JP2818704B2 - 徐放性組成物およびその製造方法 - Google Patents

徐放性組成物およびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、有効量の活性成分を所
定の時間に亘って放出するようにした粒子の製造方法に
関する。これらの粒子は生体再吸収性および／または生
分解性の重合体または共重合体と混合した状態で１種ま
たはそれ以上の活性成分を含んでなる。本明細書におい
て、「活性成分」と言う用語は、病気の診断、治癒、鎮
静、治療または予防のためにヒトまたは他の動物に有利
に投与することができる治療学的に活性な物質または混
合物を示すために使用する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】徐放
性組成物として微粒子を製造する方法は周知である。当
該技術分野の現状においては、マイクロカプセルおよび
微小球(microsphere) は１種またはそれ以上の活性成分
を持続して放出する医薬組成物として説明されている。
【０００３】マイクロカプセルは一般に溶液中に重合体
および／または共重合体を懸濁または溶解させ、次に溶
媒を減圧除去することによって得られる。マイクロカプ
セル重合体および／または共重合をかなり高い含有量で
含む外被によって包み込まれた活性成分をかなり高い含
有量で含む芯(core)によって形成されている。完全な溶
媒の排除は決して実行できないので、マイクロカプセル
は少なくとも微量の溶媒をそれらの組成物中に含んでい
る。このことによって活性成分に関するカプセル化率(e
ncapsulation rate)は決して１００％にならない。
【０００４】微小球は同様に溶媒を用いて一般的に形成
される微粒子であり、重合体中で活性成分のより規則正
しい分配を呈する。微小球の形成の第二の工程、例えば
押出しおよび粉砕は不規則で不ぞろいな外表面を形成
し、どのようにしても非回転楕円形(non-spheroidal)に
なることを意味する。微小球の外表面に活性成分が存在
すると、また前記表面が不規則であると微小球の破裂(b
urst) 効果を正確に制御することが不可能である。さら
にまた、第一の工程において溶媒が用いられるので、溶
媒の完全な除去は実際には不可能である。
【０００５】
【課題を解決するための手段、作用および効果】これに
対し、マイクロボール(microball) と呼び得る本発明の
粒子は溶媒を使用せずに乾式で加工される。活性成分と
重合体とを乾式で混合することによって得られる固体組
成物は製薬技術分野で周知の慣用の方法によって製造さ
れる。重合体中での活性成分の分配は上述の微小球とほ
ぼ同じである。粉砕および篩分けの後、粒子を激しく攪
拌しながらゲル中に懸濁させる。その後、混合物を使用
した成分に応じて温度および時間を精密に制御して加熱
する。懸濁粒子は溶融し、そしてゲルの粘度が十分であ
る場合には、表面張力によって球形になり易い。粘度は
凝集を避けるようなものでなければならない。この操作
は“球形化(spheronization)”と呼ばれる。球形化がな
された時に、懸濁物を非常に急速に冷却（浸漬によっ
て）し、そして重合体の溶媒でもまた活性成分の溶媒で
もない洗浄剤を添加することによってゲルを解離させ
る。マイクロボールの表面の滑らかな構造が洗浄剤の保
持を確実に防止する。
【０００６】本発明のマイクロボールは有効量の活性成
分を所定の時間に亘って放出するようにした生体再吸収
性重合体に均一に分散させた１種またはそれ以上の活性
成分から成る生体再吸収性の刺激性のない医薬組成物で
ある。
【０００７】本発明のマイクロボールは非経口投与の部
位から制御された時間，活性成分の長期にわたる放出を
可能とし、また投薬頻度をできるだけ少なくし、従って
従来の毎日行う注射剤に伴う不快さおよび不便を最小に
する。従来の蓄積(depot) 注射と異なり、本発明のマイ
クロボールは生体中で生分解されて正常または実質的に
正常の代謝産物となり、生体組織に反応せじ、しかも重
合体の重量平均分子量および数平均分子量を調節するこ
とによって加水分解を行いおよび所定の速度で貯蔵(dep
ot) 部位から活性成分を放出するようにすることができ
る。
【０００８】本発明は、有効量の活性成分を所定の時間
に亘って放出するようにした粒子の製造方法であって、
前記粒子が１種またはそれ以上の活性成分を生体再吸収
性および／または生分解性重合体または共重合体および
適切な製薬用添加剤と混合した状態で含んでなるもので
あり、且つ前記粒子の大きさが特定の範囲にあるもので
