CN100998591A - 含埃坡霉素和血管抑制剂的抗癌组合物 - Google Patents

Abstract

一种含埃坡霉素和血管抑制剂的药物组合物，其特征在于该药物组合物为缓释注射剂或缓释植入剂，缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。血管抑制剂为选自凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、sirolimus、tacrolimus、来那度胺或艾沙替康等血管抑制剂，埃坡霉素选自埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D等：缓释辅料为聚乳酸及其共聚物、聚乙二醇、端羧基聚乳酸共聚物、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体－癸二酸)、聚(富马酸－癸二酸)、聚苯丙生、聚乳酸、EVAc等生物相容性高分子：助悬剂黏度为100cp－3000cp(20℃－30℃时)选自羧甲基纤维素钠等。缓释剂瘤内或瘤周注射或放置除利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，并可增强放化疗的效果。

Description

含埃坡霉素和血管抑制剂的抗癌组合物

(一)技术领域

本发明涉及一种含埃坡霉素和血管抑制剂的抗癌组合物，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种缓释注射剂和缓释植入剂。该组合物可有效地抑制肿瘤的新生血管，有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，并能增加药物的敏感性。

(二)背景技术

传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔等“瘤内放置埃坡霉素加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。

抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。

肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分与过度增生的肿瘤细胞导致实体肿瘤的间质压力(interstitial pressure)高、间质粘性(interstitialviscosity)大、组织张力系数(tissue tensile modulus)大、间质液导率(hydraulicconductance)低。以上诸因素大大限制了药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，因此构成肿瘤化疗的主要障碍。

不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对埃坡霉素的耐受性的增强，其结果是治疗失败。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新的药物组合物，含血管抑制剂和埃坡霉素及其衍生物。更具体而言，是抗癌的缓释剂，主要为缓释植入剂和缓释注射剂。局部应用可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管；除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对埃坡霉素的敏感性；该抗癌缓释剂还有效降低肿瘤内的张力有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散。

除此之外，将血管抑制剂和埃坡霉素制成缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。埃坡霉素除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对埃坡霉素的敏感性。以上意外发现构成本发明的主要内容。

本发明抗癌缓释剂包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分选自埃坡霉素及其衍生物和血管抑制剂。

本发明的复方药物组合物可制成任意制剂形式，如，但不限于，胶囊、缓释剂、颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、注射剂、软膏、贴剂、植入剂、缓释剂植入剂、缓释剂注射剂等。其中以缓释剂为优选，以缓释剂植入剂和缓释剂注射剂为最优选。

本发明的一种优选形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分      0.5-60％

缓释辅料          40-99％

助悬剂            0.0-30％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，

抗癌有效成分为血管抑制剂和埃坡霉素；缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～0.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

本发明的给药方式为局部缓释给药，在显著增强药物的治疗效果的同时明显降低其全身的毒性作用。已报道的埃坡霉素很多，然而对现有的化合物进入筛选后发现，只有少数进入临床研究。因此，在具有抗癌活性的埃坡霉素中，也并非所有均能在本发明所述的缓释辅料中达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本发明中所选的埃坡霉素在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放并非显而易见，特定的缓释辅料与可缓释药物组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。释放过慢不足以获得有效药物浓度，因而不能有效杀死肿瘤细胞；若释放过快会造成突释，则容易像常规注射一样引起全身毒性反应。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。

血管抑制剂选自下列之一或组合：凡德他尼(Vandetinib，ZD6474，Zactima)、替匹法尼(tipifarnib)、西罗莫司(temsirolimus)、sirolimus、tacrolimus、来那度胺(lenalidomide)、艾沙替康(exatecan，DX-8951f)。

上述血管抑制剂以凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、来那度胺和艾沙替康为优选。以上血管抑制剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。

上述新生血管抑制剂在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，可为0.1％-50％，以1％-40％为佳，5％-30％为最佳。

埃坡霉素(Epothilone)及埃坡霉素衍生物选自埃坡霉素A、埃坡霉素B(Patupilone，EPO-906)、埃坡霉素C(去氧埃坡霉素，desoxyepothilone)、埃坡霉素D(epothilone D(EpoD)，12，13-desoxyepothilone B，去氧埃坡霉素B，dEpoB，KOS-862或NSC-703147)、埃坡霉素E、埃坡霉素F等以及它们的衍生物。

