CN101023922A - 一种同载糖皮质激素和化疗药物的抗癌缓释剂 - Google Patents

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孔庆忠
邹会凤
刘恩祥
苏红清
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Abstract

一种同载糖皮质激素和化疗药物的抗癌缓释剂为缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。糖皮质激素选自强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德，化疗药物选自磷酸肌醇3－激酶抑制剂和嘧啶类似物等；缓释辅料为聚乳酸及其共聚物、聚乙二醇、端羧基聚乳酸共聚物、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体－癸二酸)、聚(富马酸－癸二酸)、聚苯丙生、聚乳酸等生物相容性高分子；助悬剂黏度为100cp－3000cp(20℃－30℃时)选自羧甲基纤维素钠等。抗癌有效成分及缓释微球还可制成缓释植入剂，经瘤内或瘤周注射或放置除能有效抑制肿瘤生长，还可减轻水肿，增强放化疗的疗效。

Description

一种同载糖皮质激素和化疗药物的抗癌缓释剂
(一)技术领域
本发明涉及一种含糖皮质激素和化疗药物的抗癌缓释剂，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种含糖皮质激素的缓释注射剂和缓释植入剂。该抗癌缓释剂可有效地抑制或破坏实体肿瘤间质及肿瘤血管，并能抑制肿瘤的新生血管，有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，还可增加药物敏感性。
(二)背景技术
传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J SurgOnco1.1998 Oct；69(2)：76-82)。
低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页，2004年(Liang Y，et al.，Int JCancer.2004；111(4)：484-93)。
抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64：268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。
肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分与过度增生的肿瘤细胞导致实体肿瘤的间质压力(interstitial pressure)高、间质粘性(interstitialviscosity)大、组织张力系数(tissue tensile modulus)大、间质液导率(hydraulicconductance)低。以上诸因素大大限制了药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，  因此构成肿瘤化疗的主要障碍。
不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，局部化疗常并发局部水肿，其结果是治疗失败。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种新的药物组合物，含糖皮质激素和抗癌药物。更具体而言，是抗实体肿瘤的缓释剂，主要为缓释植入剂和缓释注射剂。局部应用可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管；除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性；该抗实体肿瘤缓释剂还有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散。
除此之外，将糖皮质激素和抗癌药物制成缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。抗癌药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。以上意外发现构成本发明的主要内容。
本发明抗实体肿瘤缓释剂包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分包括选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、嘧啶类似物和/或DNA修复酶抑制剂的化疗药物和糖皮质激素；糖皮质激素除具有抑制肿瘤细胞生长的作用外，可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管的形成，进而不仅使肿瘤细胞失去生长所需的支架及营养物质的来源，明显促进化疗药物进入肿瘤及在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。糖皮质激素还有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。
糖皮质激素，包括，但不限于，可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisonebutyrate)、强的松(Prednisone)、强的松龙(prednisolone)、甲基强的松龙(Methylprednisolone)、去炎松(triamcinolone acetonide，曲安西龙Triamcinolone，氟羟氢化泼尼松，氟羟强的松龙，Fluoxyprednisolone，Triamcortisone)、地塞米松(dexamethasone)、培他米松(Betemethasone)、丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate，氯倍米松，特美肤)、倍氯米松(Beclomethasone，倍氯松，倍氯美松双丙酸酯，氯倍他美松二丙酸酯，BeclomethasoneDipropionate)、曲安奈德(Triamcinolone Acetonide，曲安缩松，去炎舒松，去炎松-A，确炎舒松-A)、特戊酸氟美松(flumethasone pivalate)、糠酸莫米松(mometasonefuroate)、戊酸脱他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)、肤轻松(flucinonode)、氯氟舒松(halcinonide，哈西奈德Halcinonide，哈西缩松))、卤美他松(halmetasone)、二丙酸倍氯米松(BDP)、布地奈德(BUD)和氟替卡松。
糖皮质激素类还包括可用的盐和酯，如，但不限于，醋酸、丁酸、琥珀酸钠、双醋酸酯、磷酸、丙酸、盐酸盐或酯等。
上述糖皮质激素类药物根据其效果强弱分为低、中、高效，一般认为，低效主要为可的松和氢化可的松，日用量约为1-50mg；中效主要为强的松、强的松龙、甲基强的松龙和去炎松，日用量为0.1-10mg；高效主要为倍他米松、和地塞米松，日用量为0.01-5mg。
本发明根据其临床用量选择，将之分为以下几类，(1)低效类：包括，但不限于，可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、强的松；(2)中效类：包括，但不限于，强的松龙、甲基强的松龙、丁酸氯倍他松、丁酸氢化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、肤轻松；(3)高效类：包括，但不限于，特戊酸氟美松、戊酸脱他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、卤美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松。
