JP2003192595A - 局所投与剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 効率的で、かつ副作用が軽減されている前立
腺肥大症治療剤を提供する。 【解決手段】 抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモ
ン剤を含有する前立腺局所投与用製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は前立腺局所投与用製
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】種々の前立腺肥大症およびこれに伴う排
尿障害を治療する薬物が知られているが、その投与経路
は経口が主である。また、注射剤も用いられているがい
ずれも、投与部位から血液に移行し、血流を介して標的
部位である前立腺に薬物を到達させる投与法である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記薬物投与法が従来
行われてきたが、該方法では薬物が全身に循環してしま
い、場合によっては好ましくない作用を引き起こす。ま
た、投与に必要な薬物量も多くなり経済学的にも高コス
トとなる、等の問題を持っていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めに、抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモン剤（以
下薬物ともいう）を前立腺に直接投与すると意外にも少
量の薬物で他臓器への副作用を低減できる可能性が見い
だされた。特に抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモ
ン剤を徐放剤として調製し前立腺に直接投与すると、長
期間薬物を持続放出し治療効果が増強されることを見い
出し、更に研究を重ねた結果、本発明を完成するに至っ
た。

【０００５】すなわち本発明は、（１）抗アンドロゲン
作用を有する黄体ホルモン剤を含有する前立腺局所投与
用製剤、（２）徐放性製剤である請求項１記載の製剤、
（３）抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモン剤が、
酢酸クロルマジノン、酢酸オサプロン、酢酸サイプロテ
ロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよびアリルエス
トレノールから選ばれる１種または２種以上である請求
項１記載の製剤、（４）抗アンドロゲン作用を有する黄
体ホルモン剤が、酢酸クロルマジノンである請求項１記
載の製剤、（５）抗アンドロゲン作用を有する黄体ホル
モン剤を前立腺に局所投与する前立腺肥大症またはこれ
に伴う排尿障害の予防治療方法、等に関する。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明に用いる抗アンドロゲン作
用を有する黄体ホルモン剤はステロイド性あるいは非ス
テロイド性でもよいが、好ましくはステロイド性であ
る。具体的には、酢酸クロルマジノン、酢酸オサプロ
ン、酢酸サイプロテロン、酢酸メドロキシプロゲステロ
ン、アリルエストレノール等である。これらの薬物は１
種または２種以上用いられる。

【０００７】本発明の製剤の剤形としては、埋め込み用
ペレット剤、マイクロカプセル剤(以下マイクロスフィ
ア剤とも言う)、乳剤、注射剤、懸濁剤などがある。そ
れら製剤は徐放性機能を持ってもよく、好ましくは徐放
性マイクロカプセル剤である。本発明の製剤中の薬物含
有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全
体に対して約０．１〜９９重量％、好ましくは約０．５
〜８０重量％、さらに好ましくは１〜５０重量％程度で
ある。

