RU2717239C1 - Инъекционная композиция для мечения поражения - Google Patents
Инъекционная композиция для мечения поражения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2717239C1 RU2717239C1 RU2018140423A RU2018140423A RU2717239C1 RU 2717239 C1 RU2717239 C1 RU 2717239C1 RU 2018140423 A RU2018140423 A RU 2018140423A RU 2018140423 A RU2018140423 A RU 2018140423A RU 2717239 C1 RU2717239 C1 RU 2717239C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- injection
- maa
- composition
- icg
- complex
- Prior art date
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 233
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 233
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 178
- 230000003902 lesion Effects 0.000 title claims abstract description 79
- 238000002372 labelling Methods 0.000 title abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 97
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 97
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 97
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 39
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 22
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 19
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 18
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 15
- -1 I-124 Chemical compound 0.000 claims description 13
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 8
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 8
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 abstract description 14
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 56
- BDBMLMBYCXNVMC-UHFFFAOYSA-O 4-[(2e)-2-[(2e,4e,6z)-7-[1,1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)benzo[e]indol-3-ium-2-yl]hepta-2,4,6-trienylidene]-1,1-dimethylbenzo[e]indol-3-yl]butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS(O)(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C BDBMLMBYCXNVMC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 53
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 53
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 206010034203 Pectus Carinatum Diseases 0.000 description 18
- 102100024748 E3 ubiquitin-protein ligase UHRF2 Human genes 0.000 description 16
- 101710131422 E3 ubiquitin-protein ligase UHRF2 Proteins 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 8
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- VZCCTDLWCKUBGD-UHFFFAOYSA-N 8-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]-10-phenylphenazin-10-ium-2-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(N=C2C(C=C(N)C=C2)=[N+]2C=3C=CC=CC=3)C2=C1 VZCCTDLWCKUBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- WLKAMFOFXYCYDK-UHFFFAOYSA-N [5-amino-4-[[3-[(2-amino-4-azaniumyl-5-methylphenyl)diazenyl]-4-methylphenyl]diazenyl]-2-methylphenyl]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CC1=CC=C(N=NC=2C(=CC([NH3+])=C(C)C=2)N)C=C1N=NC1=CC(C)=C([NH3+])C=C1N WLKAMFOFXYCYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 2
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 2
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 2
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 2
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JFTBTTPUYRGXDG-UHFFFAOYSA-N methyl violet Chemical compound Cl.C1=CC(=NC)C=CC1=C(C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 JFTBTTPUYRGXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJCPMUIIBDVFDM-UHFFFAOYSA-M nile blue A Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4[O+]=C3C=C(N)C2=C1 XJCPMUIIBDVFDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010073734 Microembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037437 Pulmonary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150018863 maa gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009607 mammography Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000002324 minimally invasive surgery Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000037813 pulmonary venous hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L water blue Chemical compound CC1=CC(/C(\C(C=C2)=CC=C2NC(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=C(\C=C2)/C=C/C\2=N\C(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1N.[Na+].[Na+] XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
- A61K49/0034—Indocyanine green, i.e. ICG, cardiogreen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0054—Macromolecular compounds, i.e. oligomers, polymers, dendrimers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/006—Biological staining of tissues in vivo, e.g. methylene blue or toluidine blue O administered in the buccal area to detect epithelial cancer cells, dyes used for delineating tissues during surgery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0071—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form solution, solute
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/081—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the protein being an albumin, e.g. human serum albumin [HSA], bovine serum albumin [BSA], ovalbumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/583—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with non-fluorescent dye label
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/60—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances involving radioactive labelled substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к инъекционной композиции для мечения поражения и способу обеспечения информации о положении поражения с использованием инъекционной композиции. Более конкретно, инъекционная композиция для мечения поражения в соответствии с настоящим изобретением может включать в себя вторую композицию, содержащую биосовместимый вязкий материал, в первой композиции, содержащей комплекс, включающий в себя активный ингредиент, для решения проблемы быстрого оседания комплекса. Кроме того, инъекционная композиция для мечения поражения в соответствии с настоящим изобретением, в частности, может обладать эффектом, позволяющим предварительно определенное количество комплекса вводить инъекцией за счет решения проблемы быстрого оседания комплекса в ходе приготовления инъекции, что позволяет определенное количество комплекса вводить инъекцией, и эффектом, обеспечивающим удобное и стабильное ее применение для клинических целей путем решение проблем введения инъекцией избыточного количество комплекса и быстрого его распределения на край участка. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 табл., 8 пр., 9 ил.
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к инъекционной композиции для мечения поражения и к способу обеспечения информации о положении поражения с использованием инъекционной композиции.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Хотя были разработаны различные способы противоракового лечения с использованием противораковых лекарственных средств, удаление раковых клеток хирургическими способами остается наиболее широко используемым способом лечения.
Однако для хирургических способов, по сути, необходимы методы минимизации диапазона, подвергаемого хирургическому вмешательству, для улучшения здоровья и благополучия больного после хирургической операции. В частности, для достижения цели операции по сохранению молочной железы у корейских женщин, у которых, как правило, молочные железы не большого размера, поражения, которые удаляются хирургическим путем, должны быть меньше у корейских женщин, чем у женщин из других стран.
Между тем диапазон, затрагиваемый хирургическим вмешательством, определяют с учетом как поражения, так и краевых областей вокруг поражения. Если хирург не может определить точное местоположение или степень поражения, то он должен установить широкую краевую область вокруг поражения. Это связано с тем, что часть опухоли может оставаться на крае резекции поражения, если диапазон хирургического вмешательства снижать неосторожно.
Тем не менее существует не так много способов, которые могут быть использованы хирургом, чтобы точно идентифицировать поражение в режиме реального времени в ходе фактического клинического хирургического вмешательства. Хотя и были разработаны очень точные способы диагностики, но, поскольку такие способы диагностики не могут использоваться во время хирургического вмешательства, хирург в основном полагается на осязание или зрение в ходе фактического хирургического вмешательства, в таких случаях зачастую поражения четко не идентифицируют.
В частности, более мелкие поражения сложнее идентифицировать. Для целей достижения минимально инвазивного хирургического вмешательства и сохраняющего хирургического вмешательства необходима технология, которая показывала бы хирургу поражение в режиме реального времени в ходе хирургического вмешательства.
При традиционных хирургических вмешательствах по поводу удаления опухолей, в частности, при хирургическом вмешательстве при злокачественной опухоли молочной железы, перед хирургическим вмешательством определяют положение мелкого поражения у больного с использованием ультразвуковых волн, маммографии или магнитно-резонансной визуализации, предварительно определенное положение поражения маркируют и связанные с маркированным поражением ткани удаляют. Способы, используемые для маркировки поражений, включают в себя способы нанесения рисунка на поверхность кожи, способ с использованием проволоки, способ введения инъекцией черного пигмента, такого как активированный уголь, и т.п.
Однако, хотя способ нанесения рисунка на поверхность кожи ручкой, чтобы отметить положение поражения, является самым простым в использовании, он также имеет проблемы, заключающиеся очень низкой степени точности, поскольку форма молочной железы изменяется от диагноза до операции из-за чрезвычайно мягкого характера ткани молочной железы, и этот способ является неудовлетворительным в отношении маркировки положения поражения на поверхности кожи, если поражение находится глубоко внутри молочной железы.
Кроме того, в способе прокалывания поражения молочной железы проволокой было бы оптимальным вставлять проволоку перпендикулярно поверхности кожи. Однако такой способ имеет недостатки, заключающиеся в том, что проволока вставляется наклонно из-за ее потенциального влияния на ультразвуковое зондирование, положение проволоки может меняться при движении молочной железы, что приводит к более низкой точности, чем можно было бы ожидать, вставленная проволока может мешать хирургическому вмешательству, и необходима дополнительная процедура резекции участка вставленной проволоки. Наконец, хотя способ введения инъекцией пигмента, такого как активированный уголь, имеет преимущество, заключающееся в том, что введенный инъекцией пигмент может связываться с поражением с маркировкой точного положения поражения, он также имеет недостатки, заключающиеся в том, что черный пигмент не может быть идентифицирован снаружи молочной железы, если поражение располагается глубоко в молочной железе, а участок хирургического вмешательства может быть загрязнен пигментом. Вышеупомянутые недостатки могут также относиться к хирургическим операциям по поводу удаления раковых тканей, отличных от случаев злокачественной опухоли молочной железы.
Поскольку сложно точно определить диапазон хирургического вмешательства для хирургического удаления поражения, в частности, поражения злокачественной опухолью, с использованием методов, которые были разработаны на данный момент, диапазон резекции должен быть расширен при хирургическом удалении поражения злокачественной опухолью, а также после хирургического вмешательства должны проводиться тесты по определению того, было ли поражение удалено надлежащим образом.
Для решения этих проблем в корейском зарегистрированном патенте № 10-1552138 раскрывается композиция для мечения поражения злокачественной опухолью, которая включает в себя комплекс, в котором краситель для окрашивания биологических тканей, радиоактивный изотоп или их комбинация связываются с макроагрегированным альбумином. В этом случае композиция позволяет маркеру эффективно абсорбироваться в поражение злокачественной опухолью для маркировки точного положения поражения и позволяет отслеживать пигмент в режиме реального времени так, что может быть подтвержден диапазон подлежащего удалению поражения.
Между тем, хотя комплекс в форме водного раствора, раскрытый в корейском зарегистрированном патенте № 10-1552138, является полезным в качестве маркера для хирургической операции, поскольку комплекс не диффундирует в ткани в определенной пигментной форме, при фактическом применении он имеет недостаток, заключающийся в том, что предварительно определенное количество комплекса не может быть введено инъекцией, потому что оно осаждается в инъекционном препарате.
Кроме того, слишком много или слишком мало комплекса в форме водного раствора, раскрытого в корейском зарегистрированном патенте № 10-1552138, может быть введено инъекцией из-за его низкой вязкости. Поэтому, если у практикующего специалиста не большой опыт инъекций, или ситуация в клинике затрудняет введение инъекций, то предварительно определенное количество макроагрегированного альбумина не может быть введено инъекцией. Если комплекс в инъекционном препарате оседает в шприце, то комплекс вводится инъекцией в форме комочка, и в маркированной области иногда наблюдаются неровности. Кроме того, если комплекс вводят инъекцией с большим количеством, или если ткани, в которые вводят инъекцией комплекс, жесткие для проникновения в них (рубцовая ткань или мышечная ткань), то инъекционный раствор имеет тенденцию широко распространяться по рыхлым тканям мембран только между различными тканями или областями мышц.
То есть инъекционный раствор может широко распространяться в мышцах вдоль мышечной фасции и может распространяться в рубцовые ткани вдоль волокон фиброзных тканей в рубцовых тканях. Чтобы этого избежать, небольшое количество инъекционного раствора следует вводить инъекцией с использованием относительно толстой иглы, но этот способ имеет недостаток, заключающийся в том, что на практике он очень неудобен.
Соответственно, существует потребность в композиции для инъекций, способной решать проблемы засорения инъекционной иглы из-за комкования комплекса в процессе инъекции, невозможности введения инъекцией предварительно определенного количества комплекса и быстрого распространения комплекса в окружающие ткани.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Техническая задача
Для решения упомянутых выше проблем целью настоящего изобретения является обеспечение инъекционной композиции для мечения поражения, с помощью которой можно решить проблему быстрого оседания комплекса за счет добавления композиции, которая может регулировать вязкость в инъекционной композиции.
