CN101081209A

CN101081209A - 一种含酪氨酸激酶抑制剂及紫杉烷的抗癌组合物

Info

Publication number: CN101081209A
Application number: CNA2007102009566A
Authority: CN
Inventors: 孙娟; 张婕; 邹会凤
Original assignee: Jinan Kangquan Medicine Science and Technology Co Ltd
Current assignee: Jinan Kangquan Medicine Science and Technology Co Ltd
Priority date: 2007-06-29
Filing date: 2007-06-29
Publication date: 2007-12-05

Abstract

一种含酪氨酸激酶抑制剂(TKi)和/或紫杉烷的抗癌组合物为缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球由TKi和/或紫杉烷和缓释辅料组成，溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。助悬剂的黏度为100cp－3000cp(20℃－30℃时)，选自羧甲基纤维素钠等；缓释辅料选自p(LAEG－EOP)、p(DAPG－EOP)、p(BHET－EOP/TC)、p(BHET－EOP/TC)、p(BHDPT－EOP/TC)、p(BHDPT－EOP/TC)、p(CHDM－HOP)或p(CHDM－EOP)等聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯与聚乳酸、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体－癸二酸)或聚(富马酸－癸二酸)的共聚或共混物；抗癌组合物还制成缓释植入剂，瘤内或瘤周注射或放置可维持有效药物浓度达40天以上，还能够明显降低药物的全身反应，并选择性地增强放化疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

一种含酪氨酸激酶抑制剂及紫杉烷的抗癌组合物

(一)技术领域

本发明涉及一种含酪氨酸激酶抑制剂和/或紫杉烷的抗癌组合物，为抗癌缓释注射剂和缓释植入剂，属于药物技术领域。

(二)背景技术

作为一类常用的化疗药物，酪氨酸激酶抑制剂(TKi)已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且作用效果较为明显。然而，其显著的毒性反应极大地限制了该类药物的广泛应用。

由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度。另外，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503))。所以，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。

另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93))。

因此，研究既方便操作，能在肿瘤局部维持高的药物浓度又能增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为当前一个重要课题。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含酪氨酸激酶抑制剂和紫杉烷的抗癌药物组合物，具体而言，是一种含酪氨酸激酶抑制剂和紫杉烷的抗癌缓释注射剂或缓释植入剂。

酪氨酸激酶抑制剂作为一类新的抗癌药物，国内外已广泛用于治疗多种实体肿瘤。然而在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。

本发明发现，紫杉烷与酪氨酸激酶抑制剂合用可使其抗癌作用相互加强；除此之外，将酪氨酸激酶抑制剂与紫杉烷的组合制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本发明的主要内容。

本发明还发现，就具有抗癌活性的成分如酪氨酸激酶抑制剂与紫杉烷而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将不同药物在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。释放过慢不足以获得有效药物浓度，因而不能有效杀死肿瘤细胞；若释放过快会造成突释，则容易引起全身毒性反应，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14)：1069-1072；Wenbin Dang等，Journal of Controlled Release(1996)，42：83-92；Eric P.Sipos等，Cancer Chemother Pharmacol(1997)，39：383-389；Lawrence K.Fung等，Cancer Research(1998)，58：672-684)。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。

本发明发现，聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亚磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂环磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)等磷酸酯高分子聚合物能将本发明的有效成分平稳缓慢释放，释放周期40到100天以上。且无突释，特别是与聚乳酸等糖酐类高分子混合或共聚。以上发现解决了现有缓释制剂的突释和过快释放的不足，能够缓慢释药40-100天以上。以上发现构成本发明的主要特征。

本发明酪氨酸激酶抑制剂缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分 0.5-70％

缓释辅料 30-99％

助悬剂 0.0-30％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，

抗癌有效成分为酪氨酸激酶抑制剂和/或紫杉烷。

酪氨酸激酶抑制剂选自下列之一或组合：凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素、TNP-470。

以上酪氨酸激酶抑制剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。

上述酪氨酸激酶抑制剂在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，可为0.01％-50％，以0.1％-40％为佳，1％-30％为最佳。以上均为重量百分比。

紫杉烷(Taxanes)类抗癌药物主要选自紫杉醇、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特尔、多西他赛)、2’-羟基紫杉醇(paclitaxel- 2’-hydroxy)、10-去乙酰紫杉醇(10-deacetyltaxol)、7-表-紫杉醇(7-epi-taxol)。以紫杉醇、多烯紫杉醇为优选。

