CN101254166A - 同载克罗拉滨及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 - Google Patents
同载克罗拉滨及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101254166A CN101254166A CNA2008103005035A CN200810300503A CN101254166A CN 101254166 A CN101254166 A CN 101254166A CN A2008103005035 A CNA2008103005035 A CN A2008103005035A CN 200810300503 A CN200810300503 A CN 200810300503A CN 101254166 A CN101254166 A CN 101254166A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- release
- clorfarabine
- sustained
- clofarabine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 94
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title claims abstract description 36
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 112
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 112
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 claims abstract description 82
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims abstract description 81
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 78
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 20
- JVYNJRBSXBYXQB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-carboxyphenoxy)propoxy]benzoic acid;decanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JVYNJRBSXBYXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229950004403 polifeprosan Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 19
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 1- (2-hydroxy-4-morphinan-4-yl-phenyl) -ethanone Chemical compound 0.000 claims description 17
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 17
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 14
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 12
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 11
- FGLBAPOBZMMFAK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound N1CCNC2=C1N=CN2 FGLBAPOBZMMFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 10
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 claims description 10
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ATZHGRNFEFVDDJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ATZHGRNFEFVDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 8
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 8
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 8
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 7
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 claims description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 7
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 claims description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 5
- KOUGHMOSYJCJLE-UHFFFAOYSA-N chembl131719 Chemical compound N=1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2NC=1C1=CC=C(O)C=C1 KOUGHMOSYJCJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123323 DNA repair enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 4
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 4
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 4
- XIZCDQOKKYYCRH-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)N)=NC2=C1 XIZCDQOKKYYCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 claims description 3
- JJDMKDXGNVJWCD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 JJDMKDXGNVJWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVVWVYYHTKCIAE-UHFFFAOYSA-N 2-(3'-methoxyphenyl) benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2NC3=CC=CC(=C3N=2)C(N)=O)=C1 NVVWVYYHTKCIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBBJGEVEIULNEO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N=1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2NC=1C1=CC=CC=C1 OBBJGEVEIULNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000133231 Marshallia caespitosa Species 0.000 claims description 2
- HXJDWCWJDCOHDG-RYUDHWBXSA-N S-hexylglutathione Chemical compound CCCCCCSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O HXJDWCWJDCOHDG-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108700017835 hexylglutathione Proteins 0.000 claims description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MGFWQHJISKJHMB-UHFFFAOYSA-N 1-iodopropane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)C(O)I MGFWQHJISKJHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZATXFBUSDJEEOC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N=1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2NC=1C1=CC=C(CO)C=C1 ZATXFBUSDJEEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 1
- BRMYHTNDDMKDGY-UHFFFAOYSA-N o-(4-aminobutyl)hydroxylamine Chemical compound NCCCCON BRMYHTNDDMKDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 65
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 19
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 14
- MJRDZKSKNYIAHZ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;decanedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O MJRDZKSKNYIAHZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract description 6
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 abstract description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 3
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 abstract 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 28
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 12
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 11
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 10