上述糖皮质激素类药物的应用剂量根据具体情况而定，一般认为临床系统用量时，低效类的日用量约为1-50mg；中效日用量为0.1-10mg；高效日用量为0.01-5mg。本发明的用量可为，但不限于，上述日用量的0.1到10倍，以0.1到5倍为优选。
糖皮质激素类药物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，简称PI3K)抑制剂选自下列之一或组合：7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐。其中以7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱为优选。
嘧啶类似物主要选自O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s三嗪、2-氨基-O4-苄基喋啶的一种或多种。
DNA修复酶抑制剂可为任何一种DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂和/或聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，但以咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑(AT)和丁基硫堇硫肟为优选。
缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～0.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶、泊洛沙姆、蛋白胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本发明中所选的铂类化合物在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放并非显而易见，特定的缓释辅料与可缓释药物组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。释放过慢不足以获得有效药物浓度，因而不能有效杀死肿瘤细胞；若释放过快会造成突释，则容易像常规注射一样引起全身毒性反应。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。
本发明的组合物可按已知的方法制备药物，例如，通过常规的混合、溶解、制拉、制糖衣丸、磨细、乳化、制胶囊、包埋、或冷冻干燥的方法。其中的载体包括各种赋形剂和辅助剂。可根据所选择的给药途径制成合适的制剂。如制备注射、口服、吸入、栓、贴、植入等剂型。对于经粘膜的和经皮的给药，在制剂中使用适合于渗透屏障的渗透剂是本领域通常已知的。
用于口服制剂可成片剂、丸剂、崩解剂、糖锭剂、胶囊、推合胶囊、封闭软胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、泥浆剂、悬浮液等。
在各种制剂中，以长效性制剂为优选，以局部应用长效制剂为最优选。后者可通过植入法(直肠的、经粘膜的、经皮的、肠内的、肌内的、皮下的、髓内的注射，以及鞘内的、直接心室内的、静脉内的、腹膜内的、鼻内的、或眼内的注射)应用于肿瘤局部，在有效获得并维持局部药物浓度的同时明显降的其全身毒性。
局部方式给药，例如，通过直接注射至特定组织，通常以储存或持续释放制剂的形式。
因此，本发明的主要形式为缓释剂，包括缓释植入剂和缓释注射剂。
本发明的一种主要形式为缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：
(A)缓释微球，包括：
抗癌有效成分    0.01-60％
缓释辅料        40 99.99％
助悬剂          0.0-30％
以上为重量百分比
和
(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，
抗癌有效成分为PI3K抑制剂、嘧啶类似物和/或DNA修复酶抑制剂及糖皮质激素；
缓释辅料选自下列之一或其组合：
a)聚乳酸；
b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
c)聚苯丙生；
d)聚苯丙生与聚乳酸或乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的组合；
e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；
f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；
g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物。
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合，
助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)。
缓释注射剂微球中的抗癌有效成分为抗癌有效量的糖皮质激素与选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、嘧啶类似物和/或DNA修复酶抑制剂的化疗药物的组合。
本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选为：
(1)0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合；
(2)0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的组合；或
(3)0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。
本发明缓释微球中缓释辅料及其重量百分比最优选如下：
(1)55-95％的PLA；
(2)50-95％的PLGA；
(3)50-95％的聚苯丙生；
(4)55-95％的双脂肪酸与癸二酸共聚物；
(5)30-60％的聚苯丙生和30-60％的PLA或30-60％的PLGA的组合；
(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、壳聚糖、泊洛沙姆或白蛋胶；或
(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。
为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素、壳聚糖等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等。
缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为0.1-30％因具体情况而定。优选助悬剂的组成为：
A)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；或
B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或。