紫杉烷在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从0.01％-50％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳。均为重量百分比。

抗肿瘤药物在药物缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。当联合应用时，酪氨酸激酶抑制剂与紫杉烷的重量比为1-9∶1到1∶1-9，以1-4∶1和4-1∶1为优选，1-2∶1和2- 1∶1为最优选。

本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比：

(a)1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素、TNP-470；或

(b)1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素、TNP-470与1-40％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇或表紫杉醇的组合。

缓释辅料粘度范围IV(dl/g)0.05～1.8，以0.1～1.4为优选，以0.1～1.4为最优选。本发明所用的缓释辅料选自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亚磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂环磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基环己烷(trans-1，4-cyclohexanedimethanil，CHDM)、己基二氯代磷酸酯(hexyl phosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))中的一种或其组合。

上述磷酸酯中以p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)、p(CHDM-EOP)为优选。

本发明所用的缓释辅料还选自上述磷酸酯与外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明质酸、胶原蛋白、明胶或蛋白胶的共混或共聚物。其中磷酸酯所占的重量百分比为1-99％，以40-80％为优选，50-60％为最优选。

本发明所用的缓释辅料还选自聚苯丙生与聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的组合。

本发明所用的缓释辅料还选自有机硅或其与上述辅料的组合，有机硅可作为微球的球心或作为微球的载体。

助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等。

除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。

助悬剂的含量因溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量、注射剂的制备方法及助悬剂的种类及其组成而定，如，羧甲基纤维素钠可为0.5-5％，但以1-3％为优选，甘露醇和/或山梨醇为5-30％，但以10-20％为优选，而吐温20、吐温40或吐温80为0.05-2％，但以0.10-0.5％为优选。多数情况下，缓释微粒由有效成分与缓释辅料组成，溶媒为特殊溶媒。当溶媒为普通溶媒时，所悬浮之药物或缓释微球(或微囊)则由有效成分、缓释辅料和/或助悬剂组成。换言之，当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时，溶媒(B)为特殊溶媒，当缓释微粒(A)中的助悬剂不为“0”时，溶媒(B)可为普通溶媒或特殊溶媒。助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。

普通溶媒可为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，药典有相应规定；本发明所指的特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂可为，但不限于，羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合。特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优选如下：

(a)0.5-5％羧甲基纤维素钠；或

(b)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或

(c)5-20％甘露醇；或

(d)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或。

(e)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。

上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/L下同

注射剂的制备包括缓释微球或药物微粒的制备、溶媒的制备以及缓释微球或药物微粒在溶媒中悬浮，最后制成注射剂。

其中，缓释微球或药物微粒可用若干种方法制备：如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、冷冻(干燥)粉碎法、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂。悬浮药物或缓释微球(或微囊)的粒径因具体需要而定，可为，但不限于，1-300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选。药物或缓释微球可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸。缓释辅料为上述生物可容性、可生物降解或非生物降解多聚物。

溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必须严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐温80(0.1％)溶于生理盐水中得相应得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。

本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。

注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。

注射剂的应用包括缓释微球或药物微粒的应用、溶媒的应用以及缓释微球或药物微粒在溶媒中悬浮后制成的注射剂的应用。

微球用于制备缓释注射剂，如混悬型缓释注射剂、凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。在各种注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选。混悬型缓释注射剂是将含有效成分的药物缓释微球或药物微粒悬浮于溶媒中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；嵌段共聚物胶束由疏水亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在1-300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选；凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。

溶媒的应用主要指特殊溶媒的应用在于有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓释微球(或微囊)，从而制备相应的注射剂。特殊溶媒的应用会使所制得的注射剂具有更好的注射性、稳定性及较高的黏度。

注射剂的应用是用高粘度的特殊溶媒将含药微粒，特别是缓释微粒，制成相应的缓释注射剂，从而使相应的药物能够以注射的方式输入所需药物的病人或哺乳动物体内。所注入的药物可为，但不限于，上述药物微粉或药物缓释微粒。

注射剂的给药途径取决于多种因素。对于非增生性病变，可经静脉、淋巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)、组织内、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。对于增生性病变，如实体肿瘤，虽然可经上述途径给药，但以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射为优选。

为于原发或转移肿瘤所在部位获有效浓度，也可经多种途径联合给予，如静脉、淋巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)或选择性动脉注射的同时结合局部注射。如此联合给药特别适用于对实体肿瘤。如瘤内、瘤周注射的同时结合全身注射。