其中，埃坡霉素C的衍生物如，但不限于，4-去甲基-9-酮-埃坡霉素C、12，13-二氢-13-氧埃坡霉素C(12，13-dihydro-13-oxoepothilone C)；

埃坡霉素B的衍生物如，但不限于，21和26位分别或同时被氨基取代的埃坡霉素B、9，10位去氢埃坡霉素B、10，11位去氢埃坡霉素B、26，27位被卤素取代的埃坡霉素B、9位，10位，11位，14位，21位，26位分别被羟基取代的埃坡霉素B、21，26-二羟基埃坡霉素B、21-羟基-10，11去氢埃坡霉素B、4-去甲基-9酮-埃坡霉素B、4-去甲基-9，10-二去氢埃坡霉素B、4-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素B、6-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素B、26-羟基埃坡霉素B、26-氟埃坡霉素B、26-氨基埃坡霉素B、12，13位环丙基埃坡霉素B、12，13位环丁基埃坡霉素B、ixabepilone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B(Azaepothilone B，内脂环中的氧被氮取代)、26-三氟-(E)-9，10-去氢-12，13-去氧埃坡霉素B(26-Trifluoro-(E)-9，10-dehydro-12，13-desoxyepothilone B[Fludelone(Flu)])；

埃坡霉素D的衍生物如，但不限于，21和26位分别或同时被氨基取代的埃坡霉素D、9和10位去氢埃坡霉素D、10，11位去氢埃坡霉素D、26，27位被卤素取代的埃坡霉素D、9位、10位、11位、14位、21位、26位分别被羟基取代的埃坡霉素D、21，26-二羟基埃坡霉素D、21-羟基-10，11去氢埃坡霉素D、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素D、4-去甲基-9，10-二去氢埃坡霉素D、4-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素D、6-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素D、21-羟基埃坡霉素D、21-氨基埃坡霉素D、26-羟基埃坡霉素D、26-氨基埃坡霉素D、26-氟埃坡霉素D、6-乙基，16-氟，17-吡啶埃坡霉素(或异埃坡霉素)、异埃坡霉素D、9，10去氢埃坡霉素D、10，11去氢埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D(furano-epothilone D)，(E)-9，10-去氢-12，13-去氧埃坡霉素D(E)-9，10-dehydro-12，13-desoxyepothiloneD)，BMS-310705，6-乙基，16-氟，17-吡啶埃坡霉素(ZK-EPO)，11，12-去氢-12，13-去氢-13-去氧埃坡霉素D11，12-dehydro-12，13-dihydro-13-oxoepothilone D、12，13-去氢-13-去氧埃坡霉素D(12，13-dihydro-13-oxoepothilone D)、9-氧基埃坡霉素D(9-oxoepothilone D)、8-表-9-氧基埃坡霉素D(8-epi-9-oxoepothilone D)。

上述埃坡霉素及埃坡霉素衍生物优选埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D、BMS-310705中的一种或其组合。

埃坡霉素及其衍生物在组合物中所占的比例因具体情况而定，可为0.01％-50％，以0.1％-30％为佳，5％-20％为最佳。

当药物缓释微球中的埃坡霉素仅为埃坡霉素或血管抑制剂，抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为：

(1)含埃坡霉素的缓释注射剂局部注射，血管抑制剂经其他途径应用；

(2)局部注射含血管抑制剂的缓释注射剂，其他途径应用埃坡霉素；

(3)局部注射含埃坡霉素的缓释注射剂与含血管抑制剂的缓释注射剂；或

(4)局部注射含埃坡霉素和增效剂的缓释注射剂。

局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指，但不限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。

血管抑制剂在组合物中所占的比例因具体情况而定，可为0.1％-60％，以1％-40％为佳，5％-30％为最佳。

埃坡霉素和血管抑制剂的重量比为1-19∶1到1∶1-19。以1-5∶1到1∶1-5为优选。

本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比：

0.1％-30％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B、异埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与1％-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、sirolimus、tacrolimus、来那度胺或艾沙替康的组合。

