CN109073653A - 用于标记病变的注射剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于标记病变的可注射组合物和使用该可注射组合物提供关于病变位置的信息的方法。更具体地，根据本发明的用于标记病变的可注射组合物可包含第二组合物，所述第二组合物包含在第一组合物中的生物相容性粘性物质，所述第一组合物包含含有活性成分的复合物，以解决复合物快速沉降的问题。另外，特别地，通过解决在注射准备期间复合物快速沉降的问题，允许注射一定量的复合物，根据本发明的用于标记病变的注射剂组合物可以具有允许注射预定量的复合物的效果，并且，通过解决注入过量复合物及其快速扩散到周边的问题，根据本发明的用于标记病变的注射剂组合物可以具有能够方便和稳定地用于临床目的的效果。

Description

用于标记病变的注射剂组合物
技术领域
本发明涉及用于标记病变的注射剂组合物和使用该注射剂组合物提供关于病变位置的信息的方法。
背景技术
尽管已经开发了使用抗癌药物进行抗癌治疗的各种方法，但通过外科手术方法来去除癌细胞仍然是最广泛使用的治疗方法。
然而，外科手术方法实质上需要技术来使受外科手术影响的范围最小化，以便在外科手术操作后改善患者的健康和福祉。特别地，为了乳房通常较小的韩国女性在外科手术中实现乳房保留的目标，需要使在韩国女性外科手术中切除的病变比在来自其他国家的女性的情况下更小。
同时，考虑病变和病变周围的边缘区域来确定受外科手术影响的范围。当外科医生无法确定病变的确切位置或范围时，外科医生必须在病变周围设置较宽的边缘区域。这是因为当外科手术范围不慎减小时，部分肿瘤可能保留在病变的切除边缘内。
然而，在实际临床外科手术期间，外科医生可以用于以实时方式精确地识别病变的方法并不多。尽管已经开发了非常精确的诊断方法，因为在外科手术期间不能使用这种诊断方法，外科医生主要依赖于实际外科手术期间的触觉感受或视觉感受，而在这种情况下通常不能清楚地识别病变。
特别地，较小的病变更难以识别。为了实现微创外科手术和保留外科手术的目的，需要在外科手术期间将病变实时展现给外科医生的技术。
在用于去除肿瘤的常规外科手术中，特别是在乳腺癌外科手术中，在外科手术前使用超声波、乳房X线照相术或磁共振成像确定患者的微小病变位置，标示病变的预定位置，并且去除与所标示的病变相关的组织。用于标示病变的方法包括在皮肤表面上标画的方法、使用导丝的方法、注射黑色色素(例如木炭)的方法等。
然而，虽然最容易使用的是用笔在皮肤表面上标画以标示病变位置的方法，但是该方法的问题在于准确度非常低，因为由乳房组织极其柔软的性质而导致诊断和操作之间乳房形状改变，并且当病变位于乳房深处时，该方法在将病变位置标示于皮肤表面上的方面是不令人满意的。
进一步地，在用导丝刺穿乳房病变的方法中，将导丝垂直于皮肤表面插入是最佳的。然而，这种方法的问题在于，由于导丝对超声波探查的潜在影响，导丝必须倾斜地插入，导丝的位置可能随着乳房的移动而变化，这导致精度低于预期，插入的导丝可能会干扰外科手术，并且需要另外的切除插入的导丝的部位的步骤。最后，虽然注射色素(例如木炭)的方法具有以下优点：注射的色素可以与病变结合以标示病变的精确位置；但是该方法也具有以下缺点：当病变位于乳房深处时，不能从乳房外部识别黑色色素，并且外科手术部位可能被色素污染。上述缺点也可以施加至除了乳腺癌以外的用于去除癌性组织的外科手术操作。
因为使用迄今为止开发的技术难以精确地确定外科手术去除病变(特别是癌性病变)的手术范围，所以当用外科手术切除癌性病变时，必须扩大切除范围，并且还必须在外科手术后进行测试以确定是否已正确去除了病变。
为了解决这些问题，韩国注册专利第10-1552138号公开了一种用于标记癌性病变的组合物，该组合物包含复合物，在该复合物中，用于使生物组织染色的染料、放射性同位素或其组合与大颗粒聚合白蛋白结合的复合物。在这种情况下，该组合物使标示物有效地吸附到癌性病变上以标示病变的确切位置，并且允许实时追踪色素，从而可以确认要去除的病变的范围。
同时，虽然韩国注册专利第10-1552138号中公开的水溶液形式的复合物因为其不以单一色素形式扩散到组织内而有利于作为外科手术操作的标示物，但是在实际应用中，由于该复合物在注射准备期间沉淀，所以具有不能注射预定量的复合物的缺点。
而且，由于韩国注册专利第10-1552138号中公开的水溶液形式的复合物的粘度低，可能注入过多或过少的所述复合物。因此，当从业者对注射的经验很少或者在临床中的情况使得注射剂难以给药时，不能注射预定量的大颗粒聚合白蛋白。当注射准备期间复合物沉降在注射器中时，复合物以团块形式注射，并且有时在标示区域中观察到不规则性。而且，当注射大量复合物时或当要注射复合物的组织难以穿透(瘢痕组织或肌肉组织)时，注射的溶液倾向于仅在肌肉的不同组织或区域之间沿膜的松散组织广泛地扩散。
也就是说，注射的溶液可以沿着肌筋膜广泛地扩散到肌肉内，并且可以沿着瘢痕组织中的纤维组织的纹理延伸到瘢痕组织内。为了防止这种情况，应该使用相对较粗的针注射少量注射剂溶液，但是这种方法的问题在于在实践方面非常不方便。
因此，需要一种注射剂组合物，其能够解决由于注射剂内的成块的复合物引起的注射针堵塞，不能注射预定量的复合物，以及复合物快速扩散到周围组织内的问题。
发明内容
技术问题
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种用于标记病变的注射剂组合物，该注射剂组合物能够通过添加可调控注射剂组合物的粘度的组合物来解决复合物快速沉降的问题。
特别地，本发明的目的是提供一种用于标记病变的注射剂组合物，该注射剂组合物能够解决复合物快速扩散到周围组织内的问题，其中也解决复合物快速沉降的问题，并且因此可以注入预定量的复合物。
本发明的另一个目的是提供一种使用上述用于标记病变的注射剂组合物来提供关于病变位置的信息的方法。
技术方案
为了实现本发明的目的，根据本发明的方面，提供了一种用于标记病变的注射剂组合物，该注射剂组合物包含：
第一组合物，其包含复合物，所述复合物含有活性成分且平均密度为1.1g/mL至1.4g/mL；和
第二组合物，其平均分子量为0.5MDa至3.0MDa，
其中所述第二组合物在室温下的粘度为24cps至1,500cps。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于提供关于病变位置的信息的方法，所述方法包括：
(a)将上述注射剂组合物给药至对象罹患的病变；和
(b)通过对象中产生的活性成分的信号确定病变的位置。
有益效果
根据本发明的用于标记病变的注射剂组合物包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含含有活性成分的复合物，该第二组合物包含生物相容性粘性物质，这使得可以解决复合物快速沉降的问题。