本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物，主要为缓释注射剂。

本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。

缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。

缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。

缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。

缓释剂的给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。

本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。

上述脏器的肿瘤可为不同的病理类型，淋巴结的淋巴结的肿瘤分为何杰金淋巴结瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌等，脑肿瘤包括胶质瘤等。然而常见的肿瘤包括脑肿瘤、脑胶质瘤、肾癌、肝癌、胆囊癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮肤癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌等实体肿瘤。

缓释植入剂的应用及增效方式同抗癌缓释注射剂，即局部放置的化疗增效剂与其它途径给药的抗癌药物的联合、局部放置的抗癌药物与其它途径给药的化疗增效剂的联合、局部放置的抗癌药物与局部放置的化疗增效剂的联合。其中局部应用的抗癌药物与化疗增效剂可单独或联合生产、包装、销售、使用。包装指药物对辅料而言的载药过程以及含药缓释剂对运输和/或储存而言的内外包装。载药过程包括，但不限于，称量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、喷雾、制粒等。如将药物与不同的辅料混合制成含不同药物的缓释微球，此缓释微球可单独包装储存，在应用时同时或先后注射于体内；此缓释微球也可通过多种方法进一步成形，制成各种形状的缓释植入剂。

有效成分的临床应用剂量取决于病人的具体情况，可从0.01到1000mg/kg体重，0.1到800mg/kg为优选，1到500mg/kg为最有选。

缓释植入剂中的抗癌有效成分的用量可参照缓释注射剂。但优选如下：

本发明所制的缓释注射剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。

通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述：

试验1、不同方式应用吉非替尼后的局部药物浓度比较

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg。测定不同时间肿瘤内药物含量(％)，结果表明，吉非替尼经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。

试验2、不同方式应用厄洛替尼后的体内抑瘤作用比较

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为15mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，厄洛替尼经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。

试验3、含拉帕替尼和紫杉烷的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为对照组和治疗组(1-11)。治疗组分为拉帕替尼组、紫杉烷组、拉帕替尼和紫杉烷组。拉帕替尼组和紫杉烷药物剂量分别为25mg/kg和5mg/kg，经瘤内注射。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。

表1

组别	拉帕替尼	增效剂	肿瘤抑制率(％)	P值
组别	拉帕替尼	增效剂	肿瘤抑制率(％)	P值	1	+	-	60	*
2	-	紫杉醇	42	*	1	+	-	60	*
2	-	紫杉醇	42	*	3	-	多西他赛	42	*
4	-	羟基紫杉醇	36	*	3	-	多西他赛	42	*
4	-	羟基紫杉醇	36	*	5	-	表紫杉醇	48	*
6	-	去乙酰紫杉醇	36	*	5	-	表紫杉醇	48	*
6	-	去乙酰紫杉醇	36	*	7	+	紫杉醇	82	**
8	+	多西他赛	82	**	7	+	紫杉醇	82	**
8	+	多西他赛	82	**	9	+	羟基紫杉醇	82	**
10	+	表紫杉醇	78	**	9	+	羟基紫杉醇	82	**
10	+	表紫杉醇	78	**	11	+	去乙酰紫杉醇	80	**

以上结果表明，酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼)及所用紫杉烷(紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、表紫杉醇)在该浓度单独应用时对肿瘤生长均有显著的抑制作用(*：P值小于0.05)，当联合应用时可表现出非常显著的增效作用(**：P值小于0.001)。

试验4、酪氨酸激酶抑制剂和紫杉醇(缓释注射剂)的抑瘤作用

所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)等。将酪氨酸激酶抑制剂和紫杉醇按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果(％)见表2所示。

表2

瘤细胞	Tax	A	B	C	D	E	Tax+A	Tax+B	Tax+C	Tax+D	Tax+E
瘤细胞	Tax	A	B	C	D	E	Tax+A	Tax+B	Tax+C	Tax+D	Tax+E	CNS	56	50	48	38	58	42	88	82	82	74	78
C6	54	52	46	36	64	40	90	80	84	84	90	CNS	56	50	48	38	58	42	88	82	82	74	78
C6	54	52	46	36	64	40	90	80	84	84	90	SA	52	58	36	42	62	48	88	84	86	82	82
BC	58	54	40	42	64	54	88	80	74	74	80	SA	52	58	36	42	62	48	88	84	86	82	82
BC	58	54	40	42	64	54	88	80	74	74	80	BA	48	46	38	48	60	56	80	80	84	82	80
LH	66	56	40	52	58	60	90	82	94	78	84	BA	48	46	38	48	60	56	80	80	84	82	80
LH	66	56	40	52	58	60	90	82	94	78	84	PAT	50	48	46	50	54	68	82	78	82	80	82