あり、前記の粒子の製造方法が各成分を混合する工程、
得られた混合物をタブレット化(tabletting)および／ま
たは押出しする工程、得られたタブレット(tablet)また
は押出物を粉砕する工程、および粒子の適切な粒径範囲
を選択する工程から成る当該技術分野で周知の通常の経
路によって粒子を加工することを第一段階として包含す
るものである前記製造方法において、前記第一の段階で
各成分を乾燥状態で混合すること、および第一段階の後
の第二段階が、前記第一段階で得た粒子をいずれの成分
の溶媒でもないゲルであって且つ６０℃以上（上限温度
は成分の安定性によって限定される）において、親水ゲ
ルを使用する場合は約４０〜約５００ｍＰａ．ｓの粘
度、あるいはまた疎水ゲルを使用する場合は約３，００
０〜約１２，５００ｍＰａ．ｓの粘度を有するゲル中に
攪拌しながら懸濁させ、前記粒子を溶融するのに十分な
温度に前記ゲルを加熱してマイクロボールを形成し、前
記ゲルを冷却し、そして濾過によって前記マイクロボー
ルを回収することによって前記粒子を処理することから
なることを特徴とする前記の粒子の製造方法に関する。
【０００９】前記ゲルの粘度は、親水ゲルを使用する場
合に、６０℃以上において約８０〜約２００ｍＰａ．ｓ
であり、また疎水ゲルを使用する場合に、約５，０００
〜１１，０００ｍＰａ．ｓであり、また好ましい実施態
様においては、親水ゲルを使用する場合には約１００で
あり、また疎水ゲルを使用する場合には約９，０００ｍ
Ｐａ．ｓである。
【００１０】本発明はまた、このようにして得られた実
質的に回転楕円形(spheroidal form) の、外被上に活性
成分が実質的に存在しないマイクロボールに関する。
【００１１】重合体または共重合体と共に粉砕すること
ができる製薬学的に不活性な添加剤としては、ＰＶＰ、
マンニトール、カルボワックス（商品名：固形ポリエチ
レングリコール）、ポリエチレングリコール類、グリセ
リド類およびエチルセルロースが挙げられる。
【００１２】上述の溶融はガラス転移温度以上の温度に
おいてなされる。例えば、Ｄ、Ｌ−乳酸−グリコール酸
共重合体（５０：５０）については、温度は７５℃であ
りうる。本発明の方法は典型的ばタブレットを提供する
かまたは粉砕に際し、例えば１ｃｍの長さに切断しうる
製薬技術分野で周知の他の剤形を提供する。粉砕は凝固
粉砕装置で行うことができる。
【００１３】ゲルは疎水性または親水性でありうる。親
水ゲルはＰＶＰ、カルボキシメチルセルロース、ポロキ
サマー(poloxamer) および水のようなものであり、疎水
性活性成分に適しており、一般に工業的に使用されてい
る。ゲルに粒子を分散させるために本質的に本方法の初
めに、ゲルに活性成分と重合体との混合物を懸濁させる
間中攪拌し続けねばならない。例えば、注射用の製剤を
必要とする場合には、０．４５〜１０μｍのＰＴＦＥ膜
によって濾過を行うことができる。
【００１４】本発明の方法においては、機械的装置だけ
を使用する。本発明の方法は、スプレー微粉化、パンコ
ーティング(pan coating) 、流動床コーティング、コア
セルベーション(coacervation)によるマイクロカプセル
化および溶媒蒸発によるマイクロカプセル化とは異な
る。上記方法のいずれも均質なマイクロボールを得るに
は至らない。
【００１５】本発明で使用することができる活性成分の
群としては、中枢神経系に作用する薬剤、例えばモルヒ
ネ等の麻薬; ナロキソン等の麻薬(narcotic)桔抗剤；ペ
ントバルビタールナトリウム、クロルプロマジン等の抗
精神病剤；イミプラミン塩酸塩等の抗うつ剤；メチルフ
ェナデート、ニケタミド等の興奮剤；幻覚薬；ムモルハ
ン(mumorphan) メペリジン等の鎮痛剤；および食欲抑制
剤が挙げられる。
【００１６】他の群は、薬力学的薬剤、例えばレセルピ
ン等の抗高血圧剤およびパパベリン等の抗狭心症剤並び
にテオフィリンエチレンジアミン塩等の肺疾患の治療用
薬剤である。さらに他の群は、化学療法剤、例えば抗ウ
イルス薬；エメチン塩酸塩等の抗寄生虫薬；シクロヘキ
セミド等の抗真菌剤；トリエチレンチオホスホロアミド
等の抗腫瘍剤；代謝性疾患および内分泌機能に作用する
薬剤、例えばプロスタグラジン類；ヘパリン等のアテロ
ーム性動脈硬化治療剤；ステロイドおよび生物関連化合
物；バシトラシン、ポリマイシンＢ硫酸塩等のポリペプ
チド類；プロゲステロン等の天然および合成ホルモン
類；ヒドロコルチゾン等のステロイド性および非ステロ
イド性抗炎症剤；結晶性トリプシン等の血栓症に作用す
る薬剤；ビタミンＢ１２等のビタミン類；フェノバルビ