C)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必需严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土温80(0.1％)溶于生理盐水中得相应的溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。
本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。
注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。如此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。
缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备：如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。
微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。
缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。体积大小取决于病灶的部位、大小等因素。可为0.1-5mm(粗)×1-10mm(长)的棒状，也可为片状等其它形状。
缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
本发明缓释植入剂中缓释辅料及其重量百分比可参照缓释注射剂。
给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
缓释植入剂的应用及增效方式同抗癌缓释注射剂，即局部放置的化疗增效剂与其它途径给药的抗癌药物的联合、局部放置的抗癌药物与其它途径给药的化疗增效剂的联合、局部放置的抗癌药物与局部放置的化疗增效剂的联合。其中局部应用的抗癌药物与化疗增效剂可单独或联合生产、包装、销售、使用。包装指药物对辅料而言的载药过程以及含药缓释剂对运输和/或储存而言的内外包装。载药过程包括，但不限于，称量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、喷雾、制粒等。
抗癌药物的临床应用剂量取决于病人的具体情况，可从0.001到300mg/kg体重，0.01到200mg/kg为优选，1到100mg/kg为最有选。而激素的用量仅为此量的百分之一到十分之一。
本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述：
试验1、不同方式应用糖皮质激素后的局部药物浓度比较
以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组均为5mg/kg糖皮质激素(地塞米松)。测定不同时间肿瘤内药物含量(％)，结果表明，糖皮质激素经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。
试验2、不同方式应用糖皮质激素后的体内抑瘤作用比较
以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为1.5mg/kg糖皮质激素(培他米松)。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，糖皮质激素经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。
试验3、含糖皮质激素和抗癌药物(缓释注射剂)的体内抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物均经瘤内注射。新生血管抑制剂剂量均为2.5mg/kg，抗癌药物为7.5mg/kg。治疗后第21天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1
试验组(n) 所受治疗 肿瘤体积(cm3) P值
1(6) 对照 64±10
2(6) 糖皮质激素 50±8.0 ＜0.05
3(6) UCN-01 44±6.2 ＜0.01
4(6) UCN-02 32±7.4 ＜0.01
5(6) MIL 44±8.0 ＜0.01
6(6) D-21266 42±6.0 ＜0.01
7(6) 糖皮质激素+UCN-01 20±4.2 ＜0.001
8(6) 糖皮质激素+UCN-02 30±5.4 ＜0.001
9(6) 糖皮质激素+MIL 22±4.2 ＜0.001
10(6) 糖皮质激素+D-21266 18±4.0 ＜0.001
以上结果表明，糖皮质激素(培他米松)及所用抗癌药物-磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂(其中UCN-01：7-氢氧基-星状孢子素；UCN-02：7-O-烷基-星状孢子素；MIL：Miltefosine；D-21266：十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐或perifosine)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用
试验4、糖皮质激素和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。药物经瘤内注射。治疗效果(见表2)。糖皮质激素剂量为2.5mg/kg，抗癌药物为10mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率(％)作指标比较治疗效果(见表2)。
表2
瘤细胞 糖皮质激素 04-BA UCN-01 UCN-02 糖皮质激素+04-BA 糖皮质激素+UCN-1 糖皮质激素+UCN-2
CNS 36％ 42％ 42％ 40％ 76％ 74％ 78％
C6 34％ 44％ 30％ 64％ 74％ 80％ 80％
SA 28％ 50％ 50％ 52％ 86％ 72％ 72％
BC 38％ 42％ 54％ 46％ 74％ 82％ 82％
BA 28％ 60％ 42％ 60％ 82％ 72％ 72％
LH 42％ 56％ 2％ 48％ 90％ 86％ 80％
PAT 38％ 42％ 46％ 50％ 80％ 84％ 78％
以上结果表明，所用糖皮质激素(强的松龙)及抗癌药物(O4-BA：O4-苄基尿酸；UCN-01：7-氢氧基-星状孢子素；UCN-02：7-O-烷基-星状孢子素)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验5、糖皮质激素及抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。糖皮质激素剂量为5mg/kg，抗癌药物为10mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率(％)作指标比较治疗效果治疗(见表3)。
表3
试验组(n) 所受治疗 肿瘤体积(cm3) P值
1(6) 对照 60±12
2(6) ilmofosine 48±5.0 ＜0.05
3(6) 糖皮质激素 44±2.2 ＜0.01
4(6) ilmofosine+糖皮质激素 32±2.6 ＜0.001
5(6) AMG-PC 46±3.2 ＜0.01
6(6) AMG-PC+糖皮质激素 22±3.0 ＜0.001
7(6) edelfosine 30±2.6 ＜0.01
8(6) Edelfosine+糖皮质激素 20±2.4 ＜0.001
9(6) IDOU 32±3.4 ＜0.01
10(6) IDOU+糖皮质激素 16±2.2 ＜0.001