以上结果表明，所用Tax为紫杉醇，酪氨酸激酶抑制剂(A：索拉非尼、B：替匹法尼、C：西罗莫司、D：雷帕霉素)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验5、酪氨酸激酶抑制剂和紫杉醇(缓释注射剂)的抑瘤作用

所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将替匹法尼和紫杉醇按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果表明，所用酪氨酸激酶抑制剂(替匹法尼、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼)及紫杉醇单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用(P＜0.05)，当联合应用时可表现出显著的增效作用(P＜0.01)。

试验6、含TKi和紫杉烷的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为对照组和治疗组(1-11)。治疗组分为TKi组、紫杉烷组、TKi和紫杉烷组。TKi组和紫杉烷药物剂量分别为25mg/kg和5mg/kg，经瘤内注射。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。

表3

组别	TKi	增效剂	肿瘤抑制率(％)	P值
组别	TKi	增效剂	肿瘤抑制率(％)	P值	1	+	-	60	*
2	-	紫杉醇	46	*	1	+	-	60	*
2	-	紫杉醇	46	*	3	-	多西他赛	42	*
4	-	羟基紫杉醇	38	*	3	-	多西他赛	42	*
4	-	羟基紫杉醇	38	*	5	-	表紫杉醇	48	*
6	-	去乙酰紫杉醇	36	*	5	-	表紫杉醇	48	*
6	-	去乙酰紫杉醇	36	*	7	+	紫杉醇	78	**
8	+	多西他赛	72	**	7	+	紫杉醇	78	**
8	+	多西他赛	72	**	9	+	羟基紫杉醇	78	**
10	+	表紫杉醇	82	**	9	+	羟基紫杉醇	78	**
10	+	表紫杉醇	82	**	11	+	去乙酰紫杉醇	86	**

以上结果表明，TKi(苏尼替尼)及所用紫杉烷(紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、表紫杉醇、去乙酰紫杉醇)在该浓度单独应用时对肿瘤生长均有显著的抑制作用(*：P值小于0.05)，当联合应用时可表现出非常显著的增效作用(**：P值小于0.001)。

试验7、多西他赛和酪氨酸激酶抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用

所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)等。将多西他赛和酪氨酸激酶抑制剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果(％)见表4所示。

表4

瘤细胞	多西他赛	A	B	C	D	E	多西他赛+A	多西他赛+B	多西他赛+C	多西他赛+D	多西他赛+E
瘤细胞	多西他赛	A	B	C	D	E	多西他赛+A	多西他赛+B	多西他赛+C	多西他赛+D	多西他赛+E	CNS	38	50	48	38	58	42	88	84	82	78	82
C6	34	52	46	36	64	40	90	80	84	84	80	CNS	38	50	48	38	58	42	88	84	82	78	82
C6	34	52	46	36	64	40	90	80	84	84	80	SA	52	58	36	42	62	48	88	84	86	82	82
BC	58	54	40	42	64	54	88	80	74	74	80	SA	52	58	36	42	62	48	88	84	86	82	82
BC	58	54	40	42	64	54	88	80	74	74	80	BA	58	46	38	48	60	56	80	80	72	72	80
LH	46	56	40	52	58	60	90	82	84	78	74	BA	58	46	38	48	60	56	80	80	72	72	80
LH	46	56	40	52	58	60	90	82	84	78	74	PAT	42	48	46	50	54	78	82	76	82	82	84

以上结果表明，所用紫杉烷为多西他赛，酪氨酸激酶抑制剂为：A：反应停，B：雷诺胺，C：血管抑素，D：索拉非尼，E：苏尼替尼。上述药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验8、紫杉醇和酪氨酸激酶抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用

所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将紫杉醇和酪氨酸激酶抑制剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果表明，所用紫杉醇和酪氨酸激酶抑制剂(血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素、TNP-470。)单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用(P＜0.05)，当联合应用时可表现出显著的增效作用(P＜0.01)。