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- GDFUWFOCYZZGQU-UHFFFAOYSA-N 4-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GDFUWFOCYZZGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- QRPFYXCKZRCRTD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-nitro-6-phenylmethoxypyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=NC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O QRPFYXCKZRCRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFPIUYMVVMDAIY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-phenylmethoxypyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 UFPIUYMVVMDAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DSIVLMKQNTVXOD-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-4-phenylmethoxypyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C([N+]([O-])=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 DSIVLMKQNTVXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MBQPVHNJEDDVCF-UHFFFAOYSA-N 5-nitroso-6-phenylmethoxypyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C(N=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 MBQPVHNJEDDVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXXUYUZEWHFQJZ-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 FXXUYUZEWHFQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGOLEGLENLEGAL-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxypyrimidine-2,4,5-triamine Chemical compound NC1=NC(N)=C(N)C(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 QGOLEGLENLEGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- MCSYNJVXRZLTKA-UHFFFAOYSA-O CCCCCCCCCCCCCCP(=O)=C(O)C[N+](C)(C)C Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCP(=O)=C(O)C[N+](C)(C)C MCSYNJVXRZLTKA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 5
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 5
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122466 DNA-dependent protein kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005578 aromatic polyanhydride Polymers 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229950011461 edelfosine Drugs 0.000 description 4
- HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N fenbutatin oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)C[Sn](O[Sn](CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 4
- ZBNJXSZNWZUYCI-UHFFFAOYSA-N octadecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZBNJXSZNWZUYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CUQJLYFFQBHUGW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-1-yl)ethyl octadecyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+]1(C)CCCCC1 CUQJLYFFQBHUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YADZBEISHVCBSJ-UHFFFAOYSA-N [I].OCC(O)CO Chemical compound [I].OCC(O)CO YADZBEISHVCBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- BETUMLXGYDBOLV-UHFFFAOYSA-N tetradecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C BETUMLXGYDBOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229920005576 aliphatic polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 2
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N Folic acid Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000432 Polylactide-block-poly(ethylene glycol)-block-polylactide Polymers 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- LPRCVLBATUMNBP-UHFFFAOYSA-N decanedioic acid;propane Chemical compound CCC.OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O LPRCVLBATUMNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004001 inositols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030829 thyroid gland adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种同载克罗拉滨及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料,溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为克罗拉滨和选自磷酸肌醇3-激酶抑制剂、嘧啶类似物和/或DNA修复酶抑制剂的克罗拉滨增效剂组成;缓释辅料为聚乳酸及其共聚物、聚乙二醇、端羧基聚乳酸共聚物、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、聚苯丙生、聚乳酸、EVAc等生物相容性高分子;助悬剂黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)选自羧甲基纤维素钠等。抗癌有效成分及缓释微球还可制成缓释植入剂,缓释注射剂和缓释植入剂经瘤内或瘤周注射或放置除能有效抑制肿瘤生长还可显著增强放化疗等非手术疗法的疗效。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种复方抗癌药物缓释注射剂,属于药物技术领域。具体而言,本发明提供一种含克罗拉滨和其增效剂的复方抗癌药物缓释剂,主要为缓释注射剂和缓释植入剂。
(二)背景技术
目前癌症的治疗仍以化疗为主。然而,传统的化疗方式不具选择性,难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量,效果差,毒性大,单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.,J Surg Oncol.1998 Oct;69(2):76-82)。
化疗药物局部放置能够较好地克服以上缺陷,不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度,而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果,参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.,J Surg Oncol.1998 Oct;69(2):76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.,JSurg Oncol.1997 Oct;64:268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4;ZL96115937.5;申请号001111264、001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1;5,651,986;5,626,862)。
然而,实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成,其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质,还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA,Cancer Res.2000,60(9):2497-503))。不仅如此,肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感,常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强,其结果是治疗失败。
除此之外,低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性,而且还可促进其浸润性生长”,参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y,etal.,Int J Cancer.2004;111(4):484-93)。