В частности, целью настоящего изобретения является обеспечение инъекционной композиции для мечения поражения, которая способна решить проблему быстрого распределения комплекса в окружающих тканях, при этом также решается проблема быстрого оседания комплекса, и, таким образом может быть введено инъекцией предварительно определенное количество комплекса.
Другая цель настоящего изобретения заключается в обеспечении способа обеспечения информации о положении поражения с использованием упомянутой выше инъекционной композиции для мечения поражения.
Техническое решение
Для достижения целей настоящего изобретения согласно аспекту настоящего изобретения представлена инъекционная композиция для мечения поражения, которая включает в себя:
первую композицию, включающую в себя комплекс, содержащий активный ингредиент и имеющий среднюю плотность 1,1-1,4 г/мл; и
вторую композицию, имеющую среднюю молекулярную массу 0,5-3,0 МДа,
при этом вторая композиция имеет вязкость 24-1500 сП при комнатной температуре.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу обеспечения информации о положении поражения, который предусматривает:
(a) введение упомянутой выше инъекционной композиции в поражение, которое развивается у субъекта; и
(b) определение положения поражения посредством созданного у субъекта сигнала активного ингредиента.
Полезные эффекты
Инъекционная композиция для мечения поражения в соответствии с настоящим изобретением включает в себя первую композицию, включающую в себя комплекс, содержащий активный ингредиент, и вторую композицию, включающую в себя биосовместимый вязкий материал, который дает возможность решить проблему быстрого оседания комплекса.
В частности, инъекционная композиция для мечения поражения в соответствии с настоящим изобретением может обладать эффектом, заключающимся в решении проблемы быстрого оседания комплекса в ходе приготовления инъекции, чтобы можно было ввести инъекцией предварительно определенное количество комплекса, и эффектом, заключающимся в обеспечении клинически удобного и стабильного применения комплекса путем решения проблем инъекции избыточного количества комплекса и быстрого распределения комплекса в окружающей его среде.
Кроме того, при добавлении предварительно определенного количества биосовместимого вязкого материала, такого как гиалуроновая кислота или коллаген, в инъекционную композицию в соответствии с настоящим изобретением для инъекции эквивалентного количества вязкого материала в различные ткани, такие как мышечная ткань, ткань молочной железы, подкожная клетчатка, ткань кожи и т.п., инъекционная композиция в соответствии с настоящим изобретением может обладать эффектом, позволяющим предварительно определенное количество комплекса вводить инъекцией намного эффективнее по сравнению с тем, когда вязкий материал не содержится, а также может обладать эффектом, заключающимся в значительном уменьшении распределения комплекса, даже если инъекционную композицию вводить инъекцией быстро, по сравнению с тем, когда вязкий материал не содержится.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлен график линейного уравнения регрессии для оценивания плотности ICG-MAA.
На фиг. 2 представлен график, иллюстрирующий изменение интенсивности сигнала флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне комплекса ICG-MAA в зависимости от изменений концентраций ICG и MAA.
На фиг. 3 представлено изображение, иллюстрирующее сравнение двух типов MAA с разными концентрациями HA ((A) 0,1% HA и (B) 0,5% HA).
На фиг. 4 показано изображение в светлом поле водного раствора MAA в присутствии/отсутствии HA.
На фиг. 5 показаны сигналы флуоресценции, измеренные с 5 мкМ ICG при различных концентрациях МАА.
На фиг. 6 показаны изображения флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне (NIRF) куриных грудок и мускульных желудков, сфотографированных до и после разреза после введения инъекцией комплекса в куриные грудки и мускульные желудки.
На фиг. 7 показаны изображения в светлом поле и NIRF фрагмента разрезанной куриной грудки, визуализированные после введения инъекцией комплекса вдоль пути инъекционной иглы.
На фиг. 8 показано тестирование применимости смеси ICG-MAA-HA в хирургическом вмешательстве по поводу злокачественной опухоли желудка с использованием эндоскопического катетера.
На фиг. 9 представлена диаграмма, демонстрирующая результаты измерения сигналов флуоресценции в присутствии/отсутствии гиалуроновой кислоты ((A) гиалуроновую кислоту не добавляют, и (B) добавляют 0,1% гиалуроновой кислоты).
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Наилучший вариант осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретения может быть подвергнуто многочисленным изменениям и модификациям и может иметь несколько форм. Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения иллюстрируются графическими материалами и детально описываются в подробном раскрытии нестоящего изобретения.
Однако следует учитывать, что настоящее изобретение не должно быть ограничено конкретными формами, изложенными в настоящем документе, и предусматривает все типы модификаций, эквивалентов и замен, охватываемых техническим объемом и идеей настоящего изобретения.
Кроме того, следует учитывать, что используемые в настоящем документе термины «содержит», «содержащий», «включает в себя», «включающий в себя», «имеет» и/или «имеющий» означают наличие указанных признаков, целых чисел, стадий, операций, элементов, компонентов и/или их групп, но не исключают наличие или добавление одного или нескольких других признаков, целых чисел, стадий, операций, элементов, компонентов и/или их групп.
Настоящее изобретение относится к инъекционной композиции для мечения поражения и, более конкретно, к инъекционной композиции для мечения поражения, которая способна решать проблему быстрого оседания комплекса путем добавления в инъекционную композицию композиции, способной регулировать вязкость инъекционной композиции.
В частности, инъекционная композиция для мечения поражения в соответствии с настоящим изобретением может решать проблему быстрого оседания комплекса путем добавления композиции, способной регулировать вязкость в инъекционной композиции, и, таким образом, может обладать эффектом, позволяющим вводить инъекцией предварительно определенное количество комплекса.
Далее настоящее изобретение будет описываться подробно.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения представлена инъекционная композиция для мечения поражения, которая включает в себя:
первую композицию, включающую в себя комплекс, содержащий активный ингредиент и имеющий среднюю плотность 1,1-1,4 г/мл; и
вторую композицию, имеющую молекулярную массу 0,5-3,0 МДа,
при этом вторая композиция имеет вязкость 24-1500 сП при комнатной температуре.
Более конкретно, поскольку комплекс, в котором активный ингредиент связывается с макроагрегированным альбумином, имеет относительно высокую плотность, то есть среднюю плотность 1,1-1,4 г/мл, комплекс имеет недостаток, заключающийся в том, что комплекс оседает в шприце в ходе приготовления инъекции.
Поэтому, настоящее изобретение служит для решения проблемы быстрого оседания комплекса в ходе приготовления инъекции и характеризуется добавлением второй композиции, имеющей среднюю молекулярную массу 0,5-3,0 МДа, в упомянутую выше первую композицию для регулирования вязкости инъекционной композиции.
Первая композиция в соответствии с настоящим изобретением будет первой описана подробно ниже.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения первая композиция может включать в себя композицию, активный ингредиент которой связывается с макроагрегированным альбумином (MAA).
В соответствии с настоящим изобретением термин «макроагрегированный альбумин (MAA)» относится к белковой частице с диаметром 10-50 мкм, которую получают путем нагревания человеческого сывороточного альбумина так, что человеческий сывороточный альбумин коагулирует.
В то же время, структура и физические свойства MAA могут отличаться от таковых человеческого сывороточного альбумина, который имеет диаметр менее 10 нм. Поскольку MAA может характеризоваться задержкой в легочных капиллярах с диаметром приблизительно 8 мкм при введении внутривенной инъекцией, что может вызывать микроэмболию, использовали MAA, меченный радиоактивным изотопом, для легочных сцинтиграмм (для диагностики патологий тока крови в легком, таких как легочная эмболия, легочный тромбоз, синдром аортита, пневмония, злокачественная опухоль легкого и т.п., или для диагностики шунтов справа налево или легочной венозной гипертензии), сканирований вен (для диагностики центрального венозного давления крови на участке сканирования), сканирований артерий (для диагностики патологий тока периферической артериальной крови, таких как болезнь Педжета и т.п.) или подобного с использованием упомянутой выше характеристики. MAA в соответствии с настоящим изобретением может быть использован в качестве медиатора для связывания материала мечения с пораженной злокачественной опухолью тканью при введении MAA инъекцией в пораженную злокачественной опухолью ткань.
Кроме того, MAA в соответствии с настоящим изобретением может быть синтезирован с использованием рекомбинантного HSA, а также неаутологичного HSA. Также MAA, который коммерчески доступен, может быть приобретен и использован. MAA в соответствии с настоящим изобретением может быть использован в качестве медиатора для связывания материала мечения с пораженной злокачественной опухолью тканью при введении MAA инъекцией в пораженную злокачественной опухолью ткань. В этом случае медиатор может обеспечивать абсорбцию материала мечения и предотвращать распределение материала мечения в пораженной злокачественной опухолью ткани.
Кроме того, согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения термин «активный ингредиент» относится к компоненту, который повышает энергию молекул, атомных ионов и т.п., за счет абсорбции, разряда и облучения пучком частиц энергии излучения так, что может вызвать химическую реакцию. В этом случае активный ингредиент может быть красителем для окрашивания биологических тканей, радиоактивным изотопом или их комбинацией.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения краситель для окрашивания биологических тканей может быть визуально выявляемым красителем или флуоресцентным красителем.
Визуально выявляемый краситель может быть выбран из группы, состоящей из нейтрального красного, нильского синего, бисмарка коричневого, карминового лития, трипанового синего, януса зеленого, метилового фиолетового, O-ламина, малахитового зеленого, сафранина, эозина, конго красного, эритрозина, нигрозина, альциана синего с гематоксилином, анилина синего, светло-зеленого и их комбинации.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения флуоресцентным красителем может быть флуоресцентный в ближнем инфракрасном диапазоне краситель, а флуоресцентным в ближнем инфракрасном диапазоне красителем может быть индоцианин зеленый (ICG), но настоящее изобретение этим не ограничивается.
В соответствии с настоящим изобретением термин «краситель для окрашивания биологических тканей» относится к веществу, которое связывается с биологической тканью для маркирования положения связанной ткани с тем, чтобы положение меченной ткани можно было определить невооруженным глазом или инструментом для выявления. Для целей настоящего изобретения красителем для окрашивания биологических тканей может быть материал мечения, который может связываться с раковой тканью так, что материал мечения может быть использован с целью мечения участка, на котором развилась злокачественная опухоль. Предпочтительно, визуально выявляемый краситель, флуоресцентный краситель, способный испускать флуоресценцию на участке связывания так, что краситель может быть выявлен с использованием устройства, такого как флуоресцентная камера и т.п., может быть использован отдельно или в комбинации с другими, но настоящее изобретение не ограничивается конкретно этим.
В соответствии с настоящим изобретением термин «визуально выявляемый краситель» относится к типу пигмента, который позволяет материалу мечения, связанному с биологической тканью, излучать цвет в видимом цветовом спектре так, что положение меченой ткани может быть определено невооруженным глазом. Для целей настоящего изобретения при введении инъекцией визуально выявляемого красителя в участок, на котором развилась злокачественная опухоль, с целью удаления злокачественной опухоли с использованием хирургического способа визуально выявляемый краситель может служить повышению частоты успеха хирургического вмешательства по поводу злокачественной опухоли, поскольку он позволяет четко идентифицировать поражение злокачественной опухолью, подлежащее резекции. Визуально выявляемый материал мечения предпочтительно включает в себя нейтральный красный, нильский синий, бисмарк коричневый, карминовый литий, трипановый синий, янус зеленый, метиловый фиолетовый, O-ламин, малахитовый зеленый, сафранин, эозин, конго красный, эритрозин, нигрозин, альциан синий с гематоксилином, анилин синий, светло-зеленый или подобные, которые могут быть использованы отдельно или в комбинации. Однако визуально выявляемый материал мечения конкретно не ограничивается, при условии, что он может достигать цели идентификации поражения ткани злокачественной опухолью.