タール等の抗癲癇剤；その他である。名を挙げた特定の
薬剤は例示的なものであり、限定するものではないこと
を理解されたい。
【００１７】内分泌用薬剤は本発明においては特に有用
な化合物群を構成し、天然モルモン類として、またはあ
る程度まで同様に作用するかまたはトリプトレリン、ソ
マツリン等の天然ホルモン類を桔抗させる合成薬剤とし
て定義することができる。内分泌用薬剤には、それらに
限定されないが、受胎調節剤として機能するステロイド
類および非ステロイド類；プロゲストゲン類；エステロ
ゲン類；アンドロゲン類；抗アンドロゲン類；コルチコ
イド類；蛋白同化剤；および抗炎症剤がある。
【００１８】マイクロボールを形成するためにはいかな
る生分解性重合体も使用することができる。例示的であ
って限定するものではないそれらの例として、以下のも
のが挙げられる。すなわち、 ε−カプロラクトンの単独重合体および共重合体；変性
蛋白質；乳酸およびグリコール酸の単独重合体およびそ
れらの共重合体；ポリオルトエステル類；ポリ酸無水物
類；ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）；ポリホスファゼン
類；ポリアルキルシアノアクリレート類；ポリセタル(p
olycetal) ；多糖類、セルロースポリマー類；およびポ
リペプチド類；が挙げられる。
【００１９】グリコール酸または乳酸を用いて重合体を
製造する場合には、重合体の加水分解生成物には生体の
正常の代謝物質であるグリコール酸または乳酸が含まれ
る。上に挙げた他の化合物から重合体を製造する場合に
は、上記加水分解生成物はその単純構造体に同類であ
り、生体に有毒または有害な影響を何等及ぼさない。
【００２０】本発明の組成物に有用な重合体類および共
重合体類は米国特許第２，７０３，３１６号明細書、米
国特許第２，７５８，９８７号明細書および欧州特許第
０２４１１４号明細書に記載された方法によって製造す
ることができる。
【００２１】本発明に関し、良好に加工するために以下
の種々の重合体パラメータ；すなわち 結晶化度；重合度；重量及び数平均分子量；重量平均分
子量と数平均分子量との比に相当する多分散性値；ガラ
ス転移温度、すなわちＴｇ；が知られている。
【００２２】この基本的なパラメーターはゲル化したビ
ヒクル中での溶融に重要である。上に挙げた重合体パラ
メーターを用いてマイクロボールの放出曲線を調節する
ことができる。
【００２３】活性成分と重合体との相対的な割合は所望
の効果に応じて広範に変えることができる。活性成分は
制御された期間に亘って放出される量で存在させること
ができる。このことは必然的に従来の１回の投与量より
多い活性成分量を意味する。
【００２４】それらの割合は１％の活性成分と９９％の
重合体から９９％の活性成分と１％の重合体までの範囲
でありうる。良好な結果を示した割合が１０〜３０部の
重合体に対して１部の活性成分を含むものである。
【００２５】本発明のマイクロボールを使用することに
よって得られる薬動力学的結果は、非回転楕円形の粒子
あるいは通常の方法によって製造されたマイクロカプセ
ルに比べて非常に良好である。ラットに非経口的に投与
した場合には、マイクロボールはトリプトレリン(tript
oreline)については２０日の期間に亘って「プラトー
（平坦域）」相を有して本質的に二相の放出曲線を示
す。この第一の相は生理学的液体洗浄による重要な活性
成分の放出を示す。第二の相は「プラトー」相を有して
有効量の活性成分の持続した放出を示す。「プラトー」
相の持続期間は関連する活性成分−重合体によって左右
される。
【００２６】本発明のマイクロボールは非回転楕円形粒
子に比べて僅かな(limited) 破裂効果を呈し、生理学的
環境中において活性成分の有利な持続した放出を可能と
する。
【００２７】走査電子顕微鏡観察によって、マイクロボ
ールの表面はマイクロカプセル化されていない活性成分
結晶を含まずに均質であることが証明された。
【００２８】本発明の組成物は、マイクロボールを液状
ビヒクルに懸濁させることによって皮下細胞組織または
筋肉組織に注射器で注射するために調剤することができ
る。適切な液状ビヒクルとしては、水、規定塩化ナトリ
ウム溶液および油類例えばごま油、落花生油、植物油が
挙げられる。必要に応じて、また望むならば、補助剤を
添加することもできる。これらには、ポリソルベート８
０等の分散助剤、カルボキシメチルセルロース等の増粘
剤、クロルブタノール、メチルバラベン、プロピルバラ
ベン等の防腐剤およびモノステアリン酸アルミニウム等
の沈殿防止剤がある。ベンジルアルコール等の他の補助
