38	48	60	56	82	80	90	90	88
LH	26	56	44	54	58	60	92	80	94	76	84
												PAT	34	54	50	52	50	62	80	78	82	88	84

以上结果表明，增效剂为埃坡霉素D，抗癌药物为A：米泼昔芬，B：他莫昔芬，C：可莫昔芬，D：雷洛昔芬，E：甾抗雌。上述在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验5、增效剂和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用

按照试验3所述方法测定异埃坡霉素D和抗癌药物缓释注射剂的抑瘤作用，所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。增效剂(异埃坡霉素D)和抗癌药物的剂量为10mg/kg，治疗30天。结果表明，所用增效剂及癌药物(环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺)单独应用时对多种肿瘤生长均有明显的抑制作用(P＜0.05)，当联合应用时可表现出显著的增效作用(P＜0.01)。

进一步试验表明，如此明显的增效作用还见于BMS-247550等增效剂与地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合。

试验6、增效剂(氮杂埃坡霉素B)和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(增效剂-氮杂埃坡霉素B或抗癌药物)和联合治疗组(增效剂-氮杂埃坡霉素B和抗癌药物)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果。结果表明，所用增效剂及抗癌药物(苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤)单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用(P＜0.05)，当联合应用时可表现出显著的增效作用(P＜0.01)。进一步试验表明，如此明显的增效作用还见于呋喃埃坡霉素D与苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基尿酸或O6-苄基黄嘌呤组合的组合。

试验7、增效剂和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。抗癌药物经瘤内注射，增效剂经腹腔注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表3)。

表3

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				1(6)	对照	-
2(6)	增效剂	46	＜0.05
				3(6)	06苄基鸟嘌	54	＜0.01
4(6)	O6-丁基鸟嘌呤	42	＜0.01
				5(6)	O6-烷基鸟嘌呤	54	＜0.01
6(6)	O6-甲基鸟嘌呤	50	＜0.01
				7(6)	增效剂+O6-苄基鸟嘌	82	＜0.001
8(6)	增效剂+O6-丁基鸟嘌呤	88	＜0.001
				9(6)	增效剂+O6-甲基鸟嘌呤	72	＜0.001
10(6)	增效剂+O6-烷基鸟嘌呤	80	＜0.001

以上结果表明，所用增效剂(氮杂埃坡霉素B)及抗癌药物(苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

同样的增效作用还见于呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基尿酸或O6-苄基黄嘌呤的联合。

试验8、增效剂(呋喃埃坡霉素D)和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂经瘤内放置。剂量除为5mg/kg外均为15mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。

表4

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				1(6)	对照	-
2(6)	增效剂	52	＜0.05
				3(6)	地磷酰胺	48	＜0.05
4(6)	马磷酰胺	38	＜0.05
				5(6)	培磷酰胺	40	＜0.05
6(6)	六甲嘧胺	36	＜0.01
				7(6)	增效剂+地磷酰胺	78	＜0.01
8(6)	增效剂+马磷酰胺	82	＜0.01
				9(6)	增效剂+培磷酰胺	84	＜0.01
10(6)	增效剂+六甲嘧胺	82	＜0.001

以上结果表明，所用增效剂(呋喃埃坡霉素D)和抗癌药物(地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验9、增效剂(呋喃埃坡霉素D)和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用

按试验8所述方法测定增效剂和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表5。

表5

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				1(6)	对照	-
2(6)	增效剂	60	＜0.05
				3(6)	曲普瑞林	52	＜0.01
4(6)	戈舍瑞林	54	＜0.01
				5(6)	亮丙瑞林	60	＜0.01
6(6)	阿那曲唑	52	＜0.01
				7(6)	增效剂+曲普瑞林	82	＜0.001
8(6)	增效剂+戈舍瑞林	86	＜0.001
				9(6)	增效剂+亮丙瑞林	80	＜0.001
10(6)	增效剂+阿那曲唑	86	＜0.001

以上结果表明，所用增效剂(呋喃埃坡霉素D)及和抗癌药物(曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验10、埃坡霉素D和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用

