JP6172887B2 - 徐放性微粒子を製造する方法 - Google Patents
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Description
。しかしながら、連続使用すると、ロイプロリドは下垂体脱感作、そしてホルモン生産テストステロンの発現低下を引き起こす。ロイプロリドは治療で使用されると、初期上昇の後、2乃至4週間の間、血中性ホルモンレベルを抑制する。よって、ロイプロリドが有効となるために、輸送微粒子からの薬剤の非常に高い初期放出速度が望ましい。米国食品医薬品局によれば、より早い去勢を獲得するために、ロイプロリドに対する高い初期放出が求められる。ロイプロリドを用いた化学的去勢は、95%の患者が28日以内に50ng/dL(0.5ng/mL)以下のテストステロンレベルを保有するもの、と定義される。
剤の溶解とカプセル化を改善するのを促進するプロセスで使用される。与えられた系のための好適な溶媒の選択は、本開示を考慮して技術常識の範囲内事項である。
分散相は、実に、均質な溶液である。或いは、それぞれ個々の溶媒中にポリマーと活性剤の別々の溶液を準備し、そして続いて混合して分散相12を形成する。場合によっては、活性剤及び/又はポリマーの性質の理由から、分散相12は、エマルションとして形成せざるを得ない。例えば、所定のタンパク質性の薬剤が好適な活性剤の溶媒中に溶解された場合、得られた溶液は、特定のポリマー溶媒中のポリマー溶液とは、完全に混和しない。薬剤とポリマーが比較的均一に散在しているところの、比較的均質である分散相12を提供するために、薬剤及び薬剤溶媒は、ポリマー及びポリマー溶媒と乳化し、分散相エマルションを形成し得る。分散相12の連続相14への導入において、水−油−水、又はW/O/Wエマルションが形成され得る。さらに別の系において、分散相12は、ポリマー溶液中の活性剤の直接的な懸濁液の形成によって製造される。
ースにおいて、薬剤とポリマーの混合量をベースとして約5%乃至20%の薬剤搭載量が望ましく、本発明のプロセスによって達成可能なものである。典型的なカプセル化効率は約75%である。
して、分離された容器に廃棄すると同時に、微粒子を第一容器20に戻す。微粒子が容器20に戻されると、それらは新たな微粒子/希釈組成物混合物と連続的に混合され、フィルタを通して循環させられる。
酢酸ロイプロリド微粒子を、下記表1に記載されるように製造した。分散相及び連続相を混合し、約7Lの微粒子分散系を形成することにより、微粒子を形成した。概して、分散相は表1中に記載されたパラメーターによれば、酢酸ロイプロリド(L.A.)、ポリ(d,l−ラクチド)(R202H)及び溶媒 塩化クロリド(DCM)、メタノール(MeOH)及び氷酢酸(A.Acid)の溶液であリ得る。R202Hは、温血動物及びヒトにおける生体内(in−vivo)研究に基づき、3乃至4ヶ月間、ロイプロリドの徐放性を提供する。連続相は、0.0035g/gポリビニルアルコール溶液を用いて製造した。
ープ;80SLPMのエアスウィープしながら、100分間、5 体積変化にて温水洗浄
(39℃)を用いて洗浄し;そして80SLPMでエアスウィープしながら、30分間,1.5 体積交換にて冷却した。洗浄プロセスの間、ヘッドスペース溶媒除去を助けるた
めにエアスウィープを導入した。微粒子をメンブレンフィルタで濾過し、真空下で凍結乾燥した。
酢酸ロイプロリド微粒子を、下記表3に記載される通りに製造した。微粒子分散相バッチを、酢酸ロイプロリド(L.A.)、塩化メチレン、メタノール及び氷酢酸からなる一貫した組成物を用いて調製した。2つの微粒子バッチ、0C3542及び0H8340は、14kDaの分子量を有するR202Hのポリマーロットを用いて、懸濁液中で、それぞれ0.7kg、0.4kgの固体微粒子をもって製造した。3つの微粒子バッチ、0D4022、0E5103、及び0S1723を、18kDaの分子量を有するR202Hのポリマーロットを用いて、懸濁液中で、それぞれ0.1kg、0.4kg、0.4kgをの固体微粒子をもって製造した。各バッチを、同様の連続相処方及び同様の製造パラメーターを用いて製造した。但し、微粒子形成時間は、バッチサイズを変化させることによって、即ち懸濁液中の微粒子が0.4kgと対照的に0.7kg、並びに、それぞれのバッチの懸濁液を反応容器への分散相の流速を変化させることによって連続相を含む溶媒と接触させる時間を変化させることによって、様々であった。
