CN104010629A - 曲普瑞林微球药物组合物 - Google Patents
曲普瑞林微球药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104010629A CN104010629A CN201280059665.9A CN201280059665A CN104010629A CN 104010629 A CN104010629 A CN 104010629A CN 201280059665 A CN201280059665 A CN 201280059665A CN 104010629 A CN104010629 A CN 104010629A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microsphere
- triptorelin
- glucose
- weight content
- music score
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 174
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 title claims abstract description 95
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 title claims abstract description 94
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 title claims abstract description 94
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 77
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 74
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 74
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 74
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 13
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 66
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 62
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 62
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 61
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 61
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 54
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 34
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 34
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 31
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 30
- 238000009288 screen filtration Methods 0.000 description 30
- 229960000434 triptorelin acetate Drugs 0.000 description 30
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 9
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 239000008398 formation water Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 125000002698 D-tryptophano group Chemical group C(=O)(O)[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011158 Prunus mume Nutrition 0.000 description 1
- 244000018795 Prunus mume Species 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 1
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
本发明提供了一种曲普瑞林缓释微球，所述微球含有曲普瑞林或其盐，丙交酯-乙交酯共聚物，和葡萄糖或甘露醇。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及曲普瑞林长效缓释微球组合物及其制备方法和应用。
背景技术
促性腺激素释放激素(GnRH)，又称黄体激素释放激素(LHRH)，是与生殖功能密切相关的十肽激素。当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率(每90min一次)短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。目前临床上使用的LHRH及其类似物有曲普瑞林、布舍瑞林、戈那瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等。
曲普瑞林是合成的LHRH类似物，其结构的改良是将天然LHRH中的第六位甘氨酸用D-色氨酸取代；其生物活性为天然LHRH的100倍，在治疗前列腺癌、子宫内膜异位、子宫肌瘤、乳腺癌等疾病效果显著。
根据曲普瑞林临床适应症的用药特点，患者往往需要长期给药，因此为了提高患者的顺应性，被开发成长效缓释制剂。目前上市的曲普瑞林长效缓释制剂为微球注射剂，有每4周给药1次，每12周给药1次，每24周给药1次的产品。
由于曲普瑞林需长期大剂量给药时，才能导致性腺分泌性激素能力下降，性器官萎缩，达到治疗激素依赖性前列腺癌等疾病的目的[陈庆华等，多肽、蛋白质药物的微球给药系统研究进展，国外医学药学分册，1997，24(3)：129-133]，因此，曲普瑞林微球不同于其他药物微球，即初始释放越小越好，而理想的曲普瑞林长效微球制剂注射后，需要有较大的初始释放，以维持给药后期的药效。已上市的几种LHRH类似物微球多为这种释药模式，如亮丙瑞林微球，1～2天初始释放达20％以上[陈庆华等，多肽、蛋白质药物的微球给药系统研究进展，国外医学药学分册，1997，24(3)：129-133]，Debio公司的双羟萘酸曲普瑞林微球，1～2天的释药达到40％以上，给药初期血浆睾酮浓度升高，大约第4天达到最大值，然后下降至去势水平，从而发挥药效[美国FDA资料，FDA申请号：(NDA)020715]。
但是采用复乳化-溶剂挥发法制备曲普瑞林微球，微球初始释放量很小，不能使药物到体内后尽快发挥药效，因此仍需要开发一种具有较高初始释放量特性的曲普瑞林缓释微球。
发明内容
本发明中描述的实施例是关于含葡萄糖或甘露醇的曲谱瑞林微球。因此，药物在体内的初始释放量被提高，从而促使药物尽快地起效。本发明提供了一种曲普瑞林缓释微球药物组合物，曲普瑞林微球中含有曲普瑞林或其盐、丙交酯-乙交酯共聚物和葡萄糖或甘露醇。其中葡萄糖或甘露醇重量含量为0.1-10％，或0.5-10％，或0.5-5％，或0.5-2％，或1％。其中曲普瑞林或其盐重量含量为1-30％，或2-20％，或5-15％；丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为60-98.9％，或75-97.8％，或83-94.5％。
具体地，所述曲普瑞林缓释微球药物组合物，含有曲普瑞林或其盐重量含量为1-30％，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为60-98.9％，葡萄糖或甘露醇重量含量为0.1-10％
所述曲普瑞林缓释微球药物组合物，含有曲普瑞林或其盐重量含量为2-20％，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为70-97.5％，葡萄糖或甘露醇重量含量为0.5-10％。
所述曲普瑞林缓释微球药物组合物，含有曲普瑞林或其盐重量含量为2-20％，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为75-97.5％，葡萄糖或甘露醇重量含量为0.5-5％。
所述曲普瑞林缓释微球药物组合物，含有曲普瑞林或其盐重量含量为5-15％，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为83-94.5％，葡萄糖或甘露醇重量含量为0.5-2％。