В соответствии с настоящим изобретением термин «флуоресцентный краситель» относится к органическому соединению, которое испускает флуоресценцию. В этом случае флуоресцентный краситель может поглощать свет с определенными длинами волн с формированием состояния возбуждения, максимизацией глубины проникновения света и минимизацией вызванных влагой ошибочных сигналов. Предпочтительно, органическим соединением может быть флуоресцентный краситель в ближнем инфракрасном диапазоне, который представляет собой органическое соединение, испускающее флуоресценцию с длиной волны в ближнем инфракрасном диапазоне от 700 нм до 3000 нм, предпочтительно от 750 нм до 900 нм. Флуоресценцию с длинами волн в ближнем инфракрасном диапазоне, испускаемую флуоресцентным красителем в ближнем инфракрасном диапазоне, можно фотографировать в форме изображений или наблюдать в режиме реального времени с использованием устройства, такого как флуоресцентная камера, чувствительный к флуоресценции зонд (PCT/KR2011/009271) или подобные. В соответствии с настоящим изобретением, поскольку флуоресценция с длинами волн в ближнем инфракрасном диапазоне поглощается in vivo при относительно небольшой дозе в отличие от других диапазонов длин волн, свет в ближнем инфракрасном диапазоне, испускаемый из участка, расположенного относительно глубоко в биологической ткани, также может быть выявлен снаружи биологической ткани. Для целей настоящего изобретения при введении инъекцией флуоресцентного красителя в ближнем инфракрасном диапазоне в участок, на котором развилась злокачественная опухоль, для удаления злокачественной опухоли с использованием хирургического способа флуоресцентный краситель в ближнем инфракрасном диапазоне может служить повышению частоты успеха хирургического вмешательства по поводу злокачественной опухоли, поскольку он позволяет четко идентифицировать участок поражения злокачественной опухолью перед резекцией. В частности, в отличие от визуально выявляемого красителя флуоресцентный краситель в ближнем инфракрасном диапазоне может обеспечивать быстрое и точное хирургическое вмешательство по поводу злокачественной опухоли, поскольку флуоресцентный краситель в ближнем инфракрасном диапазоне может быть использован для внешнего выявления положения поражения до произведения разреза ткани для прямой идентификации поражения. Индоцианин зеленый и т.п. предпочтительно могут быть использованы в качестве флуоресцентного красителя в ближнем инфракрасном диапазоне. При этом любой флуоресцентный краситель в ближнем инфракрасном диапазоне, который может быть использован в организме человека, может быть включен в объем настоящего изобретения.
Комплекс, в котором флуоресцентный краситель в ближнем инфракрасном диапазоне, связывается с MAA, может характеризоваться высокой вероятностью в отношении поиска мелкого поражения и улучшения степени точности резекции поражения, поскольку комплекс имеет преимущество, заключающееся в том, что комплекс обладает превосходной стабильностью и точностью в отношении подлежащих выявлению сигналов флуоресценции по сравнению с комплексами, в которых флуоресцентный краситель в ближнем инфракрасном диапазоне связывается с другими материалами, как известно, накапливающимися в опухолях.
В соответствии с настоящим изобретением термин «индоцианин зеленый (ICG)» относится к флуоресцентному визуализирующему красителю, испускающему флуоресценцию в ближнем инфракрасном диапазоне, который широко используют в области биологии или медицины. В этом случае желательно, чтобы ICG клинически применялся в качестве флуоресцентного красителя, который может быть использован для человеческого организма, поскольку ICG разлагается и исчезает или выводится с мочой или фекалиями в течение часа после введения инъекцией ICG в организм человека. Фактически, в различных тезисах сообщалось о случаях, когда индоцианин зеленый использовали для применения в организме человека. В одном примере сообщалось о безопасном клиническом применении индоцианина зеленого у 18 больных злокачественной опухолью молочной железы (T. Kitai, et al., Breast Cancer, 12:211-215, 2005). Кроме того, адсорбционное связывание флуоресцентного красителя в ближнем инфракрасном диапазоне может быть достигнуто путем смешивания флуоресцентного красителя в ближнем инфракрасном диапазоне с MAA в соответствии с настоящим изобретением.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения подтвердили, что отношение связывания, приемлемое для получения комплекса, проявляющего высокий уровень сигналов флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне, при получении комплекса, в котором ICG связывается с MAA (ICG-MAA), составляет 3,9 мкМ ICG к 0,23 мг/мл MAA, 6,5 мкМ ICG к 2,3 мг/мл MAA и 6,5 мкМ ICG к 11,5 мг/мл MAA. Поскольку концентрации MAA и ICG варьируют из-за in vivo диффузии, при введении MAA и ICG инъекцией in vivo невозможно определить точные концентрации MAA и ICG на момент инъекции. Однако подтвердили, что комплекс имеет наивысшее значение флуоресценции при введении инъекцией при 6,5 мкМ ICG к 2-4 мг/мл MAA, который легко вводится инъекцией в экспериментальном аспекте. Поэтому предпочтительно использовать 6,5 мкМ ICG к 2 мг/мл MAA.
В соответствии с настоящим изобретением термин «радиоактивный изотоп» относится к элементу, который имеет то же атомное число, но отличается атомной массой и может испускать радиацию. В этом случае радиоактивный изотоп часто используют в качестве важного маркера для традиционной диагностики заболеваний в результате испускания гамма-лучей или других субатомных частиц с использованием характеристик радиоактивного распада радиоактивного изотопа. Для целей настоящего изобретения при введении инъекцией радиоактивного изотопа в участок, на котором развилась злокачественная опухоль в ткани, на глубину, на которой флуоресценция, испускаемая из флуоресцентного красителя в ближнем инфракрасном диапазоне, не может быть выявлена, для удаления злокачественной опухоли с использованием хирургического способа радиоактивный изотоп может служить повышению частоты успеха хирургического вмешательства по поводу злокачественной опухоли, поскольку он обеспечивает четкую идентификацию участка поражения злокачественной опухолью перед резекцией. Радиоактивный изотоп конкретно не ограничивается, при условии, что он обладает способностью мечения MAA, способного связываться с поражением злокачественной опухолью. Однако предпочтительным радиоактивным изотопом может быть H-3, C-14, P-32, S-35, Cl-36, Cr-51, Co-57, Co-58, Cu-64, Fe-59, Y-90, I-124, I-125, Re-186, I-131, Tc-99m, Mo-99, P-32, CR-51, Ca-45, Ca-68 или подобные, а более предпочтительным - I-124, I-125, I-131, Cu-64, Tc-99m, Mo-99, CR-51, Ca-45, Ca-68 или подобные, все из которых используют в медицинских целях. Наиболее предпочтительно использовать Tc-99m в качестве радиоактивного изотопа.
В соответствии с настоящим изобретением термин «Tc-99m» относится к радиоактивному изотопу технеция (Tc), который широко использовали для медицинских исследований, поскольку он характеризуется коротким периодом полураспада 6 часов, продуцирует гамма-лучи, которые могут быть использованы для визуализации, требует очень низкой дозы излучения, демонстрирует хорошую проницаемость в ткань и не вызывает аллергическую реакцию, вызываемую некоторыми пигментами.
В соответствии с настоящим изобретением термин «субъект» относится к живому организму, который может иметь поражение из-за возникновения злокачественной опухоли и которому можно вводить комплекс или композицию для мечения поражения злокачественной опухолью в соответствии с настоящим изобретением.
При введении инъекционной композиции для мечения поражения, обеспечиваемой в соответствии с настоящим изобретением, in vivo в поражение ткани злокачественной опухолью вводимая инъекционная композиция связывается с поражением злокачественной опухолью с маркированием положения поражения посредством цвета, флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне, радиоактивности или их комбинации. Кроме того, поскольку положение, размер и т.п. поражения злокачественной опухолью могут быть выявлены в режиме реального времени в ходе хирургического вмешательства путем выявления метки, может быть улучшена точность, и может быть предупреждена избыточная потеря здоровой ткани при удалении поражения злокачественной опухолью посредством хирургической операции.
Кроме того, поскольку комплекс, включенный в инъекционную композицию в соответствии с настоящим изобретением, может оставаться в in vivo поражении злокачественной опухолью на протяжении длительного времени в отличие от комплексов, в которых краситель для окрашивания биологических тканей связан с другим материалом, может быть легко определена степень точности в отношении резекции поражения злокачественной опухолью путем хирургической операции, а также хирургическая резекция поражения злокачественной опухолью. Например, после определения положения небольшого поражения перед хирургическим вмешательством с использованием ультразвуковых волн и т.п. комплекс в соответствии с настоящим изобретением может быть введен инъекцией в участок поражения, и участок поражения может быть надежно и точно определен в ходе хирургического вмешательства в течение часов.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения MAA предпочтительно используют при концентрации 1-8 мг/мл по отношению к буферу, но настоящее изобретение этим не ограничивается.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения ICG предпочтительно используют при 4-250 мкМ на 1-8 мг/мл MAA. С учетом растворимости MAA может быть более предпочтительным использование 6,5 мкМ ICG на 2-4 мг/мл MAA. Однако можно надлежащим образом регулировать концентрации MAA и ICG при in vivo инъекции в диапазонах, описываемых в примерах, для проявления максимальной интенсивности флуоресценции в соответствии с условиями.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения радиоактивный изотоп может быть выбран из группы, состоящей из H-3, C-14, P-32, S-35, Cl-36, Cr-51, Co-57, Co-58, Cu-64, Fe-59, Y-90, I-124, I-125, Re-186, I-131, Tc-99m, Mo-99, P-32, CR-51, Ca-45, Ca-68 и их комбинации.
Далее будет подробно описана вторая композиция согласно одному типичному варианту осуществления настоящего изобретения.
Вторая композиция согласно одному типичному варианту осуществления настоящего изобретения характеризуется молекулярной массой 0,5-3,0 МДа и включает в себя биосовместимый вязкий материал.
В частности, поскольку вторая композиция имеет предварительно определенную вязкость, вторая композиция может быть добавлена в инъекционную композицию для мечения поражения с целью решения проблемы быстрого оседания комплекса, включенного в первую композицию, и, таким образом обладает эффектом, позволяющим предварительно определенное количество комплекса вводить инъекцией.
Молекулярная масса второй композиции может находиться в диапазоне 0,5-3,0 МДа или в диапазоне 1,0-2,0 МДа. Поскольку вторая композиция имеет относительно низкую молекулярную массу и предварительно определенную вязкость, то вторая композиция может решать проблему быстрого оседания комплекса, включенного в первую композицию.
В настоящем документе единица молекулярной массы «Да» является единицей, представляющей массу. В этом случае 1/16 массы атома кислорода можно называть одним дальтоном.
Кроме того, вторая композиция может иметь вязкость 5-1,500 сП при комнатной температуре, а также может иметь вязкость 100-900 сП, предпочтительно вязкость 100-350 сП при комнатной температуре.