プ;80SLPMのエアスウィープしながら、100分間、5 体積変化で温水洗浄(3
9℃)を用いて洗浄し;そして80SLPMのエアスウィープしながら、30分間、1.5 体積交換で冷却した。洗浄プロセスの間、ヘッドスペース溶媒除去を助けるためにエ
アスウィープを導入した。
ロイプロリド微粒子を、固有粘度0.206dl/g、分子量18kDaを有するポリマーで製造した。微粒子バッチを、10gスケールにて、連続処理手順を用いて製造した。分散相組成物、連続相組成物、分散相流速、連続相流速、及び1分あたりのミキサー回転数などの製造パラメーターを、全てのバッチで等しくなるように保った。
Mのエアスウィープ;80SLPMのエアスウィープしながら、100分間、5 体積変
化で温水洗浄(39℃)を用いて洗浄し;そして80SLPMのエアスウィープしながら、30分間、1.5 体積交換で冷却した。洗浄工程の間、ヘッドスペース溶媒除去を助
けるためにエアスウィープを導入した。微粒子をメンブレンフィルタで濾過し、真空下で凍結乾燥した。
同程度であった。ロイプロリドフリーベースのカプセル化効率は、80乃至82%の範囲であった。結果、薬剤カプセル化は、連続相部分に添加する量を0から200%の範囲に増加させた希釈組成物を有する全てのバッチにおいて類似していることを示した。平均粒子サイズ(50%体積分布下)は、25乃至29μmにおよび、90%体積分布では47乃至50μmにおよんだ。一般に、薬剤カプセル化と粒子サイズ分布は、バッチ間で類似している。
微粒子バッチをロイプロリド及び固有粘度0.157dL/g、分子量11.5kDaを有するR202Hを用いて製造した。バッチを、約10gスケールで製造した。
する。より低分子量のポリマーは、より高分子量のポリマーで製造された微粒子に比べて、溶媒接触並びに微粒子中の薬剤含量に対してより敏感である。粒子サイズ分布は3つのバッチに関して同程度であり、変化の度合は23乃至26μmの範囲の平均粒子径(50%体積分布下)と小さい。希釈組成物を含まないバッチGC071404は、他の2つのバッチのものと比べて、より遅い初期放出を示した。早期放出におけるこの違いは、促進体外(in−vitro)放出にも反映される。
実施例5は、連続相への希釈組成物の添加/無添加での大規模微粒子バッチを詳述する。薬物動態(PK)及び有効性データ、そして3つのロイプロリド微粒子バッチ(0E5103、0B6315及び0A0307)に関して、約0.21dL/gの固有粘度を有するR202Hポリマーを用いて製造した。バッチ0E5103及び0A0307を、薬物動態及び有効性を目的として、ヒトへの22.5mg投与量で試験した。薬物動態(PK)群の患者は血中(血清)ロイプロリドレベルとテストステロン抑制に関してモニターし、残りの患者を有効性(テストステロン抑制)のみモニターした。ロイプロリドを用いる化学的去勢を示すためには、95%の患者が28日間以内で50ng/dL(0.5ng/mL)以下のテストステロンレベルを示す必要がある。
薬剤は試験のより遅い段階(一ヶ月後)の間、より早い速度で放出された。
実施例6に関するバッチを、固有粘度0.183IVを有するR202Hを用いて約10gスケールで製造した。表12はバッチに関する製造パラメーターを比較する。分散相組成物及び連続相組成物は全てのバッチに関して同じとし、目的とする薬剤搭載量を全てのバッチに関して16.5%L.A.とした。連続相及び分散相に関する流速を同じ又は同程度とした。
小さく、典型的であり、変化を示した。平均粒子サイズ(50%体積分布下)は22乃至28μmに及び、90%体積分布は40乃至46μmに及んだ。一般に粒子サイズはバッチ間で大きな違いを示さず、明確な傾向はなかった。
3つの微粒子バッチを、100,200及び300%希釈組成物で、固有粘度0.206IVのR202Hを用いて製造した。GC071204、GC090904、及びGC091004に関する製造パラメーターを表14に示す。製造パラメーターは、意図的に変化させた希釈組成物を除いて、これらバッチに関して同様のものであった。
希釈のバッチは同程度の粒子サイズを示した。わずかに早い放出速度(又は同程度の放出速度)が、より多い希釈物で製造したバッチに関して、より早い時点の間、PBS中で観測された。促進放出が同程度の初期放出を示した。