以上结果表明，所用糖皮质激素(透明质酸酶)及抗癌药物-PI3K抑制剂(其中，AMG-PC：1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱；edelfosine：1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱；ilmofosine：1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱；IDOU：5-碘-2’-脱氧鸟苷)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验6、糖皮质激素和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(糖皮质激素或抗癌药物)和联合治疗组(糖皮质激素和抗癌药物)。糖皮质激素(2mg/kg)经瘤内注射，抗癌药物(18mg/kg)经腹腔注射。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。
表4
试验组(n) 所受治疗 肿瘤抑制率(％) P值
1(6) 对照 -
2(6) 糖皮质激素 38 ＜0.05
3(6) 咪唑并哌嗪 28 ＜0.01
4(6) 咪唑并吡啶 30 ＜0.01
5(6) 渥曼青霉素 32 ＜0.01
6(6) 苯并吡喃 32 ＜0.01
7(6) 糖皮质激素+咪唑并哌嗪 62 ＜0.001
8(6) 糖皮质激素+咪唑并吡啶 70 ＜0.001
9(6) 糖皮质激素+渥曼青霉素 66 ＜0.001
10(6) 糖皮质激素+苯并吡喃 72 ＜0.001
以上结果表明，所用糖皮质激素(甲基强的松龙)及抗癌药物-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(其中，咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验7、糖皮质激素及抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。糖皮质激素(12mg/kg)经腹腔注射，抗癌药物(2mg/kg)经瘤周注射。治疗后第21天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表5)。
表5
试验组(n) 所受治疗 肿瘤抑制率(％) P值
1(6) 对照 -
2(6) 糖皮质激素 32 ＜0.05
3(6) LY294002 40 ＜0.01
4(6) SU11752 32 ＜0.01
5(6) SN-38 42 ＜0.01
6(6) OK-1035 40 ＜0.01
7(6) 糖皮质激素+LY294002 66 ＜0.001
8(6) 糖皮质激素+SU11752 76 ＜0.001
9(6) 糖皮质激素+SN-38 70 ＜0.001
10(6) 糖皮质激素+OK-1035 72 ＜0.001
以上结果表明，所用糖皮质激素(去炎松)及抗癌药物-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(其中，LY294002：2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮；SU11752：激酶抑制剂；SN-38：7-乙基-10-羟基喜树碱；OK-1035：3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验8、糖皮质激素和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂均经瘤内放置。糖皮质激素(5mg/kg)经腹腔注射，抗癌药物(10mg/kg)经瘤周注射。治疗后第21天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)。
表6
试验组(n) 所受治疗 肿瘤抑制率(％) P值
1(6) 对照 -
2(6) 糖皮质激素 40 ＜0.05
3(6) 甲氧胺 30 ＜0.05
4(6) 二甲胺四环素 32 ＜0.05
5(6) 羟基胺 34 ＜0.05
6(6) O-甲基羟基胺 36 ＜0.01
7(6) 糖皮质激素+甲氧胺 80 ＜0.01
8(6) 糖皮质激素+二甲胺四环素 76 ＜0.01
9(6) 糖皮质激素+羟基胺 74 ＜0.01
10(6) 糖皮质激素+O-甲基羟基胺 78 ＜0.001
以上结果表明，所用糖皮质激素(曲安奈德)及抗癌药物-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验9、糖皮质激素和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用
按试验8所述方法测定糖皮质激素及抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表7。
表7
试验组(n) 所受治疗 肿瘤抑制率(％) P值
1(6) 对照 -
2(6) 糖皮质激素 42 ＜0.05
3(6) 3-AB 42 ＜0.01
4(6) 苯甲酰胺 36 ＜0.01
5(6) PD128763 34 ＜0.01
6(6) AG14361 26 ＜0.01
7(6) 糖皮质激素+3-AB 70 ＜0.001
8(6) 糖皮质激素+苯甲酰胺 78 ＜0.001
9(6) 糖皮质激素+PD128763 74 ＜0.001
10(6) 糖皮质激素+AG14361 82 ＜0.001
以上结果表明，所用糖皮质激素(地塞米松)及抗癌药物-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，3-AB：3-氨基苯甲酰胺；苯甲酰胺；PD 128763：3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)苯甲酰胺；AG14361：聚合酶抑制剂)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验10、糖皮质激素及抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用
按试验8所述方法测定糖皮质激素及抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表8。
表8
试验组(n) 所受治疗 肿瘤抑制率(％) P值
1(6) 对照 -
2(6) 糖皮质激素 46 ＜0.05
3(6) BZ1-6 50 ＜0.01
4(6) TI1-5 30 ＜0.01
5(6) TBC 36 ＜0.01
6(6) 苯并咪唑 42 ＜0.01
7(6) 糖皮质激素+BZ1-6 78 ＜0.001
8(6) 糖皮质激素+TI1-5 80 ＜0.001
9(6) 糖皮质激素+TBC 72 ＜0.001
10(6) 糖皮质激素+苯并咪唑 80 ＜0.001
以上结果表明，所用糖皮质激素(地塞米松和培他米松各为2.5mg/kg)及抗癌药物-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，BZ1-6：苯并咪唑-4-羧酰胺；TI1-5：三环内酰胺硫化氢；TBC：三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验11、糖皮质激素和/或抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用
按试验8所述方法测定糖皮质激素和/或抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表9。
表9
试验组(n) 所受治疗 肿留抑制率(％) P值
1(6) 对照 -