Более конкретно, если вязкость второй композиции менее 5 сП при комнатной температуре, то можно решить проблему быстрого оседания комплекса, включенного в первую композицию, из-за низкой вязкости. С другой стороны, если вязкость второй композиции превышает 1500 сП, то может быть сложно вводить инъекцией инъекционную композицию из-за очень высокой вязкости, и, таким образом, необходимо приложение высокого давления при введении инъекцией инъекционной композиции в ткань.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения вторая композиция может включать в себя биосовместимый вязкий материал, а биосовместимым вязким материалом может быть гиалуроновая кислота (HA) или коллаген, но настоящее изобретение этим не ограничивается.
Предпочтительно, биосовместимый вязкий материал может быть гиалуроновой кислотой.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения вторая композиция может быть добавлена в количестве от 0,2% (масса/объем) до 1% (масса/объем) от общей массы инъекционной композиции.
Более конкретно, если вторая композицию включена в количестве менее 0,2% (масса/объем) от общей массы инъекционной композиции, то может быть сложно вводить инъекцией предварительно определенное количество комплекса в ткань, поскольку комплекс быстро оседает из-за короткого времени сохранения суспензированности инъекционной композиции. В частности, возникает проблема введения инъекцией избыточного количества комплекса или слишком быстрого распределения комплекса в окружающую ткань при введении в ткани инъекцией.
Кроме того, при содержании второй композиции более 1% (масса/объем) от общей массы инъекционной композиции повышение вязкости может быть вызвано степенью концентрации второй композиции, и, таким образом, может потребоваться приложение высокого давления при инъекции, что затрудняет введение инъекцией инъекционной композиции вручную.
Согласно одному аспекту инъекционная композиция может быть добавлена при 0,2% (масса/объем) - 1% (масса/объем) в состоянии, при котором инъекционная композицию набирают в шприц с иглой 18-26 G. Согласно другому аспекту инъекционная композиция может быть включена при 0,2-0,5% (масса/объем) при использовании эндоскопического катетера.
В то же время, один типичный вариант осуществления настоящего изобретения характеризуется тем, что обеспечивает инъекционную композицию для мечения поражения, которая отвечает следующему математическому выражению 1 при измерении при комнатной температуре:
Математическое выражение 1
|T2-T1|<15%,
в котором T1 представляет собой светопроницаемость (%) при 550 нм при измерении в точке одной четвертой высоты прозрачного контейнера, имеющего размер 1×1×3 см3, в состоянии, при котором полученную инъекционную композицию загружают в прозрачный контейнер, и
T2 представляет собой светопроницаемость (%) при 550 нм при измерении в точке одной четвертой высоты прозрачного контейнера, имеющего размер 1×1×3 см3, после обеспечения отстаивания в течение 120 минут в состоянии, при котором полученную инъекционную композицию загружают в прозрачный контейнер.
В этот момент светопроницаемость можно называть степенью прохождения света через слой материала. В это время, если интенсивность света, падающего на слой материала, представляет собой I1, а интенсивность света, испускаемого через слой материала, представляет собой I2, то светопроницаемость можно рассматривать как T=I2I1.
Кроме того, прозрачный контейнер может иметь размер 1×1×3 см3 (ширина × длина × высота), но настоящее изобретение этим не ограничивается.
Также термин «точка одной четвертой высоты прозрачного контейнера» может относиться к точке, соответствующей одной четвертой контейнера при измерении от его дна.
В качестве одного примера, светопроницаемость (T1) при 550 нм при измерении в точке одной четвертой контейнера в состоянии, при котором добавляют 0,4% (масса/объем) гиалуроновой кислоты и полученную инъекционную композицию загружают в прозрачный контейнер, имеющий размер 1×1×3 см3, может составлять 0,4%. Светопроницаемость (T2) при 550 нм при измерении в точке одной четвертой контейнера после обеспечения отстаивания в течение 120 минут в состоянии, при котором полученную инъекционную композицию загружают в прозрачный контейнер, имеющий размер 1×1×3 см3, может составлять 78,71%.
То есть время сохранения суспензированности может отвечать выражению |T2-T1|<15%, поскольку время сохранения суспензированности продлевается за счет добавления второго компонента, способного регулировать вязкость, в инъекционную композицию.
Кроме того, согласно одному типичному варианту осуществления настоящего изобретения может быть обеспечена инъекционная композиция для мечения поражения, которая отвечает следующему математическому выражению 2 при измерении при комнатной температуре:
Математическое выражение 2
|F2-F1|<20 gf,
в котором F1 представляет собой силу трения скольжения, измеренную в начале инъекции в состоянии, при котором полученную инъекционную композицию набирают в шприц с иглой 26 G, и
F2 представляет собой силу трения скольжения, измеренную в начале инъекции, при введении инъекцией после поддерживания в течение 120 минут в состоянии, при котором полученную инъекционную композицию набирают в шприц с иглой 26 G.
В настоящем документе единица «gf» силы трения скольжения относится к величине силы, которую можно называть гравитационной силой. В настоящем документе одна единица гравитационной силы (g) представляет собой 0,0098 Н.
Кроме того, термин «сила трения скольжения» относится к силе трения скольжения, которая воздействует на палец при введении композиции инъекцией через шприц в состоянии, при котором композицию набирают в шприц.
В то же время, шприц 26 калибра (G) может относиться к шприцу с иглой, имеющей внутренний диаметр 0,241 мм.
Согласно конкретному аспекту сила трения скольжения, измеренная по математическому выражению 2, может быть меньше или равной 5 gf. То есть |F2-F1| может быть меньше или равно 5 gf.
В частности, небольшое числовое значение |F2-F1| указывает на небольшую разницу в давлении между начальной точкой инъекции после обеспечения отстаивания инъекционной композиции в течение предварительно определенного времени и промежуточной точкой инъекции, что указывает на то, что суспензированность инъекционной композиции сохраняется, даже если инъекционной композиции позволили отстаиваться в течение 120 минут, в частности, на то, что скорость осаждения комплекса в инъекционной композиции замедлилась.
Кроме того, F2 характеризуется силой трения скольжения 120-165 gf. Более конкретно, F2 может находиться в диапазоне 120-165 gf, если вторая композиция составляет от 0,2% (масса/объем) до 1% (масса/объем) от общей массы инъекционной композиции.
То есть инъекционная композиция в соответствии с настоящим изобретением может обладать эффектом, позволяющим введение инъекцией предварительно определенного количества комплекса, поскольку проблема быстрого оседания комплекса в ходе получения инъекции решается путем добавления предварительно определенного количества биосовместимого вязкого материала, такого как гиалуроновая кислота или коллаген, в инъекционную композицию, а также может решить проблему введения инъекцией избыточного количество комплекса и проблему распределения комплекса в окружающие ткани. Кроме того, инъекционная композиция в соответствии с настоящим изобретением может обладать эффектом значительного снижения распределения комплекса посредством добавления предварительно определенного количества биосовместимого вязкого материала, такого как гиалуроновая кислота или коллаген, в инъекционную композицию при введении инъекцией того же количества инъекционной композиции в различные ткани, такие как мышечная ткань, ткань молочной железы, подкожная клетчатка, ткань кожи и т.п., по сравнению с тем, когда вязкий материал не содержится. Даже при быстром введении инъекцией инъекционной композиции инъекционная композиция в соответствии с настоящим изобретением может обладать эффектом значительного снижения распределения комплекса по сравнению с тем, когда вязкий материал не содержится.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения поражением может быть поражение злокачественной опухолью, но настоящее изобретение этим не ограничивается.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения злокачественная опухоль может быть солидной злокачественной опухолью, выбранной из группы, состоящей из злокачественной опухоли предстательной железы, злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли матки, злокачественной опухоли кожи, злокачественной опухоли шейки матки, злокачественной опухоли легкого, опухолей головного мозга, опухолей желудочно-кишечного тракта, злокачественной опухоли печени, саркомы мягкой ткани, лимфомы и их комбинации.
Согласно одному экспериментальному варианту осуществления настоящего изобретения инъекционная композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть использована для определения размера и положения поражения ткани злокачественной опухолью в режиме реального времени в ходе хирургического вмешательства по поводу удаления злокачественной опухоли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу обеспечения информации о положении поражения, который предусматривает:
(a) введение инъекционной композиции в соответствии с настоящим изобретением в поражение, которое возникает у субъекта; и
(b) определение положения поражения с использованием сигнала активного ингредиента, создаваемого у субъекту.
Вариант осуществления настоящего изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано в дополнительных подробностях со ссылкой на его примеры и экспериментальные примеры. Однако рядовому специалисту в данной области будет понятно, что следующие примеры приводятся исключительно с целью более подробного описания настоящего изобретения и не предназначены ограничивать объем настоящего изобретения.
Примеры получения
Пример получения 1. Получение макроагрегированного альбумина (MAA)
Для получения макроагрегированного альбумина (MAA) 10 мл 2% человеческого сывороточного альбумина (SK Plasma), разбавленного 0,1 M ацетатным буфером (pH 5,4, Sigma-Aldrich, Korea), смешивали с 50 мг хлорида олова (Sigma-Aldrich, Korea) и полученную в результате смесь энергично взбалтывали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем подвергали реагированию при взбалтывании при 70°C еще 20 минут.
Затем для предупреждения дополнительной коагуляции после завершения реакции продукт реакции помещали на лед для быстрого охлаждения.
Затем добавляли 0,35 мл 20% человеческого сывороточного альбумина (70 мг в случае сыворотки человека) в охлажденный продукт реакции, а затем взбалтывали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем продукт реакции делили на стеклянные флаконы с содержанием 1, 2, 4 и 8 мг к MAA, а затем сушили замораживанием с получением высушенных замораживанием наборов MAA.
Наборы MAA в конечном итоге включали в себя высушенный замораживанием MAA с содержанием 1, 2, 4 и 8 мг.
Как описано выше, в ходе процесса получения использовали ацетатный буфер при получении MAA, а наборы высушенного замораживанием МАА использовали после растворения наборов MAA в воде для инъекции или в воде для инъекции, включающей в себя HA.
Пример получения 2. Получение маркера на основе MAA, с которым связывается индоцианин зеленый (ICG)
Пример получения 2-1. Определение отношения связывания ICG и MAA
Для получения испускающего флуоресценцию в ближнем инфракрасном диапазоне маркера на основе MAA индоцианин зеленый (ICG, Jeil Pharmaceutical Co., Ltd., Diagnogreen Инъекция), испускающий флуоресценцию в ближнем инфракрасном диапазоне, связывали с MAA, полученным в примере 1, с получением комплекса (ICG-MAA).
В этом случае, для определения отношения связывания ICG и MAA, способного испускать самую сильную флуоресценцию в ближнем инфракрасном диапазоне, осуществляли реагирование 1,3-1,032 мкМ ICG и 0-11,5 мг/мл MAA при различных отношениях с получением соответствующих комплексов ICG-MAA.
Затем измеряли интенсивности сигнала флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне, испускаемой из полученных комплексов ICG-MAA (таблица 1 и фиг. 2).
На фиг. 2 представлен график, иллюстрирующий изменение интенсивности сигнала флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне для комплекса ICG-MAA согласно изменениям при концентрациях ICG и MAA.