特别地，根据本发明的用于标记病变的注射剂组合物可以具有如下效果：解决在注射准备期间复合物快速沉降的问题从而可以注射预定量的复合物；并且具有以下效果：通过解决注射过量复合物和复合物快速扩散到周围的问题而使得复合物在临床上方便且稳定使用。
此外，当将预定量的生物相容性粘性物质(如透明质酸或胶原蛋白)添加到本发明的注射剂组合物中以将等量的粘性物质注射到各种组织(例如肌肉组织、乳房组织、皮下组织、皮肤组织等)中时，与不含粘性物质时相比，本发明的注射剂组合物可以具有使预定量的复合物更有效地注射的效果，并且还可以具有如下效果：与不含粘性物质时相比，即使在快速注射注射剂组合物时，复合物的扩散也大大减少。
附图说明
图1是用于估测ICG-MAA密度的线性回归方程的图。
图2是说明ICG-MAA复合物的近红外荧光信号强度随ICG和MAA浓度变化而变化的图。
图3是说明具有不同HA浓度((A)0.1％HA和(B)0.5％HA)的两类MAA之间的比较的图像。
图4示出存在/不存在HA的情况下MAA水溶液的明视野图像。
图5示出在各种MAA浓度下测量的5μM ICG的荧光信号。
图6示出在将复合物注射到鸡胸肉和砂囊中之后在切开之前和之后拍摄的鸡胸肉和砂囊的近红外荧光(NIRF)图像。
图7示出在沿注射针路径注射复合物后观察到的切开的鸡胸肉的截面的明视野图像和NIRF图像。
图8示出使用内窥镜导管测试在胃癌外科手术中ICG-MAA-HA混合物的适用性。
图9是示出基于透明质酸的存在/不存在((A)不添加透明质酸，和(B)添加0.1％透明质酸)测量荧光信号的结果的图。
具体实施方式
本发明可以进行许多改变和修改，并具有几种形式。在附图中示出了本发明的特定实施方式，并且在详细描述中对其进行了详细描述。
然而，应该理解的是，本发明并非旨在限于本文阐述的具体形式，而是旨在包括本发明的技术范围和精神中所包括的所有类型的修改、等同物和替换。
将进一步理解，当在本文中使用术语“包括”、“包含”和/或“具有”时，这些术语指定所陈述的特征、整数、步骤、操作、元素、组分和/或它们的组，但是不排除存在或添加一种或多种其他特征、整数、步骤、操作、元素、组分和/或其组。
本发明涉及一种用于标记病变的注射剂组合物，更具体地说，涉及一种用于标记病变的注射剂组合物，其能够通过向注射剂组合物添加能够调控注射剂组合物粘度的组合物来解决复合物快速沉降的问题。
特别地，根据本发明的用于标记病变的注射剂组合物可以通过添加能够调控注射剂组合物粘度的组合物来解决复合物快速沉降的问题，因此可以具有允许注射预定量的复合物的效果。
在下文中，将详细描述本发明。
根据本发明的一种示例性实施方式，提供一种用于标记病变的注射剂组合物，所述注射剂组合物包括：
第一组合物，其包含复合物，该复合物含有活性成分且平均密度为1.1g/mL至1.4g/mL；和
第二组合物，其平均分子量为0.5MDa至3.0MDa，
其中所述第二组合物在室温下的粘度为24cps至1,500cps。
更具体地，因为活性成分与大颗粒聚合白蛋白结合的复合物具有相对高的密度，即平均密度为1.1g/mL至1.4g/mL，所以该复合物的缺点在于在注射准备期间复合物在注射器中沉降。
因此，设计本发明来解决在注射准备期间复合物快速沉降的问题，并且特征在于向上述第一组合物中添加平均分子量为0.5MDa至3.0MDa的第二组合物以调控注射剂组合物的粘度。
首先将在下文详细描述本发明的第一组合物。
根据本发明的一种示例性实施方式，第一组合物可包含活性成分与大颗粒聚合白蛋白(MAA)结合的组合物。
在本发明中，术语“大颗粒聚合白蛋白(MAA)”是指直径为10μm至50μm的蛋白质颗粒，其通过加热人血清白蛋白使人血清白蛋白凝固而制备。
同时，MAA的结构和物理性质可能与直径小于10nm的人血清白蛋白的结构和物理性质不同。因为MAA可能具有在静脉注射时停留在直径约8μm的肺毛细血管中的特征，这可能引起微栓塞，通过利用上述特征，用放射性同位素标记的MAA已用于肺闪烁显像(用于诊断肺血流异常，例如肺栓塞、肺血栓、主动脉炎综合征、肺炎、肺癌等，或诊断左右分流或肺静脉高压)、静脉扫描(用于诊断待扫描部位的中心静脉血液)、动脉扫描(用于诊断外周动脉血流异常，例如佩吉特病等)等。当本发明的MAA注射到癌性病变组织内时，MAA可以用作将标记物质与癌性病变组织结合的介质。
另外，本发明的MAA可以使用重组HAS以及非自体HSA合成。此外，可以购买并使用市售的MAA。当将本发明的MAA注射到癌性病变组织内时，MAA可以用作将标记物质与癌性病变组织结合的介质。在这种情况下，介质可用于吸附标记物质并防止标记物质扩散到癌性病变组织内。
此外，根据本发明的一种示例性实施方式，术语“活性成分”是指通过吸收、放电和粒子束轰击辐射能来提高分子、原子离子等的能量而使得其易于引起化学反应的组分。在这种情况下，活性成分可以是用于使生物组织染色的染料、放射性同位素或其组合。
根据本发明的一种示例性实施方式，用于使生物组织染色的染料可以是视觉可检测的染料或荧光染料。
视觉可检测的染料可选自中性红、尼罗蓝、俾斯麦棕、锂胭脂红、台盼蓝、杰纳斯绿、甲基紫、O-lamin、孔雀石绿、番红、伊红、刚果红、赤藓红、苯胺黑、阿尔新蓝苏木精、苯胺蓝、浅绿及其组合。
根据本发明的一种示例性实施方式，荧光染料可以是近红外荧光染料，并且近红外荧光染料可以是吲哚菁绿(ICG)，但是本发明不限于此。
在本发明中，术语“用于使生物组织染色的染料”是指与生物组织结合以标示结合组织的位置从而使得可以用肉眼或检测工具确定所标记的组织的位置的物质。出于本发明的目的，用于使生物组织染色的染料可以是可以与癌组织结合以使得标记物质可以用于标记已经罹患癌症的部位的目的的标记物质。优选地，视觉可检测的染料、能够在结合部位发射荧光以使得可以使用诸如荧光相机的装置来检测染料的荧光染料等可以单独使用或彼此组合使用，但是本发明不特别限于此。
在本发明中，术语“视觉可检测的染料”是指使与生物组织结合的标记物质发出可见光谱内的颜色从而可以用肉眼确定标记组织的位置的一类染料。出于本发明的目的，当为了使用外科手术方法去除癌症的目的而将视觉可检测的染料注射到已经罹患癌症的部位时，视觉可检测的染料可以用于提高癌症外科手术的成功率，因为该视觉可检测的染料允许清楚地识别待切除的癌性病变。视觉可检测的标记物质优选包括可以单独使用或组合使用的中性红、尼罗蓝、俾斯麦棕、锂胭脂红、台盼蓝、杰纳斯绿、甲基紫、O-lamin、孔雀石绿、番红、伊红、刚果红、赤藓红、苯胺黑、阿尔新蓝苏木精、苯胺蓝、浅绿等。然而，视觉可检测的标记物质没有特别限制，只要其可以实现识别癌性病变组织的目标即可。