剤も含まれる。
【００２９】
【実施例】本発明は以下の実施例の記載から更によく理
解されるであろう。
【００３０】実施例１ 本実施例ならびに実施例２〜４および実施例７〜１３に
おいては、以下に示した特性を有するポリ（ラクチド−
コ−グリコリド）〔poly(lactide−co−glycolide)〕を
使用した。
【００３１】重合体固有粘度(inherent viscosity)範囲
［０．１ｗ／Ｖ％クロロホルム溶液］：０．１〜５．０
ｄｌ／ｇ ラクチド（Ｄ，ＬまたはＬ）の割合：５０〜１００％ グリコリドの割合：０〜５０％ 平均分子量範囲； Ｍｗ：１，０００〜２０，００００ Ｍｎ：１００〜１０，００００ 多分散性値： Ｐ：２〜１０ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．４ｄｌ／ｇ、０．１ｗ／ｖ％クロロ
ホルム溶液；Ｔｇ：４０℃、示差走査熱量計（ＤＳＣ）
によって測定］１０ｇを粉砕し、２５０ｍｇのＤ−Trp
６ LHRH Acetate と混合した。混合物を７５℃で溶融し
た。タブレットを粉砕した。得られた０．５〜２００ミ
クロンの粒径の粒子をカルボキシメチルセルロースナト
リウムゲル（純水中１０ｗ／ｗ％）中に懸濁させた。
【００３２】制御して加熱して（２０℃、８０℃、２０
℃）、粒子を徐々に溶融させて、ホルモン類縁体を含む
ＰＬＧＡ５０／５０のマイクロカプセルとした。
【００３３】実施例２ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃，ＤＳＣによって測定］１０ｇを１ｇのＤ−
Trp ６ LHRH Acetate と共に同様に使用した。
【００３４】実施例３ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．４ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４０℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５０ｍｇ
のＤ−Trp ６ LHRH Pamoate と共に同様に使用した。
【００３５】実施例４ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを１ｇのＤ−
Trp ６ LHRH Pamoate と共に同様に使用した。
【００３６】実施例５ ポリ−Ｌ−ラクチド［ηinh ：１．２ｄｌ／ｇ、クロロ
ホルム溶液；Ｔｇ：６０℃、ＤＳＣによって測定］１０
ｇを１．８ｇのSomatuline Acetateと共に同様に使用し
た。溶融温度は少し高く８５℃であった。
【００３７】実施例６ ポリＬ−ラクチド［ηinh ：１．２ｄｌ／ｇ、クロロホ
ルム溶液；Ｔｇ：６０℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇ
を１．８ｇのSomatuline Pomaeteと共に同様に使用し
た。
【００３８】実施例７ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（７５／２
５）［ηinh ：１．０３ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；
Ｔｇ：５５℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを１ｇのＤ
−Trp ６ LHRH Acetate と共に同様に使用した。溶融温
度は８２℃であった。
【００３９】実施例８ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを１．４ｇの
コルチコトロピン(ACTH １−３９）と共に同様に使用し
た。
【００４０】実施例９ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５０ｍｇ
の噴霧乾燥したＤ−Trp ６ LHRH Acetate と共に同様に
使用した。
【００４１】実施例１０ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５０ｍｇ
の噴霧乾燥したSomatuline Acetateと共に同様に使用し
た。
【００４２】実施例１１ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを５００ｍｇ
の［Ｄ−Trp ６、des Gly １０］− LHRH エチルアミド
と共に同様に使用した。