所述曲普瑞林缓释微球药物组合物，含有曲普瑞林或其盐重量含量为10％，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为89％，葡萄糖或甘露醇重量含量为1％。
所说的微球(microspheres)是指药物溶解和/或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，球形或类球形，微球粒径范围一般为1～500μm，一般制备成混悬剂供注射用。
丙交酯-乙交酯共聚物，英文名称为Poly(lactide-co-glycolide)，简称PLGA。所述PLGA的丙交酯和乙交酯的摩尔比为100:0-40:60，或90：10－40：60，或75：25－40：60，或60：40-40：60，或50：50。
PLGA的特性粘度为0.10-0.70dL/g，优选范围0.15-0.50dL/g，最佳范围0.20-0.35dL/g。PLGA的特性粘度(intrinsic viscosity)测定方法：将PLGA用氯仿配制成约0.5％(w/v)的溶液，于30℃采用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定其特性粘度。
本发明所说的PLGA分子量可以是为5,000-100,000道尔顿，优选为10,000-75,000道尔顿，更优选15,000-40,000道尔顿。所述分子量指“重均分子量”，简称为“分子量”。
为方便描述，下文对PLGA丙交酯和乙交酯的摩尔比以及特性粘度在其括号中进行表示。如“PLGA(75/25，0.5，75000)”表示丙交酯和乙交酯的摩尔比为75:25，特性粘度为0.5dL/g，分子量为75000道尔顿的丙交酯乙交酯共聚物。
本发明所述载药量为实际载药量，按照以下方式计算：载药量＝[微球中药物量/(微球中药物量+高分子量)]×100％。
本发明所提供的缓释微球中曲普瑞林的盐可以是醋酸盐等水溶性盐。
本发明提供的曲普瑞林缓释微球采用常规的复乳化-溶剂挥发法制备，所说的葡萄糖或甘露醇添加至内水相，优选方法如下：将PLGA溶于二氯甲烷形成油相，称取曲普瑞林、葡萄糖或甘露醇溶于去离子水形成水相；将水相加入油相中，剪切乳化，得w/o初乳。初乳再加入到聚乙烯醇(PVA)溶液中，均质乳化，得w/o/w复乳，然后除去有机溶剂，洗涤、过滤得到微球。
本发明进一步提供了曲普瑞林微球在制备治疗前列腺癌、性早熟、子宫内膜异位症、女性不孕症、子宫肌瘤药物中的应用。
本发明所提供的微球可以制备成无菌粉末形式，所述无菌粉末含有曲普瑞林微球组合物和甘露醇，可以采取如下方法制备：取缓释微球组合物，注射用水冲洗，转移至冻干盘中，加入甘露醇和适量注射用水，置冷冻干燥机中冻干；冻干品经过筛混匀，无菌分装，轧盖，即得无菌粉末。在向患者给药前，将无菌粉末混悬于一种药学可接受的分散溶媒中，所述分散溶媒由助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂中的一种、或几种及注射用水组成，所述助悬剂可以是羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、甘油中的一种或多种，所述等渗调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，如聚山梨酯系列(聚山梨酯80、聚山梨酯60等)，或两侧接聚(乙烯醇)的聚(丙烯醇)三嵌段共聚物，商品名为泊洛沙姆(如泊洛沙姆188等)。
本发明提供的曲普瑞林缓释微球采取肌肉或皮下注射，给药剂量为3.75mg/28d，(以曲谱瑞林计)。
附图说明
图1：试验例1曲普瑞林微球犬体内血药浓度-时间曲线对数图；
图2：试验例2曲普瑞林微球体外释放曲线图；
图3：试验例3曲普瑞林微球大鼠血清睾酮浓度-时间曲线图；
图4：试验例4曲普瑞林微球体外释放曲线图；
图5：试验例5曲普瑞林微球大鼠血清睾酮浓度-时间曲线图；
图6：试验例6曲普瑞林微球体外释放曲线图；
图7：试验例7曲普瑞林微球大鼠血清睾酮浓度-时间曲线图。
具体实施方式
以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但并不限于此。
实施例1
称取1.76gPLGA(50/50，0.51，75000)，溶于6ml二氯甲烷形成油相，称取200mg曲普瑞林醋酸盐、40mg葡萄糖溶于0.6ml水形成水相；将油相加入水相，17500rpm下乳化60s，得初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml0.5％的PVA溶液中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为9.42％，包封率为94.2％。
实施例2
称取1.46gPLGA(65/35，0.37，45000)溶于10ml二氯甲烷形成油相，称取400mg曲普瑞林醋酸盐、140mg葡萄糖溶于1.0ml水形成水相；将水相加入油相，15000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在1800rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化4min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为17.82％，包封率为89.1％。
实施例3
称取1.698g PLGA(75/25，0.50，70000)溶于12ml二氯甲烷形成油相，称取300mg曲普瑞林醋酸盐、2mg葡萄糖溶于1.2ml水形成水相；将油相加入水相，13500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到4℃的1000ml2.0％的PVA溶液中，均质乳化3min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为500rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为13.71％，包封率为91.4％。
实施例4
称取1.50gPLGA(75/25，0.50，70000)溶于12ml二氯甲烷形成油相，称取300mg曲普瑞林醋酸盐和200mg葡萄糖溶于1.2ml水形成水相；将油相加入水相，17500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2000rpm的均质下通过注射器加入到4℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化4min得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为400rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为13.52％，包封率为90.13％。
实施例5
称取1.88g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于10ml二氯甲烷形成油相，称取100mg曲普瑞林醋酸盐、20mg葡萄糖，溶于1.0ml水形成水相；将油相加入水相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2100rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为4.59％，包封率为91.8％。
实施例6
称取1.80g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于10ml二氯甲烷形成油相，称取100mg曲普瑞林醋酸盐、100mg葡萄糖，溶于1.0ml水形成水相；将油相加入水相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2100rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为4.67％，包封率为93.4％。
实施例7
称取1.90g PLGA(90/10，0.42，53000)溶于10ml二氯甲烷形成油相，称取40mg曲普瑞林醋酸盐、60mg甘露醇溶解于1.0ml水形成水相；将水相加入油相，13500rpm下乳化180s，得初乳。初乳在1800rpm的均质下通过注射器加入到10℃的装有1000ml1.0％的PVA溶液的反应釜中，均质乳化3min，得复乳。转速为600rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为1.84％，包封率为92.0％。
实施例8
称取1.698g PLGA(75/25，0.49，70000)溶于12ml二氯甲烷形成油相，称取300mg曲普瑞林醋酸盐、2mg甘露醇溶解于1.2ml水形成水相；将水相加入油相，15000rpm下乳化180s，得初乳。初乳在1800rpm的均质下通过注射器加入到10℃的装有1000ml1.0％的PVA溶液的反应釜中，均质乳化3min，得复乳。转速为600rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为13.84％，包封率为92.3％。
实施例9