Таблица 1
| ICG (мкН) | MAA (мг/мл) | |||
| 0 | 0,23 | 2,3 | 11,5 | |
| 1,3 3,9 6,5 9,0 12,9 25,8 38,7 51,6 64,5 77,4 103 258 516 774 1032 |
18 120 212 289 363 466 425 399 374 332 289 139 71 39 30 |
42 52 38 32 27 12 8 7 13 16 23 30 13 6 6 |
238 424 456 444 342 255 162 101 75 55 39 16 2 2 1 |
530 931 979 942 915 563 366 280 244 182 94 60 20 9 4 |
Что касается таблицы 1 и фиг. 2, подтвердили, что 25,8 мкМ ICG характеризовались наивысшим значением интенсивности сигнала флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне при отсутствии обработки MAA, и что 3,9 мкМ ICG характеризовались наивысшим значением интенсивности сигнала флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне при обработке 0,23 мг/мл MAA.
Кроме того, можно видеть, что 6,5 мкМ ICG характеризовались наивысшим значением интенсивности сигнала флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне при обработке 2,3 мг/мл MAA, и что 7,5 мкМ ICG характеризовались наивысшим значением интенсивности сигнала флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне при обработке 11,5 мг/мл MAA.
В то же время, поскольку концентрации MAA и ICG варьировали из-за in vivo диффузии при введении инъекцией MAA и ICG in vivo, было невозможно определить точные концентрации MAA и ICG на момент инъекции. Однако эксперименты подтвердили, что комплексы характеризовались наивысшим значением флуоресценции при введении инъекцией 6,5 мкМ ICG на 2 мг/мл MAA.
Пример получения 2-2. Получение комплекса ICG-MAA, в котором ICG связывается
Получали комплексы ICG-MAA, в которых концентрации MAA составляли 1, 2, 4 и 8 мг/мл. Осуществляли реакции для получения комплексов ICG-MAA при комнатной температуре.
Более конкретно, добавляли 0,5 мл 13 мкМ ICG в каждый из высушенных замораживанием наборов с 1, 2, 4 и 8 мг MAA и осуществляли реагирование при осторожном взбалтывании в течение приблизительно одной минуты. После этого добавляли 0,5 мл дистиллированной воды в каждый из высушенных замораживанием наборов МАА и осторожно взбалтывали в течение приблизительно пяти минут с получением комплексов 6,5 мкМ ICG-MAA с разными концентрациями MAA.
Примеры
Пример 1. Получение ICG-MAA-HA
Получали инъекционные композиции ICG-MAA-HA, включающие в себя MMA при концентрациях 1, 2, 4 и 8 мг/мл, 6,5 мкМ ICG и гиалуроновую кислоту (HA; Shandong Focuschem Biotech Co.) при концентрации 0,5%.
Более конкретно, соответственно добавляли 0,5 мл 13 мкМ ICG в высушенные замораживанием наборы с 1, 2, 4 и 8 мг МАА и осуществляли реагирование при осторожном взбалтывании в течение приблизительно одной минуты. После этого туда добавляли по 0,5 мл каждой из 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1, 2, 4 и 8% (масса/объем) HA (1448 кДа), предварительно растворенной, а затем смешивали до однородности при энергичном взбалтывании в течение приблизительно 5 минут.
В результате получали всего 32 инъекционных композиции ICG-MAA-HA, включающих в себя HA при концентрациях 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2 и 4% (масса/объем), ICG при концентрации 6,5 мкМ и MAA при концентрациях 1, 2, 4 и 8 мг/мл.
В качестве справочной информации, процесс получения ICG-MAA-HA выполняли при комнатной температуре.
Экспериментальные примеры
Экспериментальный пример 1. Измерение плотностей комплексов ICG-MAA
Измеряли плотности комплексов ICG-MAA.
Поскольку комплексы ICG-MAA были представлены в форме, фактически используемой в водной фазе раствора, было затруднительно измерять непосредственно плотности комплексов без повреждения форм биологических материалов и т.п. Поэтому, плотности комплексов ICG-MAA измеряли опосредованно с учетом изменения в плотности в зависимости от концентрации.
Плотность измеряли с использованием полученного комплекса ICG-MAA, включающего в себя MMA при концентрации 2 мг/мл и 6,5 мкМ ICG, и плотности ICG-MAA измеряли с использованием комплексов ICG-MAA при концентрациях 20 мг/мл к 200 мг/мл (2 к 20% (масса/объем), как изложено ниже.
Более конкретно, 20 мл дистиллированной воды выливали в прозрачный контейнер при комнатной температуре и добавляли туда упомянутый выше комплекс ICG-MAA для измерения варьирующей плотности дистиллированной воды, включающей в себя комплекс ICG-MAA. В частности, измеряли варьирующую плотность в зависимости от концентрации комплекса ICG-MAA.
Для сравнения, можно видеть, что при добавлении и растворении комплекса ICG-MAA в дистиллированной воде дистиллированная вода демонстрировала белую суспензию.
В таблице 2 приводятся плотности по отношению к дистиллированной воде, включающей в себя комплексы ICG-MAA, которые кратко излагаются в зависимости от концентрации дистиллированной воды, включающей в себя комплексы ICG-MAA.
Таблица 2
| Комплекс ICG-MAA (% (масса/объем)) | Плотность (г/мл) |
| 20 | 1,0616 |
| 12 | 1,0395 |
| 10 | 1,0338 |
| 8 | 1,0283 |
| 6 | 1,0228 |
| 4 | 1,0177 |
| 2 | 1,0118 |
Что касается таблицы 2, получали линейное уравнение регрессии посредством линейного регрессионного анализа, а плотность, когда она достигала 100%, измеряли путем экстраполяции (0,2757*100+1,0064=1,2821).
В результате определили, что плотность комплекса ICG-MAA составляла 1,2821 г/мл согласно уравнению регрессии (фиг. 1).
Кроме того, можно видеть, что при проверке дистиллированной воды, в которой растворяли комплекс ICG-MAA, через 20 минут, на дне контейнера оседала белая суспензия.
В результате установили, что плотность комплекса ICG-MAA составляла 1,2821 г/мл, что превышало плотность (0,99821 г/мл) дистиллированной воды при комнатной температуре.
Экспериментальный пример 2. Оценивание применимости инъекционной композиции
Экспериментальный пример 2-1. Применимость ICG-MAA-HA в качестве инъекционной композиции-1
Для оценивания применимости ICG-MAA-HA в качестве инъекционной композиции измеряли время сохранения суспензированности ICG-MAA-HA в зависимости от концентрации HA. Для сравнения, MAA использовали при концентрации 2 мг/мл, а конечный инъекционный раствор ICG-MAA-HA обладал характеристикой светло-зеленой суспензии при полном растворении MAA и ICG.
Более конкретно, измеряли время сохранения суспензированности после получения инъекционного раствора ICG-MAA-HA, а время сохранения суспензированности измеряли в зависимости от повышающейся концентрации HA. В настоящем документе суспензированность определяет время сохранения суспензии как контрольную точку времени, когда область осаждения и плавающая область разделяются на основании 20% светопроницаемости света с 500 нм.
Результаты представлены в таблице 2.
В таблице 2 приводится время сохранения суспензированности после получения инъекционного раствора ICG-MAA-HA в зависимости от концентрации растворителя HA.
Таблица 3
| Концентрация (% (масса/объем)) растворителя HA | Время сохранения суспензированности |
| 0% (простая вода для инъекции) | В пределах 10 минут |
| 0,1% | В пределах 30 минут |
| 0,2% | В пределах 2 часов |
| 0,3% | В пределах 8 часов |
| 0,4% | В пределах 14 часов |
| 0,5% | В пределах 24 часов |
| * Время растворения сокращается при интенсивном взбалтывании инъекции с использованием механической мешалки, но время растворения не остается постоянным в зависимости от интенсивности перемешивания при осторожном взбалтывании инъекции. | |
Что касается таблицы 3, можно видеть, что инъекционная композиция, в которую не добавляли HA, характеризовалась более коротким временем сохранения суспензированности, чем композиция, в которую HA добавляли, и время сохранения суспензированности увеличивалось с повышением пропорции добавляемой HA.
В то же время подтвердили, что время сохранения суспензированности увеличивалось до менее 30 минут при добавлении 0,1% HA в инъекционную композицию, и что время сохранения суспензированности превышало 2 часа, когда концентрация HA была больше 0,2% (масса/объем), а время сохранения суспензированности превышало 8 часов, когда концентрация HA была больше 0,3% (масса/объем).
То есть установили, что комплекс был действительно эффективен в качестве инъекционного препарата, когда концентрация HA превышала 0,2% (масса/объем).
На фиг. 3 показано изображение, иллюстрирующее сравнение двух типов MAA с разными концентрациями HA.
Более конкретно, поскольку изображения полученной таким образом инъекции ICG-MAA-HA сфотографированы через 30 минут, на фиг. 3(A) представлено изображение MAA, к которому добавили 0,1% HA, а на фиг. 3(B) представлено изображение MAA, к которому добавили 0,5% HA.
Что касается фиг. 3, можно видеть, что инъекционная композиция, к которой добавили 0,1% HA, быстро оседала, но инъекционная композиция, к которой добавили 0,5% HA, не оседала на протяжении длительного времени. То есть можно видеть, что, поскольку ICG-MAA-HA, при этом в ICG-MAA добавляли0,5% HA, быстро не оседала в ходе получение инъекции, она может быть очень полезной в качестве инъекционной композиции, как показано на фиг. 3.
Экспериментальный пример 2-2. Применимость ICG-MAA-HA в качестве инъекционной композиции-2
В экспериментальном примере 2-2 измеряли силы трения скольжения, воздействующие на палец при инъекции, в зависимости от концентрации гиалуроновой кислоты (HA) при различных условиях, и оценивали применимость ICG-MAA-HA в качестве инъекционной композиции.
Более конкретно, при использовании окончательно полученного инъекционного раствора в качестве инъекции оценивали легкость инъекции с использованием одноразовых шприцев на 1 см3, оснащенных иглами 18 G, 21 G, 22 G, 23 G и 26 G.
В то же время, для характеристики композиции проверяли нагрузки, применяемые при инъекции с использованием иглы 18 калибра (внутренний диаметр иглы: 0,838 мм), иглы 21 G (внутренний диаметр иглы: 0,495 мм), иглы 22 G (внутренний диаметр иглы: 0,394 мм), иглы 23 G (внутренний диаметр иглы: 0,318 мм) и иглы 26 G (внутренний диаметр иглы: 0,241 мм).
Кроме того, измеряли сопротивление (силу, воздействующую палец при инъекции) с использованием эндоскопического катетера (7 Fr, длина: 180 см, MTW, Germany), оснащенного соединительной трубкой длиной 1,8 м.
Результаты представлены в следующей таблице 4.