上述结果表明，当联合应用时，紫杉醇和酪氨酸激酶抑制剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9，以1-4∶1和4-1∶1为优选，1-2∶1和2-1∶1为最优选。

进一步研究表明，多西他赛或紫杉醇等紫杉烷与来那度胺、艾沙替康、吉伏他拉尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素、TNP-470合用对宫颈肿癌、甲状腺癌、直结肠癌、卵巢癌等肿瘤同样具有明显的增效作用(P＜0.05)。

此类增效作用还见于紫杉醇与反应停、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668或烟曲霉素合用对结肠肿癌、乳腺癌、胃癌、肺癌等肿瘤同样具有明显的增效作用(P＜0.05)。

总之，所用TKi和/或各种紫杉烷单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为任意一种TKi和/或任意一种紫杉烷的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。

缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。

(四)具体实施方式

实施例1.

将80、80和80mg p(BHET-EOP/TC)(BHET-EOP∶TC为80∶20)共聚物分别放入甲、乙及丙三个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别加入20mg替匹法尼、20mg去乙酰紫杉醇、10mg替匹法尼和10mg去乙酰紫杉醇，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％替匹法尼、20％去乙酰紫杉醇、及10％替匹法尼和10％去乙酰紫杉醇的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为40-50天，在小鼠皮下肝癌的释药时间为50天以上。

实施例2.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所用辅料为50∶50的p(BHET-EOP/TC)，含抗癌有效成分及其重量百分比为：

(1)1-40％的雷帕霉素或替匹法尼；

(2)1-40％的雷帕霉素或替匹法尼与1-40％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、表紫杉醇或去乙酰紫杉醇的组合。

实施例3.

将70mg分子量峰值为10000-25000的p(LAEG-EOP)分别放入甲、乙及丙三个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别向三个容器中加入30mg吉非替尼、30mg紫杉醇、20mg吉非替尼和10mg紫杉醇，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含30％吉非替尼、30％紫杉醇、20％吉非替尼和10％紫杉醇的注射用微球。将干燥后的微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为55-65天，在小鼠肺癌的释药时间为60天左右。

实施例4

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值为25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：

(1)5-30％的紫杉醇、多西他赛或表紫杉醇；或

(2)5-40％的雷帕霉素、吉非替尼或替匹法尼；或

(3)5-30％的雷帕霉素、吉非替尼或替匹法尼与5-30％的紫杉醇、多西他赛或表紫杉醇的组合。

实施例5.

将60mg分子量峰值为10000-25000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入30毫克厄洛替尼和10毫克表紫杉醇，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含30％厄洛替尼和10％表紫杉醇的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为50-55天，在小鼠皮下胃癌的释药时间为55天左右。

实施例6.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所用辅料的分子量峰值为25000-45000，含抗癌有效成分为：

(1)5-40％的厄洛替尼；或

(2)1-20％的羟基紫杉醇；或

(3)5-30％的厄洛替尼与1-20％的羟基紫杉醇的组合。

实施例7.

将70mg分子量峰值为10000-25000的p(BHDPT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入25mg凡德他尼和5mg表紫杉醇，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含25％凡德他尼与5％表紫杉醇的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为40-45天，在小鼠皮下食道癌的释药时间为50天左右。

实施例8.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-EOP/TC)的分子量峰值为40000-65000，BHDPT-EOP∶TC为50∶50，所含抗癌有效成分为：

(1)10-20％的表紫杉醇；

(2)10-25％的雷帕霉素或凡德他尼；或

(3)10-20％的表紫杉醇与10-25％的雷帕霉素或凡德他尼的组合。

实施例9.

将30mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)与40mg分子量峰值为30000-45000的p(DAPG-EOP)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别加入30mg达萨替尼、30mg多西他赛、5mg达萨替尼和25mg多西他赛，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含30％达萨替尼、30％的多西他赛、5％达萨替尼和25％多西他赛注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为40-45天，在小鼠皮直肠癌的释药时间为45天左右。

实施例10

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是聚苯丙生中对羧苯基丙烷∶葵二酸为50∶50，p(DAPG-EOP)的分子量峰值为40000-65000，所含抗癌有效成分为：

(1)5-30％的拉帕替尼、培立替尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-47；

(2)20-40％的紫杉醇或多西他赛；

(3)5-20％的紫杉醇或多西他赛与10-40％的拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼或苏尼替尼的组合。

