CN101396340A - 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂 - Google Patents

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CN101396340A CNA2008103046393A CN200810304639A CN101396340A CN 101396340 A CN101396340 A CN 101396340A CN A2008103046393 A CNA2008103046393 A CN A2008103046393A CN 200810304639 A CN200810304639 A CN 200810304639A CN 101396340 A CN101396340 A CN 101396340A
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孙娟
刘玉燕
孔庆新
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Jinan Shuaihua Pharmaceutical Technology Co Ltd
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Abstract

含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。缓释微球包括选自紫杉烷、烷化剂和/或植物生物碱等的抗癌药物、埃坡霉素衍生物和缓释辅料；溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。埃坡霉素衍生物选自埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS－247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS－310705；缓释辅料选自外消旋聚乳酸及其乙醇酸共聚物、聚乙二醇及其聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸共聚物、脂肪酸与癸二酸共聚物等；助悬剂的黏度为100cp－3000cp(25℃－30℃时)，选自羧甲基纤维素钠等；缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂，能于局部释药达约40天左右，因此，在选择性提高局部药物浓度同时显著增强放化疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
(一)技术领域
本发明涉及一种含埃坡霉素衍生物的缓释注射剂，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种含埃坡霉素衍生物的缓释注射剂和缓释植入剂。
(二)背景技术
癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。
低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页，2004年(Liang Y，et al.，Int JCancer.2004；111(4)：484-93)。
实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。
肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分与过度增生的肿瘤细胞导致实体肿瘤的间质压力(interstitial pressure)高、间质粘性(interstitialviscosity)大、组织张力系数(tissue tensile modulus)大、间质液导率(hydraulicconductance)低。以上诸因素大大限制了药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，因此构成肿瘤化疗的主要障碍。
抗肿瘤药物局部注射或放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q etal.，J Surg Oncol.1997 Oct；64：268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，单药化疗常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性增加，其结果是治疗失败。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种新的药物组合物，含埃坡霉素衍生物，与抗癌药物合用可使其增效。更具体而言，该药物组合物是抗实体肿瘤的缓释剂，主要为缓释植入剂和缓释注射剂。除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。
除此之外，将埃坡霉素和或抗癌药物制成缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。抗癌药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对埃坡霉素及其衍生物的敏感性。以上意外发现构成本发明的主要内容。
本发明抗实体肿瘤缓释剂包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分选自紫杉烷、烷化剂和/或植物生物碱和埃坡霉素衍生物。
本发明的复方药物组合物可制成任意制剂形式，如，但不限于，胶囊、缓释剂、颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、注射剂、软膏、贴剂、植入剂、缓释剂植入剂、缓释剂注射剂等。其中以缓释剂为优选，以缓释剂植入剂和缓释剂注射剂为最优选。
本发明针对现有技术的不足，提供一种新的含埃坡霉素衍生物和抗癌药物的缓释注射剂。