在本发明中，术语“荧光染料”是指发射荧光的有机化合物。在这种情况下，荧光染料可以吸收具有某种波长的光以形成激发态，使光的穿透距离最大化并且可以使由水分引起的误差信号最小化。优选地，有机化合物可以是近红外荧光染料，该近红外荧光染料是发射近红外波长为700nm至3,000nm，优选750nm至900nm的荧光的有机化合物。可以使用诸如荧光相机、荧光传感探针(PCT/KR2011/009271)等装置以图像的形式拍摄或实时监测从近红外荧光染料发射的近红外波长的荧光。在本发明中，因为近红外波长的荧光在体内以相对小的剂量被吸收，与其他波长范围相比，从位于生物组织内相对较深的部位发射的近红外光也可以从在生物组织之外检测。出于本发明的目的，当将近红外荧光染料注射到已经罹患癌症的部位以使用外科手术方法去除癌症时，近红外荧光染料可以用于提高癌症外科手术的成功率，因为该近红外荧光染料允许在切除之前清楚地识别癌症的病变部位。特别地，与视觉可检测的染料不同，近红外荧光染料可以促进快速和准确的癌症外科手术，这是因为近红外荧光染料可以用于在进行组织切除之前从外部检测病变的位置以直接识别病变。吲哚菁绿等可以优选用作近红外荧光染料。同时，可用于人体的任何近红外荧光染料都可包括在本发明的范围内。
近红外荧光染料与MAA结合的复合物可能具有与发现微小病变相关的高概率，并且可能提高病变切除的准确度，这是因为与其中近红外荧光染料与已知在肿瘤中累积的其他物质结合的复合物相比，该复合物的优点在于其具有与待检测的荧光信号相关的优异的稳定性和准确性。
在本发明中，术语“吲哚菁绿(ICG)”是指在近红外区域发射荧光的荧光成像染料，其广泛用于生物学或医学领域。在这种情况下，期望ICG在临床上应用为可用于人体的荧光染料，这是因为在ICG注射到人体后的一小时内，ICG分解并消失或排泄在尿液或粪便中。事实上，吲哚菁绿用于人体的这些各种情况均有报道。一个实例报道了吲哚菁绿在18名乳腺癌患者中的安全临床应用(T.Kitai,et al.,Breast Cancer,12:211-215,2005)。另外，可以通过将近红外荧光染料与本发明的MAA混合来实现近红外荧光染料的吸附结合。
根据本发明的一种示例性实施方式，证实了在制备其中ICG与MAA结合的复合物(ICG-MAA)时，适合于制备表现出高水平近红外荧光信号的复合物的混合比为3.9μM ICG相对于0.23mg/mL MAA，6.5μM ICG相对于2.3mg/mL MAA，以及6.5μM ICG相对于11.5mg/mLMAA。因为在体内注射MAA和ICG时MAA和ICG的浓度由于体内扩散而变化，所以在注射时不可能确定MAA和ICG的确切浓度。然而，已经证实当以在实验上容易注射的6.5μM ICG相对于2mg/mL至4mg/mL MAA来注射时，该复合物具有最高荧光值。因此，可以优选使用6.5μM ICG相对于2mg/mL MAA。
在本发明中，术语“放射性同位素”是指具有相同原子序数但原子量不同并且可以发射辐射的元素。在这种情况下，由于放射性同位素发射γ射线或其他亚原子粒子以利用放射性同位素的放射性衰变特征，因而其通常用作常规疾病诊断的重要标示物。出于本发明的目的，当将放射性同位素注射到在不能检测到从近红外荧光染料发射的荧光的深度处、组织中罹患癌症的部位，以使用外科手术方法去除癌症时，放射性同位素可用于提高癌症外科手术的成功率，因为它允许在切除前清楚地识别癌症的病变部位。放射性同位素没有特别限制，只要其具有能够用能够结合癌症病变的MAA标记的性质即可。然而，放射性同位素可以优选为H-3、C-14、P-32、S-35、Cl-36、Cr-51、Co-57、Co-58、Cu-64、Fe-59、Y-90、I-124、I-125、Re-186、I-131、Tc-99m、Mo-99、P-32、CR-51、Ca-45、Ca-68等，更优选为I-124、I-125、I-131、Cu-64、Tc-99m、Mo-99、CR-51、Ca-45、Ca-68等，所有这些都用于医疗目的。最优选地，Tc-99m可用作放射性同位素。
在本发明中，术语“Tc-99m”是指锝(Tc)的放射性同位素，其已被广泛用于医学研究，因为它具有6小时的短半衰期，产生可用于成像的γ射线，需要非常低的辐射剂量，表现出优异的组织渗透性，并且不会引起由某些染料引起的过敏反应。
在本发明中，术语“对象”是指由于癌症发作而可能具有病变并且可以以根据本发明的用于标记癌性病变的复合物或组合物给药的活生物体。
当将本发明提供的用于标记病变的注射剂组合物在体内给药于癌性病变组织中时，所给药的注射剂组合物与癌性病变结合以通过颜色、近红外荧光、放射性或其组合来标示病变的位置。而且，因为可以在外科手术期间通过检测该标记来实时检测癌性病变的位置、大小等，所以当通过外科手术操作去除癌性病变时，可以提高准确性并且可以防止健康组织损失过多。
另外，因为包含在本发明的注射剂组合物中的复合物可以长时间保留在体内癌性病变中，与其中用于使生物组织染色的染料与其他物质结合的复合物相比，可以轻易地确定与通过外科手术操作切除癌性病变有关的准确度以及癌性病变的外科手术切除。例如，在手术前使用超声波等确定微小病变的位置之后，可以将本发明的复合物注射到病变部位内，并且可以在外科手术期间在若干小时内稳定且准确地确定病变部位。
根据本发明的一种示例性实施方式，相对于缓冲液，MAA优选以1mg/mL至8mg/mL的浓度使用，但是本发明不限于此。
根据本发明的一种示例性实施方式，相对于1mg/mL至8mg/mL MAA，ICG优选以4μM至250μM使用。考虑到MAA的溶解度，相对于2mg/mL至4mg/mL MAA，可以更优选使用6.5μMICG。然而，可以在实施例中描述的范围内适当地调节体内注射时MAA和ICG的浓度，以根据条件显示最大荧光强度。
根据本发明的一种示例性实施方式，放射性同位素可选自H-3、C-14、P-32、S-35、Cl-36、Cr-51、Co-57、Co-58、Cu-64、Fe-59、Y-90、I-124、I-125、Re-186、I-131、Tc-99m、Mo-99、P-32、CR-51、Ca-45、Ca-68及其组合。
接下来，将详细描述根据本发明的一种示例性实施方式的第二组合物。
根据本发明的一种示例性实施方式的第二组合物的特征在于分子量为0.5MDa至3.0MDa并且包含生物相容性粘性物质。
特别地，因为第二组合物具有预定的粘度，所以可以将第二组合物添加到注射剂组合物中用于标记病变以解决第一组合物中所包含的复合物快速沉降的问题，因此具有允许注射预定量的复合物的效果。
第二组合物的分子量可以在0.5MDa至3.0MDa的范围内，或在1.0MDa至2.0MDa的范围内。因为第二组合物具有相对低的分子量和预定的粘度，所以第二组合物可以解决第一组合物中所包含的复合物快速沉降的问题。