因此,研制一种有效的抗癌药物或治疗方法便成为当前的一项重要课题。本发明正是针对现有技术的不足,提供一种新的抗癌药物组合物,可有效地抑制肿瘤细胞生长,并能够增强其它药物的治疗肿瘤效果,减少复发。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种复方克罗拉滨缓释剂。具体而言,本发明提供一种含克罗拉滨和其增效剂的抗癌药物缓释剂,主要为缓释注射剂和缓释植入剂。
克罗拉滨(Clofarabine)作为一种新的抗癌药物,国外主要用于治疗儿童急性粒细胞性白血病(ALL)、复发或抵抗性急性髓细胞性白血病(AML)、成人白血病和其他实体肿瘤。然而在应用过程中表现出的明显的全身毒性极大地限制了该类药物的应用。
本发明发现,有的抗癌药物与克罗拉滨合用可使其抗癌作用相互加强,以下将能使克罗拉滨抗癌作用相互增加的药物称之为克罗拉滨增效剂,主要为细胞毒药物;除此之外,将克罗拉滨或克罗拉滨增效剂制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性,还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。抗癌药物除能抑制肿瘤生长外,还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。以上意外发现构成本发明的主要内容。
本发明克罗拉滨缓释剂的一种形式是缓释注射剂,由缓释微球和溶媒组成。具体而言,该抗癌缓释注射剂由以下成分组成:
(A)缓释微球,包括:
抗癌有效成分 0.5-60%
缓释辅料 40-99%
助悬剂 0.0-30%
以上为重量百分比
和
(B)溶媒,为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中,
抗癌有效成分为克罗拉滨和其增效剂,克罗拉滨增效剂选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、嘧啶类似物和/或DNA修复酶抑制剂;缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1~0.8,选自外消旋聚乳酸(D,L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D,L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环已酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合;助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
抗癌药物主要经口服或静脉注射等常规途径给药,本发明的给药方式为局部缓释给药,在显著增强药物的治疗效果的同时明显降低其全身的毒性作用。已报道的经缓释途径应用的克罗拉滨未见报道。另外,药用辅料有数百种以上,具有缓释作用的药用辅料,特别是能将本发明中所选的克罗拉滨在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放并非显而易见,特定的缓释辅料与可缓释药物组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。相关数据,特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得,并非经过有限的实验就能确定,具有非显而易见性。
克罗拉滨在组合物中所占的比例因具体情况而定,可为0.1%-50%,以1%-40%为佳,5%-30%为最佳。
磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,简称PI3K)抑制剂选自下列之一或组合:7-(氢氧基-星状孢子素(7-hydroxyl-staurosporine,UCN-01)、7-O-烷基-星状孢子素(UCN-02)、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱(alkylphosphocholines)、六癸基磷酸胆碱(hexadecylphosphocholine,MIL、HPC,Miltefosine)、十八基-(1,1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐(Octadecyl-(1,1-dimethyl-4-piperidylio)phosphate,perifosine,D-21266)、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱(AMG-PC,1-O-hexadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine,ET-16-OCH3)、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱(1-O-Octadecyl-2-O-methyl-rac-glycerophosphocholine,ET-18-OCH3,edelfosine)、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(1-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine,ilmofosine,L-ET-18-OCH(3))、肌醇聚磷酸盐(inositol polyphosphates)、十四(烷)基磷酸胆碱(Tetradecylphosphocholine,TPC)、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine,HPC6)、十八基磷酸胆碱(octadecylphosphocholine,OPC)、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐(octadecyl-[2-(N-methyl piperidinio)ethyl]-phosphate,D-20133或OMPEP)。
以上磷酸肌醇3-激酶抑制剂中,以7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1,1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐。其中以7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱为优选。
嘧啶类似物主要选自O4-苄基叶酸、2,4,5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2,4-二氨基-6苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2,4-二氨基6-苄氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-苄基喋啶的一种或多种。
DNA修复酶抑制剂可为任何一种DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂和/或聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂,但以咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑(AT)和丁基硫堇硫肟为优选。
当药物缓释微球中的抗癌药物仅为克罗拉滨或其增效剂时,抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为:
(1)含克罗拉滨的缓释注射剂局部注射,克罗拉滨增效剂其他途径应用;
(2)局部注射含克罗拉滨增效剂的缓释注射剂,其他途径应用克罗拉滨;
(3)局部注射含克罗拉滨的缓释注射剂与含克罗拉滨增效剂的缓释注射剂;或
(4)局部注射含克罗拉滨和增效剂的缓释注射剂。
局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指,但不限于,动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。
克罗拉滨增效剂在药物缓释微球中的重量百分比为0.5%-60%,以1%-40%为佳,以5%-30%为最佳。克罗拉滨和克罗拉滨增效剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9。以1-2∶1为优选。
本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下,均为重量百分比:
(1)1-40%的克罗拉滨与1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合;
(2)1-40%的克罗拉滨与1-40%的O4-苄基叶酸、2,4,5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的组合;或
(3)1-40%的克罗拉滨与1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。
缓释辅料选自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和蛋白胶之一或其组合。
本发明缓释微球中缓释辅料及其重量百分比最优选如下:
(1)55-90%的PLA;
(2)50-90%的PLGA;
(3)50-85%的聚苯丙生;
(4)55-90%的双脂肪酸与癸二酸共聚物;
(5)55-90%的EVAc;
(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶;或
(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各种高分子聚合物中,以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选,混合物和共聚物可选自,但不限于,PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量),最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1,3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60%和20-90%,共混重量比是10-40∶50-90,最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可为,但不限于,5000-100,000,但以20,000-60,000为优选,以5,000-30,000为最优选;聚乙醇酸的分子量可为,但不限于,5000-100,000,但以5,000-50,000为优选,以10,000-30,000为最优选;以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时,以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选,共聚物的分子量可为,但不限于,5000-100,000,但以20,000-60,000为优选,以30,000-50,000为最优选;当多选时,以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选,以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选,如,但不限于,分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)为优选。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范围IV(dl/g)为0.2~0.8,玻璃化转变温度范围为55~65℃,熔点175~185℃。