实施例11

将40mg分子量峰值为20000-45000p的(LAEG-EOP)和30mg分子量峰值为10000-25000的PLA共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg多西他赛和20mg反应停，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％多西他赛和20％反应停的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为40-45天，在小鼠皮下乳腺癌的释药时间为45天左右。

实施例12

加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所用辅料为分子量峰值为40000-65000p的(LAEG-EOP)和分子量峰值为25000-45000的PLA，含抗癌有效成分为：

(1)10-20％的多西他赛；或

(2)10-20％的羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素或恩度；或

(3)10-20％的紫杉醇与10-20％的羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素或恩度的组合；或

(4)10-20％的多西他赛与10-20％的羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素或恩度的组合。

实施例13

将40mg分子量峰值为15000-35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)和30分子量峰值为20000-45000p的(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg去乙酰紫杉醇和20mg恩度，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％去乙酰紫杉醇和20％恩度的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为50-60天，在小鼠皮下胰腺癌的释药时间为60天左右。

实施例14

加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

(1)1-20％的恩度、雷帕霉素或达萨替尼；或

(2)10-20％的去乙酰紫杉醇、紫杉醇、多西他赛或羟基紫杉醇；或

(3)1-20％的恩度、雷帕霉素或或达萨替尼与10-20％的去乙酰紫杉醇、紫杉醇、多西他赛或羟基紫杉醇的组合。

实施例15

加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：

a)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；

b)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与分子量峰值为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的组合，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50；

c)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与分子量峰值为为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)的组合；

d)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与聚苯丙生的组合，其中聚苯丙生中对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；

e)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶的组合。

实施例16.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20。

实施例17

(a)1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素、TNP-470；

(b)1-40％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、表紫杉醇或去乙酰紫杉醇；或

(c)1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素、TNP-470与1-40％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、表紫杉醇或去乙酰紫杉醇的组合。

实施例18比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征(表5)

加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征。第一天药物释放量(体外)超过总量的20％为突释。

表5

缓释辅料	分子量	药物及含量	释药时间(天)	有否突释
缓释辅料	分子量	药物及含量	释药时间(天)	有否突释	(1)PLA(2)PLGA(50/50)(3)聚苯丙生(20/80)(4)p(LAEG EOP)(1)∶(4)＝1∶1(2)∶(4)＝1∶1(3)∶(4)＝1∶1(5)PLA(6)PLGA(75/25)(7)聚苯丙生(50/50)(8)p(DAPG EOP)(5)∶(8)＝6∶4(6)∶(8)＝7∶3(7)∶(8)＝5∶5	10000-2500020000-4000020000-4000015000-3500025000-4500010000-2000010000-2000035000-55000	雷帕霉素(20％)雷帕霉素(20％)雷帕霉素(20％)雷帕霉素(20％)雷帕霉素(20％)雷帕霉素(20％)雷帕霉素(20％)紫杉醇(20％)紫杉醇(20％)紫杉醇(20％)紫杉醇(20％)紫杉醇(20％)紫杉醇(20％)紫杉醇(20％)	2228104842444226251054504846	无无有无无无无无无有无无无无

表中数据表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐类高分子聚合物单独应用时，药物释放较快，其中聚苯丙生的释药时间为8-10天且有明显突释。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物释药较慢且平稳，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐类高分子聚合物合用时可减轻后者所引起的突释，但其平稳缓慢的释药特性并没受到太大影响。此意想不到的发现构成本发明的又一主要技术特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物价格昂贵，这将有利于降低缓释制剂的成本，并提高其释药特性。

实施例19比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征(表6)

表6

缓释辅料	分子量	药物及含量	释药时间(天)	有否突释
缓释辅料	分子量	药物及含量	释药时间(天)	有否突释	(1)PLA(2)PLGA(50/50)(3)聚苯丙生(20/80)(4)p(LAEG EOP)(1)∶(4)＝1∶1(2)∶(4)＝1∶1(3)∶(4)＝1∶1(5)PLA(6)PLGA(75/25)(7)聚苯丙生(50/50)(8)p(DAPG EOP)(5)∶(8)＝6∶4(6)∶(8)＝7∶3(7)∶(8)＝5∶5	20000-3500030000-4500020000-4000025000-4500025000-4500020000-4000020000-4000035000-55000	替匹法尼(20％)替匹法尼(20％)替匹法尼(20％)替匹法尼(20％)替匹法尼(20％)替匹法尼(20％)替匹法尼(20％)多西他赛(10％)多西他赛(10％)多西他赛(10％)多西他赛(10％)多西他赛(10％)多西他赛(10％)多西他赛(10％)	2532114843454227251357555250	无无有无无无无无无有无无无无