称取1.88g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于10ml二氯甲烷形成油相，称取100mg曲普瑞林醋酸盐、20mg甘露醇，溶于1.0ml水形成水相；将油相加入水相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2100rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为4.53％，包封率为90.6％。
实施例10
称取1.80g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于10ml二氯甲烷形成油相，称取100mg曲普瑞林醋酸盐、100mg甘露醇，溶于1.0ml水形成水相；将油相加入水相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2100rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为4.63％，包封率为92.6％。
实施例11
称取1.86g PLGA(100/0，0.37，50000)溶于10ml二氯甲烷形成油相，称取100mg曲普瑞林醋酸盐、40mg葡萄糖溶解于1.0ml水形成水相；将水相加入油相，13500rpm下乳化120s，得初乳。初乳在2000rpm的均质下通过注射器加入到10℃的装有1000ml1.0％的PVA溶液的反应釜中，均质乳化3min，得复乳。转速为600rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为4.74％，包封率为94.8％。
实施例12
称取3.64g PLGA(75/25，0.68，100000)溶于40ml二氯甲烷形成油相，称取40mg曲普瑞林醋酸盐、320mg葡萄糖溶于4.0ml水形成水相；将油相加入水相，13500rpm下乳化180s，得初乳。初乳在1200rpm的均质下通过注射器加入到8℃的4000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为300rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为0.98％，包封率为98.0％。
实施例13
称取5.12g PLGA(85/15，0.11dL/g，7100)溶于50ml二氯甲烷形成油相，称取2.4g曲普瑞林醋酸盐、480mg葡萄糖溶于5.0ml水形成水相；将水相加入油相，17500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1300rpm的均质下通过注射器加入到8℃的4000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为300rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为26.0％，包封率为86.7％。
对照例1
称取1.90g PLGA(50/50，0.23，26000)、100mg曲普瑞林醋酸盐分别溶于10ml二氯甲烷、1.0ml水中搅拌溶解得澄清溶液；将溶解好的二氯甲烷相加入水相中，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2100rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml1％PVA溶液中，均质乳化2min，得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上，转速为600rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为4.49％，包封率为89.8％。
试验例1不同含量葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球犬体内药代动力学试验
1)试验材料
试验药物：按实施例5、6、9、10制备的曲普瑞林微球，分别是葡萄糖处方量为1％、5％，甘露醇处方量为1％，5％的载药微球，载药量约4.5～4.7％；
对照组：按对照例1制备的载药量约4.5％的不含葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球；
试验动物：健康Beagle犬20只，雄性，体重9～12kg；
试验仪器：QTRAP5500型质谱仪，配有离子喷雾离子化源，Applied Biosystem公司；
Agilent1290高效液相色谱系统，包括二元输液泵，自动进样器，柱温箱；
Anke TGL-16G飞鸽台式离心机，上海安亭科学仪器厂；
Turbo Vap LV氮吹仪，Biotage公司生产。
2)方法与结果
20只健康雄性Beagle犬随机分成5组，分别是对照组(对照例1)、试验1组(实施例5)、试验2组(实施例6)、试验3组(实施例9)、试验4组(实施例10)，肌注给药，给药剂量为0.3mg/kg，分别于给药前及给药后1h、6h、1d、2d、3d、4d、6d、9d、11d、14d、16d、19d、23d、26d和30d采取血样，采用LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中曲普瑞林的浓度，试验结果见表1和图1。
LC-MS/MS法：
液相条件：色谱柱为Venusil MP-C18，流动相为0.05％乙酸水溶液-甲醇，梯度洗脱；流速：0.6mL/min，柱温：40℃，进样量：10μl。
质谱条件：电喷雾电离源(ESI)；喷射电压5500V，正离子方式检测；扫描方式为多反应监测(MRM)，用于定量分析的离子反应是m/z656.5-249.1和m/z656.5-110.1；DP电压是50V，CE分别为42eV和90eV.
结果显示：曲普瑞林微球进入体内后立即释放，含有葡萄糖/甘露醇(即，葡萄糖或甘露醇)的曲普瑞林微球的Cmax明显高于不含葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球，因此，与相似载药量的不含葡萄糖或甘露醇的曲普瑞林微球相比，在曲谱瑞林微球中添加葡萄糖/甘露醇可提高曲普瑞林在体内的初始释放量。
表1犬肌肉注射微球后不同时间的血药浓度(ng/mL)
| 时间(天) | 对照例1 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例9 | 实施例10 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.0417 | 17.667±2.098 | 29.667±2.223 | 35.5±3.064 | 26.9±1.852 | 36.734±3.751 |
| 0.25 | 3.017±0.045 | 7.69±3.335 | 5.917±2.599 | 5.917±2.61 | 5.683±1.192 |
| 1 | 0.272±0.182 | 3.363±0.767 | 2.44±0.623 | 3.773±0.803 | 0.672±0.709 |
| 2 | 0.575±0.793 | 2.437±0.767 | 0.891±0.193 | 1.391±0.169 | 0.908±0.371 |
| 3 | 0.13±0.025 | 0.731±0.512 | 0.541±0.251 | 0.535±0.261 | 0.738±0.567 |
| 4 | 0.391±0.484 | 0.333±0.074 | 0.507±0.476 | 0.513±0.483 | 0.724±0.762 |
| 6 | 0.208±0.058 | 0.413±0.131 | 0.395±0.133 | 0.405±0.033 | 0.242±0.024 |
| 9 | 0.16±0.078 | 0.539±0.149 | 0.613±0.304 | 0.636±0.404 | 0.393±0.328 |
| 11 | 0.271±0.07 | 0.471±0.243 | 0.654±0.451 | 0.794±0.456 | 0.371±0.269 |
| 14 | 0.307±0.078 | 0.394±0.260 | 0.376±0.185 | 0.466±0.085 | 0.319±0.182 |
| 16 | 0.347±0.037 | 0.393±0.253 | 0.423±0.163 | 0.596±0.298 | 0.481±0.188 |
| 19 | 0.37±0.068 | 0.325±0.216 | 0.224±0.15 | 0.244±0.134 | 0.369±0.219 |
| 23 | 0.22±0.104 | 0.21±0.017 | 0.319±0.155 | 0.324±0.165 | 0.202±0.102 |
| 26 | 0.258±0.043 | 0.331±0.313 | 0.09±0.113 | 0.102±0.111 | 0.19±0.168 |
| 30 | 0.091±0.047 | 0.203±0.098 | 0.122±0.16 | 0.104±0.175 | 0.057±0.067 |
试验例2不同含量葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球体外释放试验