Таблица 4
| gf | Шприц | Вода | Гиалуроновая кислота (% (масса/объем)) | |||||||||||
| 0,10 | 0,20 | 0,30 | 0,40 | 0,50 | 0,60 | 0,70 | 0,80 | 0,90 | 1,00 | 2,00 | 3,00 | |||
| 79 | 91 | 107,5 | 110,0 | 115,0 | 120,0 | 125,0 | 131,0 | 136,0 | 142,0 | 146,0 | 152,5 | 253,2 | Не инъецируемая | |
| 82,6 | 81 | 97,5 | 100,0 | 102,0 | 104,0 | 107,0 | 112,0 | 120,0 | 128,0 | 132,0 | 138,0 | 240,6 | Не инъецируемая | |
| 2 2G | 72,5 | 72,5 | 92,5 | 93,0 | 95,0 | 97,0 | 99,0 | 110,0 | 115,0 | 118,0 | 120,0 | 124,0 | 223,8 | 690,4 |
| 67 | 72,5 | 87,5 | 93,0 | 90,0 | 91,0 | 92,5 | 97,0 | 102,0 | 105,0 | 110,0 | 114,0 | 220,5 | 650,2 | |
| 62 | 75 | 78 | 81,0 | 83,0 | 85,0 | 87,5 | 91,0 | 95,0 | 99,0 | 102,0 | 104,0 | 208,9 | 640,3 | |
| 7 Fr | 145 | 280 | 380 | 490 | 600 | 631 | 780 | Не инъецируемая | Не инъецируемая | Не инъецируемая | Не инъецируемая | Не инъецируемая | Не инъецируемая | |
Как правило, при использовании инъекционной иглы, используемой для клинических испытаний, при инъекции прилагали силу от 60 до 140 gf. Инъекционную иглу использовали без затруднений из-за низкого сопротивления во время инъекций до достижения концентрации гиалуроновой кислоты (HA) 1%.
С другой стороны, при использовании иглы эндоскопического катетера (7 Fr, 180 см), в котором сопротивление повышалось из-за длинной трубки, прилагали силу 140 gf в случае воды и прилагали силу 780 gf в случае HA при концентрации 0,60% (масса/объем), что указывает на то, что инъекционный раствор вводили инъекцией с чрезвычайно высоким давлением.
Хотя это могло отличаться у индивидуумов, при приложении силы трения скольжения 700 gf было затруднительно вводить инъекцией инъекционный раствор в ткани, что осложняло точное введение инъекцией инъекционного раствора. С другой стороны, при использовании иглы эндоскопического катетера (7 Fr, 180 см) при использовании иглы эндоскопического катетера 780, когда HA присутствовала при концентрации 0,60%, что указывает на то, что инъекционный раствор вводили инъекцией с чрезвычайно высоким давлением. Когда концентрация HA превышала 0,70%, инъекционный раствор невозможно было вводить инъекцией вручную из-за высокого сопротивления.
То есть инъекционный раствор вводили инъекцией при общих условия инъекции до достижения концентрации гиалуроновой кислоты 1% (масса/объем) и инъекционный раствор вводили инъекцией вручную до достижения концентрации гиалуроновой кислоты 0,5% (масса/объем) в случае специального эндоскопического катетера с длинной иглой, в котором шприц соединялся с иглой через трубку.
В то же время, можно видеть, что при использовании обычных шприцев (от 26 G до 18 G), приводимых в непосредственный контакт с тканями, было желательно, чтобы инъекционный раствор плавно вводился инъекцией в ткани, то есть чтобы к шприцу прилагалась сила менее 200 gf, и была возможность вводить инъекцией инъекционный раствор с силой менее 200 gf до достижения концентрации гиалуроновой кислоты 1% (масса/объем).
Экспериментальный пример 3. Изменение давления шприца в зависимости от осаждения ICG-MAA-HA
Экспериментальный пример 3-3. Изменение давления шприца в зависимости от осаждения ICG-MAA-HA-1
В примере 3-3 измеряли давление (A), прилагаемое к шприцу при ведении инъекцией инъекционной композиции, в которую добавляли гиалуроновую кислоту, немедленно после добавления HA, и давление (B), прилагаемое к шприцу, после того, как инъекционной композиции позволяли отстаиваться в течение 120 минут так, что композиция оседала, при этом показатели приведены в следующей таблице.
В этом случае использовали шприц, оснащенный иглой 26 G, для измерения силы трения скольжения шприца.
Кроме того, единицей силы трения скольжения является gf, что представляет гравитационную силу (1 g = 0,0098 Н).
Таблица 5
| HA (%) | 0 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 | 1,0 |
| A | 91 | 107,5 | 110,0 | 115,0 | 120,0 | 125,0 | 131,0 | 136,0 | 142,0 | 146,0 | 152,.5 |
| B | 400 | 310 | 125 | 126 | 130 | 140 | 144 | 152 | 160 | 155 | 165 |
| B-A | 309 | 202,5 | 15 | 11 | 10 | 15 | 13 | 16 | 18 | 9 | 12,5 |
Что касается таблицы 5, можно видеть, что давление (A), прилагаемое к шприцу при ведении инъекцией инъекционной композиции, в которую добавляли гиалуроновую кислоту, немедленно после добавления HA, и давление (B), прилагаемое к шприцу, после того как инъекционной композиции позволяли отстаиваться в течение 120 минут так, что композиция оседала, повышалось с повышением концентрации гиалуроновой кислоты.
Кроме того, по мере повышения концентрации гиалуроновой кислоты не наблюдалась разница между давлением (B), прилагаемым к шприцу, после того как инъекционной композиции позволяли отстаиваться в течение 120 минут, и давлением (A), прилагаемым к шприцу при немедленном ведении инъекцией инъекционной композиции. В частности, при повышении концентрации гиалуроновой кислоты от 0,2% (масса/объем) до 1,0% (масса/объем) среднее значение B-A составляло 13,27778 gf, а стандартное отклонение составляло 2,969755.
Экспериментальный пример 3-3. Изменение давления шприца (силы трения скольжения) в зависимости от осаждения ICG-MAA-HA-2
Как правило, давление, прилагаемое к шприцу с иглой 26 G, в зависимости от концентрации гиалуроновой кислоты повышалось от приблизительно 20 gf (0,1% HA) до 70 gf (1,0% HA). Давление, прилагаемое к шприцу, повышалось в зависимости от инъекционной композиции, отличной от гиалуроновой кислоты в инъекции. В одном примере дополнительно прилагали силу приблизительно 15 gf, когда MAA присутствовал при концентрации 8 мг/мл.
Поэтому, в экспериментальном примере 3-3 измеряли давления, прилагаемые к шприцу при введении инъекцией инъекционной композиции, в которую добавляли гиалуроновую кислоту, немедленно после добавления гиалуроновой кислоты и после того, как инъекционной композиции позволяли отстаиваться в течение 120 минут для обеспечения оседания композиции, при этом показатели приведены в следующей таблице.
Для сравнения, в таблице 6 в графе (A) приведены давления при немедленном введении инъекцией инъекционной композиции, а в графе (B) приведены давления в начале инъекции после того, как инъекционной композиции позволяли отстаиваться в течение 120 минут. Также в графе (С) приведены давления (силы, воздействующие на палец, т.e. силы трения скольжения) в промежуточной точке инъекции после того, как инъекционной композиции позволяли отстаиваться в течение 120 минут.
Таблица 6
| HA (%) | 0 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 | 1,0 | 2,0 | 3,0 |
| A | 115 | 120 | 123 | 127,5 | 132,5 | 137,5 | 143,5 | 148,5 | 154,5 | 158,5 | 165 | 252 | 721 |
| B | 400 | 310 | 125 | 126 | 130 | 140 | 144 | 152 | 160 | 155 | 165 | 257 | 711 |
| C | 110 | 120 | 125 | 128 | 138 | 138 | 142 | 150 | 155 | 160 | 170 | 253 | 718 |
Что касается таблицы 6, можно видеть, что без добавления гиалуроновой кислоты давление превышало 400 gf, когда инъекцию начинали после того, как инъекционной композиции позволяли отстаиваться в течение 2 часов, что указывает на то, что при инъекции инъекционная игла забивалась композицией.
Кроме того, давление падало до 120 gf после того, как забитую композицией иглу открывали.
Когда гиалуроновая кислота присутствовала при концентрации 0,2% (масса/объем) или больше, инъекционная игла не забивалась композицией при инъекции, даже после того, как инъекционной композиции позволяли отстаиваться в течение 120 минут, и, таким образом, композицию вводили инъекцией с небольшим усилием (200 gf) подобно тому, как композиции вводили инъекцией немедленно.
То есть при добавлении гиалуроновой кислоты в надлежащем количестве (0,2% или больше) скорость осаждения удавалось замедлить и удавалось устранить недостаток, заключающийся в приложении избыточной силы в начале инъекции по причине того, что инъекционная игла забивалась осаждающейся композицией.
В то же время, при превышении концентрации гиалуроновой кислоты 1% (масса/объем) сопротивление в ходе инъекции было высоким из-за вязкости гиалуроновой кислоты.
Экспериментальный пример 3. Изменение светопроницаемости в зависимости от осаждения ICG-MAA-HA
Измеряли изменение оптической плотности за время для инъекционной композиции, полученной в примере 1. Для сравнения, изменение оптической плотности измеряли для инъекционной композиции, включающей в себя 2 мг/мл MAA.
Кроме того, светопроницаемость получали с помощью измерения светопроницаемости для света в видимой части спектра с использованием спектрометра УФ области спектра (TECAN. Infinite M200PRO).
Более конкретно, при измерении светопроницаемости в точке одной четвертой высоты прозрачного контейнера, имеющего размер 1×1×3 см3, с использованием спектрометра УФ области спектра в состоянии, при котором инъекционную композицию загружали в контейнер, измеряли светопроницаемость при 550 нм.
В этом случае T1 представляет собой светопроницаемость (%) при 550 нм при измерении в точке одной четвертой высоты прозрачного контейнера, имеющего размер 1×1×3 см3, в состоянии, при котором полученную инъекционную композицию загружают в прозрачный контейнер, и T2 представляет собой светопроницаемость (%) при 550 нм при измерении в точке одной четвертой высоты прозрачного контейнера, имеющего размер 1×1×3 см3, после обеспечения отстаивания в течение 120 минут в состоянии, при котором полученную инъекционную композицию загружают в прозрачный контейнер.
Таблица 7
| HA (%) | 0,0 | 0,2 | 0,4 | 0,6 | 0,8 | 1,0 | 1,2 | 1,4 | 1,6 | 1,8 | 2,0 |
| T1 | 77,76 | 78,76 | 78,53 | 78,61 | 78,78 | 78,65 | 78,48 | 78,18 | 77,97 | 77,69 | 77,65 |
| T2 | 87,88 | 87,95 | 78,71 | 78,77 | 78,65 | 78,71 | 78,56 | 78,20 | 78,11 | 77,81 | 77,73 |
| |T2−T1| | 10,12 | 9,19 | 0,18 | 0,16 | 0,13 | 0,06 | 0,08 | 0,02 | 0,14 | 0,12 | 0,08 |
Что касается таблицы 7, подтвердили, что при изучении изменения светопроницаемости в зависимости от осаждения ICG-MAA-HA, светопроницаемость, измеряемая в начале, когда гиалуроновая кислота не была добавлена, составляла 77,76%, и светопроницаемость повышалась до 87,88%, когда инъекционной композиции позволяли отстаиваться в течение 120 минут.
Это было вызвано тем, что сначала инъекционная композиция суспендировалась по мере растворения ICG-MAA в инъекционной композиции, и частицы ICG-MAA осаждались из-за высокой плотности через 120 минут, что приводило к повышению светопроницаемости в точке одной четвертой контейнера от его дна.
Кроме того, когда концентрация гиалуроновой кислоты (HA) превышала или равнялась 0,4% (масса/объем), разница между светопроницаемостью (T1), измеренной в начале, и светопроницаемостью (T2), измеренной после того, как инъекционной композиции позволяли отстаиваться в течение 120 минут, составляла немного меньше 1%.
Это указывает на то, что суспензированность инъекционной композиции поддерживалась постоянной со временем, когда ICG-MAA-HA включали в инъекционную композицию.