2(6) 糖皮质激素 36 ＜0.05
3(6) NU1025 36 ＜0.01
4(6) PBC 40 ＜0.01
5(6) MPBC 48 ＜0.01
6(6) NU1085 58 ＜0.01
7(6) 糖皮质激素+NU1025 80 ＜0.001
8(6) 糖皮质激素+PBC 76 ＜0.001
9(6) 糖皮质激素+MPBC 80 ＜0.001
10(6) 糖皮质激素+NU1085 88 ＜0.001
以上结果表明，所用糖皮质激素(培他米松2.5mg/kg)及抗癌药物-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，PBC：2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺；MPBC：2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide)；NU1025：8-羟基-2-甲基喹唑啉酮；NU1085：2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验12、糖皮质激素和/或抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用
按试验6所述方法测定糖皮质激素和/或抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表10。
表10
试验组(n) 所受治疗 肿瘤抑制率(％) P值
1(6) 对照 -
2(6) 糖皮质激素 40 ＜0.05
3(6) BSO 46 ＜0.01
4(6) 氨基三唑 36 ＜0.01
5(6) 马勃菌酸 42 ＜0.01
6(6) 新鬼臼霉素 30 ＜0.01
7(6) 糖皮质激素+BSO 70 ＜0.001
8(6) 糖皮质激素+氨基三唑 84 ＜0.001
9(6) 糖皮质激素+马勃菌酸 84 ＜0.001
10(6) 糖皮质激素+新鬼臼霉素 78 ＜0.001
以上结果表明，所用糖反质激素(地塞米松和培他米松各1.0mg/kg)及抗癌约物-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，BSO为丁基硫堇硫肟)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验13、不同分子量聚乳酸制成的糖皮质激素缓释植入剂的体内释放比较
以大白鼠为试验对象，分组(3只/组)并于皮下给予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承载的等量糖皮质激素(地塞米松)缓释植入剂。然后分别于1、3、7、14、21、28和35天测药物于植入剂内的剩余量，进而得出其体内释放速度(％)。结果表明，分子量为20000的释放为：1天(12％)、3(26％)、7(56％)、14(80％)、21(86％)、28(92％)和35(94％)。比较不同分子量聚乳酸制成的缓释植入剂的体内释放发现，随分子量增加而变慢，以第7天为例，与全身给药组相比，肿瘤抑制率随聚乳酸分子量增加而提高，依次为68％(MW：5000)、62％(MW：15000)、54％(MW：25000)、52％(MW：40000)和46(MW：60000)。
同样的结果还见于用聚乳酸为辅料制成的含糖皮质激素和抗癌药的缓释剂。
特别注意的是，本发明的缓释剂，特别是缓释注射剂操作简单方便、重复性好。不仅疗效好，毒副作用小。
不同的药物包装与不同的生物降解高分子的释药特性不同。进一步的研究发现，最适宜于本发明药物缓释的缓释辅料为外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶、泊洛沙姆、白蛋白胶之一或其组合；最适宜的助悬剂为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40、土温80之一或其组合。
总之，所用糖皮质激素及各种抗癌药物单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为糖皮质激素与任意一种(或一种以上)抗癌药物的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。
缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
(四)具体实施方式
实施例1.
将80份聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10份地塞米松和10份7-氢氧基-星状孢子素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％地塞米松和10％7-氢氧基-星状孢子素的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为30-55天，在小鼠皮下的释药时间为30天左右。
实施例2.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是聚苯丙生为50∶50；所含抗癌有效成分及其重量百分比为：0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的7氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合。
实施例3.
将80mg分子量峰值为20000-40000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入5mg强的松龙和15mg7-乙基-10-羟基喜树碱，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含5％强的松龙和15％7-乙基-10-羟基喜树碱的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为20-35天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。
实施例4
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是分子量峰值为10000-20000的聚乳酸(PLA)，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：
0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。
实施例5.
将70mg分子量峰值为10000-30000的PLGA(50∶50)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20毫克甲基强的松龙和10毫克苯并咪唑，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％甲基强的松龙和10％苯并咪唑的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为30-35天，在小鼠皮下的释药时间为30天左右。
实施例6.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是PLGA为75∶25，分子量峰值为20000-45000，所含抗癌有效成分为：1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的组合。
实施例7.
