CN104523605A - 一种曲普瑞林微球及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种曲普瑞林微球、其制备方法以及用于制备注射剂的用途。本发明一种曲普瑞林微球，由以下重量份数的组分组成：醋酸曲普瑞林3.75重量份，乙交脂丙交脂共聚物60-170重量份，羧甲基纤维素钠20-40重量份，甘露醇70-100重量份，聚山梨脂801-4重量份。通过体外释放度实验、体内活性实验、药物代谢动力学实验、加速稳定性实验和长期稳定性实验等的测定，表明本发明的一种曲普瑞林微球，延长了药效时间、增大了载药量，质量稳定、安全，处方工艺合理，符合药用要求，临床使用安全、可靠。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种曲普瑞林微球、其制备方法以及用于制备注射剂的用途。
背景技术
曲普瑞林是一种人工合成的十肽，其在天然的促黄体生成激素释放激素(LHRH)的基础上利用D-trp将LHRH肽链第六位上的Gly取代，得到生物活性更强的LHRH类似物(LHRHa)。曲普瑞林在临床上主要用于治疗子宫肌瘤、儿童中枢性性早熟、子宫内膜异位症、不孕症及男性前列腺癌等，其临床应用与其激素生理作用密切相关。曲普瑞林的激素功效因给药方式和剂量的不同具体体现为正向的促进和负向的抑制，以生理性脉冲给药，对性腺轴是兴奋作用，表现为升调节；大剂量或长期给药，对性腺轴是降调节，对性腺起萎缩作用。
曲普瑞林多以短效注射剂为主，但是此类药物半衰期很短，在体内极易降解，必须频繁给药才能取得疗效。但是较长的治疗周期会给医生和患者带来较大的不变，不能确保患者的依从性。因而，寻求适当的方法去延长曲普瑞林在体内的半衰期，减少给药周期成为一种必然的趋势。
高分子材料在药物制剂领域的应用大大推动了药物缓释制剂的发展，尤其以生物可降解聚合物最为明显。生物可降解聚合物是指一些能够在水、酶作用下降解的高分子材料，常用的生物可降解聚合物包括淀粉、明胶、葡聚糖、白蛋白、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚邻酯等。其中，PLGA因其与人体生物相容性良好且无毒无刺激的特点，在医药领域得到了广泛的应用。目 前，PLGA生物降解材料已被FDA批准用于药物输送系统，也使PLGA用于制备生物可降解型缓控释给药体系成为了国内外研究的热点。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于现有技术中曲普瑞林制剂药效时间短、载药量低的问题，从而提出一种注射用曲普瑞林微球，并进一步公开其制备方法及用于制备曲普瑞林注射剂的用途。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明一种曲普瑞林微球，由以下重量份数的组分组成：醋酸曲普瑞林3.75重量份，乙交脂丙交脂共聚物60-170重量份，羧甲基纤维素钠20-40重量份，甘露醇70-100重量份，聚山梨脂801-4重量份。
本发明上述曲普瑞林微球，由以下重量份数的组分组成：醋酸曲普瑞林3.75重量份，乙交脂丙交脂共聚物75重量份，羧甲基纤维素钠30重量份，甘露醇85重量份，聚山梨脂802重量份。
本发明上述曲普瑞林微球，所述乙交脂丙交脂共聚物的分子量为25000～45000。
本发明上述曲普瑞林微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)溶液配制
称取处方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成质量浓度为16.7～25.0％的溶液，备用；
称取处方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为20.0～30.0％的溶液，备用；
取处方量的甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80混匀，加水溶解，制成质量浓度为7.0％～10.0％的甘露醇溶液、质量浓度为2.0％～4.0％的羧甲基纤维素钠溶液、质量浓度为0.1～0.4％的聚山梨酯80溶液，并于80℃～90℃配制1.5～2.5小时，备用；
取聚乙烯醇加水，于80℃～90℃配制浓度为0.5％～1.5％的水溶液，备用；
(2)乳化
将所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振荡乳化，制备成W1/O相产物，并于12～18℃水浴冷却；
(3)均质
将所述W1/O相产物以7.5～8.5mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理；
(4)溶剂蒸发
通过梯度升温方法将均质后的药液中含有的二氯甲烷去除；
(5)微球收集
将去除二氯甲烷的药液进行冷冻离心，并抽滤弃去溶液，即得所述微球。
本发明上述制备方法，包括以下步骤：
(1)溶液配制