在此，分子量单位“Da”是表示质量的单位。在这种情况下，氧原子质量的1/16可以称为一道尔顿。
另外，第二组合物在室温下的粘度为5cps至1,500cps，并且在室温下粘度可以为100cps至900cps，优选为100cps至350cps。
更具体地，当第二组合物的粘度在室温下小于5cps时，由于粘度低，不可能解决第一组合物中所包含的复合物快速沉降的问题。另一方面，当第二组合物的粘度大于1,500cps时，由于粘度非常高而可能难以注射注射剂组合物，因此当将注射剂组合物注射到组织内时需要施加大量压力。
根据本发明的一种示例性实施方式，第二组合物可包含生物相容性粘性物质，并且生物相容性粘性物质可以是透明质酸(HA)或胶原蛋白，但是本发明不限于此。
优选地，生物相容性粘性物质可以是透明质酸。
根据本发明的一种示例性实施方式，基于注射剂组合物的总重量，可以添加量为0.2％(w/v)至1％(w/v)的第二组合物。
更具体地，当基于注射剂组合物的总重量，包含的第二组合物的量小于0.2％(w/v)时，可能难以将预定量的复合物注射到组织内，这是因为复合物由于注射剂组合物的悬浮性维持时间短暂而快速沉降。特别是，当注射到组织内时，出现了复合物注射过量或复合物过快扩散到周围组织内的问题。
此外，当基于注射剂组合物的总重量，第二组合物的量大于1％(w/v)时，由于第二组合物的浓度，可能导致粘度增加，因此在注射期间可能需要施加大量压力，这使得难以用手注射注射剂组合物。
在一个方面，在将注射剂组合物装载在包括18G至26G针的注射器中的状态下，可以添加0.2％(w/v)至1％(w/v)的注射剂组合物。在另一个方面，当使用内窥镜导管时，包含的注射剂组合物的量可以为0.2％(w/v)至0.5％(w/v)。
同时，本发明的一种示例性实施方式的特征在于提供用于标记病变的注射剂组合物，其在室温下测量时满足以下数学表达式1。
[数学表达式1]
|T2-T1|<15％
其中，T1表示在制备的注射剂组合物装入透明容器的状态下，在尺寸为1×1×3cm3的透明容器的高度的四分之一点处测量时在550nm的透射率(％)，以及
T2表示在制备的注射剂组合物装入透明容器的状态下，在静置120分钟后，在尺寸为1×1×3cm3的透明容器的高度的四分之一点处测量时在550nm的透射率(％)。
此时，透射率可以指光通过物质层的程度。此时，当入射在物质层上的光的强度是I1并且通过物质层射出的光的强度是I2时，透射率可以被认为是T＝I2I1。
另外，透明容器的尺寸可以为1×1×3cm3(宽×长×高)，但是本发明不限于此。
而且，术语“透明容器的高度的四分之一点”可以指与从容器底部起测量的容器的四分之一处对应的点。
举例来说，在添加0.4％(w/v)透明质酸并且制备的注射剂组合物装入尺寸为1×1×3cm3的透明容器的状态下，当在容器的四分之一点处测量时，在550nm的透射率(T1)可以为0.4％。在制备的注射剂组合物装入尺寸为1×1×3cm3的透明容器的状态下，在放置120分钟后，当在容器的四分之一点处测量时，在550nm的透射率(T2)可以为78.71％。
也就是说，因为通过添加能够调控注射剂组合物中的粘度的第二组分来延长悬浮维持时间，因而悬浮性维持时间可以满足|T2-T1|<15％。
此外，在本发明的一种示例性实施方式中，可以提供用于标记病变的注射剂组合物，其在室温下测量时满足以下数学表达式2。
[数学表达式2]
|F2-F1|<20gf
其中F1表示在制备的注射剂组合物装入具有26G针的注射器中的状态下，在注射开始时测得的滑动力，和
F2表示在制备的注射剂组合物装入具有26G针的注射器中的状态下，当保持120分钟后注射时，在注射开始时测得的滑动力。
在此，滑动力的单位“gf”指的是可以称为重力的力的大小。这里，1重力(g)代表0.0098N。
另外，“滑动力”是指在组合物装入注射器的状态下，当通过注射器注射组合物时，施加在手指上的滑动力。
同时，26号(G)注射器可以指具有内径为0.241mm的针的注射器。
作为具体方面，根据数学表达式2测得的滑动力可小于或等于5gf。即，|F2-F1|可以小于或等于5gf。
特别地，|F2-F1|的数值小表示在使注射剂组合物静置预定时间后的注射起始点与注射中间点之间的压差小，表明即使当使注射剂组合物静置120分钟时，注射剂组合物的悬浮性仍得以保持，特别是注射剂组合物中复合物的沉降速率减慢。
另外，F2的特征在于具有120gf至165gf的滑动力。更具体地，当基于注射剂组合物的总重量，包含0.2％(w/v)至1％(w/v)的第二组合物时，F2可以为120gf至165gf。
也就是说，因为通过向注射剂组合物添加预定量的生物相容性粘性物质(例如透明质酸或胶原蛋白)解决了注射准备期间复合物快速沉降的问题，本发明的注射剂组合物可以具有允许注射预定量的复合物的效果，并且还可以解决复合物注射过量的问题和复合物扩散到周围组织内的问题。而且，与不包含粘性物质时相比，当将相同量的注射剂组合物注射到各种组织(例如肌肉组织、乳房组织、皮下组织、皮肤组织)内时，通过向注射剂组合物中添加预定量的生物相容性粘性物质(例如透明质酸或胶原蛋白)，本发明的注射剂组合物可以具有大大减少复合物扩散的效果。与不包括粘性物质时相比，即使当快速注射注射剂组合物时，本发明的注射剂组合物可具有大大减少复合物扩散的效果。
根据本发明的一种示例性实施方式，病变可以是癌性病变，但是本发明不限于此。
根据本发明的一种示例性实施方式，癌症可以是选自由以下组成的组中的实体癌：前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、皮肤癌、宫颈癌、肺癌、脑肿瘤、胃肠道肿瘤、肝癌、软组织肉瘤、淋巴瘤及其组合。
根据本发明的一种示例性实施方式，根据本发明的注射剂组合物可用于在癌症去除外科手术期间实时确定癌性病变组织的大小和位置。
此外，本发明涉及一种用于提供关于病变位置的信息的方法，所述方法包括：
(a)将根据本发明的注射剂组合物给药至对象中发生的病变；和
(b)使用该对象中产生的活性成分的信号确定病变的位置。
本发明的实施方式
在下文中，将参考其实施例和实验例进一步详细地描述本发明。然而，对本领域普通技术人员显而易见的是，以下实施例仅用于更全面地描述本发明，而不是用于限制本发明的范围。
<制备例>
制备例1：大颗粒聚合白蛋白(MAA)的制备
为了制备大颗粒聚合白蛋白(MAA)，将用0.1M乙酸盐缓冲液(pH 5.4，Sigma-Aldrich，韩国)稀释的10mL的2％人血清白蛋白(SK Plasma)与50mg氯化锡(Sigma-Aldrich，韩国)将所得混合物在室温下剧烈搅拌10分钟，然后在70℃并在搅拌下反应20分钟。