本发明埃坡霉素衍生物缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：
(A)缓释微球，包括：
抗癌有效成分           0.5-60％
缓释辅料               40-99％
助悬剂                 0.0-30％
以上为重量百分比
和
(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，
抗癌有效成分为埃坡霉素衍生物和抗癌药物，抗癌药物选自紫杉烷、烷化剂和/或植物生物碱；缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～0.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环已酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶、泊洛沙姆、蛋白胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
埃坡霉素衍生物选自下列之一或组合：埃坡霉素(Epothilone)或埃坡霉素衍生物，埃坡霉素衍生物选自埃坡霉素A、埃坡霉素B(Patupilone，EPO-906)、埃坡霉素C(去氧埃坡霉素，desoxyepothilone)、埃坡霉素D(epothilone D(EpoD)，12，13-desoxyepothiloneB，去氧埃坡霉素B，dEpoB，KOS-862或NSC-703147)、埃坡霉素E、埃坡霉素F等以及它们的衍生物。
其中，埃坡霉素C的衍生物如，但不限于，4-去甲基-9-酮-埃坡霉素C、12，13-二氢-13-氧埃坡霉素C(12，13-dihydro-13-oxoepothilone C)；
埃坡霉素B的衍生物如，但不限于，21和26位分别或同时被氨基取代的埃坡霉素B、9，10位去氢埃坡霉素B、10，11位去氢埃坡霉素B、26，27位被卤素取代的埃坡霉素B、9位，10位，11位，14位，21位，26位分别被羟基取代的埃坡霉素B、21，26-二羟基埃坡霉素B、21-羟基-10，11去氢埃坡霉素B、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素B、4-去甲基-9，10-二去氢埃坡霉素B、4-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素B、6-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素B、26-羟基埃坡霉素B、26-氟埃坡霉素B、26-氨基埃坡霉素B、12，13位环丙基埃坡霉素B、12，13位环丁基埃坡霉素B、ixabepilone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B(Azaepothilone B，内脂环中的氧被氮取代)、26-三氟-(E)-9，10-去氢-12，13-去氧埃坡霉素B(26-Trifluoro-(E)-9，10-dehydro-12，13-desoxyepothilone B[Fludelone(Flu)])；埃坡霉素D的衍生物如，但不限于，21和26位分别或同时被氨基取代的埃坡霉素D、9和10位去氢埃坡霉素D、10，11位去氢埃坡霉素D、26，27位被卤素取代的埃坡霉素D、9位，10位，11位，14位，21位，26位分别被羟基取代的埃坡霉素D、21，26-二羟基埃坡霉素D、21-羟基-10，11去氢埃坡霉素D、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素D、4-去甲基-9，10-二去氢埃坡霉素D、4-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素D、6-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素D、21-羟基埃坡霉素D、21-氨基埃坡霉素D、26-羟基埃坡霉素D、26-氨基埃坡霉素D、26-氟埃坡霉素D、6-乙基，16-氟，17-吡啶埃坡霉素(或异埃坡霉素)、异埃坡霉素D、9，10去氢埃坡霉素D、10，11去氢埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D(furano-epothilone D)，(E)-9，10-去氢-12，13-去氧埃坡霉素D(E)-9，10-dehydro-12，13-desoxyepothiloneD)，BMS-310705，6-乙基，16-氟，17-吡啶埃坡霉素(ZK-EPO)，11，12-去氢-12，13-去氢-13-去氧埃坡霉素D11，12-dehydro-12，13-dihydro-13-oxoepothilone D、12，13-去氢-13-去氧埃坡霉素D(12，13-dihydro-13-oxoepothilone D)、9-氧基埃坡霉素D(9-oxoepothilone D)、8-表-9-氧基埃坡霉素D(8-epi-9-oxoepothilone D)、
上述埃坡霉素及埃坡霉素衍生物优选埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D、BMS-310705中的一种或其组合。
埃坡霉素及埃坡霉素衍生物在组合物中所占的比例因具体情况而定，可为0.1％—50％，以1％—30％为佳，5％—20％为最佳。
抗癌有效成分中的紫杉烷(Taxanes)类抗癌药物主要选自紫杉醇(Taxol)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特尔、多西他赛)、2’-羟基紫杉醇(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰紫杉醇(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉醇(7-epi-taxol)。以紫杉醇和多西他赛为优选.