称取处方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成质量浓度为16.7％的溶液，备用；
称取处方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为25.0％的溶液，备用；
取处方量的甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80混匀，加水溶解，制成质量浓度为8.5％的甘露醇溶液、质量浓度为3.0％的羧甲基纤维素钠溶液、质量浓度为0.2％的聚山梨酯80溶液，并于85℃配制2小时，备用；
取聚乙烯醇加水，于85℃配制浓度为1.0％的水溶液，备用；
(2)乳化
将所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振荡乳化，制备成W1/O相产物，并于15℃水浴冷却；
(3)均质
将所述W1/O相产物以8mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理；
(4)溶剂蒸发
将均质后的药液中含有的二氯甲烷去除；
(5)微球收集
将去除二氯甲烷的药液进行冷冻离心，并抽滤弃去溶液，即得所述微球。
本发明上述制备方法，所述步骤(5)中还包括对收集的所述微球进行冷冻干燥的步骤。
本发明上述制备方法，所述冷冻干燥的步骤具体为：
a、将搁板预冻至-30℃后，产品进箱；并继续保持板温-30℃至产品完全冻结；
b、控制板温以4℃/小时的升温速度升温至-20℃，当达到-20℃以后开始抽真空至0.63mbar，继续维持-20℃干燥10小时，然后以22.5℃/小时的升温速度升温至25℃后，抽真空至0.12mbar，并继续维持25℃干燥6小时；
c、继续抽真空至0.06mbar，控制温度25℃保持继续干燥4小时，结束。
本发明上述制备方法，所述步骤(4)中，所述去除二氯甲烷的步骤通过在真空条件下进行梯度升温蒸发进行处理。
本发明上述制备方法，所述步骤(4)中，所述去除二氯甲烷的步骤具体为：
(1)升温至10～15℃，抽真空至40～50kpa，保持10～20min；
(2)恒温为10～15℃，继续抽真空至30～40kpa，保持20～30min；
(3)升温至25～30℃，继续抽真空至30～40kpa，保持150～200min；
(4)升温至35～45℃，继续抽真空至30～40kpa，保持150～200min。
本发明上述微球或本发明上述方法制备得到的微球用于制备曲普瑞林注射剂的用途。
与现有技术相比，通过体外释放度实验、体内活性实验、药物代谢动力学实验、加速稳定性实验和长期稳定性实验等的测定，表明本发明的一种曲普瑞林微球，延长了药效时间、增大了载药量，质量稳定、安全，处方工艺合理，符合药用要求，临床使用安全、可靠。
实验例
以下实验中以实施例制备的曲普瑞林微球作为供试品。其中，S1-1、S1-2、S1-3、S1-4、S1-5、S1-6、S1-7、S1-8、S1-9、S1-10和S1-11表示的分别为实施例1制备的不同批次的曲普瑞林微球，S2表示的为实施例2制备的曲普瑞林微球，S-1-1、S-1-2、S-1-3和S-1-4表示的分别为以实施例1的处方、实施例1的制备方法、不同分子量的PLGA制备的曲普瑞林微球，D表示的为现有技术中市售的曲普瑞林注射剂。
1、体外释放度实验
1.1测定方法
取实施例1、2制备的曲普瑞林微球1瓶，置50mL具塞试管中，加入释放介质50mL，置于双功能水浴恒温振荡器(50±1℃，60转/分钟)中，在1小时、7小时、24小时，72小时，120小时分别用注射器取出1mL，用0.45μm滤膜过滤，作为供试品溶液。精密吸取供试品溶液与对照品溶液各20μL，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
1.2体外释放度结果
对上述各供试品及对照品的体外释放度的检测数据见下表1。
表1 体外释放度实验结果
1.3结论
由体外加速释放的结果的可以得到，实施例1和实施例2制备的曲普瑞林微球体外释放度结果相似，且体外缓释期基本相同，均明显优于现有技术的曲普瑞林注射剂的效果。
2、稳定性实验
2.1实验条件
2.1.1加速稳定性条件
温度40±2℃，湿度75％±5％；温度30℃±2℃，湿度65％±5％。
2.1.2长期稳定性条件
温度：25℃±2℃，湿度60％±5％。
2.2实验结果
对上述供试品和对照品的稳定性试验的检测数据见下表2所示。
表2 稳定性实验结果
| S1-1 | 1h | 7h | 24h | 3d | 5d |
| 0个月(25℃) | 7.45％ | 17.79％ | 65.84％ | 81.91％ | 94.82％ |
[0072]
| 6个月(40℃) | 6.81％ | 18.59％ | 54.53％ | 68.31％ | 75.67％ |
| 6个月(30℃) | 7.00％ | 17.33％ | 57.51％ | 67.86％ | 80.82％ |
| 9个月(25℃) | 7.44％ | 23.78％ | 62.05％ | 81.59％ | 87.94％ |