接下来，为了防止反应完成后的额外凝结，将反应产物置于冰上以快速冷却。
然后，将0.35mL的20％人血清白蛋白(在人血清的情况下为70mg)添加到冷却的反应产物中，然后在室温下搅拌10分钟。此后，将反应产物分成相对于MAA含量为1mg、2mg、4mg和8mg的玻璃小瓶，然后冷冻干燥以制备冷冻干燥的MAA试剂盒。
MAA试剂盒最终包括含量为1mg、2mg、4mg和8mg的冷冻干燥MAA。
如上所述，在制备MAA时的制备过程中使用乙酸盐缓冲液，并且冷冻干燥的MAA试剂盒在MAA试剂盒溶解于注射用水或包含HA的注射用水后使用。
制备例2：基于与吲哚菁绿(ICG)结合的MAA的标示物的制备
制备例2-1：ICG和MAA的混合比的测定
为了制备发射近红外荧光的基于MAA的标示物，将发射近红外荧光的吲哚菁绿(ICG,Jeil Pharmaceutical Co.,Ltd.,Diagnogreen Injection)与实施例1中制备的MAA结合以制备复合物(ICG-MAA)。
在这种情况下，为了确定能够发射最强近红外荧光的ICG和MAA的混合比，将1.3μM至1,032μM的ICG和0mg/mL至11.5mg/mL的MAA以各种比例反应以制备相应的ICG-MAA复合物。
然后，测量由制备的ICG-MAA复合物发射的近红外荧光的信号强度(表1和图2)。
图2是示出ICG-MAA复合物的近红外荧光信号强度随ICG和MAA浓度的变化而变化的图。
[表1]
参见表1和图2，证实当MAA未经处理时，25.8μM ICG具有最高的近红外荧光信号强度值，并且处理0.23mg/mL MAA时，3.9μM ICG具有最高的近红外荧光信号强度值。
此外，可以看出，当处理2.3mg/mL MAA时，6.5μM ICG具有最高的近红外荧光信号强度值，并且当处理11.5mg/mL MAA时，7.5μM ICG具有最高的近红外荧光信号强度值。
同时，因为MAA和ICG的浓度由于体内注射MAA和ICG时的体内扩散而变化，所以不可能在注射时间确定MAA和ICG的确切浓度。然而，通过实验证实了，当相对于2mg/mL MAA注射6.5μM ICG时，复合物具有最高的荧光值。
制备例2-2：结合ICG的ICG-MAA复合物的制备
制备其中MAA浓度为1mg/mL、2mg/mL、4mg/mL和8mg/mL的ICG-MAA复合物。在室温下进行制备ICG-MAA复合物的反应。
更具体地，将0.5mL的13μM ICG添加到1mg、2mg、4mg和8mg MAA冷冻干燥的试剂盒中的每个试剂盒中，并在轻轻搅拌下反应约1分钟。此后，向每个MAA冷冻干燥的试剂盒中添加0.5mL蒸馏水，并轻轻搅拌约5分钟以制备MAA浓度不同的6.5μM ICG-MAA复合物。
<实施例>
实施例1：ICG-MAA-HA的制备
制备包含浓度为1mg/mL、2mg/mL、4mg/mL和8mg/mL的MMA、6.5μM ICG和浓度0.5％的透明质酸(HA；山东焦点生物科技有限公司)的ICG-MAA-HA注射剂组合物。
更具体地，将0.5mL的13μM ICG分别添加到1mg、2mg、4mg和8mg MAA冻干试剂盒中，并在轻轻搅拌下反应约1分钟。此后，向其中添加0.5mL各自预先溶解的0.2％(w/v)、0.4％(w/v)、0.6％(w/v)、0.8％(w/v)、1％(w/v)、2％(w/v)、4％(w/v)和8％(w/v)HA(1,448kDa)，然后在强烈搅拌下均匀混合约5分钟。
结果，制备了总共32种ICG-MAA-HA注射剂组合物，该ICG-MAA-HA注射剂组合物包含浓度为0.1％(w/v)、0.2％(w/v)、0.3％(w/v)、0.4％(w/v)、0.5％(w/v)、1％(w/v)、2％(w/v)和4％(w/v)HA，浓度为6.5μM ICG，和浓度为1mg/mL、2mg/mL、4mg/mL和8mg/mL的MAA。
作为参考，制备ICG-MAA-HA的过程在室温下进行。
<实验例>
实验例1：ICG-MAA复合物密度的测量
测量ICG-MAA复合物的密度。
因为ICG-MAA复合物以实际上用于水溶液相的形式存在，所以难以直接测量复合物的密度而不对生物物质等的形式造成损害。因此，参考密度随浓度的变化间接测量ICG-MAA复合物的密度。
使用制备的ICG-MAA复合物(包含浓度为2mg/mL的MMA和6.5μM ICG)来测量密度，如下使用浓度为20mg/mL至200mg/mL(2％(w/v)至20％(w/v))的ICG-MAA复合物测量ICG-MAA密度。
更具体地，在室温下将20mL蒸馏水倒入透明容器中，并向其中添加上述ICG-MAA复合物以测量包含ICG-MAA复合物的蒸馏水的变化密度。特别地，测量了根据ICG-MAA复合物浓度而变化的变化密度。
作为参考，可以看出，当添加ICG-MAA复合物并将其溶解于蒸馏水中时，蒸馏水表现出白色悬浮性。
表2列出了关于包含ICG-MAA复合物的蒸馏水的密度，其根据包含ICG-MAA复合物的蒸馏水的浓度来总结。
[表2]
ICG-MAA复合物(％(w/v)) 密度(g/mL)
20 1.0616
12 1.0395
10 1.0338
8 1.0283
6 1.0228
4 1.0177
2 1.0118
参考表2，通过线性回归分析获得线性回归方程，并且通过外推法测量达到100％时的密度(0.2757*100+1.0064＝1.2821)。
结果，根据回归方程(图1)估测ICG-MAA复合物的密度为1.2821g/mL。
此外，可以看出，当20分钟后检查溶解有ICG-MAA复合物的蒸馏水时，白色悬浮液沉降在容器的底部。
结果，判断ICG-MAA复合物的密度为1.2821g/mL，高于室温下蒸馏水的密度(0.99821g/mL)。
实验例2：评估注射剂组合物的有用性
实验例2-1：ICG-MAA-HA作为注射剂组合物的有用性-1
为了评价ICG-MAA-HA作为注射剂组合物的有用性，测量了根据HA浓度而变化的ICG-MAA-HA悬浮性维持时间。作为参考，的使用浓度为2mg/mL的MAA，并且当MAA和ICG完全溶解时，最终的ICG-MAA-HA注射剂溶液具有浅绿色悬浮液的特征。
更具体地，测量制备ICG-MAA-HA注射剂溶液后的悬浮性维持时间，并根据增加的HA浓度来测量悬浮性维持时间。在此，悬浮性将悬浮性维持时间定义为，当基于20％的500nm的光透射率而将沉降区域和漂浮区域分离开时的参考时间点。
结果列于表2中。
表2列出了根据HA溶剂的浓度制备ICG-MAA-HA注射剂溶液后的悬浮性维持时间。
[表3]
参考表3，可以看出未添加HA的注射剂组合物的悬浮性维持时间比添加HA的组合物的悬浮性维持时间短，并且随着添加的HA的比例增加，悬浮性维持时间延长。