1)试验材料
试验药物：按实施例5、6、9、10制备的曲普瑞林微球，分别是葡萄糖处方量为1％、5％，甘露醇处方量为1％、5％的载药微球，载药量约4.5～4.7％；
对照组：按对照例1制备的载药量约4.5％的不含释放调节剂的曲普瑞林微球；
试验仪器：Agilent1290高效液相色谱系统，包括二元输液泵，自动进样器，柱温箱；
Anke TGL-16G飞鸽台式离心机，上海安亭科学仪器厂；
2)方法与结果
方法：将称重好的微球置于离心管中，加入释放介质(甲醇：水＝5：95)，涡旋1min，放入37℃±0.5℃的水浴振荡器中振荡，分别于3h、1d、2d、3d、4d、5d……取出离心管，在5-8℃以3600rpm的转速离心15min。测定离心液中曲普瑞林的含量，计算出累积释放量(％)，试验结果见表2和图2。
采用Origin软件对试验例1和试验例2体内外研究数据进行Boltzmann曲线拟合，结果详见表3。
结果表明：(a)处方中添加葡萄糖/甘露醇与不添加的相比，显著增加曲普瑞林体外释放的初始(0～3小时)释放量；(b)随着葡萄糖/甘露醇含量的增加，曲谱瑞林体外初始(0～3小时)释放量增加；(c)体外测定方法得到的体外与体内释放数据具有较好的相关性，R值均为0.9以上(见表3)。
表2曲普瑞林微球体外累计释放量(％)
| 时间(天) | 对照例1 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例9 | 实施例10 |
| 0.125 | 0.9 | 6.7 | 28.5 | 7.1 | 26.3 |
| 1 | 1.8 | 11.1 | 32.6 | 11.4 | 29.7 |
| 2 | 2.9 | 14.4 | 35.5 | 15.5 | 32.1 |
| 3 | 3.8 | 19.8 | 38.0 | 19.6 | 33.7 |
| 5 | 5.0 | 19.6 | 40.9 | 22.4 | 34.9 |
| 7 | 8.8 | 21.3 | 43.5 | 24.3 | 35.2 |
| 9 | 13.1 | 35.2 | 46.3 | 30.5 | 37.3 |
| 11 | 19.4 | 42.5 | 51.7 | 36.7 | 43.2 |
| 13 | 39.3 | 46.3 | 70.5 | 47.0 | 63.0 |
| 15 | 59.3 | 65.9 | 82.4 | 71.6 | 77.7 |
| 17 | 73.0 | 75.7 | 88.2 | 76.4 | 85.7 |
| 19 | 85.9 | 75.6 | 94.3 | 82.1 | 86.5 |
| 21 | 89.5 | 82.6 | 96.1 | 89.1 | 93.5 |
| 23 | 91.2 | 82.3 | 96.5 | 90.5 | 92.1 |
| 25 | 93.5 | 89.5 | 96.9 | 93.1 | 94.1 |
| 28 | 94.6 | 92.3 | 97.1 | 94.8 | 95.9 |
表3体内外相关性-Boltzmann拟合方程
| 回归方程 | R | |
| 对照例1 | y＝0.5699x+37.797 | 0.950 |
| 实施例5 | y＝0.6915x+36.276 | 0.940 |
| 实施例6 | y＝0.6876x+31.901 | 0.912 |
| 实施例9 | y＝0.6292x+40.801 | 0.918 |
| 实施例10 | y＝0.6213x+37.517 | 0.936 |
试验例3不同含量葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球犬体内药效学试验
1)试验材料
试验药物：按实施例5、6、9、10制备的曲普瑞林微球，分别是葡萄糖处方量为1％、5％，甘露醇处方量为1％、5％的载药微球，载药量约4.5～4.7％；
对照组：按对照例1制备的载药量约4.5％的不含释放调节剂的曲普瑞林微球；
阴性(溶媒)对照组：1％羧甲基纤维素钠，2ml/支；
大鼠血清激素检测试剂盒：大鼠睾酮素(T)ELISA试剂盒，R&D公司；
试验动物：雄性大鼠，56只，体重200～250g；
试验仪器：高速冷冻离心机，美国Beckman公司，AllegraX-22R；
酶标仪，美国Molecular Devices公司，M5；
分析天平,梅特勒-托利多仪器有限公司，AL104；
圆周振荡器，德国IKA公司，IKA MS3Digital。
2)方法与结果
56只健康雄性大鼠随机分成7组，分别是去势组、阴性对照组、对照组(对照例1)、试验1组(实施例5)、试验2组(实施例6)、试验3组(实施例9)、试验4组(实施例10)，给药当日对去势组大鼠进行去势手术，肌注给药300μg/kg，分别于给药前、1d、4d、7d、10d、14d、18d、21d、25d、28d、32d、35d眼眶采血、左右眼眶交替进行，采血时间点定为早上8：00～10：00。血液室温静置1h，1000g/min，离心20min，取上清液，采用ELISA试剂盒检测血清睾酮浓度，结果见表4和图3。
结果显示：a)不加葡萄糖或甘露醇的曲普瑞林微球给药第10～14天睾酮水平才降至去势水平，即开始起效，而含有葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球第4天就开始起效，因此，添加葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球可更快的起效；
b)添加葡萄糖的微球睾酮浓度从第4天到第28天均稳定的维持在去势水平；添加甘露醇的微球睾酮浓度从第4天到第21天基本维持在去势水平，但是第14天前后有所波动；因此，相对于甘露醇，添加葡萄糖能够维持更长时间的药效，且药效更加平稳。
表4大鼠肌肉注射微球后不同时间的血清睾酮浓度(ng/mL)
实施例14
称取1.798g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于8ml二氯甲烷形成油相，称取200mg曲普瑞林醋酸盐、2mg葡萄糖溶于0.8ml水形成水相；将水相加入油相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2000rpm的均质下通过注射器加入到8℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为500rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为9.13％，包封率为91.3％。
实施例15
称取1.78g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于8ml二氯甲烷形成油相，称取200mg曲普瑞林醋酸盐、20mg葡萄糖溶于0.8ml水形成水相；将水相加入油相，13500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2000rpm的均质下通过注射器加入到8℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为500rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为9.01％，包封率为90.1％。
实施例16
称取1.60g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于10ml二氯甲烷形成油相，称取200mg曲普瑞林醋酸盐、200mg葡萄糖溶于1.0ml水形成水相；将水相加入油相，17500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1800rpm的均质下通过注射器加入到8℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为300rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为9.24％，包封率为92.4％。
实施例17
称取1.798g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于8ml二氯甲烷形成油相，称取200mg曲普瑞林醋酸盐、2mg甘露醇溶于0.8ml水形成水相；将水相加入油相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2000rpm的均质下通过注射器加入到8℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为500rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为9.12％，包封率为91.2％。
实施例18
称取1.78g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于8ml二氯甲烷形成油相，称取200mg曲普瑞林醋酸盐、20mg甘露醇溶于0.8ml水形成水相；将水相加入油相，13500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2000rpm的均质下通过注射器加入到8℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为500rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为8.95％，包封率为89.5％。