除上述辅料外,还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128;4857311;4888176;4789724)及《药用辅料大全》(第123页,四川科学技术出版社1993年出版,罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外,中国专利(申请号96115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料,包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。
为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性,可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比,添加水溶性低分子化合物,如,但不限于,各种糖或盐等。其中糖可为,但不限于,木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等,其中盐可为,但不限于,钾盐和钠盐等。
缓释注射剂中,药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸,然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选,混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂,所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合,所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为,但不限于,蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球,从而利于注射之用。
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定,可为0.1-30%因具体情况而定。优选助悬剂的组成为:
A)0.5-5%羧甲基纤维素钠+0.1-0.5%土温80;或
B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土温80;或。
C)0.5-5%羧甲基纤维素钠+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土温80。
溶媒的制备则取决于溶媒的种类,普通溶媒有市售,也可以自制,如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液,但必需严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法,如将羧甲基纤维素钠(1.5%)+甘露醇和/或山梨醇(15%)和/或土温80(0.1%)溶于生理盐水中得相应的溶媒,黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。
本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度,黏度越大,悬浮效果越好,可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度,助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时),优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时),最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时),优选20cp-650cp(20℃-30℃时),最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。
注射剂的制备有多种方法,一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中,得到相应的缓释微粒注射剂;另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中,得到相应的缓释微粒注射剂;再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中,然后加入助悬剂混匀,得到相应的缓释微粒注射剂。除外,还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液,然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分,之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬,得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是,悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定,可为,但不限于,10-400mg/ml,但以30-300mg/ml为优选,以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时),优选100cp-1000cp(20℃-30℃时),最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。如此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。
缓释注射剂的制备方法是任意的,可用若干种方法制备:如,但不限于,混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂,其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um之间,以10-300um之间为优选,以20-200um之间为最优选。
微球还可用于制备其他缓释注射剂,如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中,嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成,具有球形内核-外壳结构,疏水嵌段形成内核,亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段,优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间,以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒,再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶,可经瘤周或瘤内注射。一旦注入,两亲性溶媒很快扩散至体液,而体液中的水分则渗入凝胶,使聚合物固化,缓慢释放药物。
缓释微球还可用于制备缓释植入剂,所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质,但以水溶性高分子聚合物为主选,在各种高分子聚合物中,以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选,混合物和共聚物可选自,但不限于,PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量),最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP),对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60%和20-90%,共混重量比是10-40∶50-90,最好是重量比15-30∶65-85。
本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中,也可包装于载体支持物中心或其表面;可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外,还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如,但不限于,胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等;呈多种形状,如,但不限于,颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中,以体内缓慢释放植入剂为优选。体积大小取决于病灶的部位、大小等因素。可为0.1-5mm(粗)×1-10mm(长)的棒状,也可为片状等其它形状。
缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入,可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述,包括若干种制备缓释制剂的方法:如,但不限于,(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂,即所谓的混合法;(ii)把载体支持物熔化,与待包装的药物相混合,然后固体冷却,即所谓的熔融法;(iii)把载体支持物溶解于溶剂中,把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中,然后蒸发溶剂,干燥,即所谓的溶解法;(iv)喷雾干燥法;及(v)冷冻干燥法等。
缓释植入剂中的抗癌有效成分及重量百分比优选如下:
(1)1-40%的克罗拉滨与1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合;
(2)1-40%的克罗拉滨与1-40%的O4-苄基叶酸、2,4,5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的组合;或
(3)1-40%的克罗拉滨与1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。
本发明缓释植入剂中缓释辅料及其重量百分比最优选如下:
(1)55-90%的PLA;
(2)50-90%的PLGA;
(3)50-85%的聚苯丙生;
(4)55-90%的双脂肪酸与癸二酸共聚物;
(5)55-90%的EVAc;
(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白胶;或
(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
当药物缓释微球中的抗癌药物仅为克罗拉滨或其增效剂时,抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂。
给药途径取决于多种因素,为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度,药物可经多种途径给予,如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂,主要为缓释注射剂或缓释植入剂,所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分,如,但不限于,抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述:
试验1、不同方式应用克罗拉滨后的局部药物浓度比较
以大白鼠为试验对象,将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部,待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg克罗拉滨。测定不同时间肿瘤内药物含量(%),结果表明,克罗拉滨经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著,局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度,其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而,瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。