同时，证实了当向注射剂组合物中添加0.1％HA时，悬浮性维持时间增加至少于30分钟，当HA浓度大于0.2％时，悬浮性维持时间大于2小时(w/v)，并且当HA的浓度大于0.3％(w/v)时，悬浮性维持时间大于8小时。
也就是说，当HA的浓度大于0.2％(w/v)时，判断该复合物作为可注射制剂实际上是有效的。
图3示出说明具有不同HA浓度的两类MAA之间的比较的图像。
更具体地，作为在30分钟后拍摄如此制备的ICG-MAA-HA注射剂的图像，图3(A)是添加0.1％HA的MAA的图像，图3(B)是添加0.5％HA的MAA的图像。
参考图3，可以看出添加0.1％HA的注射剂组合物迅速沉降，但添加0.5％HA的注射剂组合物长时间不沉降。也就是说，可以看出，因为在ICG-MAA中添加0.5％HA的ICG-MAA-HA在注射准备期间没有快速沉降，所以该ICG-MAA-HA作为注射剂组合物是非常有用的，如图3所示。
实验例2-2：ICG-MAA-HA作为注射剂组合物的有用性-2
在实验例2-2中，在各种条件下测量根据透明质酸(HA)浓度而变化的在注射时施加在手指上的滑动力(gliding forces)，并且判断ICG-MAA-HA作为注射剂组合物的有用性。
更具体地，当最终制备的注射剂溶液用作注射剂时，使用配备有18G、21G、22G、23G和26G针的1cc一次性注射器来评估注射剂的容易性。
同时，针对组合物的特性，使用18号针(针内径：0.838mm)、21G针(针内径：0.495mm)、22G针(针内径：0.394mm)、23G针(针内径：0.318mm)和26G针(针内径：0.241mm)，检验注射时施加的负荷。
另外，使用配备有1.8m长连接管的内窥镜导管(7Fr，长度：180cm，MTW，德国)测量阻力(注射时施加在手指上的力)。
结果列于以下表4中。
[表4]
通常，当使用用于临床试验的注射针时，在注射期间施加60gf至140gf的力。在注射期间，由于阻力低，所以使用注射针没有困难，直到透明质酸(HA)的浓度达到1％。
另一方面，当使用由于管长而导致阻力增加的内窥镜导管针(7Fr，180cm)时，在水的情况下，施加140gf的力，以及在HA浓度为0.60％(w/v)的情况下，施加780gf的力，表明注射剂溶液可以非常高的压力注射。
虽然这对于个体可能不同，但是当施加700gf的滑动力时，难以将注射剂溶液注射到组织中，这使得注射剂溶液难以精确地注射。另一方面，当使用内窥镜导管针(7Fr，180cm)时，当HA的浓度为0.60％时，施加780gf的力，表明注射剂溶液可以非常高的压力注射。当HA的浓度大于0.70％时，由于阻力高，注射剂溶液不可用手注射。
也就是说，注射剂溶液可在一般注射条件下注射，直到透明质酸浓度达到1％(w/v)，并且在具有长针的专用内窥镜导管(其中注射器通过管连接到针)的情况下，注射剂溶液可用手注射，直至透明质酸浓度达到0.5％(w/v)。
同时，可以看出，当使用与组织直接接触的一般注射器(26G至18G)时，期望的是将注射剂溶液平稳地注射到组织中，即将小于200gf的力施加到注射器上，并且注射剂溶液可以用小于200gf的力注射，直到透明质酸的浓度达到1％(w/v)。
实验例3：注射器压力根据ICG-MAA-HA的沉淀的变化
实验例3-3：注射器压力根据ICG-MAA-HA的沉淀的变化-1
在实施例3-3中，测量当在添加HA后立即注射添加了透明质酸的注射剂组合物时施加至注射器的压力(A)以及在使注射剂组合物静置120分钟使得组合物沉降后施加至注射器的压力(B)，并列于以下表中。
在这种情况下，使用配备有26G针的注射器来测量注射器的滑动力。
另外，滑动力的单位是表示重力的gf(1g＝0.0098N)。
[表5]
参见表5，可以看出，当在添加HA后立即注射添加了透明质酸的注射剂组合物时施加至注射器的压力(A)以及在使注射剂组合物静置120分钟使得组合物沉降后施加至注射器的压力(B)随着透明质酸浓度的增加而增加。
另外，随着透明质酸浓度的增加，在使注射剂组合物静置120分钟后施加至注射器的压力(B)与立即注射注射剂组合物时施加至注射器的压力(A)之间差异不大。特别地，当从透明质酸浓度从0.2％(w/v)增加到1.0％(w/v)时，B-A平均值为13.27778gf，标准偏差为2.969755。
实验例3-3：注射器压力(滑动力)根据ICG-MAA-HA的沉淀的变化-2
通常，根据透明质酸的浓度，施加到具有26G针的注射器的压力从约20gf(0.1％HA)增加到70gf(1.0％HA)。施加到注射器的压力根据注射剂组合物而非注射剂中的透明质酸而增加。在一个实例中，当MAA以8mg/mL的浓度存在时，进一步施加约15gf的力。
因此，在实验例3-3中，测量在添加透明质酸后立即注射添加透明质酸的注射剂组合物时所施加至注射器的压力以及在使注射剂组合物静置120分钟从而使得组合物沉降后施加至注射器的压力，并列于下表中。
作为参考，在表6中，(A)列出了立即注射注射剂组合物时的压力，(B)列出了使注射剂组合物静置120分钟后在开始注射时的压力。而且，(C)列出了在使注射剂组合物静置120分钟后在注射的中间点处的压力(施加在手指上的力，即滑动力)。
[表6]
参考表6，可以看出，当未添加透明质酸时，在使注射剂组合物静置2小时后在开始注射时压力大于400gf，表明注射针被注射剂中的组合物堵塞。
此外，当被组合物堵塞的针疏通时，压力降至120gf。
当透明质酸的浓度为0.2％(w/v)或更高时，即使在使组合物静置120分钟后，注射针也没有被注射剂中的组合物堵塞，因此可以用像立即注射组合物时那样小的力(200gf)注射组合物。
也就是说，当添加适当量(0.2％或更多)的透明质酸时，能够减慢沉淀速率，并且能够解决由于注射针被沉淀的组合物堵塞而必须施加过大的力以开始注射的缺点。
同时，当透明质酸的浓度大于1％(w/v)时，由于透明质酸的粘度，注射期间的阻力高。
实验例3：透射率根据ICG-MAA-HA的沉淀的变化
测量实施例1中制备的注射剂组合物的光密度随时间的变化。作为参考，测量包含2mg/mL MAA的注射剂组合物的光密度的变化。
另外，通过使用UV光谱仪(TECAN.Infinite M200PRO)测量可见光的透射率来获得透射率。
更具体地，当在尺寸为1×1×3cm3的透明容器的高度的四分之一点处测量透射率时，使用UV光谱仪，在注射剂组合物装载在容器中的状态下，测量550nm的透射率。
在这种情况下，T1表示在将制备的注射剂组合物装载在透明容器的状态下，在尺寸为1×1×3cm3的透明容器的高度的四分之一点处测量时在550nm的透射率(％)，T2表示在将制备的注射剂组合物装载在透明容器的状态下使透明容器静置120分钟后，在尺寸为1×1×3cm3的透明容器的高度的四分之一点处测量时在550nm的透射率(％)。