实施例19
称取1.60g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于10ml二氯甲烷形成油相，称取200mg曲普瑞林醋酸盐、200mg甘露醇溶于1.0ml水形成水相；将水相加入油相，17500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1800rpm的均质下通过注射器加入到8℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为400rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为8.98％，包封率为89.8％。
实施例20
称取1.79g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于10ml二氯甲烷形成油相，称取200mg曲普瑞林醋酸盐、10mg葡萄糖溶于5.0ml水形成水相；将水相加入油相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2200rpm的均质下通过注射器加入到8℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为400rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为9.22％，包封率为92.2％。
实施例21
称取1.79g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于10ml二氯甲烷形成油相，称取200mg曲普瑞林醋酸盐、10mg甘露醇溶于1.0ml水形成水相；将水相加入油相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2200rpm的均质下通过注射器加入到8℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为400rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为9.15％，包封率为91.5％。
对照例2
称取1.80g PLGA(50/50，0.25，26000)溶于10ml二氯甲烷形成油相，称取200mg曲普瑞林醋酸盐溶于1.0ml水形成水相；将水相加入油相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2000rpm的均质下通过注射器加入到8℃的1000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为500rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为9.13％，包封率为91.3％。
试验例4不同含量葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球体外释放试验
试验方法同试验例2，试验材料如下：
试验药物：按实施例14-19制备的曲普瑞林微球
对照组：按对照例2制备的不含葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球
试验结果见表5和图4。
表5曲普瑞林微球体外累计释放量(％)
| 时间(天) | 对照组 | 实施例14 | 实施例15 | 实施例16 | 实施例17 | 实施例18 | 实施例19 |
| 0.125 | 0.7 | 3.7 | 7.9 | 35.6 | 3.5 | 9.2 | 37.2 |
| 1 | 1.5 | 5.6 | 13.2 | 42.9 | 5.2 | 14.5 | 45.4 |
| 2 | 2.4 | 6.8 | 17.2 | 47.2 | 6.7 | 18.6 | 50.8 |
| 3 | 3.6 | 7.9 | 20.3 | 50.1 | 8.3 | 23.8 | 52.9 |
| 5 | 4.9 | 9.2 | 22.8 | 52.6 | 9.6 | 25.1 | 55.7 |
| 7 | 8.2 | 11.3 | 24.7 | 53.4 | 11.5 | 26.7 | 56.2 |
| 9 | 12.1 | 16.9 | 31.6 | 57.8 | 16.6 | 28.9 | 58.8 |
| 11 | 18.4 | 23.4 | 39.4 | 66.7 | 24.7 | 35.6 | 68.3 |
| 13 | 37.3 | 35.7 | 52.7 | 73.8 | 36.8 | 46.8 | 76.6 |
| 15 | 56.8 | 56.4 | 64.6 | 79.6 | 55.2 | 63.2 | 83.2 |
| 17 | 71.4 | 68.3 | 76.1 | 82.3 | 69.6 | 73.5 | 85.9 |
| 19 | 81.9 | 78.5 | 82.6 | 86.5 | 79.8 | 79.3 | 86.7 |
| 21 | 86.3 | 83.6 | 88.5 | 89.2 | 84.3 | 82.4 | 88.5 |
| 23 | 89.4 | 86.8 | 91.5 | 91.3 | 87.5 | 85.6 | 90.2 |
| 25 | 90 | 88.5 | 92.1 | 92.5 | 88.2 | 87.3 | 91.3 |
| 28 | 91.3 | 91.7 | 92.6 | 93.2 | 90.6 | 89.5 | 92.1 |
结果表明：(a)处方中添加葡萄糖/甘露醇与不添加的相比，显著增加曲普瑞林体外释放的初始(0～3小时)释放量；(b)随着葡萄糖/甘露醇含量的增加，微球体外初始(0～3小时)释放量增加。
试验例5不同含量葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球犬体内药效学试验
试验方法同试验例3。
试验药物：按实施例15-16，18-21制备的曲普瑞林微球
对照组：按对照例2制备的不含葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球
试验结果见表6和图5。
结果显示：a)不加葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球给药第10～14天睾酮水平才降至去势水平，即开始起效，而含有适量葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球第4天就开始起效，因此，添加葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球可更快的起效；
b)添加适量葡萄糖的微球睾酮浓度从第4天到第28天均稳定的维持在去势水平；添加适量甘露醇的微球睾酮浓度从第4天到第21天基本维持在去势水平，但是第14天前后有所波动；因此，相对于甘露醇，添加葡萄糖能够维持更长时间的药效，且药效更加平稳。
表6大鼠肌肉注射微球后不同时间的血清睾酮浓度(ng/mL)
实施例22
称取5.592g PLGA(75/25，0.51，70000)溶于40ml二氯甲烷形成油相，称取2.4g曲普瑞林醋酸盐、8mg葡萄糖溶于4.0ml水形成水相；将水相加入油相，13500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1300rpm的均质下通过注射器加入到8℃的4000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为350rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为26.37％，包封率为87.9％。
实施例23
称取5.56g PLGA(75/25，0.51，70000)溶于50ml二氯甲烷形成油相，称取2.4g曲普瑞林醋酸盐、40mg葡萄糖溶于5.0ml水形成水相；将水相加入油相，13500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1300rpm的均质下通过注射器加入到8℃的4000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为350rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为26.46％，包封率为88.2％。
实施例24
称取4.8g PLGA(75/25，0.51，70000)溶于50ml二氯甲烷形成油相，称取2.4g曲普瑞林醋酸盐、800mg葡萄糖溶于5.0ml水形成水相；将水相加入油相，13500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1300rpm的均质下通过注射器加入到8℃的4000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为350rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为27.42％，包封率为91.4％。