| 12个月(25℃) | 7.24％ | 20.06％ | 56.16％ | 70.64％ | 71.53％ |
| S1-2 | |||||
| 0个月(25℃) | 6.68％ | 15.34％ | 69.97％ | 81.41％ | 82.85％ |
| 6个月(40℃) | 6.25％ | 17.13％ | 57.01％ | 68.71％ | 79.24％ |
| 6个月(30℃) | 6.96％ | 19.77％ | 60.17％ | 71.99％ | 77.16％ |
| 9个月(25℃) | 7.69％ | 24.93％ | 65.37％ | 84.32％ | 87.75％ |
| 12个月(25℃) | 7.65％ | 21.82％ | 64.58％ | 75.30％ | 77.46％ |
| S1-3 | |||||
| 0个月(25℃) | 4.90％ | 16.73％ | 65.05％ | 78.42％ | 89.26％ |
| 6个月(40℃) | 6.52％ | 17.37％ | 62.33％ | 82.05％ | 86.65％ |
| 6个月(30℃) | 6.67％ | 17.88％ | 61.14％ | 71.30％ | 81.86％ |
| 9个月(25℃) | 7.86％ | 23.65％ | 69.62％ | 85.93％ | 89.55％ |
| 12个月(25℃) | 6.91％ | 20.18％ | 64.86％ | 78.98％ | 79.50％ |
2.3结论
由稳定性结果可知，实施例1制备的曲普瑞林微球在40℃和30℃加速条件下6个月与0个月相比基本稳定，25℃条件长期12个月与0个月相比基本稳定，释放度结果相差不大，质量稳定，说明按本处方和工艺生产出的产品稳定良好，也说明处方的合理性及工艺的耐用性。
3、体内活性实验
3.1实验方法
取S1-1、S1-2、S1-3、S1-4、S1-5、S1-6和S1-7各一瓶，取S2两瓶，分别用针头刺入，用注射器分别加入悬浮用溶剂5mL，摇匀，选6只雄性成年SD大鼠，体重为320～400g，均分为两组，每组3只，按给药体积为0.05mL/100g，分别肌肉注射给药1瓶。于注射后24小时采血，然后每周采血2次，连续1个月(直到29天或30天)，用放射免疫法测老鼠血清中睾酮的浓度，不得大于1ng/mL。
3.2实验结果
对上述供试品和对照品的体内活性检测数据见下表3。
表3 体内活性实验结果(1)
体内活性实验结果(1)的睾酮-时间曲线图见附图1。
表3 体内活性实验结果(2)
体内活性实验结果(2)的睾酮-时间曲线图见附图2。
3.3结论
由以上体内活性实验的数据可知，实施例1和实施例2制备的曲普瑞林微球活性高度相似，均能将睾酮水平抑制在1ng/mg以下，且作用期均达到一个月。
4、药物代谢动力学实验
4.1实验方法
委托上海药物代谢研究中心进行试验，实验方法如下：12只比格犬随机分成2组，每组6只，采用平行组试验设计。比格犬肌肉注射3.75mg受试制剂1和受试制剂2后，收集给药后0-35天不同时间点血浆样本，采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中曲普瑞林的浓度，计算药动学参数。
以实施例1制备的曲普瑞林微球作为受试制剂1，以实施例2制备的曲普瑞林微球作为受试制剂2。
4.2实验结果
对上述制剂的药物代谢动力学试验的检测结果见下表4。
表4 药物代谢动力学实验结果(平均值±标准差，n＝6)
比格犬肌肉注射曲普瑞林受试制剂1后，曲普瑞林在犬体内的血药浓度达峰时间Tmax为0.25～1h(给药后前2个采样时间点)。达峰后血浆浓度快速下降，2-3天后血浆浓度降为0.3ng/mL。随后药物在体内再缓慢释放，血浆浓度可维持在0.3～2ng/mL，直至给药后30天，在给药后第9～23天可观察到二次达峰现象。
比格犬肌肉注射给予受试制剂2后，曲普瑞林在犬体内的血药浓度达峰时间Tmax为0.25～1h。达峰后血浆浓度快速下降，于第6天后血浆浓度降 为0.4ng/mL。随后药物在体内再缓慢释放，血浆浓度可维持在0.1～2ng/mL，直至给药后30天，在给药后第16～19天可观察到二次达峰现象。
4.3结论
受试制剂1给药后，曲普瑞林在犬体内的达峰浓度Cmax为受试制剂2组的95.1％，相对生物利用度为102.8％。经统计检验，曲普瑞林的药动学参数Cmax、AUC、MRT和t1/2在受试制剂1和受试制剂2间未表现出统计学差异(P＞0.05)。
5、加速稳定性的动物体内活性实验
5.1实验方法
分别以S1-1、S1-2及S1-3在1、5、9、12、19、23、26、29及33小时取出的样品进行加速稳定性实验，在温度40±2℃，湿度75％±5％；温度30℃±2℃，湿度65％±5％的加速条件下放置，分别对各样品在0、1、2、3、6个月取样，进行大鼠药效学的实验，实验方法如下:
取本品两瓶，用注射器分别加入悬浮用溶剂5mL，摇匀，选6只雄性成年SD大鼠，体重为320～400g，均分为两组，每组3只，按给药体积为0.05mL/100g，分别肌肉注射给药1瓶。于注射后24小时采血，然后每周采血2次，连续1个月(直到29天或30天)，用放射免疫法测老鼠血清中睾酮的浓度，不得大于1ng/mL。