将40mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)和40mg分子量峰值为10000-30000的PLGA(50∶50)放入容器中，加适量二氯甲烷，溶解混匀后，加入4mg去炎松和16mg丁基硫堇硫肟，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含4％去炎松与16％丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为30-35天，在小鼠皮下的释药时间为30天左右。
实施例8.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所用辅料为聚苯丙生为40∶60，PLGA分子量峰值为30000-50000，75∶25；所含抗癌有效成分为：1-5％的曲安奈德与1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N甲-基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。
实施例9
将30mg聚苯丙生(20∶80)和50mg分子量峰值为10000-30000的PLA放入容器中，加适量二氯甲烷，溶解混匀后，加入5mg地塞米松和15mgO4-苄基叶酸，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含5％地塞米松和15％O4-苄基叶酸的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为30-35天，在小鼠皮下的释药时间为40天左右。
实施例10
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所用辅料为聚苯丙生为50∶50，PLA分子量峰值为30000-50000，75∶25所含抗癌有效成分为：1-10％的地塞米松或培他米松与10-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的组合。
实施例11
将70mg双脂肪酸与癸二酸共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg7-氢氧基-星状孢子素和20mg培他米松，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％7-氢氧基星状孢子素和20％培他米松的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为30-35天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。
实施例12
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所用辅料为聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物，所含抗癌有效成分为：1-5％培他米松与10％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合。
实施例13
将70mg分子量峰值为20000-450000的聚(富马酸-癸二酸)共聚物(50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg地塞米松和20mg新鬼臼霉素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％地塞米松和20％新鬼臼霉素的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为25-30天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。
实施例14
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：10％的地塞米松与20％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺的组合。
实施例15
加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：
a)分子量峰值为5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；
b)分子量峰值为5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50；
c)聚苯丙生与聚乳酸或乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的组合；
d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；
e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；
f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；
g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；
h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶、泊洛沙姆或白蛋白胶；
i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
实施例16
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：
a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；
b)5-15％甘露醇；
c)5-15％山梨醇；
d)0.1-1.5％表面活性物质；
e)0.1-0.5％吐温20。
实施例17
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
(1)0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合；
(2)0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的组合；或
(3)0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。
本发明并不限定于所举例的实施方式范围内，该实施方式旨在作为本发明个别的举例说明。实际上，除本文所示和所述之外的本发明的各种改变，对于本领域熟练技术人员来说都可从说明书和图表中显而易见。当然这些改变应在所附的权利要求的范围内。因此，应该认识到前面的说明书着重公开了本发明的某些特定实施方式及对其所做的等同改变或替换都是在所附权利要求书所述的构思和范围内。
以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。本发明所公开和保护的内容见权利要求。

Claims (10)

1.一种同载糖皮质激素和化疗药物的抗癌缓释剂，其特征是抗癌缓释剂为缓释注射剂，由以下成分组成：
(A)缓释微球，包括：
抗癌有效成分    0.01-60％
缓释辅料        40-99.99％
助悬剂          0.0-30％
以上为重量百分比
和
(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，
抗癌有效成分为糖皮质激素和选自磷酸肌醇3-激酶抑制剂、嘧啶类似物和/或DNA修复酶抑制剂的抗癌药物；
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合；
缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～0.8，选自下列之一或其组合：
a)聚乳酸；
b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
c)聚苯丙生；
d)聚苯丙生与聚乳酸或乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的组合；
e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；
f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；
g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；
h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶、泊洛沙姆或蛋白胶；
i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，选自羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
2.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于糖皮质激素和抗癌药物的重量比为1-99∶1到1∶1-99。
3.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于磷酸肌醇3-激酶抑制剂选自7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐之一或其组合。
4.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于嘧啶类似物选自O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-苄基喋啶之一或其组合。
5.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于DNA修复酶抑制剂选自下列之一或其组合：
(a)2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基、激酶抑制剂、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、苯基丁酸盐、甲胺、甲氧胺、羟基胺、二甲胺四环素、O-羟基胺、O-甲基羟基胺或-O-δ-氨氧丁基羟基胺；
(b)3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺；
(c)氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺。
6.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于糖皮质激素选自中的一种或其组合。
7.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释注射剂的抗癌有效成分及重量百分比为：
(1)0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合；
(2)0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或-2-氨基-O4-苄基喋啶的组合；或
(3)0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。
8.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所选缓释辅料中，
(1)聚乳酸的分子量峰值选自5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；
(2)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50，分子量峰值为5000-10000、100003-0000、300000-60000、600001-00000或100000-150000；
(3)聚苯丙生中，对羧苯基丙烷∶葵二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
9.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：
a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；
b)5-15％甘露醇；
c)5-15％山梨醇；
d)0.1-1.5％表面活性物质；
e)0.1-0.5％吐温20；
f)碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；
g)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；
h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或
i)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
10.根据权利要求1所述之抗癌缓释剂，其特征是抗癌缓释剂为缓释植入剂，其抗癌有效成分为：
(1)0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合；
(2)0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或-2-氨基-O4-苄基喋啶的组合；或
(3)0.1-10％的强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松或曲安奈德与1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。
缓释辅料为下列之一或其组合：
a)聚乳酸，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；
b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；
c)聚苯丙生与聚乳酸或乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的组合；
d)聚苯丙生，对羧苯基丙烷∶葵二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；
e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；
f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)；
g)聚(富马酸-癸二酸)；
h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶、泊洛沙姆或白蛋胶；
i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
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CN109073653A (zh) * 2016-04-22 2018-12-21 国立癌中心 用于标记病变的注射剂组合物

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