试验2、不同方式应用克罗拉滨后的体内抑瘤作用比较
以大白鼠为试验对象,将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部,待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg克罗拉滨。治疗后第10天测量肿瘤体积大小,比较治疗效果。结果表明,克罗拉滨经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著,局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度,其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而,瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好,毒副作用也小。
试验3、含克罗拉滨和克罗拉滨增效剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用
以大白鼠为试验对象,将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部,待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照,第2到10组为治疗组,药物均经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小,比较治疗效果(见表1)。
表1
试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤体积(cm3) | P值 |
1(6) | 对照 | 68±10 | |
2(6) | 克罗拉滨 | 40±5.0 | <0.05 |
3(6) | UCN-01 | 44±2.0 | <0.01 |
4(6) | UCN-02 | 38±2.4 | <0.01 |
5(6) | MIL | 50±5.2 | <0.01 |
6(6) | D-21266 | 48±3.0 | <0.01 |
7(6) | 克罗拉滨+UCN-01 | 20±2.2 | <0.001 |
8(6) | 克罗拉滨+UCN-02 | 30±3.6 | <0.001 |
9(6) | 克罗拉滨+MIL | 22±3.2 | <0.001 |
10(6) | 克罗拉滨+D-21266 | 18±2.2 | <0.001 |
以上结果表明,克罗拉滨及所用克罗拉滨增效剂-磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂(其中UCN-01:7-氢氧基-星状孢子素;UCN-02:7-O-烷基-星状孢子素;MIL:Miltefosine;D-21266:十八基-(1,1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐或perifosine)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用,当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验4、克罗拉滨和克罗拉滨增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将克罗拉滨和克罗拉滨增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中,继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。
表2
瘤细胞 | 克罗拉滨 | O4-BA | UCN-01 | UCN-02 | 克罗拉滨+O4-BA | 克罗拉滨+UCN-1 | 克罗拉滨+UCN-2 |
CNS | 32% | 52% | 62% | 62% | 86% | 88% | 84% |
C6 | 34% | 64% | 60% | 64% | 94% | 80% | 94% |
SA | 38% | 60% | 50% | 62% | 86% | 92% | 92% |
BC | 36% | 62% | 54% | 64% | 94% | 82% | 82% |
BA | 38% | 60% | 62% | 60% | 92% | 92% | 92% |
LH | 42% | 56% | 62% | 58% | 90% | 86% | 84% |
PAT | 48% | 52% | 66% | 52% | 92% | 84% | 86% |
以上结果表明,所用克罗拉滨及克罗拉滨增效剂(O4-BA:O4-苄基尿酸;UCN-01:7-氢氧基星状孢子素;UCN-02:7-O-烷基-星状孢子素)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用,当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验5、克罗拉滨及克罗拉滨增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象,将2×105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部,待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照,第2到10组为治疗组,缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小,比较治疗效果(见表3)。
表3
试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤体积(cm3) | P值 |
1(6) | 对照 | 72±10 | |
2(6) | ilmofosine | 48±5.0 | <0.05 |
3(6) | 克罗拉滨 | 46±2.2 | <0.01 |
4(6) | ilmofosine+克罗拉滨 | 32±2.6 | <0.001 |
5(6) | AMG-PC | 48±3.2 | <0.01 |
6(6) | AMG-PC+克罗拉滨 | 22±3.0 | <0.001 |
7(6) | edelfosine | 30±2.6 | <0.01 |
8(6) | Edelfosine+克罗拉滨 | 20±2.4 | <0.001 |
9(6) | IDOU | 30±3.4 | <0.01 |
10(6) | IDOU+克罗拉滨 | 20±2.2 | <0.001 |
以上结果表明,所用克罗拉滨及克罗拉滨增效剂-PI3K抑制剂(其中,AMG-PC:1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱;edelfosine:1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱;ilmofosine:1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱;IDOU:5-碘-2’-脱氧鸟苷)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用,当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验6、克罗拉滨和克罗拉滨增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象,将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部,待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(克罗拉滨或克罗拉滨增效剂)和联合治疗组(克罗拉滨和克罗拉滨增效剂)。克罗拉滨经瘤内注射,克罗拉滨增效剂经腹腔注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小,用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。
表4
试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1(6) | 对照 | - | |
2(6) | 克罗拉滨 | 62 | <0.05 |
3(6) | 咪唑并哌嗪 | 28 | <0.01 |
4(6) | 咪唑并吡啶 | 38 | <0.01 |
5(6) | 渥曼青霉素 | 34 | <0.01 |
6(6) | 苯并吡喃 | 30 | <0.01 |
7(6) | 克罗拉滨+咪唑并哌嗪 | 86 | <0.001 |
8(6) | 克罗拉滨+咪唑并吡啶 | 82 | <0.001 |
9(6) | 克罗拉滨+渥曼青霉素 | 86 | <0.001 |
10(6) | 克罗拉滨+苯并吡喃 | 88 | <0.001 |
以上结果表明,所用克罗拉滨及克罗拉滨增效剂-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(其中,咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用,当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验7、克罗拉滨及克罗拉滨增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象,将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部,待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。克罗拉滨经腹腔注射,克罗拉滨增效剂经瘤周注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小,用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表5)。
表5
试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1(6) | 对照 | - | |
2(6) | 克罗拉滨 | 46 | <0.05 |
3(6) | LY294002 | 50 | <0.01 |
4(6) | SU11752 | 46 | <0.01 |
5(6) | SN-38 | 54 | <0.01 |
6(6) | OK-1035 | 46 | <0.01 |
7(6) | 克罗拉滨+LY294002 | 78 | <0.001 |
8(6) | 克罗拉滨+SU11752 | 86 | <0.001 |
9(6) | 克罗拉滨+SN-38 | 82 | <0.001 |
10(6) | 克罗拉滨+OK-1035 | 86 | <0.001 |
以上结果表明,所用克罗拉滨及克罗拉滨增效剂-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(其中,LY294002:2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮;SU11752:激酶抑制剂;SN-38:7-乙基-10-羟基喜树碱;OK-1035:3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用,当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验8、克罗拉滨和克罗拉滨增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象,将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部,待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂均经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小,用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)。