缓释辅料选自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶和蛋白胶之一或其组合。

本发明缓释微球中缓释辅料及其重量百分比最优选如下：

(1)55-90％的PLA；

(2)50-90％的PLGA；

(3)50-85％的聚苯丙生；

(4)55-90％的双脂肪酸与癸二酸共聚物；

(5)35-60％的聚苯丙生与35-60％的PLGA或PLA的组合；

(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；或

(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。

在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或癸二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、癸二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。

聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以5,000-30,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000为优选，以10,000-30,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)为优选。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范围IV(dl/g)为0.2～0.8，玻璃化转变温度范围为55～65℃，熔点175～185℃。

除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。

为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等。

缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。

助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为0.1-30％因具体情况而定。优选助悬剂的组成为：

A)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；或

B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或。

C)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。

溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必需严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土温80(0.1％)溶于生理盐水中得相应的溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。

本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度  为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。

注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。

缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备：如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。

微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。

缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或癸二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、癸二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。

本发明埃坡霉素缓释剂的又一种形式是埃坡霉素缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。

缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。

缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。体积大小取决于病灶的部位、大小等因素。可为0.1-5mm(粗)×1-10mm(长)的棒状，也可为片状等其它形状。

缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。制备过程中所用的有机溶剂是公知的，如，但不限于，二氯甲烷、三氯甲烷、无水乙醇、丙酮、冰醋酸、氯仿等。

缓释植入剂中的抗癌有效成分及重量百分比优选如下：

0.1％-30％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B、异埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与1％-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、sirolimus、tacrolimus、来那度胺或艾沙替康的组合。

本发明缓释植入剂中缓释辅料及其重量百分比可参照缓释注射剂，但优选如下：

(1)55-90％的PLA；

(2)50-90％的PLGA；

(3)50-85％的聚苯丙生；

(4)55-90％的双脂肪酸与癸二酸共聚物；

(5)55-90％的聚乙二醇/聚乳酸共聚物；

(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白胶；或

(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。

当药物缓释微球中的埃坡霉素仅为埃坡霉素或其增效剂时，抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂。

给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。

本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。

上述脏器的肿瘤可为不同的病理类型，淋巴结的淋巴结的肿瘤分为何杰金淋巴结瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌等，脑肿瘤包括胶质瘤等。然而常见的肿瘤包括脑肿瘤、脑胶质瘤、肾癌、肝癌、胆囊癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮肤癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌等实体肿瘤。

缓释植入剂的应用及增效方式同抗癌缓释注射剂，即局部放置的化疗增效剂与其它途径给药的抗癌药物的联合、局部放置的抗癌药物与其它途径给药的化疗增效剂的联合、局部放置的抗癌药物与局部放置的化疗增效剂的联合。其中局部应用的抗癌药物与化疗增效剂可单独或联合生产、包装、销售、使用。包装指药物对辅料而言的载药过程以及含药缓释剂对运输和/或储存而言的内外包装。载药过程包括，但不限于，称量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、喷雾、制粒等。

有效成分的临床应用剂量取决于病人的具体情况，可从0.01到1000mg/kg体重，0.1到800mg/kg为优选，1到500mg/kg为最有选。

本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。

通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述：

试验1、不同方式应用埃坡霉素(异埃坡霉素D)后的局部药物浓度比较

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg异埃坡霉素D。测定不同时间肿瘤内药物含量(％)，结果表明，异埃坡霉素D经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。

试验2、不同方式应用埃坡霉素D后的体内抑瘤作用比较

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个卵巢癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg埃坡霉素D。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，埃坡霉素D经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。

试验3、含埃坡霉素和血管抑制剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物均经瘤内注射。血管抑制剂的剂量为1mg/kg，埃坡霉素均为5mg/kg。治疗后第21天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。