В результате можно видеть, что удавалось избежать быстрого осаждения комплекса в инъекционной композиции, когда вязкость комплекса ICG-MAA контролировали путем добавления гиалуроновой кислоты (HA) в инъекционную композицию.
В то же время, можно видеть, что комплекс осаждался в пределах 2 часов, поскольку разница составляла 9,19% между T1 и T2, когда гиалуроновая кислота присутствовала при концентрации 0,2% (масса/объем). Однако установили, что комплекс ICG-MAA можно будет использовать в качестве инъекционной композиции даже при добавлении 0,2% гиалуроновой кислоты (HA) к комплексу ICG-MAA, поскольку комплекс ICG-MAA, как правило, вводят за 30 минут при приготовлении для применения в качестве инъекционной композиции.
Экспериментальный пример 4. Изображение в светлом поле ICG-MAA в зависимости от применения HA
На фиг. 4 показано изображение в светлом поле инъекционных растворов ICG-MAA-HA, включающих в себя 0,5% (масса/объем) HA, 6,5 мкМ ICG и 2, 4 и 8 мг/мл MAA, и инъекционных растворов ICG-MAA, включающих в себя 6,5 мкМ ICG и 2, 4 и 8 мг/мл MAA. Распределение частиц MAA визуализировали с использованием оптического микроскопа с гемоцитометром. Каждый квадрат представляет размер 0,05 мм2. На верхней панели (фиг. 4-1, 2 и 3) показан ICG-MAA, не включающий в себя HA, а на нижней панели (фиг. 4-4, 5 и 6) показан ICG-MAA-HA, включающий в себя 0,5% HA (масса/объем). Концентрации MAA являются следующими: на фиг. 4-1 и 4-4: 2 мг/мл; на фиг. 4-2 и 4-5: 4 мг/мл; а на фиг. 4-3 и 4-6: 8 мг/мл. На верхней панели получали четкое изображение, поскольку частицы MAA находились в фокусе в светлом поле, так как все частицы MAA осели. С другой стороны, на нижней панели, поскольку частицы MAA оседали и плавали в инъекционных растворах, некоторые частицы находились в фокусе, и получали четкое изображение этих частиц, а другие частицы не находились в фокусе на изображении.
Экспериментальный пример 5. Характеристики поддержания флуоресценции в ICG-MAA-HA
На фиг. 5 показаны сигналы флуоресценции, измеренные для ICG-MAA-HA, в который добавляли 5 мкМ ICG и 0,5% HA, при различных концентрациях MAA. На фиг. 5A показано изображение в светлом поле, а на фиг. 5B показано изображение NIRF. Концентрации MAA составляли 0 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 4 мг/мл и 8 мг/мл, как показано слева направо на фиг. 5A и 5B. Изображение NIRF получали с помощью света, испускаемого из 17 LED NIR по 2 мА, имеющих пиковую длину волны 740 нм. Изображение получали путем фотографирования и визуализации с помощью программного обеспечения для устройства просмотра AVT UniCam (Allied Vision Technologies) согласно следующим установкам камеры: время экспозиции: 200 мс; увеличение: 200; целевое значение по шкале оттенков серого: 125; и яркость: 16.
Поскольку MAA, присутствующий в воде, оседал очень быстро на стенки пробирок Эппендорфа, авторы настоящего изобретения получали изображение путем фотографирования в светлом поле, смешивали соответствующие пробирки, а затем пробирки переставляли. В этом случае небольшие изменения в положениях пробирок наблюдали между фиг. 5A и 5B.
На фиг. 5C показан спектр испускания флуоресценции 5 мкМ ICG, присутствующего при различных концентрациях MAA. Получали относительную интенсивность флуоресценции («a.u.» - произвольная единица) с использованием компьютеризированного устройства для считывания флуоресценции с микропланшетов (Safire II; Tecan, Durham, NC). Длина волны возбуждения для ICG составляла 760 нм, а длина волны испускания находилась в диапазоне от 790 до 850 нм.
То есть можно видеть, что флуоресценция сохранялась для ICG-MAA-HA, как показано на фиг. 5A - 5C.
Экспериментальный пример 6. Результаты введения инъекцией ICG-MAA-HA в куриную грудку
На фиг. 6 показаны экспериментальные результаты, иллюстрирующие разницу в зависимости от добавления 0,5% (масса/объем) HA. Кроме того, определяли разницу в прочности ткани с использованием куриной грудки, характеризующейся типичным сопротивлением ткани, и куриного мускульного желудка, характеризующегося сопротивлением плотной ткани. По 50 мкл каждого из ICG-MAA-HA и ICG-MAA медленно вводили инъекцией 5 раз в куриную грудку и куриный мускульный желудок на глубину 5 мм. Изображение NIRF получали с помощью света, испускаемого из 17 LED NIR по 2 мА, имеющих пиковую длину волны 740 нм. Изображение получали путем фотографирования и визуализации с помощью программного обеспечения для устройства просмотра AVT UniCam (Allied Vision Technologies) согласно следующим установкам камеры: время экспозиции: 195 мс; увеличение: 170; целевое значение по шкале оттенков серого: 125; и яркость: 16. Требовалось приблизительно 2-3 минуты для получения и введения инъекций. Когда ICG-MAA вводили инъекцией два раза из пяти в куриную грудку и вводили инъекцией три раза из пяти в куриный мускульный желудок, частицы ICG-MAA оседали и забивали инъекционную иглу, что затрудняло введение инъекцией инъекционных растворов. Когда вводить инъекцией инъекционные растворы было трудно, шприц встряхивали и инъекционные растворы снова вводили инъекцией за короткое время. С другой стороны, ICG-MAA-HA за все десять попыток вводился плавно.
На фиг. 6-1 и 6-2 представлены изображения NIRF, сфотографированные до и после разреза после введения инъекцией ICG-MAA-HA, включающего в себя 0,5% HA, в куриную грудку. Можно видеть, что метки были распределены надлежащим образом. На фиг. 6-3 и 6-4 представлены изображения NIRF, сфотографированные до и после разреза после введения инъекцией ICG-MAA-HA, включающего в себя 0,5% HA, в куриный мускульный желудок. Также можно видеть, что метки были распределены надлежащим образом. На фиг. 6-5 и 6-6 представлены два изображения NIRF, сфотографированные после введения инъекцией ICG-MAA, не включающего в себя 0,5% HA, в куриную грудку. Приходили к выводу, что эти метки были распределены надлежащим образом, как показано на фиг. 6-5, но вводили инъекцией небольшое количество меток, поскольку частицы ICG-MAA оседали в ходе инъекции при введении инъекцией того же общего количества, как показано на фиг. 6-6. На фиг. 6-7 и 6-8 представлены изображения NIRF, сфотографированные до и после разреза после введения инъекцией ICG-MAA, не включающего в себя 0,5% HA, в куриный мускульный желудок. ICG-MAA вытекал назад по инъекционному каналу так, что метки не распределялись надлежащим образом.
На фиг. 7 показано изображение в светлом поле и NIRF фрагмента разрезанной куриной грудки, визуализированное после введения инъекцией комплекса вдоль пути инъекционной иглы. Область, в которую ICG-MAA-HA вводили инъекцией, указана белым кружочком на изображении в светлом поле. Изображение NIRF получали с помощью света, испускаемого из 17 LED NIR по 2 мА, имеющих пиковую длину волны 740 нм. Изображение получали путем фотографирования и визуализации с помощью программного обеспечения для устройства просмотра AVT UniCam (Allied Vision Technologies) согласно следующим установкам камеры: время экспозиции: 195 мс; увеличение: 170; целевое значение по шкале оттенков серого: 125; и яркость: 16.
Из результатов можно видеть, что при введении инъекцией ICG-MAA-HA в ткани (куриную грудку) характеристики флуоресценции хорошо поддерживались, а также растекаемость была низкой. То есть можно видеть, что проблема распределения комплекса ICG-MAA в окружающие области слишком быстро и слишком далеко решалась с использованием ICG-MAA-HA.
Экспериментальный пример 7. Результаты введения инъекцией ICG-MAA-HA в куриную грудку с использованием эндоскопического катетера
На фиг. 8 показано тестирование применимости смеси ICG-MAA-HA в хирургическом вмешательстве по поводу злокачественной опухоли желудка с использованием эндоскопического катетера. На фиг. 8-1 - 8-3 и 8-5 показаны изображения в светлом поле, а на фиг. 8-4 и 8-6 показаны изображения NIRF.
На фиг. 8-1: смесь ICG-MAA-HA [6,5 мкМ ICG, 2 мг/мл MAA и 0,5% HA (масса/объем)] вводили инъекцией в одну сторону куриной грудки с использованием одноразового эндоскопического катетера.
На фиг. 8-2: смесь вводили инъекцией во второй участок куриной грудки.
На фиг. 8-3: две стрелки показывают участки для инъекций.
На фиг. 8-4: показано изображение NIRF участков для инъекций, подобных выстилающим стенки желудка.
На фиг. 8-5: показано изображение перевернутой инъецированной куриной грудки.
На фиг. 8-6: показано изображение NIRF участков инъекции на перевернутой куриной грудке. В этом случае участки инъекций можно увидеть с использованием внешних источников NIR.
Изображение NIRF получали с помощью света, испускаемого из 17 LED NIR по 2 мА, имеющих пиковую длину волны 740 нм. Изображение получали путем фотографирования и визуализации с помощью программного обеспечения для устройства просмотра AVT UniCam (Allied Vision Technologies) согласно следующим установкам камеры: время экспозиции: 195 мс; увеличение: 170; целевое значение по шкале оттенков серого: 125; и яркость: 16.
Из результатов можно видеть, что при введении инъекцией ICG-MAA-HA в ткани (куриную грудку) с использованием эндоскопического катетера характеристики флуоресценции хорошо поддерживались, а также растекаемость была очень низкой. То есть можно видеть, что даже при выполнении хирургического вмешательства по поводу злокачественной опухоли желудка с куриной грудкой можно было предотвратить распределение комплекса ICG-MAA в окружающие области слишком быстро и слишком далеко с поддержанием при этом характеристик флуоресценции при использовании ICG-MAA-HA.
Экспериментальный пример 8. Эффект постоянной концентрации ICG-MAA-HA
Для изучения эффекта введения инъекцией предварительно определенного количества инъекционной композиции в зависимости от повышения скорости осаждения каждую из инъекционной композиции ICG-MAA, в которую не добавляли гиалуроновую кислоту, и инъекционной композиции ICG-MAA, в которую добавляли 0,1% (масса/объем) HA, последовательно вводили инъекцией в пробирку в количестве 100 мкл для измерения сигнала флуоресценции.
При этом сигналы флуоресценции измеряли после введения инъекцией инъекционной композиции в пробирки и осаждения в течение 5 минут.
Для сравнения, когда MAA присутствовал при концентрации 2 мг/мл, то добавляли 1,5 мкМ (приблизительно 0,001 мг) ICG в инъекционную композицию ICG-MAA и добавляли 0,1% (масса/объем) HA в инъекционную композицию ICG-MAA.
На фиг. 9 представлена диаграмма, демонстрирующая результаты измерения сигналов флуоресценции в зависимости от присутствия/отсутствия гиалуроновой кислоты (в начальном количестве 100 мкл слева: (A) гиалуроновую кислоту не добавляют, и (B) добавляют 0,1% гиалуроновой кислоты).