3つの微粒子バッチを、100、200及び300%希釈組成物にて、0.157IV固有粘度を有するR202Hを用い、そしてL.A.目的投与量19%にて製造した。製造パラメーターを表16に示す。製造パラメーターは、意図的に変化させた希釈組成物以外は、バッチに関して同程度であった。
似の手法で製造した。PLGA(85:15 PLGA、Alkermes社)、オクトレオチド、塩化メチレン、メタノール及び氷酢酸を含む分散相を、米国特許第5,945,126号明細書に例示されるような修正シルバーソンインラインミキサーの分散相注入チューブを介して、1分あたり約18mLで供給した。分散系におけるオクトレオチドの目標搭載量は10%であった。0.35%ポリビニルアルコール水溶液の連続相を、毎分2Lにて、インラインシルバーソンの連続相注入ポートを介して供給した。シルバーソンの回転速度は5500rpmであった。詳細な製造パラメータを下記表18に示す。製造された約2Lの懸濁液を、その後一定に撹拌しながら、15Lの連続相に接触させた。この15Lの連続相は、それぞれ2000、4000又は6000ppmの塩化メチレンを含んでいた。形成したての微粒子を、洗浄前に、100分間、接触させた。コントロールバッチは溶媒接触をせずに直接洗浄した。
実施例10は、希釈組成物が添加/無添加で、微粒子のバッチサイズが様々であってあるときの、微粒子のロイプロリドの薬剤放出速度の効果を比較する。まずバッチGC071304、0E5103及び0D4022を連続相への希釈組成物の添加なしに、様々なバッチサイズで製造した。表20に示すように、8gバッチであるGC071304を、分子量18kDaのR202H、酢酸ロイプロリド、塩化メチレン及びメタノールを含む分散相29gを用いて製造した。GC071304の連続相は、1.5Lの0.35%ポリビニルアルコール水溶液を含んでいた。分散相に関して30−35g/分、連続相に関して2L/分の流速にて、微粒子形成を50秒以内で完了した。バッチをインラインミキサーにて7000rpmで一定に撹拌し、周囲水中及び39℃水中、およそ10 体積変
化にて洗浄した。
バッチは、分散相に関して0.183IV(固有粘度)、分子量14kDaを有するR202Hポリマー、ロイプロリド、DCM、MeOH及び氷酢酸を用いて、連続相に関して水とポリビニルアルコールを用いて製造した。また、約1500、±500mlの希釈組成物を連続相に加えた。具体的には希釈組成物、或いは水を、微粒子形成時に溶媒除去容器に対して2乃至4L/分で連続的に添加した。製造パラメーターはバッチに関して同じであり、微粒子製造時間は、10gバッチで1分間、100gバッチで10分間、1000gバッチで100分間であった。100gスケールにて再現性を示すために3つのバッチを製造した。
実施例11は、希釈組成物を用いて製造されたリスペリドン微粒子の放出プロファイルを詳述する。まず、微粒子を生体適合性及び生体分解性ポリマーとして、27.5gのポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、すなわちラクチド:グリコリド比が85:15であり、固有粘度が0.61g/dLであるPLGAを用いて製造した。バッチを27
.5gのリスペリドンを用いて製造した。リスペリドン及びポリマーを220gのジクロロメタンに溶解した。ポリマー、生物学的活性剤及び溶媒のこの混合有機溶液が分散相を構成した。別に、連続相を供給するために、87.5gのポリビニルアルコール及び69gのリン酸二ナトリウム七水和物を25kgの精製水中に溶解した。分散相及び連続相を同時に、それぞれ38.5ml/分及び4000mL/分で、シルバーソンインラインミキサーに注入し、約5分間4000rpmで混合した。
実施例12は水希釈なしに微粒子にカプセル化されたリスペリドンの放出プロファイルを詳述する。微粒子を27.5gのポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、すなわち、固有粘度0.61g/dL、ラクチド:グリコリド比=85:15のPLGAを用いて製造した。リスペリドン27.5gを分散相としての役割を果たす有機溶液の一部としてのジクロロメタン220gに溶解した。別に、ポリビニルアルコール87.5g、リン酸二ナトリウム七水和物69gを精製水25kgに溶解することで連続相を調製した。分散相と連続相を、それぞれ38.5ml/分、4000mL/分にて同時にシルバーソンインラインミキサーに注入した。