[表7]
HA(％) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0
T<sub>1</sub> 77.76 78.76 78.53 78.61 78.78 78.65 78.48 78.18 77.97 77.69 77.65
T<sub>2</sub> 87.88 87.95 78.71 78.77 78.65 78.71 78.56 78.20 78.11 77.81 77.73
|T<sub>2</sub>-T<sub>1</sub>| 10.12 9.19 0.18 0.16 0.13 0.06 0.08 0.02 0.14 0.12 0.08
参考表7，证实了当检验透射率根据ICG-MAA-HA的沉淀的变化时，在未添加透明质酸时在开始时测得的透射率为77.76％，而当使注射剂组合物静置120分钟时透射率增加至87.88％。
这是因为随着ICG-MAA溶解于注射剂组合物中，注射剂组合物首先悬浮，并且在120分钟后，ICG-MAA颗粒由于密度高而沉降，导致从容器底部起的容器的四分之一点处的透射率增加。
此外，当透明质酸(HA)的浓度大于或等于0.4％(w/v)时，开始时测得的透射率(T1)和使注射剂组合物静置120分钟后测得的透射率(T2)之间的差异不显著，小于1％。
这表明当ICG-MAA-HA包含在注射剂组合物中时，注射剂组合物的悬浮性随时间保持恒定。
结果，可以看出，当通过向注射剂组合物中添加透明质酸(HA)来控制ICG-MAA复合物的粘度时，能够防止复合物在注射剂组合物中快速沉降。
同时，可以看出复合物在2小时内沉降，因为当透明质酸以0.2％(w/v)的浓度存在时，T1和T2之间的差异为9.19％。然而，判断即使向ICG-MAA复合物中添加0.2％透明质酸(HA)，ICG-MAA复合物也能够用作注射剂组合物，因为ICG-MAA复合物通常在制备以用作注射剂组合物的30分钟内给药。
实验例4：根据HA的施加而变化的ICG-MAA的明视野图像
图4示出ICG-MAA-HA注射剂溶液和ICG-MAA注射剂溶液的明视野图像，所述ICG-MAA-HA注射剂溶液含有0.5％(w/v)HA、6.5μM ICG以及2mg/mL、4mg/mL和8mg/mL MAA，所述ICG-MAA注射剂溶液含有6.5μM ICG以及2mg/mL、4mg/mL和8mg/mL MAA。使用具有血细胞计数器的光学显微镜来使MAA颗粒分布可视化。每个方块表示尺寸为0.05mm2。上图(图4-1、4-2和4-3)显示不包含HA的ICG-MAAA，下图(图4-4、4-5和4-6)显示包含0.5％HA(w/v)的ICG-MAA-HA。MAA的浓度如下：图4-1和4-4：2mg/mL；图4-2和4-5：4mg/mL；以及图4-3和4-6：8mg/mL。在上图中，因为当所有MAA颗粒都已沉降时，MAA颗粒在明视野中聚集，所以获得了清晰的图像。另一方面，在下图中，因为MAA颗粒沉降和漂浮在注射剂溶液中，所以一些颗粒聚集并且获得了清晰的颗粒图像，而其他颗粒没有在图像中聚集。
实验例5：ICG-MAA-HA中的荧光维持特性
图5示出在各种MAA浓度下，所测量的其中添加了5μM ICG和0.5％HA的ICG-MAA-HA的荧光信号。图5A示出明视野图像，而图5B示出NIRF图像。如图5A和5B从左至右所示，MAA的浓度为0mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、4mg/mL和8mg/mL。通过从17个2mA NIR LED发射的峰值波长为740nm的光来获得NIRF图像。通过AVT UniCam查看器软件(Allied VisionTechnologies)根据以下相机设置拍摄图像并使图像可视化：曝光时间：200毫秒；增益：200；目标灰度值：125；以及亮度：16。
因为存在于水中的MAA非常快速地沉降在埃彭道夫管(Eppendorf tubes)的壁上，所以本发明人拍摄了明视野图像，将各个管混合，然后改变管的位置。在这种情况下，在图5A和5B之间观察到管的位置的微小变化。
图5C示出在各种MAA浓度下存在的5μM ICG的荧光发射光谱。使用计算机控制的荧光酶标仪(Safire II；Tecan，Durham，NC)获得相对荧光强度(a.u：任意单位)。ICG的激发波长为760nm，发射波长为790nm-850nm。
也就是说，可以看出，ICG-MAA-HA的荧光得以保持，如图5A至5C所示。
实验例6：将ICG-MAA-HA注射到鸡胸肉中的结果
图6示出实验结果，说明了根据添加0.5％(w/v)HA而变化的差异。此外，使用具有典型组织强度的鸡胸肉和具有紧凑组织强度的鸡砂囊来确定组织强度的差异。将50μL的ICG-MAA-HA和ICG-MAA各自缓慢注射到鸡胸肉和鸡砂囊中5次，深度为5mm。通过从17个2mANIR LED发射的峰值波长为740nm的光来获得NIRF图像。通过AVT UniCam查看器软件(Allied Vision Technologies)根据以下相机设置拍摄图像并使图像可视化：曝光时间：195ms；增益：170；目标灰度值：125；以及亮度：16。准备并注射该注射剂花费大约2到3分钟。当ICG-MAA在鸡胸肉中注射五次中的两次，以及在鸡砂囊中注射五次中的三次时，ICG-MAA颗粒已经沉降并堵塞注射针，这使得注射剂溶液难以注射。当注射剂溶液难以注射时，摇动注射器，并在短时间内再次注射该注射剂溶液。另一方面，ICG-MAA-HA在十次尝试中总是顺利注射。
图6-1和6-2是在将包含0.5％HA的ICG-MAA-HA注射到鸡胸肉中之后，在切开之前和之后所拍摄的NIRF图像。可以看出标记是正确分布的。图6-3和6-4是在将包含0.5％HA的ICG-MAA-HA注射到鸡砂囊之后，在切开之前和之后拍摄的NIRF图像。同样，可以看出标记是正确分布的。图6-5和6-6是在将不包含0.5％HA的ICG-MAA注射到鸡胸肉中之后拍摄的两张NIRF图像。如图6-5所示，判断出标记是正确分布的，但是在以与图6-6所示相同的总量注射时，因为在注射期间ICG-MAA颗粒已经沉降，所以注射了少量的标记。图6-7和图6-8是在将不包含0.5％HA的ICG-MAA注射到鸡砂囊之后，在切开之前和之后拍摄的NIRF图像。ICG-MAA沿着注射轨迹向后流动，使得标记没有正确分布。