【００４３】実施例１２ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５０ｍｇ
のナファレリンアセテート(Nafareline Acetate）と共
に同様に使用した。
【００４４】実施例１３ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．４ｄｌ／ｇ、０．１ｗ／ｖ％クロロ
ホルム溶液；Ｔｇ：４０℃、ＤＳＣによって測定］１０
ｇを粉砕し、２５０ｍｇのＤ−Trp ６ LHRH Acetate と
混合した。混合物を７５℃で溶融した。タブレットを粉
砕した。０．５〜２００ミクロンの粒径の得られた粒子
をシリコーン油（粘度：６０℃で９０００ｍＰａ．ｓに
相当）中に懸濁させた。制御して加熱して（２０℃、８
０℃、２０℃）、粒子を徐々に溶融させて、ホルモン類
縁体を含むＰＬＧＡ５０／５０のマイクロボールとし
た。
【００４５】実施例１４ ポリ（ε−カプロラクトン−コ−Ｌ−ラクチド）（２０
／８０）［ηinh ：０．５ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶
液；Ｔｇ：１８℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５
０ｍｇのＤ−Trp ６ LHRH Acetate と共に同様に使用し
た。溶融温度は低く、３５℃であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤン−マルク・ルイ フランス国．49800・トルラゼ．アンパ ス・デユ・シヤンプ・ド・ラ・クロワ. 18 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/52

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効量の活性成分を所定の時間に亘って
    放出するようにした粒子の製造方法であって、前記粒子
    が１種またはそれ以上の活性成分を生体再吸収性および
    ／または生分解性の重合体または共重合体と混合した状
    態で含んでなるものであり、且つ前記粒子の大きさが特
    定の範囲にあるものであり、前記の粒子の製造方法が各
    成分を混合する工程、得られた混合物をタブレット化お
    よび／または押出しする工程、得られたタブレットまた
    は押出物を粉砕する工程、および粒子の適切な粒径範囲
    を選択する工程から成る当該技術分野で周知の通常の経
    路によって粒子を加工することを第一段階として包含す
    るものである前記製造方法において、前記第一の段階で
    各成分を乾燥状態で混合すること、および第一段階の後
    の第二段階が、前記第一段階で得た粒子を６０℃以上
    （上限温度は成分の安定性によって限定される）におい
    て、ゲルが親水性である場合には約４０〜約５００ｍＰ
    ａ．ｓの粘度、あるいはまたゲルが疎水性である場合に
    は約３，０００〜約１２，５００ｍＰａ．ｓの粘度を有
    するゲル中に攪拌しながら懸濁させ、前記粒子を溶融す
    るのに十分な温度に前記ゲルを加熱してマイクロボール
    を形成し、前記ゲルを冷却し、そして濾過によって前記
    マイクロボールを回収することによって前記粒子を処理
    することからなることを特徴とする前記の粒子の製造方
    法。
  2. 【請求項２】 親水ゲルを使用する場合に、前記ゲルの
    粘度が６０℃以上において約８０〜約２００ｍＰａ．ｓ
    である請求項１記載の製造方法。
  3. 【請求項３】 疎水ゲルを使用する場合に、前記ゲルの
    粘度が６０℃以上において約５，０００〜約１１，００
    ０ｍＰａ．ｓである請求項１記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 親水ゲルを使用する場合に、前記ゲルの
    粘度が６０℃以上において約１００ｍＰａ．ｓである請
    求項２記載の製造方法。
  5. 【請求項５】 疎水ゲルを使用する場合に、前記ゲルの
    粘度が６０℃以上において約９，０００ｍＰａ．ｓであ
    る請求項３記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 実質的に回転楕円形の、外被上に活性成
    分が実質的に存在しない請求項１〜５記載の方法によっ
    て製造された粒子。
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