5.2实验结果
对样品的加速稳定性试验测定数据见下表5-10。
表5 S1-1的40℃加速稳定性实验结果(单位ng/mL)
S1-1的30℃加速稳定性实验的睾酮-时间曲线图见附图3。
表6 S1-1的30℃加速稳定性实验结果(单位ng/mL)
S1-2的40℃加速稳定性实验的睾酮-时间曲线图见附图4。
表7 S1-2的40℃加速稳定性实验结果(单位ng/mL)
S1-2的30℃加速稳定性实验的睾酮-时间曲线图见附图5。
表8 S1-2的30℃加速稳定性实验结果(单位ng/mL)
S1-2的30℃加速稳定性实验的睾酮-时间曲线图见附图6。
表9 S1-3的40℃加速稳定性实验结果(单位ng/mL)
S1-3的30℃加速稳定性实验的睾酮-时间曲线图见附图7。
表10 S1-3的30℃加速稳定性实验结果(单位ng/mL)
S1-3的30℃加速稳定性实验的睾酮-时间曲线图见附图8。
5.3结论
通过加速稳定性的动物体内活性的实验结果可知，实施例1制备的曲普瑞林微球的性质稳定，处方合理，工艺耐用。
6、长期稳定性的动物体内活性实验
6.1实验方法
将样品在温度：25℃±2℃，湿度60％±10％；条件下放置，分别在0、3、6、9、12、18个月取样，进行大鼠药效学的实验，实验方法如下:
取本品两瓶，用注射器分别加入悬浮用溶剂5mL，摇匀，选6只雄性成年SD大鼠，体重为320～400g，均分为两组，每组3只，按给药体积为0.05mL/100g，分别肌肉注射给药1瓶。于注射后24小时采血，然后每周采血2次，连续1个月(直到29天或30天)，用放射免疫法测老鼠血清中睾酮的浓度，不得大于1ng/mL。
6.2实验结果
对上述样品的长期稳定性实验结果见表11-13。
表11 S1-1的25℃长期稳定性实验结果(单位ng/mL)
S1-1的25℃长期稳定性实验的睾酮-时间曲线图见附图9。
表12 S1-2的25℃长期稳定性实验结果(单位ng/mL)
S1-2的25℃长期稳定性实验的睾酮-时间曲线图见附图10。
表13 S1-3的25℃长期稳定性实验结果(单位ng/mL)
S1-3的25℃长期稳定性实验的睾酮-时间曲线图见附图11。
6.3结论
通过长期稳定性的动物体内活性的实验结果可知，实施例1制备的曲普瑞林微球的性质稳定，处方合理，工艺耐用。
7、PLGA分子量的筛选实验
PLGA作为构成球体的骨架材料，其分子量的大小，对微球释放行为的影响较大。
以体外释放度作为考察指标，筛选了四种不同分子量(11000，25000，33000，58000)的PLGA，并与原研制品释放度进行相似性拟合，不同PLGA分子量的筛选实验结果见表14、图12、图13、图14和图15。
表14 不同PLGA分子量的体外释放度结果
结论：(1)分子量为11000的PLGA所制备的微球释放过快；(2)分子量为58000的PLGA所制备的微球前期和中期释放过慢；(3)分子量为33000的PLGA所制备的微球释放度前期和中期释放较慢；(4)分子量为25000的PLGA所制备的微球释放度与S2相似度较高，体外释放度相当。
8、PLGA用量的筛选实验
以体外释放度作为主要考察指标，筛选不同PLGA用量的处方，探究PLGA用量对处方组成的影响，所筛选的处方见表15，不同处方的体外释放度结果结果见表15和图16。
表15 所筛选的不同PLGA用量的处方
表16 不同PLGA用量的处方的体外释放度结果
结果分析：(1)原料损失：原料药为水溶性药物制，制备过程中易溶于外水相产生损失，故在生产中要存在过量加入现象，需根据球体载药量计算原料损失百分比；(2)由于原料药制备过程中损失，所以需根据球体载药量确定单位剂量实际构成球体的辅料用量；(3)体外释放度：处方2与S2相似度较高，其余三组前期释放均较慢。
结论：处方2体外释放度与S2较相似，故选用处方2作为PLGA的投料量，并据此进行重复试验，确定载药量的稳定性，以载药量确定单位剂量产品的PLGA处方量和原料药投料量。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细地说明，其中：
图1是实验例中体内活性实验结果(1)的睾酮-时间曲线图；
图2是实验例中体内活性实验结果(2)的睾酮-时间曲线图；
图3是实验例5中S1-1的40℃加速稳定性实验的睾酮-时间曲线图；
图4是实验例5中S1-1的30℃加速稳定性实验的睾酮-时间曲线图；
图5是实验例5中S1-2的40℃加速稳定性实验的睾酮-时间曲线图；
图6是实验例5中S1-2的30℃加速稳定性实验的睾酮-时间曲线图；
图7是实验例5中S1-3的40℃加速稳定性实验的睾酮-时间曲线图；
图8是实验例5中S1-3的30℃加速稳定性实验的睾酮-时间曲线图；
图9是实验例6中S1-1的25℃长期稳定性实验的睾酮-时间曲线图；
图10是实验例6中S1-2的25℃长期稳定性实验的睾酮-时间曲线图；
图11是实验例6中S1-3的25℃长期稳定性实验的睾酮-时间曲线图；
图12是实验例7中S-1-1的体外释放度结果曲线图；