实施例25
称取5.592g PLGA(75/25，0.51，70000)溶于40ml二氯甲烷形成油相，称取2.4g曲普瑞林醋酸盐、8mg甘露醇溶于4.0ml水形成水相；将水相加入油相，13500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1300rpm的均质下通过注射器加入到8℃的4000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为350rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为26.82％，包封率为89.4％。
实施例26
称取5.56g PLGA(75/25，0.51，70000)溶于50ml二氯甲烷形成油相，称取2.4g曲普瑞林醋酸盐、40mg甘露醇溶于5.0ml水形成水相；将水相加入油相，12000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到8℃的4000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为300rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为27.15％，包封率为90.5％。
实施例27
称取4.8g PLGA(75/25，0.51，70000)溶于50ml二氯甲烷形成油相，称取2.4g曲普瑞林醋酸盐、800mg甘露醇溶于5.0ml水形成水相；将水相加入油相，12000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到8℃的4000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为300rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为27.84％，包封率为92.8％。
对照例3
称取5.6g PLGA(75/25，0.51，70000)溶于50ml二氯甲烷形成油相，称取2.4g曲普瑞林醋酸盐溶于5.0ml水形成水相；将水相加入油相，13500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1300rpm的均质下通过注射器加入到8℃的4000ml1.0％的PVA溶液中，均质乳化3min，得复乳。将均质好的复乳移至悬臂搅拌机上，转速为350rpm，搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球载药量为27.5％，包封率为91.7％。
试验例6不同含量葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球体外释放试验
试验方法同试验例2，试验材料如下：
试验药物：按实施例22、24、25、27制备的曲普瑞林微球
对照组：按对照例3制备的不含葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球
试验结果见表7和图6。
表7曲普瑞林微球体外累计释放量(％)
| 时间(天) | 对照例3 | 实施例22 | 实施例24 | 实施例25 | 实施例27 |
| 0.125 | 4.8 | 8.2 | 37.4 | 7.9 | 40.6 |
| 1 | 12.4 | 17.9 | 43.2 | 16.7 | 47.4 |
| 3 | 16.1 | 20.3 | 45.8 | 19.5 | 50.6 |
| 7 | 20.9 | 22.6 | 47.2 | 22.8 | 54.1 |
| 14 | 23.5 | 26.3 | 48.3 | 25.7 | 56.3 |
| 21 | 26.8 | 29.2 | 48.8 | 27.6 | 56.9 |
| 28 | 30.5 | 32.7 | 49.5 | 31.2 | 57.5 |
| 35 | 35.1 | 36.4 | 50.1 | 35.6 | 58.6 |
| 42 | 37.6 | 41.5 | 51.4 | 39.2 | 62.2 |
| 49 | 50.8 | 51.6 | 54.5 | 52.3 | 70.5 |
| 56 | 70.4 | 67.3 | 63.7 | 69.6 | 76.1 |
| 63 | 76.9 | 77.2 | 74.5 | 78.4 | 81.2 |
| 70 | 83.2 | 85.6 | 78.8 | 84.1 | 84.1 |
| 77 | 88.5 | 90.1 | 84.6 | 87.5 | 86.3 |
| 84 | 90.7 | 92.3 | 87.3 | 91.2 | 89.4 |
结果显示：(a)处方中添加葡萄糖/甘露醇与不添加的相比，显著增加曲普瑞林体外释放的初始(0～3小时)释放量；(b)随着葡萄糖/甘露醇含量的增加，微球体外初始(0～3小时)释放量增加。
试验例7不同含量葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球犬体内药效学试验
试验方法同试验例3。
试验药物：按实施例23-24，26-27制备的曲普瑞林微球
对照组：按对照例3制备的不含葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球
试验结果见表8和图7。
结果显示：a)不加葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球给药第10～14天睾酮水平才降至去势水平，即开始起效，而含有适量葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球第4天就开始起效，因此，添加葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球可更快的起效；
b)添加适量葡萄糖的微球睾酮浓度从第4天到第84天均稳定的维持在去势水平；添加适量甘露醇的微球睾酮浓度从第4天到第70天基本维持在去势水平，但是第35天前后有所波动；因此，相对于甘露醇，添加葡萄糖能够维持更长时间的药效，且药效更加平稳。
表8大鼠肌肉注射微球后不同时间的血清睾酮浓度(ng/mL)
Claims (15)
1.一种曲普瑞林缓释微球药物组合物，所述微球含有曲普瑞林或其盐，丙交酯-乙交酯共聚物，和葡萄糖或甘露醇。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量为0.1-10％，或0.5-10％，或0.5-5％，或0.5-2％，或1％。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中曲普瑞林或其盐重量含量为1-30％。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中曲普瑞林或其盐重量含量为60-98.9％。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中曲普瑞林或其盐重量含量为1-30％，曲谱瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为60-98.9％，曲谱瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量为0.1-10％。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中曲普瑞林或其盐重量含量为2-20％，曲谱瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为70-97.5％，曲谱瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量为0.5-10％。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中曲普瑞林或其盐重量含量为2-20％，曲谱瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为75-97.5％，曲谱瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量为0.5-5％。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中曲普瑞林或其盐重量含量为5-15％，曲谱瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为83-94.5％，曲谱瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量为0.5-2％。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中曲普瑞林或其盐重量含量为10％，曲谱瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为89％，曲谱瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量为1％。