按试验8所述方法测定增效剂和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表6。

表6

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				1(6)	对照	-
2(6)	增效剂	50	＜0.05
				3(6)	环磷酰胺	42	＜0.01
4(6)	美法仑	36	＜0.01
				5(6)	异环磷酰胺	40	＜0.01
6(6)	4H-过氧环磷酰胺	42	＜0.01
				7(6)	增效剂+环磷酰胺	76	＜0.01
8(6)	增效剂+美法仑	86	＜0.001
				9(6)	增效剂+异环磷酰胺	80	＜0.001
10(6)	增效剂+4H过氧环磷酰胺	86	＜0.001

以上结果表明，所用增效剂(埃坡霉素D)和抗癌药物(环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验11、增效剂和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用

按试验7所述方法测定增效剂和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明增效剂(埃坡霉素D)能显著增强曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或比卡鲁胺等抗癌药物的抑瘤效果，增效作用在50-88％(P＜0.01)。

试验12、埃坡霉素B和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用

按试验8所述方法测定增效剂和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表7。

表7

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				1(6)	对照	-
2(6)	增效剂	50	＜0.05
				3(6)	环磷酰胺	32	＜0.01
4(6)	美法仑	36	＜0.01
				5(6)	异环磷酰胺	40	＜0.01
6(6)	去甲斑蝥素	40	＜0.01
				7(6)	增效剂+环磷酰胺	74	＜0.01
8(6)	增效剂+美法仑	86	＜0.001
				9(6)	增效剂+异环磷酰胺	80	＜0.001
10(6)	增效剂+去甲斑蝥素	82	＜0.001

以上结果表明，所用增效剂(埃坡霉素B)和抗癌药物(环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

总之，所用增效剂和各种抗癌药物单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为增效剂和/或任意一种抗癌药物的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选，混悬注射剂的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。

缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。

(四)具体实施方式

实施例1.

将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)：癸二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg埃坡霉素D和亮丙瑞林，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％埃坡霉素D和10％亮丙瑞林的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为20cp-300cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为24-30天，在小鼠皮下的释药时间为25-32天左右。

实施例2.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是聚苯丙生中p-CPP∶SA为50∶50，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：

(1)5％的埃坡霉素B或异埃坡霉素D与15％的环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、去甲斑蝥素、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合；

(2)15％的埃坡霉素D或BMS-247550与5％的环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H过氧环磷酰胺、去甲斑蝥素、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合；或

(3)10％的氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与5％的环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、去甲斑蝥素、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合。所制成的缓释注射剂的黏度为80cp-600cp(20℃-30℃时)。

实施例3.

将70mg分子量峰值为20000-40000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg埃坡霉素B和15mg美法仑，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含15％埃坡霉素B和15％美法仑的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为200cp-380cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为28-35天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。

实施例4

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是所用辅料为分子量峰值为40000-60000的聚乳酸(PLGA，50∶50)，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：

(1)10％的埃坡霉素B或埃坡霉素D与10％的环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H过氧环磷酰胺、去甲斑蝥素、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合；

(2)15％的埃坡霉素D与5％的美法仑或去甲斑蝥素、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合；或

(3)25％的氮杂埃坡霉素B与5％的美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺或去甲斑蝥素的组合。

所制成的缓释注射剂的黏度为100cp-690cp(20℃-30℃时)。

实施例5.

将70mg分子量峰值为20000-40000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20毫克氮杂埃坡霉素B和10毫克他莫昔芬，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％氮杂埃坡霉素B和10％他莫昔芬的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为100cp-160cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。

实施例6.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所用辅料为分子量峰值为10000-20000的聚乳酸(PLA)，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：20％的埃坡霉素D与10％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合；缓释注射剂的黏度为100cp-440cp(20℃-30℃时)。

实施例7.

将40mg分子量峰值为20000-40000的聚乳酸(PLA)和30mg聚苯丙生(20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg呋喃埃坡霉素D和10mg来曲唑，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％呋喃埃坡霉素D与10％来曲唑的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为180cp-260cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为20-25天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。

实施例8.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所用辅料为30mg分子量峰值为10000-20000的聚乳酸(PLA)和40mg聚苯丙生(50∶50)分子量峰值为40000-60000的聚乳酸(PLA)，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：15％的呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与15％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合；黏度为200cp-560cp(25℃-30℃时)。