烷化剂包括选阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、萨莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺中的一种或其组合。以上烷化剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
上述烷化剂在缓释剂中的重量百分比从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。
植物生物碱主要选自长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱。
植物生物碱在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，重量百分比可从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。
当药物缓释微球中的抗癌药物仅为埃坡霉素衍生物或抗癌药物时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其它途径应用的埃坡霉素衍生物或抗癌药物的作用效果，或用于对放疗或其它疗法的增效。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为埃坡霉素衍生物或抗癌药物时，抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为：
(1)含埃坡霉素衍生物的缓释注射剂局部注射，而抗癌药物经其他途径应用；
(2)局部注射含抗癌药物的缓释注射剂，其他途径应用埃坡霉素衍生物；
(3)局部注射含埃坡霉素衍生物的缓释注射剂与含抗癌药物的缓释注射剂；或
(4)局部注射含埃坡霉素衍生物和抗癌药物的缓释注射剂。
局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指，但，不限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。
抗癌有效成分埃坡霉素衍生物和/或抗癌药物在药物缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。埃坡霉素衍生物与抗癌药物的重量比为1-20：1和1：1-20，以1-9:1到1:1-9为优选，以1-2:1到1：1-2为优选。
本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比：
(a)2-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的组合；
(b)2-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、萨莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星或咪妥唑胺的组合；或
(c)2-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与2-40％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。
缓释辅料选自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸癸-二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶和蛋白胶之一或其组合。
本发明缓释微球中缓释辅料及其重量百分比最优选如下：
(1)55-90％的PLA；
(2)50-90％的PLGA
(3)50-85％的聚苯丙生；
(4)55-90％的双脂肪酸与癸二酸共聚物；
(5)35-60％的聚苯丙生与35-60％的PLA或35-60％的PLGA的组合；
(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；或
(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40：50-90，最好是重量比15-30：65-85。
聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以5,000-30,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以5，000-50,000为优选，以10,000-30,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)为优选。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范围IV(dl/g)为0.2～0.8，玻璃化转变温度范围为55～65℃，熔点175～185℃。
除上述缓释辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。
为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等；也可添加其它药用辅料，如但不限于，充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等
缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的缓释辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。为方便注射，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为0.1-30％因具体情况而定。优选助悬剂的组成为：
A)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；或
B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或
C)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必须严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐温80(0.1％)溶于生理盐水中得相应溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。
本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。
注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。
缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备：如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。
微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。
缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40：50-90，最好是重量比15-30：65-85。
本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。可为0.1-5mm(粗)×1-10mm(长)的棒状，也可为片状等其它形状。
缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
缓释植入剂的抗癌有效成分可参照缓释注射剂，但优选如下，均为重量百分比：
(a)2-40％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的组合；
(b)2-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与2-40％的卡莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、洛莫司汀、螺莫司汀、链佐星、萨莫司汀、司莫司汀或咪妥唑胺的组合；或
(c)2-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepi lone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与2-40％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨或长春地辛的组合。