图13是实验例7中S-1-2的体外释放度结果曲线图；
图14是实验例7中S-1-3和S-1-4的体外释放度结果曲线图；
图15是实验例7中S1-8、S1-9、S1-10和S1-11的体外释放度结果曲线图；
图16是实验例8中不同PLGA用量的处方的体外释放度结果曲线图。
具体实施方式
涉及试剂
聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)：Lakeshore，美国；
醋酸曲普瑞林(Triptorelin)：杭州中肽生化有限公司；
二氯甲烷(DCM)：AR，北京化工；
甲醇：AR北京化工；羧甲基纤维素钠(CMC-Na)：安徽山河药用辅料；
甘露醇：广西南宁化学制药有限公司；聚乙烯醇：斯百全试剂；
聚山梨酯80南京威尔化工有限公司；纯化水。
涉及仪器
电子天平：sartorius BP211D，德国；振荡乳化机：minibeadbeater，美国；
进样泵：Harvord Plus11，美国；均质机：silveron均质机，英国；
旋转蒸发仪：RE5202，上海亚荣；冻干机：Chirist 2-10D，德国。
实施例1
本实施例所述曲谱瑞林微球，由以下重量份数的组分组成：醋酸曲普瑞林3.75g，乙交脂丙交脂共聚物(分子量为25000)75g，羧甲基纤维素钠30g，甘露醇85g，聚山梨脂802g。
本实施例一种曲谱瑞林微球由以下方法制备：
(1)溶液配制
称取处方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成质量浓度为20.0％的溶液，备用；称取处方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为25.0％的溶液，备用；
取处方量的甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80混匀，加水溶解制成质量浓度为8.5％的甘露醇溶液、质量浓度为3.0％的羧甲基纤维素钠溶液、质量浓度为0.2％的聚山梨酯80溶液，并于85℃配制2小时，备用；
取聚乙烯醇加水，于85℃配制浓度为1.0％的水溶液，备用；
(2)乳化
将所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振荡乳化，制备成W1/O相产物，并于15℃水浴冷却；
(3)均质
将所述W1/O相产物以8.0mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理；
(4)溶剂蒸发
通过梯度升温、搅拌和抽真空对均质后的药液内的二氯甲烷进行挥发；
(5)微球收集
将去除二氯甲烷的药液进行冷冻离心，并用1μm滤膜抽滤装置进行抽滤弃去溶液，即得所述微球；
(6)冷冻干燥
a、将搁板预冻至-30℃后，产品进箱；并继续保持板温-30℃至产品完全冻结；
b、控制板温以4℃/小时的升温速度升温至-20℃，当达到-20℃以后开始抽真空至0.63mbar，继续维持-20℃干燥10小时，然后以22.5℃/小时的升温速度升温至25℃后，再次开始抽真空至0.12mbar，并继续维持25℃干燥6小时；
c、继续抽真空至0.06mbar，控制温度25℃保持继续干燥4小时，结束。
实施例2
本实施例一种曲普瑞林微球，由以下重量份数的组分组成：醋酸曲普瑞林3.75g，乙交脂丙交脂共聚物(分子量为45000)170g，羧甲基纤维素钠30g，甘露醇85g，聚山梨脂802g。
本实施例一种曲谱瑞林微球由以下方法制备：
(1)溶液配制
称取处方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成质量浓度为16.7％的溶液，备用；
称取处方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为25.0％的溶液，备用；
取处方量的甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80混匀，加水溶解制成质量浓度为8.5％的甘露醇溶液、质量浓度为3.0％的羧甲基纤维素钠溶液、质量浓度为0.2％的聚山梨酯80溶液，并于85℃配制2小时，备用；
取聚乙烯醇加水，于85℃配制浓度为1.0％的水溶液，备用；
(2)乳化
将所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振荡乳化，制备成W1/O相产物，并于15℃水浴冷却；
(3)均质
将所述W1/O相产物以8.0mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理；
(4)溶剂蒸发
通过梯度升温、搅拌和抽真空对均质后的药液内的二氯甲烷进行挥发；
(5)微球收集
将去除二氯甲烷的药液进行冷冻离心，并用1μm滤膜抽滤装置进行抽滤弃去溶液，即得所述微球；
(6)冷冻干燥
a、将搁板预冻至-30℃后，产品进箱；并继续保持板温-30℃至产品完全冻结；