实施例9

将40mg分子量峰值为20000-40000的聚乳酸(PLGA，75∶25)和30mg聚苯丙生(20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg BMS-310705和10mg O6-丁基鸟嘌呤，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％BMS-310705和10％ O6-丁基鸟嘌呤的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为100cp-160cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为30-35天，在小鼠皮下的释药时间为30-38天左右。

实施例10

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是聚苯丙生为50∶50，PLGA为75∶25，MW为40000-55000，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：20％的埃坡霉素D与10％苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、O6-苄基尿酸或O6-苄基黄嘌呤的组合，黏度为560cp-640cp(25℃-30℃时)。

实施例11

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7和9相同，但所不同的所含抗癌有效成分及其重量百分比为：15％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与15％的环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、去甲斑蝥素、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合，黏度为260cp-680cp(25℃-30℃时)。

实施例12

加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例7或9相同，但所不同的是所用缓释辅料为：

(1)60-95％的双脂肪酸与癸二酸共聚物P[FAD-SA)]；

(2)75-95％的聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]；或

(3)70-95％的聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。

实施例13

将40mg分子量峰值为25000-45000的聚乳酸(PLGA，50∶50)和40mg P(FAD-SA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg埃坡霉素D和10mg美法仑，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％埃坡霉素D和10％美法仑的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为18-25天，在小鼠皮下的释药时间为25-30天左右。

实施例14

加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例13相同，但所不同的是所用辅料和所含抗癌有效成分及重量百分比为：

(1)80％的P(EAD-SA)和10％的埃坡霉素D和10％的环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、去甲斑蝥素、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合；或

(2)70％的P(FA-SA)和10％的埃坡霉素D与20％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、-O6-苄基尿酸或O6-苄基黄嘌呤组合；或

(3)70％的P(FA-SA)和20％的埃坡霉素D与1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。

实施例15

加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：

a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；

b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为40-90∶25∶75，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；

c)聚苯丙生与PLA或PLGA的组合；

d)聚苯丙生，对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；

e)双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)；

f)聚(芥酸二聚体癸二酸)[P(EAD-SA)]；

g)聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；

h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；

i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。

实施例16

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-10相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)：

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20。

实施例17

加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例13相同，但所不同的是所用辅料和所含抗癌有效成分及重量百分比为：

(1)80％的P(EAD-SA)和10％的埃坡霉素B和10％的环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、去甲斑蝥素、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合；或

(2)70％的P(FA-SA)和10％的埃坡霉素B与20％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基尿酸或O6-苄基黄嘌呤组合；或

(3)70％的P(FA-SA)和20％的埃坡霉素B与1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。

上述实施例对本发明的技术方法作了进一步的描述。是为了举例说明而不是要限定本发明的范围。实际上，除本文所示和所述之外的本发明的各种改变，对于本领域熟练技术人员来说都可从说明书和图表中显而易见。当然这些改变应在所附的权利要求的范围内。因此，应该认识到前面的说明书着重公开了本发明的某些特定实施方式及对其所做的等同改变或替换都是在所附权利要求书所述的构思和范围内。

Claims (10)

1.一种同载抗癌药物和增效剂的抗癌缓释剂，其特征在于该缓释剂为抗癌缓释注射剂，由以下成分组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分    0.5-60％

缓释辅料        41-99.9％

助悬剂          0.0-30％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，

抗癌有效成分为抗癌有效量的抗癌药物与抗癌有效量的增效剂的组合，抗癌药物为烷化剂、嘌呤类似物和/或激素类抗癌药；增效剂选自埃坡霉素衍生物；

缓释辅料选自下列之一或其组合：

a)聚乳酸；

b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；

c)聚苯丙生；

d)聚苯丙生与聚乳酸或聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的组合；

e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；

f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；

g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；

h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；

i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。

助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)。

2.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于烷化剂选自环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌之一或其组合。