缓释辅料可为各种水溶性或非水溶性高分子多聚物。本发明缓释植入剂中缓释辅料及其重量百分比最优选如下：
(1)55-90％的PLA；
(2)50-90％的PLGA
(3)50-85％的聚苯丙生；
(4)55-90％的双脂肪酸与癸二酸共聚物；
(5)35-60％的聚苯丙生与35-60％的PLA或35-60％的PLGA的组合；
(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；或
(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述：
试验1、不同方式应用埃坡霉素衍生物后的局部药物浓度比较
以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为2.5mg/kg埃坡霉素衍生物。测定不同时间肿瘤内药物含量(％)，结果表明，埃坡霉素衍生物经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。
试验2、不同方式应用埃坡霉素衍生物后的体内抑瘤作用比较
以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg埃坡霉素衍生物。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，埃坡霉素衍生物经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。
试验3、埃坡霉素衍生物和抗癌药物(缓释注射剂)的体内抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。埃坡霉素B为1.5mg/kg，抗癌药物为7.5mg/kg。治疗后第21天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1
 
试验组(n) 所受治疗 肿瘤体积(cm3) P值
1(6) 对照 60±10
2(6) 埃坡霉素B 38±5.2 <0.05
3(6) 紫杉醇 30±6.0 <0.01
4(6) 多烯紫杉醇 30±4.0 <0.01
5(6) 羟基紫杉醇 34±6.0 <0.01
6(6) 7-表-紫杉醇 36±8.0 <0.01
7(6) 紫杉醇+埃坡霉素B 18±4.2 <0.001
8(6) 多烯紫杉醇+埃坡霉素B 20±4.4 <0.001
9(6) 羟基紫杉醇+埃坡霉素B 16±3.0 <0.001
10(6) 7-表-紫杉醇+埃坡霉素B 16±2.6 <0.001
以上结果表明，埃坡霉素B和其增效剂-紫杉烷类抗癌药物(紫杉醇、多烯紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、7-表-紫杉醇)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。
试验4、埃坡霉素衍生物和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
所用的肿瘤细胞包括脑肿瘤(CNS-1、C6)、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)等。埃坡霉素D为1.5mg/kg，抗癌药物均为7.5mg/kg。治疗后第21天测量肿瘤体积大小，其肿瘤细胞生长抑制率(％)见表2所示。
表2
 
瘤细胞 卡莫司汀 尼莫司汀 福莫司汀 埃坡霉素D 卡莫司汀+埃坡霉素D 尼莫司汀+埃坡霉素D 福莫司汀+埃坡霉素D
CNS 42％ 48％ 42％ 46％ 72％ 76％ 88％
C6 60％ 52％ 40％ 24％ 64％ 76％ 78％
SA 48％ 60％ 26％ 22％ 68％ 82％ 60％
BC 52％ 48％ 34％ 64％ 64％ 86％ 80％
BA 54％ 52％ 52％ 22％ 68％ 72％ 78％
LH 52％ 50％ 22％ 18％ 60％ 82％ 82％
PAT 42％ 50％ 40％ 58％ 72％ 84％ 80％
以上结果表明，所用抗癌药物(卡莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀)及埃坡霉素D在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。同样的效果还见于其他类型肿瘤，如食道癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、肠癌等。
试验5、埃坡霉素衍生物及抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。埃坡霉素衍生物为7.5mg/kg，抗癌药物均为2.5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。
表3
 
试验组(n) 所受治疗 肿瘤体积(cm3) P值
1(6) 对照 60±10
2(6) 埃坡霉素衍生物 53±4.0 <0.05
3(6) 尼莫司汀 40±4.0 <0.01
4(6) 埃坡霉素衍生物+尼莫司汀 18±6.2 <0.001
5(6) 卡莫司汀 38±3.2 <0.01
6(6) 埃坡霉素衍生物+卡莫司汀 18±1.8 <0.001
7(6) 福莫司汀 38±2.8 <0.01
8(6) 埃坡霉素衍生物+福莫司汀 22±2.6 <0.001
9(6) 萨莫司汀 36±4.0 <0.01
10(6) 埃坡霉素衍生物+萨莫司汀 14±2.2 <0.001
以上结果表明，所用埃坡霉素衍生物(异埃坡霉素D)及抗癌药物-烷化剂(尼莫司汀、卡莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。
试验6、埃坡霉素衍生物和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(埃坡霉素衍生物或抗癌药物)和联合治疗组(埃坡霉素衍生物和抗癌药物)。药物经瘤内注射。埃坡霉素衍生物为2.5mg/kg，抗癌药物均为5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。
表4
 
试验组(n) 所受治疗 肿瘤抑制率(％) P值
1(6) 对照 -
2(6) 埃坡霉素衍生物 48 <0.05
3(6) 司莫司汀 46 <0.01
4(6) 洛莫司汀 42 <0.01
5(6) 雌莫司汀 50 <0.01
6(6) 链佐星 42 <0.01
7(6) 埃坡霉素衍生物+司莫司汀 76 <0.001
8(6) 埃坡霉素衍生物+洛莫司汀 74 <0.001
9(6) 埃坡霉素衍生物+雌莫司汀 82 <0.001
10(6) 埃坡霉素衍生物+链佐星 86 <0.001
以上结果表明，所用埃坡霉素衍生物(BMS-247550)及抗癌药物-烷化剂(司莫司汀、洛莫司汀、雌莫司汀、链佐星)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验7、埃坡霉素衍生物和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表5)。
表5
 
试验组(n) 所受治疗 肿瘤抑制率(％) P值
1(6) 对照 -
2(6) 埃坡霉素衍生物 30 <0.05
3(6) 加莫司汀 54 <0.01
4(6) 雷莫司汀 46 <0.01
5(6) 福莫司汀 32 <0.01
6(6) 他莫司汀 44 <0.01
7(6) 埃坡霉素衍生物+加莫司汀 74 <0.001
8(6) 埃坡霉素衍生物+雷莫司汀 82 <0.001
9(6) 埃坡霉素衍生物+福莫司汀 84 <0.001
10(6) 埃坡霉素衍生物+他莫司汀 76 <0.001
以上结果表明，所用埃坡霉素衍生物(氮杂埃坡霉素B)及抗癌药物烷-化剂(加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、他莫司汀)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。
试验8、埃坡霉素衍生物和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂经瘤内放置。埃坡霉素衍生物为2.5mg/kg，抗癌药物均为5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)。
表6
 
试验组(n) 所受治疗 肿瘤抑制率(％) P值
1(6) 对照 -
2(6) 埃坡霉素衍生物 36 <0.05
3(6) 长春新碱 58 <0.01
4(6) 长春花碱 52 <0.01
5(6) 长春瑞滨 68 <0.01
6(6) 长春地辛 46 <0.01
7(6) 埃坡霉素衍生物+长春新碱 82 <0.001