表中数据表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐类高分子聚合物单独应用时，药物释放较快，其中聚苯丙生的释药时间为10-13天且有明显突释。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物释药较慢且平稳，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐类高分子聚合物合用时可减轻后者所引起的突释，但其平稳缓慢的释药特性并没受到太大影响。此意想不到的发现构成本发明的又一主要技术特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物价格昂贵，这将有利于降低缓释制剂的成本，并提高其释药特性。

这一释放规律也见于对其他药物组合，如表紫杉醇与雷帕霉素的组合以及多西他赛或紫杉醇与吉非替尼的组合。

实施例20

(a)1-5％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与40％的紫杉醇或多西他赛的组合；

(b)5-10％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与30％的紫杉醇或多西他赛的组合；

(c)10-20％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素、TNP-470与25-35％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、表紫杉醇或去乙酰紫杉醇的组合；

(d)20-30％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素、TNP-470与10-25％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、表紫杉醇或去乙酰紫杉醇的组合；或

(e)30-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素、TNP-470与5-15％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、表紫杉醇或去乙酰紫杉醇的组合。

实施例21

将40mg分子量峰值为15000-35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)和30分子量峰值为20000-45000p的聚苯丙生(其中对羧苯基丙烷∶葵二酸为50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg苏尼替尼和20mg紫杉醇，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％紫杉醇和10％苏尼替尼的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为50-60天，在小鼠皮下胰腺癌的释药时间为60天左右。

实施例22

将40mg分子量峰值为15000-35000的聚乳酸(PLA)和30分子量峰值为20000-45000p的聚苯丙生(其中对羧苯基丙烷∶葵二酸为50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg多西他赛20mg厄洛替尼，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％多西他赛和20％厄洛替尼的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为50-60天，在小鼠皮下胰腺癌的释药时间为60天左右。

以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。

本发明所公开和保护的内容见权利要求。

Claims

1.一种含酪氨酸激酶抑制剂和/或紫杉烷的抗癌组合物，其特征在于抗癌组合物为缓释注射剂，由以下成分组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分 0.5-70％

缓释辅料 30-99％

助悬剂 0.0-30％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒

其中，

抗癌有效成分为酪氨酸激酶抑制剂和/或紫杉烷；

缓释辅料选自磷酸酯高分子聚合物或磷酸酯高分子聚合物与聚糖酐类高分子聚合物的混合或共聚物：

酪氨酸激酶抑制剂选自凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素、TNP-470之一或其组合；

助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

2.根据权利要求1所述之抗癌组合物，其特征在于紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、表紫杉醇或去乙酰紫杉醇。

3.根据权利要求1所述之抗癌组合物，其特征在于抗癌缓释注射剂的抗癌有效成分为：

(a)1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470；

以上均为重量百分比

缓释辅料为下列之一或其组合：

a)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯)；

b)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))与聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的组合，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50；

c)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯)与聚乳酸的组合；

d)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯)与聚苯丙生的组合，其中聚苯丙生中对羧苯基丙烷∶葵二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；或

e)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯)与双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶的组合；或

f)聚苯丙生与乙醇酸和羟基乙酸的共聚物或聚乳酸的组合。

4.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20；或

f)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。

5.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂为下列之一：

A)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；

B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或

C)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。

6.根据权利要求1所述之抗癌组合物为缓释植入剂。

7.根据权利要求6所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于抗癌有效成分为：

(a)1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470；或

(b)1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与1-40％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、表紫杉醇或去乙酰紫杉醇的组合

缓释辅料选自选自磷酸酯高分子聚合物或磷酸酯高分子聚合物与聚糖酐类高分子聚合物的混合或共聚物。

8.根据权利要求6所述之所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于缓释辅料选自下列之一：

a)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯与分子量峰值为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的组合，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50；

c)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯与分子量峰值为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸的组合；

d)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯与聚苯丙生的组合，其中聚苯丙生中对羧苯基丙烷∶葵二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；

e)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯与双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶的组合。

9.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释注射剂中的有效成分用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物制剂。

10.根据权利要求1和6所述之抗癌缓释注射剂和缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释剂经瘤内或瘤周注射或放置给药，于体内缓释40天以上。