3.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于嘌呤类似物选自苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基2’-脱氧鸟苷、鸟嘌呤(2-氨基-6-羟嘌呤)、8-氨基-O6-苄基鸟嘌呤、8-甲基-O6-苄基鸟嘌呤、8-羟基-O6-苄基鸟嘌呤、8-溴基-O6-苄基鸟嘌呤、8-氧-O6-苄基鸟嘌呤、8-三氟甲基-O6-苄基鸟嘌呤、O6-苄基尿酸、O6-苄基黄嘌呤、O6-苄基-2-氟次黄嘌呤、二乙酰-O6-苄基-8-氧鸟嘌呤、O6-苄基-8-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-氧代鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴化鸟嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基-9-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-9-甲基鸟嘌呤、或乙酰基-O6-苄基-8-氧基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-苄基-N2-鸟苷、N(7)-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-9-氰基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-鸟苷、O6-环链烯基鸟嘌呤、1-环丁烯甲基鸟嘌呤、1-环戊烯基甲基鸟嘌呤或O6-溴噻吡二胺基鸟嘌呤之一或其组合。

4.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于激素类抗癌药为阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、γ-亚麻油酸、2-甲氧雌二醇、甲氧基降孕三烯炔二醇、4-羟基他莫昔芬、六氯环己烷、雷洛昔芬、己烯雌酚、雌二醇、雌酮、17α-雌二醇、雌二醇、2-羟雌酮、5，7，4三羟基异黄酮、黄体酮、美雄烷、雄激素、吡鲁米特、鲁比特康、涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、苯甲酸倍他米松、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、达提斯可苷、环硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦或睾内酯。

5.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于埃坡霉素衍生物选自埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素C、12，13-二氢-13-氧埃坡霉素C、21-氨基埃坡霉素B、26-氨基埃坡霉素B、21，26-二氨基埃坡霉素B、9，10-去氢埃坡霉素B、10，11-氢埃坡霉素B、26，27-卤基埃坡霉素B、9位，10位，11位，14位，21位，26位分别被羟基取代的埃坡霉素B、21，26-二羟基埃坡霉素B、21-羟基-10，11去氢埃坡霉素B、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素B、4-去甲基-9，10-二去氢埃坡霉素B、4-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素B、6-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素B、26-羟基埃坡霉素B、26-氟埃坡霉素B、26-氨基埃坡霉素B、12，13位环丙基埃坡霉素B、12，13位环丁基埃坡霉素B、ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、26-三氟-(E)-9，10-去氢-12，13-去氧埃坡霉素B、21和26位分别或同时被氨基取代的埃坡霉素D、9和10位去氢埃坡霉素D、10，11位去氢埃坡霉素D、26，27位被卤素取代的埃坡霉素D、9位，10位，11位，14位，21位，26位分别被羟基取代的埃坡霉素D、21，26-二羟基埃坡霉素D、21-羟基-10，11去氢埃坡霉素D、4-去甲基-9-酮埃坡霉素D、4-去甲基-9，10-二去氢埃坡霉素D、4-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素D、6-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素D、21-羟基埃坡霉素D、21-氨基埃坡霉素D、26-羟基埃坡霉素D、26-氨基埃坡霉素D、26-氟埃坡霉素D、异埃坡霉素、异埃坡霉素D、9，10去氢埃坡霉素D、10，11去氢埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D、(E)-9，10-去氢-12，13-去氧埃坡霉素D、BMS-310705，6-乙基，16-氟，17-吡啶埃坡霉素，11，12-去氢-12，13-去氢-13-去氧埃坡霉素D、12，13-去氢-13-去氧埃坡霉素D、9-氧基埃坡霉素D或8-表-9-氧基埃坡霉素D。

6.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于增效剂与抗癌药物的重量比为1-19∶1到1∶1-19。

7.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20；

f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；

g)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；

h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；

i)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。

8.根据权利要求1所述之抗癌缓释剂，其特征在于所述之抗癌缓释为缓释植入剂，缓释植入剂所用的缓释辅料选自下列之一或其组合：

a)聚乳酸；

b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；

c)聚苯丙生；

d)聚苯丙生与聚乳酸或聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的组合；

e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；

f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；

g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；

h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；

i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；

增效剂与抗癌药物的重量比为1-19∶1到1∶1-19。

9.根据权利要求1和8所述之抗癌缓释剂，其特征在于所述之缓释剂用于制备治疗起源于人及动物的大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。

10.根据权利要求1和8所述之抗癌缓释剂，其特征在于所述之缓释剂的抗癌有效成分及其重量百分比优选为：

(1)1-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与1-40％的环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合；或

(2)1-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与1-40％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基尿酸或O6-苄基黄嘌呤的组合；或

(3)1-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。