8(6) 埃坡霉素衍生物+长春花碱 84 <0.001
9(6) 埃坡霉素衍生物+长春瑞滨 82 <0.001
10(6) 埃坡霉素衍生物+长春地辛 86 <0.001
以上结果表明，所用埃坡霉素衍生物(呋喃埃坡霉素D)及抗癌药物植物-生物碱(长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。
试验9、埃坡霉素衍生物和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
按试验7所述方法测定埃坡霉素衍生物和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明BMS-310705能显著增强卡莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、萨莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星或咪妥唑胺等烷化剂对乳腺癌和前列腺癌的抑瘤效果，增效作用在38-70％(P<0.01)。
试验10、埃坡霉素衍生物和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
按试验7所述方法测定BMS-310705和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明能显著增强紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇等紫杉烷类抗癌药对肺癌和胰腺癌的抑瘤效果，增效作用在40-80％(P<0.01)。
试验11、抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
按试验7所述方法测定埃坡霉素衍生物(BMS-310705)和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明埃坡霉素衍生物能显著增强长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛对胃癌和结肠癌的抑瘤效果，增效作用在60-80％(P<0.01)。
试验12、不同分子量聚乳酸制成的埃坡霉素衍生物缓释植入剂的体内释放比较
以大白鼠为试验对象，分组(3只/组)并于皮下给予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承载的等量埃坡霉素B缓释植入剂。然后分别于1、3、7、14、21、28和35天测药物于植入剂内的剩余量，进而得出其体内释放速度(％)。结果表明，分子量为20000的释放为：1天(8％)、3(28％)、7(56％)、14(82％)、21(90)、28(94)和35(98％)。比较不同分子量聚乳酸制成的埃坡霉素B缓释植入剂的体内释放发现，随分子量增加而变慢，以第7天为例，与全身给药组相比，肿瘤抑制率随聚乳酸分子量增加而提高，依次为66％(MW：5000)、62％(MW：15000)、54％(MW：25000)、50％(MW：40000)和46(MW：60000)。
特别注意的是，本发明的缓释剂，特别是缓释注射剂操作简单方便、重复性好。不仅疗效好，毒副作用小。
不同的药物包装与不同的生物降解高分子的是要特性不同。进一步的研究发现，最适宜于本发明药物缓释的缓释辅料为外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶、泊洛沙姆、白蛋白胶之一或其组合。上述缓释辅料制成的缓释制剂无明显的药物突释现象；最适宜的助悬剂为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40、土温80之一或其组合。
总之，所用埃坡霉素衍生物和各种抗癌药物单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为埃坡霉素衍生物与任意一种抗癌药物。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。
缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
(四)具体实施方式
实施例1.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)：葵二酸(SA)为20：80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg紫杉醇和10mg埃坡霉素B，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％紫杉醇和10％埃坡霉素B的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为220cp-460cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例2.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是聚苯丙生为20：80，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：
(a)5％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与25％的紫杉醇或多西紫杉醇的组合；
(b)20％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与10％的卡莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、合莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、链佐星或咪妥唑胺的组合；或
(c)20％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与20％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨或长春地辛的组合。缓释注射剂的黏度为200cp-450cp(20℃-30℃时)。
实施例3.
将70mg分子量峰值为40000-65000的聚乳酸(PLGA，75：25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg埃坡霉素D和15mg尼莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含15％埃坡霉素D和15％尼莫司汀的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为300cp-400cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例4
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是分子量峰值为20000-40000的PLGA(50：50)，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：2-40％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与2-40％的卡莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、萨莫司汀或咪妥唑胺的组合。
实施例5.
将70mg分子量峰值为40000-65000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20毫克长春新碱和10毫克异埃坡霉素D，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％长春新碱和10％异埃坡霉素D的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为100cp-200cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例6.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是分子量峰值为20000-45000的聚乳酸(PLA)，所含抗癌有效成分为：10％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与20％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨或长春地辛的组合。
实施例7.