【０００８】本発明の製剤を徐放性製剤として製造する
場合、基剤としてポリマーを用いることができる。該ポ
リマーとしては生体内非分解性と生体内分解性のものが
あるが、生体内分解性ポリマーを用いる方が投与後に摘
出する必要が無く、かつ生体内に蓄積しないために好ま
しい。生体内分解性ポリマーとしては、例えば、α−ヒ
ドロキシカルボン酸類（例、グリコール酸、乳酸等）、
ヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸等）、ヒドロ
キシトリカルボン酸類（例、クエン酸等）等の１種以上
から合成される重合体、共重合体またはこれらの混合
物；ポリ−α−シアノアクリル酸エステル；ポリアミノ
酸（例、ポリ−ｇ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸等）；
無水マレイン酸系共重合体（例、スチレン−マレイン酸
共重合体等）などが用いられる。重合の形式は、ランダ
ム、ブロック、グラフトのいずれでもよい。また、上記
α−ヒドロキシ酸類、ヒドロキシジカルボン酸類、ヒド
ロキシトリカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有す
る場合、Ｄ−、Ｌ−、ＤＬ−体のいずれも用いることが
できる。これらの中でも、α−ヒドロキシカルボン酸重
合体（好ましくは乳酸−グリコール酸重合体）、そのエ
ステル体、ポリ−α−シアノアクリル酸エステルなどが
好ましい。さらに好ましくは、乳酸−グリコール酸重合
体である。生体内分解性ポリマーとして乳酸−グリコー
ル酸重合体を用いる場合、その組成比（モル％）は１０
０／０〜４０／６０が好ましく、１００／０〜５０／５
０が特に好ましい。上記の乳酸−グリコール酸重合体の
重量平均分子量は、通常、約３，０００〜約５０，００
０、好ましくは約４，０００〜約４０，０００、さらに
好ましくは約５，０００〜約３０，０００である。本明
細書における重量平均分子量、数平均分子量および分散
度とは、重量平均分子量が１，１１０，０００、７０
７，０００、３５４，０００、１８９，０００、１５
６，０００、９８，９００、６６，４３７、３７，２０
０、１７，１００、９，８３０、５，８７０、２，５０
０、１，３０３、５００の１４種類のポリスチレンを基
準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィー
（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量および
算出した分散度をいう。測定には、ＧＰＣカラムＫＦ８
０４Ｌ×２（昭和電工製）を使用し、移動相としてクロ
ロホルムを用いた。 乳酸−グリコール酸重合体は、例
えば、乳酸とグリコール酸からの無触媒脱水重縮合（特
開昭６１−２８５２１号）あるいはラクタイドとグリコ
ライド等の環状体からの触媒を用いた開環重合（Encycl
opedic Handbook ofBiomaterials and Bioengineering
Part A：Materials, Volume ２, Marcel Dekker, In
c.，１９９５年）で製造できる。開環重合で合成される
重合体は通常はカルボキシル基を有さない重合体である
が、該重合体を化学的に処理して末端を遊離のカルボキ
シル基にした重合体（ジャーナル オブ コントロール
ド リリーズ（J. Controlled Release）、４１巻、２
４９−２５７頁、１９９６年）を用いることもできる。
また、開環重合後の化学的処理によって末端を遊離のカ
ルボキシル基にした乳酸−グリコール酸重合体は、例え
ばベーリンガー インゲルハイム（BoehringerIngelhei
m AG）から市販されているものを用いてもよい。これら
の生体内分解性ポリマーは単独で使用しても、２種類以
上を混合して使用してもよい。

【０００９】本発明の製剤における薬剤の配合量は、薬
剤の種類、所望の薬理効果および効果の持続期間などに
よって異なるが、薬剤および生体内分解性ポリマーを出
発原料とする場合、これらの和に対して薬剤は、通常約
０．１〜約９５重量％、より好ましくは約０．５〜８０
重量％、特に好ましくは約１〜５０重量％で、他方、生
体内分解性ポリマーは、通常約５〜約９９．９重量％、
より好ましくは約２０〜約９９．５重量％、特に好まし
くは約５０〜約９９重量％である。本発明の徐放性製剤
の形態は特に限定されないが、埋め込み剤、マイクロカ
プセル注射剤などが考えられるが、徐放期間が長く、ま
た、患者への負担が少ないマイクロカプセルを用いた注
射投与製剤が好ましい。