混合懸濁液を4000rpmで混合した。分散相を連続相と混合し、得られた混合物をシルバーソンミキサーでリスペリドン搭載PLGA微粒子に固化させた。リスペリドン微粒子懸濁液を溶媒除去容器(SRV)に排出した。この実施例では希釈組成物を用いなかった。SRV中で、室温及び33−37℃水で微粒子を洗浄し有機溶媒を除去した。洗浄及び溶媒除去工程後、微粒子を濾過にて回収し、凍結乾燥した。微粒子は、微粒子1gあたりリスペリドン0.33gの含量を有すると決定された。PLGA中のリスペリドン搭載効率は66.2%であった。後の放出プロファイル試験で、およそ80−82%のリスペリドンがpH7バッファー中24時間以内で微粒子から放出された。
12・・・分散相
14・・・連続相
16・・・インラインミキサー
18・・・希釈組成物
18a・・・希釈組成物
18b・・・希釈組成物
20・・・第一容器
22・・・中空糸フィルタ
22a・・・ライン
Claims (12)
- 徐放性微粒子を含む組成物を形成する方法であって、
ポリ(乳酸)又はポリ(グリコリド)から選択されるポリマーに溶解した、ロイプロリド又はオクトレオチド又はリスペリドンから選択される特定の活性剤を含む第一の分散相を調製する工程;
第一の分散相をポリビニルアルコールを含む第二の連続相と共に混合して、連続相中に懸濁している固体且つ濾過可能な微粒子を含む微粒子分散系を形成する工程;
水を含む希釈用組成物からなる第三の相を、連続相の少なくとも50%乃至300%の量で、固体且つ濾過可能な微粒子を含む微粒子分散系に添加する工程を含み;
添加された希釈用組成物量が、特定の活性剤の放出速度を変更させるのに寄与する量である、方法。 - さらに、希釈用組成物を第一容器に添加するのと同時に、ミキサーから第一容器に微粒子分散系を移送する工程を含む、請求項1記載の方法。
- 前記希釈用組成物及び前記微粒子分散系が、第一容器に同時に移送される、請求項1記載の方法。
- 徐放性微粒子を含む組成物を形成する方法であって、
特定の活性剤としてロイプロリド、及び、ポリ(乳酸)又はポリ(グリコリド)から選択されるポリマーを含む第一の分散相を調製する工程;
第一の分散相とポリビニルアルコールを含む第二の連続相を混合して、連続相中に懸濁された固体且つ濾過可能な微粒子を含む微粒子分散系を形成する工程;そして
固体且つ濾過可能な微粒子を含む微粒子分散系に、水を含む希釈用組成物からなる第三の相を添加して、未処理の徐放性微粒子の放出速度とは異なる放出速度を有する徐放性微粒子を製造する工程を含み;
希釈用組成物の体積が、連続相の体積の少なくとも50%乃至200%であり、前記ロイプロリドの放出速度が、前記微粒子分散系に添加する前記希釈用組成物の量により制御される、方法。 - 前記希釈用組成物の体積が連続相の体積の少なくとも200%である、請求項4記載の方法。
- 前記希釈用組成物の体積が連続相の体積の少なくとも100%である、請求項4記載の方法。
- 溶媒が5000ppm未満の溶媒濃度になるまで、前記希釈用組成物が連続相の部分に添加される、請求項6記載の方法。
- 本方法が連続的に実施される、請求項4記載の方法。
- 分散相が連続相と混合された後、微粒子が2乃至30秒で形成され、そして、微粒子が一定期間希釈用組成物に接触させられる、請求項4記載の方法。
- 希釈用組成物が、徐放性組成物のバッチサイズの増加の悪影響をなくすところの連続相を希釈するのに十分である、請求項4記載の方法。
- 徐放性微粒子を含む組成物を形成する方法であって、
ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)を含むポリマーに溶解した、特定の活性剤としてリスペリドンを含む第一の分散相を調製する工程;
ミキサー中で前記分散相を、ポリビニルアルコールを含む第二の連続相と混合し、微粒子分散系中に固体且つ濾過可能な微粒子を形成する工程;
微粒子が十分に形成され濾過可能となった後に、一定量の水を含む希釈用組成物を微粒子分散系に添加する工程を含み;そして第二の連続相に添加される希釈用組成物の量がリスペリドンの放出速度を変更させるのに寄与する、方法。 - 微粒子分散系が第一容器に移送される前に、定められた期間の間、ミキサー中で保持される、請求項11記載の方法。
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