表1

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1  (6)	对照	48±10
2  (6)	血管抑制剂	40±8.0	＜0.05
				3  (6)	埃坡霉素	38±8.0	＜0.01
4  (6)	埃坡霉素A	38±6.4	＜0.01
				5  (6)	埃坡霉素B	40±5.8	＜0.01
6  (6)	埃坡霉素C	38±6.0	＜0.01
				7  (6)	血管抑制剂+埃坡霉素	22±5.2	＜0.001
8  (6)	血管抑制剂+埃坡霉素A	26±4.6	＜0.001
				9  (6)	血管抑制剂+埃坡霉素B	22±5.2	＜0.001
10 (6)	血管抑制剂+埃坡霉素C	28±4.6	＜0.001

以上结果表明，埃坡霉素(埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C)及所用血管抑制剂(凡德他尼)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验4、埃坡霉素和血管抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用

所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)等。药物经瘤内注射。治疗效果(见表2)。新生血管抑制剂剂量为2.5mg/kg，埃坡霉素为10mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率(％)作指标比较治疗效果(见表2)。

表2

瘤细胞	埃坡霉素B	埃坡霉素D	ixabepilone	血管抑制剂	埃坡霉素B+血管抑制剂	埃坡霉素D+血管抑制剂	ixabepilone+血管抑制剂
								CNS	44％	50％	50％	30％	78％	72％	80％
C6	30％	64％	60％	34％	84％	80％	84％
								SA	30％	50％	50％	22％	86％	72％	72％
BC	32％	62％	54％	34％	74％	82％	80％
								BA	34％	48％	62％	40％	82％	72％	72％
LH	38％	56％	62％	28％	90％	86％	84％
								PAT	44％	52％	56％	22％	84％	82％	78％

以上结果表明，所用埃坡霉素(埃坡霉素B、埃坡霉素D、ixabepilone、)及血管抑制剂(替匹法尼)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验5、埃坡霉素及血管抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第24天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。

表3

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1  (6)	对照	62±10
2  (6)	血管抑制剂	48±8.2	＜0.05
				3  (6)	ixabepilone	50±6.2	＜0.01
4  (6)	氮杂埃坡霉素B	44±5.6	＜0.001
				5  (6)	呋喃埃坡霉素D	46±5.2	＜0.01
6  (6)	BMS-310705	38±5.0	＜0.001
				7  (6)	血管抑制剂+ixabepilone	30±2.6	＜0.01
8  (6)	血管抑制剂+氮杂埃坡霉素B	24±4.4	＜0.001
				9  (6)	血管抑制剂+呋喃埃坡霉素D	28±4.4	＜0.01
10  (6)	血管抑制剂+BMS-310705	22±4.8	＜0.001

以上结果表明，所用埃坡霉素(ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D、BMS-310705)及血管抑制剂(西罗莫司)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验6、埃坡霉素和血管抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(埃坡霉素或血管抑制剂)和联合治疗组(埃坡霉素和血管抑制剂)。埃坡霉素经瘤内注射，血管抑制剂经腹腔注射。新生血管抑制剂剂量为10mg/kg，埃坡霉素为2mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。

表4

试验组(n)	所受治疗	抑制率(％)	P值
				1  (6)	对照	-
2  (6)	血管抑制剂	42	＜0.05
				3  (6)	埃坡霉素B	50	＜0.01
4  (6)	埃坡霉素D	48	＜0.01
				5  (6)	异埃坡霉素D	42	＜0.01
6  (6)	BMS-310705	38	＜0.01
				7  (6)	血管抑制剂+埃坡霉素B	74	＜0.001
8  (6)	血管抑制剂+埃坡霉素D	80	＜0.001
				9  (6)	血管抑制剂+异埃坡霉素D	82	＜0.001
10  (6)	血管抑制剂+BMS-310705	80	＜0.001

以上结果表明，所用埃坡霉素(埃坡霉素B、埃坡霉素D、异埃坡霉素D、BMS-310705)及血管抑制剂(来那度胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验7、埃坡霉素及血管抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。埃坡霉素经腹腔注射，血管抑制剂经瘤周注射。新生血管抑制剂(艾沙替康)剂量均为14mg/kg，埃坡霉素为2mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果，以上结果表明，血管抑制剂明显增强埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-31070等对多种肿瘤生长的抑制作用，其中对埃坡霉素B和埃坡霉素D的增效作用最为明显(P＜0.01)。