10.根据权利要求1至8任一所述的药物组合物，其特征在于所述的盐为醋酸盐。
11.根据权利要求1至8任一所述的药物组合物，其特征在于所述曲谱瑞林微球采用复乳化-溶剂挥发法制备，葡萄糖或甘露醇添加至内水相。
12.根据权利要求10任一所述的药物组合物，其特征在于丙交酯-乙交酯共聚物的丙交酯和乙交酯的摩尔比为100:0-40:60，或90：10－40：60，或75：25－40：60，或60：40-40：60，或50：50。
13.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.10-0.70dL/g，优选为0.15-0.50dL/g，更优选0.20-0.35dL/g。
14.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为5,000-100,000道尔顿，优选为10,000-75,000道尔顿，更优选15,000-40,000道尔顿。
15.权利要求1-8任一所述药物组合物在制备治疗前列腺癌、性早熟、子宫内膜异位症、女性不孕症、子宫肌瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201280059665.9A CN104010629B (zh) | 2011-12-22 | 2012-12-18 | 曲普瑞林微球药物组合物 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110435894.3 | 2011-12-22 | ||
| CN2011104358943 | 2011-12-22 | ||
| CN201110435894 | 2011-12-22 | ||
| PCT/CN2012/001712 WO2013091283A1 (en) | 2011-12-22 | 2012-12-18 | Pharmaceutical compositions of triptorelin microspheres |
| CN201280059665.9A CN104010629B (zh) | 2011-12-22 | 2012-12-18 | 曲普瑞林微球药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104010629A true CN104010629A (zh) | 2014-08-27 |
| CN104010629B CN104010629B (zh) | 2015-07-08 |
Family
ID=48667698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280059665.9A Active CN104010629B (zh) | 2011-12-22 | 2012-12-18 | 曲普瑞林微球药物组合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140356442A1 (zh) |
| EP (1) | EP2793865B1 (zh) |
| CN (1) | CN104010629B (zh) |
| ES (1) | ES2662927T3 (zh) |
| HU (1) | HUE037678T2 (zh) |
| PL (1) | PL2793865T3 (zh) |
| PT (1) | PT2793865T (zh) |
| WO (1) | WO2013091283A1 (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104523605A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-22 | 北京博恩特药业有限公司 | 一种曲普瑞林微球及其制备方法与应用 |
| CN105169366A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-23 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法 |
| CN110859811A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-06 | 北京博恩特药业有限公司 | 药物缓释组合物及制备方法 |
| CN112156170A (zh) * | 2020-11-03 | 2021-01-01 | 北京康欣东弘医药科技有限公司 | 可供皮下注射的曲普瑞林缓释微球及其制备方法和用途 |
| CN112675132A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-04-20 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种窄粒径分布的曲普瑞林微球的制备方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117357628A (zh) * | 2022-12-14 | 2024-01-09 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 醋酸曲普瑞林缓释微球及其制备方法 |
| CN116327712A (zh) * | 2023-03-30 | 2023-06-27 | 北京博恩特药业有限公司 | 一种醋酸曲普瑞林缓释微球及其制备方法 |
| CN118001259B (zh) * | 2024-02-06 | 2024-09-20 | 上海万良诚科医药科技有限公司 | 曲普瑞林口颊膜及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1876173A (zh) * | 2005-06-06 | 2006-12-13 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胸腺五肽注射用缓释微球制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2270320A1 (en) * | 1998-04-28 | 1999-10-28 | Patricia Lee Brubaker | Novel microsphere composition |
| CN1194688C (zh) * | 2001-07-03 | 2005-03-30 | 山东绿叶制药股份有限公司 | 石杉碱甲及其衍生物或其盐的注射用缓释微球及其制备方法 |
| KR20040066548A (ko) * | 2003-01-20 | 2004-07-27 | 코오롱제약주식회사 | 생리활성펩타이드의 국소투여용 서방성 마이크로스피어 및그 제조방법 |
| KR100466637B1 (ko) * | 2003-06-26 | 2005-01-13 | 주식회사 펩트론 | 서방성 미립구의 혼합 제형을 연속한 단일 공정으로제조하는 방법 |
| CN101627966A (zh) * | 2008-07-17 | 2010-01-20 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 丙氨瑞林缓释微球注射剂的制备方法 |
| CN102048699B (zh) * | 2009-11-03 | 2012-11-07 | 长春金赛药业有限责任公司 | 一种注射用醋酸曲普瑞林的缓释微球的制备方法 |
-
2012
- 2012-12-18 US US14/367,096 patent/US20140356442A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-18 PT PT128607017T patent/PT2793865T/pt unknown
- 2012-12-18 CN CN201280059665.9A patent/CN104010629B/zh active Active
- 2012-12-18 ES ES12860701.7T patent/ES2662927T3/es active Active
- 2012-12-18 PL PL12860701T patent/PL2793865T3/pl unknown
- 2012-12-18 EP EP12860701.7A patent/EP2793865B1/en active Active
- 2012-12-18 WO PCT/CN2012/001712 patent/WO2013091283A1/en active Application Filing