表6
试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1(6) | 对照 | - | |
2(6) | 克罗拉滨 | 46 | <0.05 |
3(6) | 甲氧胺 | 30 | <0.05 |
4(6) | 二甲胺四环素 | 38 | <0.05 |
5(6) | 羟基胺 | 34 | <0.05 |
6(6) | O-甲基羟基胺 | 32 | <0.01 |
7(6) | 克罗拉滨+甲氧胺 | 72 | <0.01 |
8(6) | 克罗拉滨+二甲胺四环素 | 78 | <0.01 |
9(6) | 克罗拉滨+羟基胺 | 80 | <0.01 |
10(6) | 克罗拉滨+O-甲基羟基胺 | 86 | <0.001 |
以上结果表明,所用克罗拉滨及克罗拉滨增效剂-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用,当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验9、克罗拉滨和克罗拉滨增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用
按试验8所述方法测定克罗拉滨及克罗拉滨增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用,其肿瘤生长抑制率见表7。
表7
试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1(6) | 对照 | - | |
2(6) | 克罗拉滨 | 40 | <0.05 |
3(6) | 3-AB | 42 | <0.01 |
4(6) | 苯甲酰胺 | 46 | <0.01 |
5(6) | PD128763 | 40 | <0.01 |
6(6) | AG14361 | 36 | <0.01 |
7(6) | 克罗拉滨+3-AB | 74 | <0.001 |
8(6) | 克罗拉滨+苯甲酰胺 | 78 | <0.001 |
9(6) | 克罗拉滨+PD128763 | 80 | <0.001 |
10(6) | 克罗拉滨+AG14361 | 82 | <0.001 |
以上结果表明,所用克罗拉滨及克罗拉滨增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中,3-AB:3-氨基苯甲酰胺;苯甲酰胺;PD 128763:3,4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺;AG14361:聚合酶抑制剂)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用,当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验10、克罗拉滨及克罗拉滨增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
按试验8所述方法测定克罗拉滨及克罗拉滨增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用,其肿瘤生长抑制率见表8。
表8
试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1(6) | 对照 | - | |
2(6) | 克罗拉滨 | 56 | <0.05 |
3(6) | BZ1-6 | 52 | <0.01 |
4(6) | TI1-5 | 38 | <0.01 |
5(6) | TBC | 46 | <0.01 |
6(6) | 苯并咪唑 | 44 | <0.01 |
7(6) | 克罗拉滨+BZ1-6 | 76 | <0.001 |
8(6) | 克罗拉滨+TI1-5 | 82 | <0.001 |
9(6) | 克罗拉滨+TBC | 78 | <0.001 |
10(6) | 克罗拉滨+苯并咪唑 | 88 | <0.001 |
以上结果表明,所用克罗拉滨及克罗拉滨增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中,BZ1-6:苯并咪唑-4-羧酰胺;TI1-5:三环内酰胺硫化氢;TBC:三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用,当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验11、克罗拉滨和/或克罗拉滨增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用
按试验8所述方法测定克罗拉滨和/或克罗拉滨增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用,其肿瘤生长抑制率见表9。
表9
试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1(6) | 对照 | - | |
2(6) | 克罗拉滨 | 46 | <0.05 |
3(6) | NU1025 | 56 | <0.01 |
4(6) | PBC | 42 | <0.01 |
5(6) | MPBC | 40 | <0.01 |
6(6) | NU1085 | 46 | <0.01 |
7(6) | 克罗拉滨+NU1025 | 88 | <0.001 |
8(6) | 克罗拉滨+PBC | 82 | <0.001 |
9(6) | 克罗拉滨+MPBC | 78 | <0.001 |
10(6) | 克罗拉滨+NU1085 | 92 | <0.001 |
以上结果表明,所用克罗拉滨及克罗拉滨增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中,PBC:2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺;MPBC:2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide);NU1025:8-羟基-2-甲基喹唑啉酮;NU1085:2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用,当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验12、克罗拉滨和/或克罗拉滨增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用
按试验6所述方法测定克罗拉滨和/或克罗拉滨增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用,其肿瘤生长抑制率见表10。
表10
试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1(6) | 对照 | - | |
2(6) | 克罗拉滨 | 60 | <0.05 |
3(6) | BSO | 56 | <0.01 |
4(6) | 氨基三唑 | 36 | <0.01 |
5(6) | 马勃菌酸 | 42 | <0.01 |
6(6) | 新鬼臼霉素 | 30 | <0.01 |
7(6) | 克罗拉滨+BSO | 80 | <0.001 |
8(6) | 克罗拉滨+氨基三唑 | 86 | <0.001 |
9(6) | 克罗拉滨+马勃菌酸 | 82 | <0.001 |
10(6) | 克罗拉滨+新鬼臼霉素 | 84 | <0.001 |
以上结果表明,所用克罗拉滨及克罗拉滨增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中,BSO为丁基硫堇硫肟)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用,当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验13、不同分子量聚乳酸制成的克罗拉滨缓释植入剂的体内释放比较
以大白鼠为试验对象,分组(3只/组)并于皮下给予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承载的等量克罗拉滨缓释植入剂。然后分别于1、3、7、14、21、28和35天测药物于植入剂内的剩余量,进而得出其体内释放速度(%)。结果表明,分子量为20000的释放为:1天(10%)、3(28%)、7(56%)、14(82%)、21(88%)、28(94%)和35(96%)。比较不同分子量聚乳酸制成的缓释植入剂的体内释放发现,随分子量增加而变慢,以第7天为例,与全身给药组相比,肿瘤抑制率随聚乳酸分子量增加而提高,依次为68%(MW:5000)、66%(MW:15000)、54%(MW:25000)、50%(MW:40000)和48(MW:60000)。
同样的结果还见于用聚乳酸为辅料制成的含克罗拉滨和其增效剂的缓释剂。
特别注意的是,本发明的缓释剂,特别是缓释注射剂操作简单方便、重复性好。不仅疗效好,毒副作用小。
不同的药物包装与不同的生物降解高分子的释药特性不同。进一步的研究发现,最适宜于本发明药物缓释的缓释辅料为外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白胶之一或其组合;最适宜的助悬剂为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40、土温80之一或其组合。
总之,所用克罗拉滨及各种克罗拉滨增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用,当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此,本发明所述的有效成分为克罗拉滨与任意一种(或一种以上)克罗拉滨增效剂的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球,进而制成缓释注射剂和植入剂,其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。
缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明,并非对其内容和使用作任何限制。
(四)具体实施方式
实施例1.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中,加100毫升二氯甲烷,溶解混匀后,加入10mg克罗拉滨和7-氢氧基-星状孢子素,重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10%克罗拉滨和10%-7氢氧基-星状孢子素的注射用微球。然后将微球悬浮于含15%甘露醇的生理盐水中,制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天,在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例2.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同,但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为:
(1)1-40%的克罗拉滨与1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合;
(2)1-40%的克罗拉滨与1-40%的O4-苄基叶酸、2,4,5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的组合;或
(3)1-40%的克罗拉滨与1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。
所用的辅料为:外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
实施例3.