b、控制板温以4℃/小时的升温速度升温至-20℃，当达到-20℃以后开始抽真空至0.63mbar，继续维持-20℃干燥10小时，然后以22.5℃/小时的升温速度升温至25℃后，再次开始抽真空至0.12mbar，并继续维持25℃干燥6小时；
c、继续抽真空至0.06mbar，控制温度25℃保持继续干燥4小时，结束。
实施例3
本实施例一种曲谱瑞林微球，由以下重量份数的组分组成：醋酸曲普瑞林3.75g，乙交脂丙交脂共聚物(分子量为25000)60g，羧甲基纤维素钠40g，甘露醇70g，聚山梨脂804g。
本实施例一种曲谱瑞林微球由以下方法制备：
(1)溶液配制
称取处方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成质量浓度为20.0％的溶液，备用；
称取处方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为20.0％的溶液，备用；
取处方量的甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80混匀，加水溶解制成质量浓度为7.0％的甘露醇溶液、质量浓度为4.0％的羧甲基纤维素钠溶液、质量浓度为0.4％的聚山梨酯80溶液，并于80℃配制2.5小时，备用；
取聚乙烯醇加水，于80℃配制浓度为1.5％的水溶液，备用；
(2)乳化
将所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振荡乳化，制备成W1/O相产物，并于12℃水浴冷却；
(3)均质
将所述W1/O相产物以8.5mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理；
(4)溶剂蒸发
通过梯度升温、搅拌和抽真空对均质后的药液内的二氯甲烷进行挥发；
(5)微球收集
将去除二氯甲烷的药液进行冷冻离心，并用1μm滤膜抽滤装置进行抽滤弃去溶液，即得所述微球；
(6)冷冻干燥
a、将搁板预冻至-30℃后，产品进箱；并继续保持板温-30℃至产品完全冻结；
b、控制板温以4℃/小时的升温速度升温至-20℃，当达到-20℃以后开始抽真空至0.63mbar，继续维持-20℃干燥10小时，然后以22.5℃/小时的升温速度升温至25℃后，再次开始抽真空至0.12mbar，并继续维持25℃干燥6小时；
c、继续抽真空至0.06mbar，控制温度25℃保持继续干燥4小时，结束。
实施例4
本实施例一种曲谱瑞林微球，由以下重量份数的组分组成：醋酸曲普瑞林3.75g，乙交脂丙交脂共聚物(分子量为25000)170g，羧甲基纤维素钠20g，甘露醇100g，聚山梨脂801g。
本实施例一种曲谱瑞林微球由以下方法制备：
(1)溶液配制
称取处方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成质量浓度为25.0％的溶液，备用；
称取处方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为30.0％的溶液，备用；
取处方量的甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80混匀，加水溶解制成质量浓度为10.0％的甘露醇溶液、质量浓度为2.0％的羧甲基纤维素钠溶液、质量浓度为0.1％的聚山梨酯80溶液，并于90℃配制1.5小时，备用；
取聚乙烯醇加水，于90℃配制浓度为0.5％的水溶液，备用；
(2)乳化
将所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振荡乳化，制备成W1/O相产物，并于18℃水浴冷却；
(3)均质
将所述W1/O相产物以7.5mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理；
(4)溶剂蒸发
通过梯度升温、搅拌和抽真空对均质后的药液内的二氯甲烷进行挥发；
(5)微球收集
将去除二氯甲烷的药液进行冷冻离心，并用1μm滤膜抽滤装置进行抽滤弃去溶液，即得所述微球；
(6)冷冻干燥
a、将搁板预冻至-30℃后，产品进箱；并继续保持板温-30℃至产品完全冻结；
b、控制板温以4℃/小时的升温速度升温至-20℃，当达到-20℃以后开始抽真空至0.63mbar，继续维持-20℃干燥10小时，然后以22.5℃/小时的升温速度升温至25℃后，再次开始抽真空至0.12mbar，并继续维持25℃干燥6小时；
c、继续抽真空至0.06mbar，控制温度25℃保持继续干燥4小时，结束。
实施例5
本实施例一种曲谱瑞林微球，由以下重量份数的组分组成：醋酸曲普瑞 林3.75g，乙交脂丙交脂共聚物(分子量为25000)75g，羧甲基纤维素钠30g，甘露醇80g，聚山梨脂802g。
本实施例一种曲谱瑞林微球由以下方法制备：
(1)溶液配制
称取处方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成质量浓度为25.0％的溶液，备用；
称取处方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为25.0％的溶液，备用；