试验8、埃坡霉素和血管抑制剂(缓释植入剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个胰腺癌细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂均经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果。以上结果表明，血管抑制剂(艾沙替康)明显增强埃坡霉素D、ixabepilone和异埃坡霉素D等对胰腺癌的抑制作用(P＜0.01)。

试验9、埃坡霉素和血管抑制剂(缓释植入剂)的抑瘤作用

按试验8所述方法测定埃坡霉素及血管抑制剂(缓释植入剂)对结肠癌的抑瘤作用，以上结果表明，血管抑制剂(凡德他尼)明显增强埃坡霉素B、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、异埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D或BMS-31070等的抑瘤作用(P＜0.01)。

试验10、不同分子量聚乳酸制成的异埃坡霉素D缓释植入剂的体内释放比较

以大白鼠为试验对象，分组(3只/组)并于皮下给予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承载的等量异埃坡霉素D缓释植入剂。然后分别于1、3、7、14、21、28和35天测药物于植入剂内的剩余量，进而得出其体内释放速度(％)。结果表明，分子量为20000的释放为：1天(8％)、3(28％)、7(56％)、14(82％)、21(90)、28(94)和35(98％)。比较不同分子量聚乳酸制成的异埃坡霉素D缓释植入剂的体内释放发现，随分子量增加而变慢，以第7天为例，与全身给药组相比，肿瘤抑制率随聚乳酸分子量增加而提高，依次为66％(MW：5000)、62％(MW：15000)、52％(MW：25000)、46％(MW：40000)和44(MW：60000)。

同样的结果还见于用聚乳酸为辅料制成的埃坡霉素B、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone或血管抑制剂(替匹法尼)缓释剂。

特别注意的是，本发明的缓释剂，特别是缓释注射剂操作简单方便、重复性好。不仅疗效好，毒副作用小。

不同的药物包装与不同的生物降解高分子的是要特性不同。进一步的研究发现，最适宜于本发明药物缓释的缓释辅料为外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白胶之一或其组合；最适宜的助悬剂为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40、土温80之一或其组合。

总之，所用埃坡霉素及血管抑制剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为血管抑制剂或任意一种(或一种以上)埃坡霉素和血管抑制剂的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。

缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。

(四)具体实施方式

实施例1.

将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg埃坡霉素和5mg凡德他尼，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含15％埃坡霉素和5％凡德他尼的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。黏度为100cp-650cp(20℃-30℃时。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为30-35天，在小鼠皮下的释药时间为30天左右。

实施例2.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是聚苯丙生中对羧苯基丙烷∶癸二酸为50∶50，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：0.1％-30％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone(BMS-247550)、氮杂埃坡霉素B、异埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与1％-40％的凡德他尼的组合。

实施例3.

将70mg分子量峰值为15000-35000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg埃坡霉素B和20mg替匹法尼，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10％埃坡霉素B和20％替匹法尼的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为100cp-600cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为30-35天，在小鼠皮下的释药时间为35天左右。

实施例4

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是聚乳酸分子量峰值为35000-60000；所含抗癌有效成分及其重量百分比为：15％的替匹法尼与5％的埃坡霉素、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705的组合。

实施例5.

将70mg分子量峰值为15000-35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入25毫克异埃坡霉素D和5毫克西罗莫司，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含25％异埃坡霉素D和5％西罗莫司的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为400cp-650cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为30-35天，在小鼠皮下的释药时间为40天左右。

实施例6.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：15％的埃坡霉素、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、异埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与1-40％的西罗莫司的组合。

实施例7.