将40mg聚苯丙生(20：80)和30mg分子量峰值为20000-45000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg紫杉醇和10mg BMS-247550，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％紫杉醇与10％ BMS-247550的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为80cp-150cp(20℃-25℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例8.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所用缓释辅料为30mg聚苯丙生(30：70)和40mg分子量峰值为10000-20000的聚乳酸(PLA)，所含抗癌有效成分为：20％的紫杉醇或多西他赛与10％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705的组合。
实施例9
将40mg聚苯丙生(20：80)和30mg分子量峰值为20000-45000的聚乳酸(PLGA，50：50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg多烯紫杉醇和10mg呋喃埃坡霉素D，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％多烯紫杉醇和10％呋喃埃坡霉素D注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为560cp-640cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例10
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：10％紫杉醇或多烯紫杉醇与10％的呋喃埃坡霉素D的组合。
实施例11
将40mg聚苯丙生(30：70)和30mg分子量峰值为10000-25000的聚乳酸(PLGA，50：50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg卡莫司汀和20mg BMS-310705，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％卡莫司汀和20％ BMS-310705的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。
实施例12
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所用缓释辅料为30mg聚苯丙生(40：60)和40mg分子量峰值为15000-30000的聚乳酸(PLA)缓释辅料为分子量峰值为35000的聚乳酸(PLA)，所含抗癌有效成分为15％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与10％的尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、加莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、雷莫司汀、萨莫司汀、螺莫司汀或咪妥唑胺的组合。
实施例13
将70mg分子量峰值为15000-35000的聚乳酸(PLGA，50：50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg埃坡霉素D和20mg长春瑞滨，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％埃坡霉素D和20％长春瑞滨的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。
实施例14
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
(a)5-15％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与10-35％的紫杉醇或多西他赛的组合；
(b)5-15％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与5-20％的尼莫司汀、卡莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、苯达莫司汀或、雷莫司汀或咪妥唑胺的组合；或
(c)5-15％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与15-25％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛或长春罗定的组合。
实施例15.
将70mg分子量峰值为10000-35000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg异埃坡霉素D和15mg长春花碱，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含15％异埃坡霉素D和15％长春花碱的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为220cp-260cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例16
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为：
10％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B或呋喃埃坡霉素D与10％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨或长春地辛的组合。
实施例17.
将80mg分子量峰值为20000-30000的双脂肪酸与葵二酸(SA)共聚物(双脂肪酸∶???葵二酸为20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入5mg氮杂埃坡霉素B和15mg长春新碱，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含5％氮杂埃坡霉素B和15％长春新碱的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为380cp-460cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例18.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例17相同，但所不同的是所用缓释辅料为分子量峰值为30000-50000的双脂肪酸与葵二酸(SA)共聚物(双脂肪酸：葵二酸为50：50)所含抗癌有效成分及其重量百分比为：
15％埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B或呋喃埃坡霉素D与15％的春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、或长春罗新的组合。
实施例19
加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-18相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：
a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；
b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95：50-50，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；
c)聚苯丙生与PLA或PLGA的组合；
d)聚苯丙生，对羧苯基丙烷(p-CPP)：葵二酸(SA)为10：90、20：80、30：70、40：60、50：50或60：40；
e)双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)；
f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]；
g)聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；
h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；
i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
实施例20
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-19相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：
a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；
b)5-15％甘露醇；
c)5-15％山梨醇；
d)0.1-1.5％表面活性物质；
e)0.1-0.5％吐温20。
实施例21