将70mg分子量峰值为65000的聚乳酸(PLGA,75∶25)放入容器中,加100毫升二氯甲烷,溶解混匀后,加入15mg克罗拉滨和15mg7-乙基-10-羟基喜树碱,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含15%克罗拉滨和15%7-乙基-10-羟基喜树碱的微粉,然后悬浮于含1.5%羧甲基纤维素钠的生理盐水中,制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为20-35天,在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。
实施例4
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同,但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为:1-40%的克罗拉滨与1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合。
实施例5.
将70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中,加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后,加入20毫克克罗拉滨和10毫克苯并咪唑,重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20%克罗拉滨和10%苯并咪唑的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15%山梨醇的注射液中,制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天,在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例6.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同,但所不同的是所含抗癌有效成分为:1-40%的克罗拉滨与1-40%的O4-苄基叶酸、2,4,5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的组合。
实施例7.
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中,加100毫升二氯甲烷,溶解混匀后,加入20mg克罗拉滨和10mg丁基硫堇硫肟,重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20%克罗拉滨与10%丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5%羧甲基纤维素钠和0.5%吐温80的生理盐水中,制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天,在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例8.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同,但所不同的是所含抗癌有效成分为:1-40%的克罗拉滨与1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。
实施例9
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中,加100毫升二氯甲烷,溶解混匀后,加入20mg克罗拉滨和10mgO4-苄基叶酸,重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20%克罗拉滨和10%O4-苄基叶酸的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5%羧甲基纤维素钠和15%山梨醇和0.2%吐温80的生理盐水中,制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天,在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例10
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同,但所不同的是所含抗癌有效成分为:
10-30%的克罗拉滨与10-40%的O4-苄基叶酸、2,4,5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的组合。
实施例11
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中,加100毫升二氯甲烷,溶解混匀后,加入10mg7-氢氧基-星状孢子素和20mg克罗拉滨,重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10%7-氢氧基-星状孢子素和20%克罗拉滨的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天,在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。
实施例12
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同,但所不同的是所含抗癌有效成分为:20%的克罗拉滨与10%的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合。
实施例13
将70mg分子量峰值为80000的聚乳酸(PLGA,50∶50)放入容器中,加100毫升二氯甲烷,溶解混匀后,加入10mg克罗拉滨和20mg新鬼臼霉素,重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10%克罗拉滨和20%新鬼臼霉素的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为25-30天,在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。
实施例14
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同,但所不同的是所含抗癌有效成分为:10%的克罗拉滨与20%的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺的组合。
实施例15
加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同,但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合:
a)分子量峰值为5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA);
b)分子量峰值为5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA),其中,聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50;
c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);
d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生);
e)双脂肪酸与癸二酸共聚物;
f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物;
g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物;
h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白胶;
i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
实施例16
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同,但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合:
a)0.5-3.0%羧甲基纤维素(钠);
b)5-15%甘露醇;
c)5-15%山梨醇;
d)0.1-1.5%表面活性物质;
e)0.1-0.5%吐温20。
实施例17
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11-15相同,但所不同的是所含抗癌有效成分为:
(1)5-30%的克罗拉滨与5-30%的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合;
(2)5-30%的克罗拉滨与5-30%的O4-苄基叶酸、2,4,5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2,4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的组合;或
(3)5-30%的克罗拉滨与5-30%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。
以上实施例仅用于说明,而并非局限本发明的应用。
本发明所公开和保护的内容见权利要求。
Claims (3)