将40mg分子量峰值为20000-40000的聚乳酸共聚物(PLGA，75∶25)和30mg聚苯丙生(20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg埃坡霉素D和10mg来那度胺，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％埃坡霉素D与10％来那度胺的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为480cp-680cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为30-45天，在小鼠皮下的释药时间为40-50天左右。

实施例8.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所用辅料为30mg分子量峰值为10000-20000的聚乳酸共聚物(PLGA，50∶50)和50mg聚苯丙生(50∶50)含抗癌有效成分为：2-40％的来那度胺或艾沙替康与1-30％的埃坡霉素、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705的组合。

实施例9

将40mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为30∶70)和30mg分子量峰值为10000-20000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg异埃坡霉素D和10mg艾沙替康，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％异埃坡霉素D和10％艾沙替康的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为400cp-620cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为20-25天，在小鼠皮下的释药时间为30天左右。

实施例10

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所用辅料为30mg聚苯丙生(50∶50)和分子量峰值为20000-40000的聚乳酸(PLA)，含抗癌有效成分为：2-40％的sirolimus、tacrolimus或艾沙替康与1-30％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、异埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705的组合。

实施例11

将70mg双脂肪酸与癸二酸共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg艾沙替康和20mg埃坡霉素D，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％艾沙替康和20％埃坡霉素D的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为30-35天，在小鼠皮下的释药时间为40天左右。

实施例12

加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所用辅料为聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物，含抗癌有效成分为：10％的凡德他尼与20％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、异埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705的组合。

实施例13

将80mg分子量峰值为40000-80000的聚乳酸共聚物(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg氮杂埃坡霉素B和10mg凡德他尼，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％氮杂埃坡霉素B和10％凡德他尼的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为25-30天，在小鼠皮下的释药时间为35天左右。

实施例14

加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：10％凡德他尼与15％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、异埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705。

实施例15

加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：

a)分子量峰值为5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；

b)分子量峰值为5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；

d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；

e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；

f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；

g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；

h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白胶；

i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。

实施例16

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20。

实施例17

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：5-30％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、异埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705与10％的凡德他尼的组合。

实施例18

将50mg分子量峰值为20000-40000的聚乳酸共聚物(PLGA，50∶50)和20mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg埃坡霉素B和10mg凡德他尼，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％埃坡霉素B和10％凡德他尼的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为25-30天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。

实施例19

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例18相同，但所不同的是所用缓释辅料及所含抗癌有效成分为：

a)40mg聚乳酸共聚物(PLGA，25∶75)

b)30mg聚苯丙生(p-CPP∶SA为20∶80)

c)15mg埃坡霉素B

d)15mg凡德他尼

制得的缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为25-30天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。

实施例20

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例18相同，但所不同的是所用缓释辅料及所含抗癌有效成分为：

a)40mg聚乳酸共聚物(PLGA，50∶50)

b)30mg聚苯丙生(p-CPP∶SA为50∶50)

c)20mg异埃坡霉素D

d)10mg替匹法尼

制得的缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为21-32天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。

实施例21

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例18相同，但所不同的是所用缓释辅料及所含抗癌有效成分为：

a)60mg聚乳酸(PLA，分子量峰值为20000-40000)

b)20mg聚苯丙生(p-CPP∶SA为50∶50)

c)10mg埃坡霉素B

d)10mg来那度胺

制得的缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为21-32天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。

实施例22

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例18相同，但所不同的是所用缓释辅料及所含抗癌有效成分为：

a)40mg聚乳酸(PLA，分子量峰值为40000-60000)

b)30mg聚苯丙生(p-CPP∶SA为30∶70)

c)15mg异埃坡霉素D

d)15mg艾沙替康

制得的缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为25-30天，在小鼠皮下的释药时间为32-40天左右。

上述实施例为了举例说明而不是要限定本发明的范围。实际上，除本文所示和所述之外的本发明的各种改变，对于本领域熟练技术人员来说都可从说明书和图表中显而易见。当然这些改变应在所附的权利要求的范围内。

因此，应该认识到前面的说明书着重公开了本发明的某些特定实施方式及对其所做的等同改变或替换都是在所附权利要求书所述的构思和范围内。本发明所公开和保护的内容见权利要求。

Claims (10)

1.一种含埃坡霉素和血管抑制剂的抗癌组合物，其特征血管抑制剂与埃坡霉素的重量比为1-19∶1到1∶1-19。

2.根据权利要求1所述之抗癌组合物，其特征在于抗癌组合物的抗癌有效成分用于制备抗癌缓释剂，选自抗癌缓释注射剂或抗癌缓释植入剂。

3.根据权利要求2所述之缓释注射剂，其特征在于缓释注射剂由以下成分组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分          0.1-60％