【００１０】本発明の製剤を生体内分解性ポリマーを含
有する徐放性製剤、例えば、マイクロカプセル剤（以下
マイクロスフィア剤と称することもある）として製造す
る方法について例示する。 （Ｉ）水中乾燥法 生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に、上記の配合量
に示した重量比率になるように薬剤を溶解した有機溶媒
溶液あるいは分散させた有機溶媒懸濁液を作る。薬物が
水に溶けやすい場合は水溶液あるいは水・有機溶媒混液
として生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に添加混合
してもよい。 該有機溶媒としては、例えば、ハロゲン
化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、エー
テル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル
等）、脂肪酸エステル(例、酢酸エチル、酢酸ブチル
等)、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等）、アルコール類（例、エタノール、メタノール
等）、アセトニトリルなどが用いられる。これらは適宜
の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ハロゲン化
炭化水素としてはジクロロメタンが、アルコール類とし
てはエタノール、メタノールが好適である。これらは適
宜の割合で混合して用いてもよい。生体内分解性ポリマ
ーの有機溶媒溶液中の濃度は、生体内分解性ポリマーの
分子量、有機溶媒の種類によって異なるが、例えば、ジ
クロロメタンを有機溶媒として用いた場合、一般的には
約０．５〜約７０重量％、より好ましくは約１〜約６０
重量％、特に好ましくは約２〜約５０重量％から選ばれ
る。次いで、薬剤を含んだ生体内分解性ポリマーの有機
溶媒溶液あるいは懸濁液を水相中に加え、Ｏ（油相）／
Ｗ（水相）エマルションを形成させた後、油相中の水お
よび溶媒を蒸発させ、マイクロカプセルを調製する。こ
の際の水相体積は、一般的には油相体積の約１倍〜約１
０，０００倍、より好ましくは約５倍〜約５，０００
倍、特に好ましくは約１０倍〜約２，０００倍から選ば
れる。上記の外水相中には乳化剤を加えてもよい。該乳
化剤は、一般に安定なＯ／Ｗエマルションを形成できる
ものであればいずれでもよい。具体的には、例えば、ア
ニオン性界面活性剤（オレイン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イ
オン性界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル〔ツイーン(Tween)80、ツイーン(Tween)60、
アトラスパウダー社〕、ポリオキシエチレンヒマシ油誘
導体〔HCO-60、HCO-50、日光ケミカルズ〕など）、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシ
メチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸
などが用いられる。これらの中の１種類か、または２種
類以上を組み合わせて使用してもよい。使用の際の濃度
は、好ましくは約０．０１〜１０重量％の範囲で、さら
に好ましくは約０．０５〜約５重量％の範囲で用いられ
る。水および有機溶媒を除去する方法としては、自体公
知の方法あるいはそれに準じる方法が用いられる。例え
ば、プロペラ型撹拌機またはマグネチックスターラーな
どで撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧にして水およ
び有機溶媒を蒸発させる方法、ロータリーエヴァポレー
ターなどを用いて真空度を調節しながら水および有機溶
媒を蒸発させる方法などが挙げられる。このようにして
得られたマイクロカプセルは遠心分離または濾過して分
取した後、マイクロカプセルの表面に付着している生理
活性化合物、薬物保持物質、乳化剤などを蒸留水で数回
繰り返し洗浄し、再び蒸留水などに分散して凍結乾燥す
る。

【００１１】（ＩＩ）相分離法 本法によってマイクロカプセル剤を製造する場合には、
前記（Ｉ）の水中乾燥法に記載した水、薬剤を含んだ生
体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液あるいは懸濁液に、
コアセルベーション剤を撹拌下徐々に加えてマイクロカ
プセルを析出，固化させる。該コアセルベーション剤は
油相体積の約０．０１〜１，０００倍、好ましくは約
０．０５〜５００倍、特に好ましくは約０．１〜２００
倍から選ばれる。コアセルベーション剤としては、有機
溶媒と混和する高分子系，鉱物油系または植物油系の化
合物等で生理活性化合物と生体内分解性ポリマー両者を
溶解しないものであれば特に限定はされない。具体的に
は、例えば、シリコン油，ゴマ油，大豆油，コーン油，
綿実油，ココナッツ油，アマニ油，鉱物油，n-ヘキサ
ン，n-ヘプタンなどが用いられる。これらは２種類以上
混合して使用してもよい。このようにして得られたマイ
クロカプセルを分取した後、ヘプタン等で繰り返し洗浄
して生理活性化合物および生体内分解性ポリマー以外の
コアセルベーション剤等を除去し、減圧乾燥する。