取处方量的甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80混匀，加水溶解制成质量浓度为8.5％的甘露醇溶液、质量浓度为3.0％的羧甲基纤维素钠溶液、质量浓度为0.2％的聚山梨酯80溶液，并于85℃配制2小时，备用；
取聚乙烯醇加水，于85℃配制浓度为1.0％的水溶液，备用；
(2)乳化
将所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振荡乳化，制备成W1/O相产物，并于15℃水浴冷却；
(3)均质
将所述W1/O相产物以8.0mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理；
(4)溶剂蒸发
通过梯度升温、搅拌和抽真空对均质后的药液内的二氯甲烷进行挥发；
(5)微球收集
将去除二氯甲烷的药液进行冷冻离心，并用1μm滤膜抽滤装置进行抽滤弃去溶液，即得所述微球；
(6)冷冻干燥
a、将搁板预冻至-30℃后，产品进箱；并继续保持板温-30℃至产品完全冻结；
b、控制板温以4℃/小时的升温速度升温至-20℃，当达到-20℃以后开始抽真空至0.63mbar，继续维持-20℃干燥10小时，然后以22.5℃/小时的升温速度升温至25℃后，再次开始抽真空至0.12mbar，并继续维持25℃干燥6小时；
c、继续抽真空至0.06mbar，控制温度25℃保持继续干燥4小时，结束。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种曲普瑞林微球，其特征在于，由以下重量份数的组分组成：醋酸曲普瑞林3.75重量份，乙交脂丙交脂共聚物60-170重量份，羧甲基纤维素钠20-40重量份，甘露醇70-100重量份，聚山梨脂801-4重量份。
2.根据权利要求1所述的曲普瑞林微球，其特征在于，由以下重量份数的组分组成：醋酸曲普瑞林3.75重量份，乙交脂丙交脂共聚物75重量份，羧甲基纤维素钠30重量份，甘露醇85重量份，聚山梨脂802重量份。
3.根据权利要求1或2所述的曲普瑞林微球，其特征在于，所述乙交脂丙交脂共聚物的分子量为25000～45000。
4.一种权利要求1-3任一所述曲普瑞林微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)溶液配制
称取处方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成质量浓度为16.7％～25.0％的溶液，备用；
称取处方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为20～30％的溶液，备用；
取处方量的甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80混匀，加水溶解，制成质量浓度为7.0％～10.0％的甘露醇溶液、质量浓度为2.0％～4.0％的羧甲基纤维素钠溶液、质量浓度为0.1～0.4％的聚山梨酯80溶液，并于80℃～90℃配制1.5～2.5小时，备用；
取聚乙烯醇加水，于80℃～90℃配制浓度为0.5％～1.5％的水溶液，备用；
(2)乳化
将所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振荡乳化，制备成W1/O相产物，并于12～18℃水浴冷却；
(3)均质
将所述W1/O相产物以7.5～8.5mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理；
(4)溶剂蒸发
将均质后的药液中含有的二氯甲烷去除；
(5)微球收集
将去除二氯甲烷的药液进行冷冻离心，并抽滤弃去溶液，即得所述微球。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)溶液配制
称取处方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成质量浓度为16.7％～25.0％的溶液，备用；
称取处方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为25％的溶液，备用；
取处方量的甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80混匀，加水溶解，制成质量浓度为8.5％的甘露醇溶液、质量浓度为3.0％的羧甲基纤维素钠溶液3.0％、质量浓度为0.2％的聚山梨酯80溶液，并于85℃配制2小时，备用；
取聚乙烯醇加水，于85℃配制浓度为1％的水溶液，备用；
(2)乳化
将所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振荡乳化，制备成W1/O相产物，并于15℃水浴冷却；
(3)均质
将所述W1/O相产物以8mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理；