- 2012-12-18 HU HUE12860701A patent/HUE037678T2/hu unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1876173A (zh) * | 2005-06-06 | 2006-12-13 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胸腺五肽注射用缓释微球制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 龙镭等: "曲普瑞林微球的制备及质量控制", 《湖北民族学院学报 医学版》, vol. 28, no. 2, 15 June 2011 (2011-06-15), pages 11 - 13 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104523605A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-22 | 北京博恩特药业有限公司 | 一种曲普瑞林微球及其制备方法与应用 |
| CN105169366A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-23 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法 |
| CN110859811A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-06 | 北京博恩特药业有限公司 | 药物缓释组合物及制备方法 |
| CN110859811B (zh) * | 2019-12-05 | 2021-12-07 | 北京博恩特药业有限公司 | 药物缓释组合物及制备方法 |
| CN112156170A (zh) * | 2020-11-03 | 2021-01-01 | 北京康欣东弘医药科技有限公司 | 可供皮下注射的曲普瑞林缓释微球及其制备方法和用途 |
| CN112156170B (zh) * | 2020-11-03 | 2022-10-21 | 北京康欣东弘医药科技有限公司 | 可供皮下注射的曲普瑞林缓释微球及其制备方法和用途 |
| CN112675132A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-04-20 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种窄粒径分布的曲普瑞林微球的制备方法 |
| CN112675132B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-21 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种窄粒径分布的曲普瑞林微球的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2662927T3 (es) | 2018-04-10 |
| WO2013091283A1 (en) | 2013-06-27 |
| EP2793865A4 (en) | 2015-06-17 |
| PL2793865T3 (pl) | 2018-07-31 |
| CN104010629B (zh) | 2015-07-08 |
| US20140356442A1 (en) | 2014-12-04 |
| PT2793865T (pt) | 2018-03-19 |
| EP2793865B1 (en) | 2018-01-31 |
| EP2793865A1 (en) | 2014-10-29 |
| HUE037678T2 (hu) | 2018-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104010629B (zh) | 曲普瑞林微球药物组合物 | |
| CN1055618C (zh) | 缓释微胶囊的制备方法 | |
| RU2403017C2 (ru) | Способ получения микросфер с длительным высвобождением, имеющих улучшенную дисперсность и проходимость через иглу шприца | |
| US9161943B2 (en) | Sustained release composition and manufacturing method thereof | |
| CN102688198B (zh) | 多肽药物缓释微球制剂及其制备方法 | |
| CN101563068B (zh) | 缓释组合物和其制备方法 | |
| CN100518828C (zh) | 缓释可生物降解微球体及其制备方法 | |
| CN1535141B (zh) | 缓释组合物及其制备方法 | |
| JP5933025B2 (ja) | 投薬を制御放出又は徐放するためのミクロスフィア | |
| CN101932311B (zh) | 微粒及其药物组合物 | |
| JP6172887B2 (ja) | 徐放性微粒子を製造する方法 | |
| CN106170284A (zh) | 具有控释特征的装载肽的plga微球体的制备 | |
| TW200529890A (en) | Sustained-release preparations | |
| EP3666263A1 (en) | An extended-release composition comprising a somatostatin derivative in microparticles | |
| CN107335048B (zh) | 载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球及其制备方法 | |
| WO2018038461A1 (ko) | C18:1, c18:1(oh) 또는 c18:2의 장쇄 지방산이 포함된 오일류를 포함한 방출억제제를 적용한 서방출성 마이크로스피어 및 이의 제조방법 | |
| EP2074988A1 (en) | Sustained release composition and manufacturing method thereof | |
| US20120121510A1 (en) | Localized therapy following breast cancer surgery | |
| US10258572B2 (en) | Pharmaceutical compositions of goserelin sustained release microspheres | |
| JP6238401B2 (ja) | 生理活性ペプチド徐放性微粒子及びその製造方法 | |
| EA020865B1 (ru) | Композиция с замедленным высвобождением | |
| JP5222917B2 (ja) | 徐放性組成物およびその製造方法 | |
| MXPA06009002A (en) | Sustained release preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 264003 Yantai hi tech Zone, Shandong venture Road No. 15 Patentee after: SHANDONG LUYE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 264003 Laishan, Shandong Province Bao Road, No. 9 District, No. Patentee before: SHANDONG LUYE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220704 Address after: 264003 No. 368, Changning Road, Laishan District, Yantai City, Shandong Province Patentee after: Shandong nuoqiao Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 264003 No. 15, Chuangye Road, high tech Zone, Yantai City, Shandong Province Patentee before: SHANDONG LUYE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230314 Address after: 611139 Chengdu Tianfu International Biological City, Chengdu, Sichuan Province (No. 618, Fenghuang Road, Shuangliu District) Patentee after: Nuoqiao Pharmaceutical (Chengdu) Co.,Ltd. Address before: 264003 No. 368, Changning Road, Laishan District, Yantai City, Shandong Province Patentee before: Shandong nuoqiao Biotechnology Co.,Ltd. |