【００１２】（ＩＩＩ）噴霧乾燥法 本法によってマイクロカプセル剤を製造する場合には、
前記（Ｉ）の水中乾燥法に記載した薬剤を含んだ生体内
分解性ポリマーの有機溶媒溶液あるいは懸濁液をノズル
を用いてスプレードライヤー（噴霧乾燥器）の乾燥室内
に噴霧し、極めて短時間内に微粒化液滴内の水および有
機溶媒を揮発させ、マイクロカプセルを調製する。該ノ
ズルとしては、例えば、二流体ノズル型，四流体ノズル
型，圧力ノズル型，回転ディスク型等がある。この後、
必要であれば、前記（Ｉ）の水中乾燥法で記載と同様の
方法で洗浄を行った後に凍結乾燥する。ここで得られる
マイクロカプセル剤または微粉末では、使用する生体内
分解性ポリマーの分解速度、添加物の種類や量に対応し
て薬物放出が制御できる。該徐放性製剤は、そのまま、
またはこれらを原料物質として種々の剤形に製剤化し、
前立腺へ投与することができる。例えば、該徐放性製剤
を注射剤とするには、これらを分散剤（例、ツイーン
（Tween）80，HCO-60等の界面活性剤、ヒアルロン酸ナ
トリウム，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナ
トリウム等の多糖類など）、保存剤（例、メチルパラベ
ン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例、塩化ナト
リウム，マンニトール，ソルビトール，ブドウ糖，プロ
リンなど）等と共に水性懸濁剤とするか、ゴマ油、コー
ン油などの植物油と共に分散して油性懸濁剤として実際
に使用できる徐放性注射剤とすることができる。該徐放
性製剤の粒子径は、懸濁注射剤として使用する場合に
は、その分散度、通針性を満足する範囲であればよく、
例えば、平均粒子径として約０．１〜３００μｍ、好ま
しくは約０．５〜１５０μｍの範囲、さらに好ましくは
約１〜１００μｍの範囲である。該徐放性製剤を無菌製
剤にするには、製造工程を無菌にする方法、ガンマ線で
滅菌する方法、およびこれらを組み合わせた方法あるい
は防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定さ
れない。

【００１３】本発明の製剤は、低毒性であるので、哺乳
動物（例、ヒト、牛、豚、犬、ネコ、マウス、ラット、
ウサギ等）に対して安全な医薬などとして用いることが
できる。本発明の製剤の投与量は、主薬である薬物の種
類と含量、剤形、薬剤放出の持続時間、対象疾病、対象
動物などによって種々異なるが、薬物の有効量であれば
よい。主薬の１回当たりの投与量としては、例えば、徐
放性製剤が１か月製剤である場合、好ましくは、成人１
人当たり約０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲，
さらに好ましくは約０．０５ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の
範囲から適宜選ぶことができる。１回当たりの製剤の投
与量は、成人１人当たり好ましくは、約０．０５ｍｇ〜
１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、さらに好ましくは約０．１
ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から適宜選ぶことがで
きる。投与回数は、数週間に１回、１か月に１回、また
は数か月（例、３か月、４か月、６か月など）に１回
等、薬物の種類と含量、剤形、薬物の放出の持続時間、
対象疾病、対象動物などによって適宜選ぶことができ
る。本発明の製剤の投与法は経尿道的あるいは会陰部か
らの経皮的に投与することが行われるがこれに限定され
るものではない。また、本発明の製剤は、寝たきり、痴
呆症、咽喉・食道疾患、消化器疾患、摂食・嚥下障害患
者、手術時などの内服薬での治療が困難または不可能な
患者にも有利に用いることができる。また、通常の内服
ではコンプライアンスが不良の患者に有利に用いること
ができる。該抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモン
剤としては酢酸クロルマジノンが好ましい。該抗アンド
ロゲン作用を有する黄体ホルモン剤の適応疾患として
は、前立腺肥大症およびこれに伴う排尿障害（蓄尿障害
（頻尿・尿失禁）、尿排出障害、膀胱機能不全等）等が
ある。

【００１４】

【実施例】以下に実施例および実験例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定する
ものではない。