(4)溶剂蒸发
通过梯度升温方法将均质后的药液中含有的二氯甲烷去除；
(5)微球收集
将去除二氯甲烷的药液进行冷冻离心，并抽滤弃去溶液，即得所述微球。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中还包括对收集的所述微球进行冷冻干燥的步骤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥的步骤具体为：
a、将搁板预冻至-30℃后，产品进箱；并继续保持板温-30℃至产品完全冻结；
b、控制板温以4℃/小时的升温速度升温至-20℃，当达到-20℃以后开始抽真空至0.63mbar，继续维持-20℃干燥10小时，然后以22.5℃/小时的升温速度升温至25℃后，抽真空至0.12mbar，并继续维持25℃干燥6小时；
c、继续抽真空至0.06mbar，控制温度25℃保持继续干燥4小时，结束。
8.根据权利要求4-7任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述去除二氯甲烷的步骤通过在真空条件下进行梯度升温蒸发进行处理。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述去除二氯甲烷的步骤具体为：
(1)升温至10～15℃，抽真空至40～50kpa，保持10～20min；
(2)恒温为10～15℃，继续抽真空至30～40kpa，保持20～30min；
(3)升温至25～30℃，继续抽真空至30～40kpa，保持150～200min；
(4)升温至35～45℃，继续抽真空至30～40kpa，保持150～200min。
10.权利要求1-3任一所述的微球或权利要求4-9任一所述方法制备得到的微球用于制备曲普瑞林注射剂的用途。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105796501A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-27 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种双羟萘酸亮丙瑞林缓释制剂的制备方法 |
| CN109512788A (zh) * | 2019-01-23 | 2019-03-26 | 上海上药第生化药业有限公司 | 醋酸曲普瑞林组合物及其冻干粉针剂、制备方法和应用 |
| CN110859811A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-06 | 北京博恩特药业有限公司 | 药物缓释组合物及制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1919171A (zh) * | 2006-09-22 | 2007-02-28 | 济南康泉医药科技有限公司 | 一种同载尼莫司汀及其增效剂的药物组合物 |
| CN104010629A (zh) * | 2011-12-22 | 2014-08-27 | 山东绿叶制药有限公司 | 曲普瑞林微球药物组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1919171A (zh) * | 2006-09-22 | 2007-02-28 | 济南康泉医药科技有限公司 | 一种同载尼莫司汀及其增效剂的药物组合物 |
| CN104010629A (zh) * | 2011-12-22 | 2014-08-27 | 山东绿叶制药有限公司 | 曲普瑞林微球药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘志红: "醋酸曲普瑞林-PLGA缓释微球的研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士）医药卫生科技辑》, 15 October 2005 (2005-10-15), pages 079 - 40 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105796501A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-27 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种双羟萘酸亮丙瑞林缓释制剂的制备方法 |
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| CN110859811A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-06 | 北京博恩特药业有限公司 | 药物缓释组合物及制备方法 |
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