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：15％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B或呋喃埃坡霉素D与525％的紫杉醇、多西他赛、尼莫司汀、卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、咪妥唑胺、长春新碱、长春花碱或长春瑞滨的组合。
实施例22
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
(a)5-15％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与10-35％的紫杉醇或多西他赛的组合；
(b)5-15％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与5-20％的尼莫司汀、卡莫司汀、福莫司汀、苯达莫司汀或雷莫司汀或咪妥唑胺的组合；或
(c)5-15％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与15-25％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨或长春地辛的组合。
上述实施例是为了举例说明而不是要限定本发明的范围。实际上，除本文所示和所述之外的本发明的各种改变，对于本领域熟练技术人员来说都可从说明书和图表中显而易见。当然这些改变应在所附的权利要求的范围内。因此，应该认识到前面的说明书着重公开了本发明的某些特定实施方式及对其所做的等同改变或替换都是在所附权利要求书所述的构思和范围内。

Claims (4)

  1. 【权利要求1】一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂，由以下成分组成：
    (A)缓释微球，包括：
    抗癌有效成分                0.5-60％
    缓释辅料                    40-99％
    助悬剂                      0.0-30％
    以上为重量百分比
    和
    (B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；
    其中，
    抗癌有效成分为埃坡霉素衍生物与紫杉烷的抗癌药物的组合；
    所述之埃坡霉素衍生物选自埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素C、12，13-二氢-13-氧埃坡霉素C、21-氨基埃坡霉素B、26-氨基埃坡霉素B、21，26-二氨基埃坡霉素B、9，10-去氢埃坡霉素B、10，11-氢埃坡霉素B、26，27-卤基埃坡霉素B、9位，10位，11位，14位，21位，26位分别被羟基取代的埃坡霉素B、21，26-二羟基埃坡霉素B、21-羟基-10，11去氢埃坡霉素B、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素B、4-去甲基-9，10-二去氢埃坡霉素B、4-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素B、6-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素B、26-羟基埃坡霉素B、26-氟埃坡霉素B、26-氨基埃坡霉素B、12，13位环丙基埃坡霉素B、12，13位环丁基埃坡霉素B、依沙匹隆、氮杂埃坡霉素B、26-三氟-(E)-9，10-去氢-12，13-去氧埃坡霉素B、21和26位分别或同时被氨基取代的埃坡霉素D、9和10位去氢埃坡霉素D、10，11位去氢埃坡霉素D、26，27位被卤素取代的埃坡霉素D、9位，10位，11位，14位，21位，26位分别被羟基取代的埃坡霉素D、21，26-二羟基埃坡霉素D、21-羟基-10，11去氢埃坡霉素D、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素D、4-去甲基-9，10-二去氢埃坡霉素D、4-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素D、6-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素D、21-羟基埃坡霉素D、21-氨基埃坡霉素D、26-羟基埃坡霉素D、26-氨基埃坡霉素D、26-氟埃坡霉素D、异埃坡霉素、异埃坡霉素D、9，10去氢埃坡霉素D、10，11去氢埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D、(E)-9，10-去氢-12，13-去氧埃坡霉素D、C21-氨基埃博霉素B，6-乙基，16-氟，17-吡啶埃坡霉素，11，12-去氢-12，13-去氢-13-去氧埃坡霉素D、12，13-去氢-13-去氧埃坡霉素D、9-氧基埃坡霉素D或8-表-9-氧基埃坡霉素D；
    所述之紫杉烷选自紫杉醇、多烯紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇；
    缓释辅料选自下列之一或其组合：
    a)聚乳酸，其分子量峰值为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000；
    b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的重量比为50-95：50-5，分子量峰值为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000；
    c)聚苯丙生，其中，对羧苯基丙烷：癸二酸重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；
    d)聚苯丙生与聚乳酸或聚乙醇酸和羟基乙酸共聚物的组合；
    e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；
    f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；
    g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；
    h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；
    所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：
    a)0.5-3.0％羧甲基纤维素钠；
    b)5-15％甘露醇；
    c)5-15％山梨醇；
    d)0.1-1.5％表面活性物质；
    e)0.1-0.5％吐温20；
    f)碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；
    g)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％吐温80；
    h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％吐温80；或
    i)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％吐温80；
    在20℃-30℃时，助悬剂的黏度为100cp-3000cp。
  2. 【权利要求2】根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释注射剂中，埃坡霉素衍生物与抗癌药物的重量百分比为1-20∶1和1∶1-20。
  3. 【权利要求3】根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释注射剂中的缓释微球还用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的缓释植入剂，经瘤内或瘤周注射或放置给药。
  4. 【权利要求4】根据权利要求3所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于缓释植入剂的抗癌有效成分主要为下列之一：
    2-40％的埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-247550、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的组合；
    缓释辅料选自下列之一或其组合：
    a)聚乳酸；
    b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
    c)聚苯丙生；
    d)聚苯丙生与聚乳酸或聚乙醇酸和羟基乙酸共聚物的组合；
    e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；
    f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；
    g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；
    h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
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