【００１５】実施例１ 酢酸クロルマジノン（帝国臓器製薬株式会社製）０．2
g を乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸
75／25（モル％）、重量平均分子量 1２,000、数平均
分子量 ３,５00、和光純薬工業製）１．８ g をジクロ
ロメタン ４mlに溶解した溶液に添加した。この溶液を
予め 15℃ に調節しておいた 0.1 重量%ポリビニルアル
コール水溶液 400 ml 中に注入し、タービン型ホモミ
キサーを用い、７, 000 rpmでＯ／Ｗエマルションとし
た。このＯ／Ｗエマルションを室温で3時間撹拌してジ
クロロメタンを揮散させ、油相を固化させた後、遠心分
離機を用いて３,000 rpmで捕集した。これを再び蒸留水
に分散後、さらに遠心分離を行い、遊離薬物等を洗浄し
た。捕集されたマイクロカプセルは少量のマンニトール
を溶解した蒸留水を加えて再分散後、凍結乾燥して粉末
として得られた。マイクロカプセル中への酢酸クロルマ
ジノンの封入率は9６%で、マイクロカプセル中の薬物含
量は9.6%であった。

【００１６】実施例２ 酢酸クロルマジノン０．４ｇ、乳酸−グリコール酸共重
合体１．６ｇ以外、実施例１と同様にしてマイクロカプ
セルを得た。マイクロカプセル中への酢酸クロルマジノ
ンの封入率は97%で、マイクロカプセル中の酢酸クロル
マジノン含量は9.7%であった。

【００１７】実験例１ 実施例１，２で得られたマイクロカプセル 25 mg を 0.
1 ml の分散媒（5 mgのカルボキシメチルセルロースナ
トリウム、1 mg のポリソルベート 80、50 mgのマンニ
トールを蒸留水 1 ml に溶解した液）に分散して２０週
齢雄性 SDラットの首背部皮下に ２２G 注射針で投与し
た。 投与後経時的にラット腹部大動脈より脱血して屠
殺後、投与部位に残存するマイクロカプセルを取り出
し、この中の化合物を定量して算出した化合物の残存率
を表１に示す。

【００１８】

【表１】マイクロカプセル皮下投与後の化合物の平均残
存率 (n=3 - 5) ND: not done 薬物が４週間以上にわたって持続的に放出されているこ
とが確認された。

【００１９】試験例１ 実施例２で得られたマイクロカプセルを実験例１で用い
た分散媒に分散し、25mg/kgあるいは 100mg/kgの薬用量
で雄性ラット（１０−１１週令、CD(SD)IGS,チャールズ
リバー）の片側前立腺に軽麻酔下で局所投与した。分散
媒のみを同様に投与したラットを対照群とした。投与２
週間後に左右の前立腺を摘出し、体重補正をして分散媒
投与群に対する重量相対値を算出したところ、マイクロ
カプセル投与側では明らかに前立腺重量の減少が認めら
れたが、対側の前立腺では重量変化はほとんど認められ
なかった。

【００２０】

【発明の効果】本発明の製剤は前立腺に直接投与される
ため、従来の経口剤や注射剤に比べ少ない薬物量で効果
を発揮できるため、薬物が全身に循環したときの副作用
を低減することが可能となる。また、徐放剤として調製
したときは１回の投与で長期の治療効果維持が期待され
る。すなわち、本発明の製剤を１回前立腺に直接投与す
ることで、前立腺肥大またはこれに伴う排尿障害、とい
った疾患の改善が長期にわたり達成される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山縣 豊 兵庫県神戸市須磨区道正台１丁目１番８− 207号 (72)発明者 合谷 信行 東京都新宿区西新宿４丁目８番31号 マー トルコート新宿ガーデンハウス301号 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA10 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZC11

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモ
   ン剤を含有する前立腺局所投与用製剤。
2. 【請求項２】 徐放性製剤である請求項１記載の製剤。
3. 【請求項３】 抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモ
   ン剤が、酢酸クロルマジノン、酢酸オサプロン、酢酸サ
   イプロテロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよびア
   リルエストレノールから選ばれる１種または２種以上で
   ある請求項１記載の製剤。
4. 【請求項４】 抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモ
   ン剤が、酢酸クロルマジノンである請求項１記載の製
   剤。
5. 【請求項５】 抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモ
   ン剤を前立腺に局所投与する前立腺肥大症またはこれに
   伴う排尿障害の予防治療方法。