1. 一种同载克罗拉滨及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂,由以下成分组成:
(A)缓释微球,包括:
抗癌有效成分 0.5-60%
缓释辅料 40-99%
助悬剂 0.0-30%
以上为重量百分比
和
(B)溶媒,为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒;
其中,
抗癌有效成分为克罗拉滨和其增效剂,克罗拉滨增效剂选自DNA修复酶抑制剂;
所述的DNA修复酶抑制剂选自下列之一或其组合:
(a)2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基、激酶抑制剂、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、苯基丁酸盐、甲胺、甲氧胺、羟基胺、二甲胺四环素、O-羟基胺、O-甲基羟基胺或O-δ-氨氧丁基羟基胺;
(b)3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3,4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4羟甲基苯基)-1H-苯并咪唑4羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺;
(c)氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺;
缓释辅料粘度范围IV为0.1~0.8dl/g,选自下列之一或其组合:
缓释辅料选自下列之一或其组合:
a)聚乳酸,分子量峰值为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000;
b)聚乳酸和羟基乙酸的共聚物,其中,聚乳酸和羟基乙酸的比例为10/90-90/10,分子量峰值为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000;
c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物;
d)聚苯丙生,对羧苯基丙烷∶癸二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40;
e)聚芥酸二聚体癸二酸;
f)聚富马酸癸二酸;
g)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶;
h)外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物;
在20℃-30℃时,助悬剂黏度为100cp-3000cp,选自下列之一或其组合:
a)0.5-3.0%羧甲基纤维素钠;
b)5-15%甘露醇;
c)5-15%山梨醇;
d)0.1-0.5%吐温20;
e)碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆;
f)0.5-5%羧甲基纤维素钠+0.1-0.5%吐温80;
g)5-20%甘露醇+0.1-0.5%吐温80;或
h)0.5-5%羧甲基纤维素钠+5-20%山梨醇+0.1-0.5%吐温80;
以上重量百分比为助悬剂在普通溶媒中的含量。
2. 根据权利要求1所述之抗癌药物缓释注射剂,其特征在于克罗拉滨和克罗拉滨增效剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9。
3. 根据权利要求1所述之抗癌缓药物释注射剂,其特征在于抗癌缓释注射剂微球中抗癌有效成分及重量百分比为:
1-40%的克罗拉滨与1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基[2-(N甲基哌啶)乙基]磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2008103005035A CN101254166A (zh) | 2006-07-18 | 2006-07-18 | 同载克罗拉滨及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2008103005035A CN101254166A (zh) | 2006-07-18 | 2006-07-18 | 同载克罗拉滨及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006102006953A Division CN1875934A (zh) | 2006-07-18 | 2006-07-18 | 一种同载克罗拉滨及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101254166A true CN101254166A (zh) | 2008-09-03 |
Family
ID=39889494
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2008103005035A Pending CN101254166A (zh) | 2006-07-18 | 2006-07-18 | 同载克罗拉滨及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101254166A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102140171A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-08-03 | 南开大学 | 用作非病毒基因载体材料的谷胱甘肽修饰壳聚糖共聚物及其制备和应用 |
-
2006
- 2006-07-18 CN CNA2008103005035A patent/CN101254166A/zh active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102140171A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-08-03 | 南开大学 | 用作非病毒基因载体材料的谷胱甘肽修饰壳聚糖共聚物及其制备和应用 |
CN102140171B (zh) * | 2010-12-22 | 2013-07-10 | 南开大学 | 用作非病毒基因载体材料的谷胱甘肽修饰壳聚糖共聚物及其制备和应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101433520A (zh) | 含埃坡霉素的抗癌缓释剂 | |
CN1969816A (zh) | 一种含埃坡霉素的抗癌缓释剂 | |
CN101502484B (zh) | 同载糖皮质激素和化疗药物的抗癌缓释剂 | |
CN101380303A (zh) | 一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 | |
CN101637444B (zh) | 含吉西他滨的抗癌药物缓释注射剂 | |
CN100500215C (zh) | 含氨甲喋呤及其增效剂的缓释注射剂 | |
CN1969825A (zh) | 一种氟尿嘧啶及其增效剂的缓释剂 | |
CN101444482A (zh) | 一种含亚硝脲类药物加莫司汀的缓释注射剂 | |
CN101427994B (zh) | 一种含吉西他滨的抗癌药物缓释注射剂 | |
CN101254166A (zh) | 同载克罗拉滨及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 | |
CN1969823A (zh) | 一种含氟尿嘧啶及其增效剂的缓释剂 | |
CN1969824A (zh) | 一种含氟尿嘧啶及其增效剂的抗癌缓释剂 | |
CN100998558A (zh) | 一种同载卡莫司汀和氟尿嘧啶的抗癌缓释剂 | |
CN100500214C (zh) | 抗癌药物缓释注射剂 | |
CN101254170A (zh) | 一种同载克罗拉滨及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 | |
CN101658483A (zh) | 一种同载苯达莫司汀及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 | |
CN1969826A (zh) | 一种载氟尿嘧啶及其增效剂的缓释剂 | |
CN101380295A (zh) | 同载铂类化合物及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 | |
CN100531715C (zh) | 氨甲喋呤缓释注射剂 | |
CN101380304A (zh) | 同载血管抑制剂及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 | |
CN101023922A (zh) | 一种同载糖皮质激素和化疗药物的抗癌缓释剂 | |
CN101361710A (zh) | 一种含拓马替尼的抗癌组合物 | |
CN101450036A (zh) | 一种同载糖皮质激素和化疗药物的抗癌缓释剂 | |
CN101081209A (zh) | 一种含酪氨酸激酶抑制剂及紫杉烷的抗癌组合物 | |
CN1961863A (zh) | 一种含间质水解剂和细胞毒药物的抗癌缓释剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080903 |