图7示出在沿注射针路径注射复合物后可视化的切开的鸡胸肉的截面的明视野和NIRF图像。注射了ICG-MAA-HA的区域由明视野图像上的白色圆圈表示。通过从17个2mA NIRLED发射的峰值波长为740nm的光来获得NIRF图像。通过AVT UniCam查看器软件(AlliedVision Technologies)根据以下相机设置拍摄图像并使图像可视化：曝光时间：195ms；增益：170；目标灰度值：125；和亮度：16。
从该结果可以看出，当将ICG-MAA-HA注射到组织(鸡胸肉)时，荧光特性维持良好，扩散性也非常低。也就是说，可以看出，使用ICG-MAA-HA能够解决ICG-MAA复合物过快过远地扩散到周围的问题。
实验例7：使用内窥镜导管将ICG-MAA-HA注射到鸡胸肉中的结果
图8示出使用内窥镜导管测试在胃癌外科手术中ICG-MAA-HA混合物的适用性。图8-1至8-3和8-5示出明视野图像，图8-4和8-6示出NIRF图像：
图8-1：使用一次性内窥镜导管将ICG-MAA-HA混合物[6.5μM ICG、2mg/mL MAA和0.5％HA(w/v)]注射到鸡胸肉的一侧；
图8-2：将混合物注射到鸡胸肉的第二部位；
图8-3：两个箭头代表注射部位；
图8-4：示出注射部位的NIRF图像，如衬在胃壁上的部位；
图8-5：示出倒置注射的鸡胸肉的图像；
图8-6：示出倒置的鸡胸肉上的注射部位的NIRF图像。在这种情况下，可以使用外部NIR源看到注射部位。
通过从17个2mA NIR LED发射的峰值波长为740nm的光来获得NIRF图像。通过AVTUniCam查看器软件(Allied Vision Technologies)根据以下相机设置拍摄图像并使图像可视化：曝光时间：195ms；增益：170；目标灰度值：125；和亮度：16。
从该结果可以看出，当使用内窥镜导管将ICG-MAA-HA注射到组织(鸡胸肉)时，荧光特性维持良好，扩散性也非常低。也就是说，可以看出，即使如鸡胸那样进行胃癌手术，使用ICG-MAA-HA也能防止ICG-MAA复合物过快过远地扩散到周围，同时保持荧光特性。
实验例8：ICG-MAA-HA的恒定浓度效应
为了根据沉淀速率的增加检验注射预定量的注射剂组合物的效果，没有添加透明质酸的ICG-MAA注射剂组合物和添加了0.1％HA(w/v)的ICG-MAA-HA注射剂组合物各自以100μL的量依次注射到管中以测量荧光信号。
同时，在将注射剂组合物注射到管中并沉淀5分钟后测量荧光信号。
作为参考，当MAA以2mg/mL的浓度存在时，向ICG-MAA注射剂组合物中添加1.5μM(约0.001mg)ICG，并向ICG-MAA注射剂组合物中添加0.1％(w/v)HA。
图9是示出根据透明质酸的存在/不存在测量荧光信号的结果的图(以100μL为初始量，从左起：(A)不添加透明质酸，和(B)添加0.1％透明质酸)。
图9的近红外荧光(NIRF)图像通过从17个2mA NIR LED发射的峰值波长为740nm的光来获得。通过AVT UniCam查看器软件(Allied Vision Technologies)根据以下相机设置拍摄图像并使图像可视化：曝光时间：200毫秒；增益：200；目标灰度值：125；和亮度：16。
参考图9，在未添加透明质酸的注射剂组合物的情况下，注射的组合物的体积的CV(标准偏差/平均值)为28％。
特别是，当如图9(A)所示比较荧光强度时，左右之间的荧光密度差异大。从该结果判断出在开始时注射了大量的ICG-MAA，但是此后注射了减少量的ICG-MAA，这表明了没有注射预定量的ICG-MAA。
另一方面，参考图9(B)，可以看出，当向注射剂组合物中添加透明质酸时，ICG-MAA的沉降减慢，从而允许注射预定量的ICG-MAA。
已经详细描述了本发明。然而，本发明所属领域的普通技术人员应该理解，详细描述和具体实施例虽然表明了本发明的优选实施方式，但仅以说明的方式给出，因为通过该详细描述，本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。

Claims (10)

1.一种用于标记病变的注射剂组合物，所述注射剂组合物包含：
第一组合物，其包含复合物，所述复合物含有活性成分且平均密度为1.1g/mL至1.4g/mL；和
第二组合物，其平均分子量为0.5MDa至3.0MDa，
其中，所述第二组合物在室温下的粘度为24cps至1,500cps。
2.权利要求1所述的注射剂组合物，其特征在于，当在室温下测量时，所述注射剂组合物满足以下数学表达式1：
[数学表达式1]
|T2-T1|&lt;15％
其中，T1表示在制备的注射剂组合物装入透明容器的状态下，在尺寸为1×1×3cm3的透明容器的高度的四分之一点处测量时在550nm的透射率(％)容器，和
T2表示在制备的注射剂组合物装入透明容器的状态下放置120分钟后，在尺寸为1×1×3cm3的透明容器的高度的四分之一点处测量时在550nm的透射率(％)。
3.权利要求1所述的注射剂组合物，其特征在于，当在室温下测量时，所述注射剂组合物满足以下数学表达式：
[数学表达式2]
|F2-F1|&lt;20gf
其中，F1表示在制备的注射剂组合物装入具有26G针的注射器中的状态下，在注射开始时测量的滑动力，和
F2表示在制备的注射剂组合物装入具有26G针的注射器中的状态下，当静置120分钟后，在注射时，在注射开始时测量的滑动力。
4.权利要求3所述的注射剂组合物，其特征在于，根据数学表达式2测得的滑动力小于或等于15gf。
5.权利要求3所述的注射剂组合物，其特征在于，所述F2具有120至165gf的滑动力。
6.权利要求1所述的注射剂组合物，其特征在于，所述第一组合物包含复合物，在该复合物中，使生物组织染色的染料、放射性同位素或其组合与大颗粒聚合白蛋白(MAA)结合。
7.权利要求6所述的注射剂组合物，其特征在于，所述用于使生物组织染色的染料是视觉可检测的染料或荧光染料，并且
所述放射性同位素选自由H-3、C-14、P-32、S-35、Cl-36、Cr-51、Co-57、Co-58、Cu-64、Fe-59、Y-90、I-124、I-125、Re-186、I-131、Tc-99m、Mo-99、P-32、CR-51、Ca-45、Ca-68及其组合组成的组。
8.权利要求1所述的注射剂组合物，其特征在于，所述第二组合物是透明质酸(HA)或胶原蛋白。
9.权利要求1所述的注射剂组合物，其特征在于，相对于所述注射剂组合物的总量，包含的所述第二组合物为0.2％(w/v)至1％(w/v)。
10.一种用于提供关于病变位置的信息的方法，所述方法包括：
(a)将根据权利要求1至9中任一项所述的注射剂组合物给药至对象中发生的病变；和
(b)通过所述对象中产生的活性成分的信号确定病变的位置。
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