缓释辅料              40-99.9％

助悬剂                0.0-30％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，

抗癌有效成分为血管抑制剂和埃坡霉素的组合；

助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合；

缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～0.8，选自下列之一或其组合：

a)聚乳酸；

b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；

c)聚苯丙生；

d)聚苯丙生与PLGA或PLA的组合；

e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；

f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；

g)聚(富马酸癸二酸)共聚物；

h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或蛋白胶；

i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。

助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，选自羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

4.根据权利要求2所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20；

f)碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；

g)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；

h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或

i)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。

5.根据权利要求1所述之抗癌组合物，其特征在于埃坡霉素选自埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素C、12，13-二氢-13-氧埃坡霉素C、21和26位分别或同时被氨基取代的埃坡霉素B、9，10位去氢埃坡霉素B、10，11位去氢埃坡霉素B、26，27位被卤素取代的埃坡霉素B、9位，10位，11位，14位，21位，26位分别被羟基取代的埃坡霉素B、21，26-二羟基埃坡霉素B、21-羟基-10，11去氢埃坡霉素B、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素B、4-去甲基-9，10-二去氢埃坡霉素B、4-去甲基-10，11二去氢埃坡霉素B、6去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素B、26-羟基埃坡霉素B、26氟埃坡霉素B、26-氨基埃坡霉素B、12，13位环丙基埃坡霉素B、12，13位环丁基埃坡霉素B、ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、26三氟-(E)-9，10-去氢12，13-去氧埃坡霉素B、21和26位分别或同时被氨基取代的埃坡霉素D、9和10位去氢埃坡霉素D、10，11位去氢埃坡霉素D、26，27位被卤索取代的埃坡霉素D、9位，10位，11位，14位，21位，26位分别被羟基取代的埃坡霉素D、21，26-二羟基埃坡霉素D、21-羟基-10，11去氢埃坡霉素D、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素D、4-去甲基-9，10-二去氢埃坡霉素D、4-去甲基-10，11二去氢埃坡霉素D、6-去甲基-10，11-二去氢埃坡霉素D、21-羟基埃坡霉素D、21-氨基埃坡霉素D、26-羟基埃坡霉素D、26-氨基埃坡霉素D、26-氟埃坡霉素D、异埃坡霉素、异埃坡霉素D、9，10去氢埃坡霉素D、10，11去氢埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D，(E)-9，10-去氢-12，13-去氧埃坡霉素D、BMS-310705、6-乙基，16-氟，17-吡啶埃坡霉素、11，12-去氢-12，13-去氢-13去氧埃坡霉素D、12，13-去氢-13-去氧埃坡霉素D、9-氧基埃坡霉素D、8-表-9-氧基埃坡霉素D。

6.根据权利要求1所述之抗癌组合物，其特征在于血管抑制剂选自凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、sirolimus、tacrolimus、来那度胺、艾沙替康中的一种或其组合。

7.根据权利要求1所述之抗癌组合物，其特征在于抗癌有效成分及重量百分比为：1％-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、sirolimus、tacrolimus、来那度胺或艾沙替康与1-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、异埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705的组合。

8.根据权利要求2所述之抗癌缓释剂，其特征在于所选缓释辅料中聚乳酸的分子量峰值选自5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50；分子量峰值为5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；聚苯丙生中，对羧苯基丙烷与癸二酸的组成重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。

9.根据权利要求1所述之抗癌组合物，其特征在于用于抗癌有效成分用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的混悬注射剂或缓释植入剂。

10.根据权利要求2所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于：

所用于抗癌有效成分为：

1％-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、sirolimus、tacrolimus、来那度胺或艾沙替康与1-40％的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixabepilone、氮杂埃坡霉素B、异埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705的组合；

所用于缓释辅料为下列之一或其组合：

a)聚乳酸和/或聚苯丙生，其中聚苯丙生中对羧苯基丙烷：癸二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；

b)聚苯丙生和/或聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；

c)聚苯丙生与PLGA或PLA的组合；

d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生，其中，聚苯丙生中对羧苯基丙烷：癸二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；

e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；

f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)；

g)聚(富马酸-癸二酸)；

h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；

i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。