Изображения флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне (NIRF) на фиг. 9 получали с помощью света, испускаемого из 17 LED NIR по 2 мА, имеющих пиковую длину волны 740 нм. Изображение получали путем фотографирования и визуализации с помощью программного обеспечения для устройства просмотра AVT UniCam (Allied Vision Technologies) согласно следующим установкам камеры: время экспозиции: 200 мс; увеличение: 200; целевое значение по шкале оттенков серого: 125; и яркость: 16.
На фиг. 9 CV (стандартное отклонение/среднее) объема инъецируемой композиции составляло 28% в случае инъекционной композиции, в которую не добавляли гиалуроновую кислоту.
В частности, при сравнении интенсивностей флуоресценции, как показано на фиг. 9(A), наблюдали большую разницу в интенсивностях флуоресценции между левой и правой сторонами. Из результатов заключили, что большое количество ICG-MAA вводили инъекцией в начале, но затем количество вводимого инъекцией ICG-MAA снижалось, что указывает на то, что предварительно определенное количество ICG-MAA не было введено.
С другой стороны, на фиг. 9(B) можно видеть, что при добавлении гиалуроновой кислоты в инъекционную композицию осаждение ICG-MAA замедлялось, что тем самым позволяло вводить инъекцией предварительно определенное количество ICG-MAA.
Настоящее изобретение было описано подробно. Однако специалистам в области, к которой относится настоящее изобретение, следует учитывать, что настоящее описание и конкретные примеры, при том, что показывают предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, приводятся исключительно с иллюстративной целью, поскольку специалистам в данной области из данного подробного описания станут очевидными различные изменения и модификации в идее и объеме настоящего изобретения.
Claims (12)
1. Инъекционная композиция для мечения поражения злокачественной опухолью, характеризующаяся тем, что содержит
первую композицию, включающую в себя комплекс, имеющий среднюю плотность 1,1-1,4 г/мл, в котором краситель для окрашивания биологических тканей, радиоактивный изотоп или их комбинация связаны с макроагрегированным альбумином (МАА), и
вторую композицию, которая характеризуется вязкостью 24-1500 сП при комнатной температуре, содержащую гиалуроновую кислоту (НА) или коллаген в количестве 0,2-1% (масса/объем) от общего количества инъекционной композиции.
2. Инъекционная композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что имеет светопроницаемость, вычисленную по формуле
|T2-T1|<15%,
в которой T1 представляет собой светопроницаемость (%) при 550 нм при измерении в точке одной четвертой высоты прозрачного контейнера, имеющего размер 1×1×3 см3, в состоянии, при котором полученную инъекционную композицию загружают в прозрачный контейнер, и
Т2 представляет собой светопроницаемость (%) при 550 нм при измерении в точке одной четвертой высоты прозрачного контейнера, имеющего размер 1×1×3 см3, после обеспечения отстаивания в течение 120 минут в состоянии, при котором полученную инъекционную композицию загружают в прозрачный контейнер.
3. Инъекционная композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что сила трения скольжения меньше или равна 15 gf.
4. Инъекционная композиция по п. 1, в которой краситель для окрашивания биологических тканей представляет собой визуально выявляемый краситель или флуоресцентный краситель, а радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из Н-3, С-14, Р-32, S-35, Cl-36, Cr-51, Со-57, Со-58, Cu-64, Fe-59, Y-90, I-124, I-125, Re-186, I-131, Tc-99m, Мо-99, Р-32, Са-45, Са-68 и их комбинации.
5. Способ определения положения поражения злокачественной опухолью, предусматривающий:
(a) введение инъекционной композиции по любому из пп. 1-4 в поражение, которое возникает у субъекта; и
(b) определение положения поражения посредством сигнала комплекса, создаваемого у субъекта.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20160049425 | 2016-04-22 | ||
| KR10-2016-0049425 | 2016-04-22 | ||
| KR10-2017-0050971 | 2017-04-20 | ||
| KR1020170050971A KR102179241B1 (ko) | 2016-04-22 | 2017-04-20 | 병변 표지용 주사제 조성물 |
| PCT/KR2017/004302 WO2017183946A1 (ko) | 2016-04-22 | 2017-04-21 | 병변 표지용 주사제 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2717239C1 true RU2717239C1 (ru) | 2020-03-19 |
Family
ID=60382932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018140423A RU2717239C1 (ru) | 2016-04-22 | 2017-04-21 | Инъекционная композиция для мечения поражения |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190111158A1 (ru) |
| EP (1) | EP3447496B1 (ru) |
| JP (1) | JP6701378B2 (ru) |
| KR (2) | KR102179241B1 (ru) |
| CN (1) | CN109073653A (ru) |
| CA (1) | CA3015981C (ru) |
| RU (1) | RU2717239C1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020096281A1 (ko) * | 2018-11-06 | 2020-05-14 | 국립암센터 | 알긴산 기반의 주입형 수화젤 시스템 |
| US20230071672A1 (en) * | 2021-09-08 | 2023-03-09 | Lions VisionGift | Preserving fluorophore function |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1028317A1 (ru) * | 1981-06-10 | 1983-07-15 | Московский Ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательский Институт Педиатрии И Детской Хирургии | Способ диагностики нарушений регионарного кровотока в легких |
| WO2005079757A2 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Battelle Memorial Institute | Therapeutic agent carrier compositions |
| CN101321542A (zh) * | 2003-06-20 | 2008-12-10 | 巴尔的摩马里兰大学 | 用于微动脉成像和放射治疗的微颗粒 |
| KR20140083727A (ko) * | 2012-12-26 | 2014-07-04 | 국립암센터 | 신규한 암 병변 표지용 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070202186A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Iscience Interventional Corporation | Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery |
| CN101023922A (zh) * | 2006-12-26 | 2007-08-29 | 济南康泉医药科技有限公司 | 一种同载糖皮质激素和化疗药物的抗癌缓释剂 |
| US11078262B2 (en) * | 2007-04-30 | 2021-08-03 | Allergan, Inc. | High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions |
| KR20150042170A (ko) * | 2015-03-30 | 2015-04-20 | 국립암센터 | 신규한 수술용 표지제 조성물 |
-
2017
- 2017-04-20 KR KR1020170050971A patent/KR102179241B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-21 US US16/094,037 patent/US20190111158A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-21 CA CA3015981A patent/CA3015981C/en active Active
- 2017-04-21 EP EP17786214.1A patent/EP3447496B1/en active Active
- 2017-04-21 RU RU2018140423A patent/RU2717239C1/ru active
- 2017-04-21 JP JP2018553981A patent/JP6701378B2/ja active Active
- 2017-04-21 CN CN201780025156.7A patent/CN109073653A/zh active Pending
-
2019
- 2019-06-25 KR KR1020190075567A patent/KR20190077285A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1028317A1 (ru) * | 1981-06-10 | 1983-07-15 | Московский Ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательский Институт Педиатрии И Детской Хирургии | Способ диагностики нарушений регионарного кровотока в легких |
| CN101321542A (zh) * | 2003-06-20 | 2008-12-10 | 巴尔的摩马里兰大学 | 用于微动脉成像和放射治疗的微颗粒 |
| WO2005079757A2 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Battelle Memorial Institute | Therapeutic agent carrier compositions |
| KR20140083727A (ko) * | 2012-12-26 | 2014-07-04 | 국립암센터 | 신규한 암 병변 표지용 조성물 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Joanne Landman et al., Radioguided localisation of impalpable breast lesions using 99m-Technetium macroaggregated albumin: Lessons learnt during introduction of a new technique to guide preoperative localization, J Med Radiat Sci. 2015 Mar; 62(1): 6-14, найдено онлайн 11.10.2019, найдено в Интернете: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4364801/. Sunny J Gandhi, Tc-99m macro aggregated albumin scintigraphy - indications other than pulmonary embolism: A pictorial essay, Indian J Nucl Med. 2013 Jul-Sep; 28(3): 152-162, найдено онлайн 11.10.2019, найдено в Интернете: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3822414/. * |
| Joanne Landman et al., Radioguided localisation of impalpable breast lesions using 99m-Technetium macroaggregated albumin: Lessons learnt during introduction of a new technique to guide preoperative localization, J Med Radiat Sci. 2015 Mar; 62(1): 6-14,найдено онлайн 11.10.2019, найдено в Интернете: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4364801/. * |
| Sunny J Gandhi, Tc-99m macro aggregated albumin scintigraphy - indications other than pulmonary embolism: A pictorial essay, Indian J Nucl Med. 2013 Jul-Sep; 28(3): 152-162, найдено онлайн 11.10.2019, найдено в Интернете: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3822414/ * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2019513783A (ja) | 2019-05-30 |
| US20190111158A1 (en) | 2019-04-18 |
| EP3447496A4 (en) | 2019-12-25 |
| KR20170121073A (ko) | 2017-11-01 |
| CA3015981C (en) | 2021-02-16 |
| KR102179241B1 (ko) | 2020-11-16 |
| KR20190077285A (ko) | 2019-07-03 |
| JP6701378B2 (ja) | 2020-05-27 |
| CN109073653A (zh) | 2018-12-21 |
| EP3447496A1 (en) | 2019-02-27 |
| CA3015981A1 (en) | 2017-10-26 |
| EP3447496B1 (en) | 2024-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hillary et al. | Use of methylene blue and near-infrared fluorescence in thyroid and parathyroid surgery | |
| RU2619556C2 (ru) | Новая метящая композиция для ракового поражения | |
| Kim et al. | Direct imaging of cerebral thromboemboli using computed tomography and fibrin-targeted gold nanoparticles | |
| US7288759B2 (en) | Tissue-like phantoms | |
| Yang et al. | Mapping sentinel lymph node metastasis by dual-probe optical imaging | |
| RU2717239C1 (ru) | Инъекционная композиция для мечения поражения | |
| Centelles et al. | Focused ultrasound induced hyperthermia accelerates and increases the uptake of anti-HER-2 antibodies in a xenograft model | |
| Xu et al. | Shortwave infrared fluorescence in vivo imaging of nerves for minimizing the risk of intraoperative nerve injury | |
| Dupree et al. | Validation of quantitative assessment of indocyanine green fluorescent imaging in a one-vessel model | |
| US20200061214A1 (en) | Compositions for Real-Time Oxygen Measurements and Methods of Making and Using Same | |
| Rho et al. | Near-infrared fluorescent imaging with indocyanine green in rabbit and patient specimens of esophageal cancer | |
| KR20150042170A (ko) | 신규한 수술용 표지제 조성물 | |
| Lu et al. | Effect of volume and methylene blue on fluorescence intensity and transit of indocyanine green for sentinel lymph node mapping in a simulated feline tumor model | |
| KR20230109549A (ko) | 생체 친화적 목적 병변 표지용 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| Sardar | Improving Visualization of Tumor in Fluorescence Guided Surgery | |
| CN118541176A (zh) | 生物相容性目标病变标记用组合物及其制造方法 | |
| RU2811787C2 (ru) | Внутритканевый маркер для визуализации опухолей мягких тканей | |
| Kim et al. | Multiporous PMMA microballs as a novel fluorescence tissue marker | |
| Linssen | Fluorescently labelled monoclonal antibodies for real-time molecular imaging: pharmaceutical development of near-infrared tracers and their application in clinical settings | |
| Koller | Molecular fluorescence imaging facilitating clinical decision making in the treatment of solid cancers | |
| Overman | Lighting Up Breast Tumors During Surgery | |
| AU2022402143A1 (en) | Tumor targeting probe for image guided surgical methods |