JP2000509403A - 不溶性活性成分の持続放出のための製薬組成物 - Google Patents

不溶性活性成分の持続放出のための製薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 少なくとも1種の水-不溶性活性成分の放出を持続させるための生物化学分解可能なポリマーを含有する、及び上記活性成分に結合されるD,L-乳酸又はL-乳酸の低分子量ホモポリマーを含む製薬組成物が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 不溶性活性成分の持続放出のための製薬組成物 本発明は、水-不溶性活性成分(water-insoluble active principles)の放出を 制御するための生物化学分解可能な(biodegradable)ポリマーを含む製薬組成物( pharmaceutical compositions)に関する。 生物化学分解可能なポリマーを含む放出を制御するための製薬組成物は、医薬 及び製薬上の製品の配給(distribution)のために非常に有用であり、しかもそれ らはしばしば標準的な医薬の処方について多くの有効な適用の多数のバラエティ ーが見出される。 放出を制御するための処方の単純な投与は、持続させる期間の中で活性成分の 緩やかな放出を保証する。 放出の制御するための処方のこのタイプの最初の適用の一つは、薬剤乱用の領 域においてである。敏感な、且つ標準の処方による限りは困難である、薬剤の使 用を常用させる患者の治療、それはその患者の協力を得ることが常に容易ではな い。かくして、標準の処方によって、望まれるモーメントで必要な治療を続行す ることをその患者が断ると言う危険が常にある。放出を制御するための処方にお いて、単純な投薬は、それが単純投薬によって得るために可能であるよりも長い 、一定の長さの期間のための他方の有効な治療を保証する。 放出を制御するための処方は、長い治療がしばしば必要である癌の治療のよう な適用において等しく特に有用である。 これらの処方のその他の重要な適用は、例えば相対的に一定濃度での活性成分 の継続的な放出が一定の長さの期間必要である避妊に関連するようなホルモン治 療の分野においてである。 放出を制御するための製薬組成物は、各種の生薬において提案されることがで きる。かくしてインプラント処方、同じく経口又は非経口投与をさせる処方があ る。経口の処方は、容易に嚥下され又は消化されることができる錠剤又はカプセ ルの形態において通常的に存在する。 非経口の処方は、ミクロ顆粒、ミクロ球体又はミクロカプセルの形態において 目立って存在する。 治療の望ましい形態のねらいと状況に従い、インプラントは非経口の処方で時 折好ましく適用され得る。この好みは、それが治療のプロトコールに関してある 種の応用性を有することが望ましいケースにおいて特に実在する。非経口の処方 に関して、もしそれがいずれかの理由のために必要とされるべきものであるなら 、インプラントは、活性剤の完全な放出が起こる前にその治療を止めるために外 科的に除去することができるという有利性が存在する。 本発明に従う製薬組成物は、インプラント、ミクロ顆粒及び/又はミクロ球体 の形態において特に存在させることができる。 容易な生物化学分解可能なポリマーの発見は、放出を制御するための製薬組成 物の分野の技術をかなり前進させる。それは、そのポリマーが時間の一定の経過 の中で劣化しようとしていることを知っているようなヒト又は動物の身体内にポ リマーを含む製薬組成物を導入することができるという有効性があり、かくして 患者の身体の中にいずれかの外因物質の残存の障害なく、その活性成分の緩やか な放出を許す。 生物化学分解可能なポリマーがポリラクチド(polylactide)とポリグリコリド( polyglycolide)のコポリマー及びホモポリマーに関与している限りは、それらは 二酸化炭素及び水のような害にならない成分に分解される容易な化学分解可能性 があり、且つ活性成分の放出の後の時点においていずれかの残留物を残すことが ないことから、放出を制御するための処方において特に好適である。 米国特許第3,773,919号はポリラクチドを含む医薬のポリマー組成物を記載す る。それは、本発明が例えば繁殖力の調整又はホルモン代用治療において使用さ れるホルモンのためのある種の医薬のために、遅延させる投与又は緩やかな放出 を持続するために要求される医薬のために特に重要であることが挙げられる。 それは、ミクロ顆粒のようなインプラントが、活性成分の及び/又はそのポリ マーの分解前に溶媒の使用を避ける「ドライプロセス」に従って作製することが できることを注目することが望ましい。これは、その問題が治療目的のための組 成物の使用に妥協することができる残余の溶媒の痕跡にいつも遭遇する、ミクロ カプセル内包化のようなプロセスの欠点を避ける。本出願人は、ミクロ顆粒とイ ンプラントの作製のためのこの「ドライプロセス」を完成している。このプロセ スは、本出願人が所有するスイス特許679 207号中に記載されている。このプロ セスに基づくミクロ顆粒は、ほぼ1ヶ月の期間を越えて活性物質の規則的な放出 を許す。 しかしながら、2ヶ月又は3ヶ月又は4ヶ月のかなりの長さを越えて水-不溶 性活性成分の持続した放出を許す、製薬組成物の更なる存在の要求がある。 現に、全く驚くべきことに且つ予期しない手段において、本出願人は、1ヶ月 よりも長期の期間、特に2又は3ヶ月、又はさらに長期の期間を越えて、水-不 溶性活性成分の放出を制御することを許す製薬組成物の新規のタイプを完成する ことができた。 本発明に従う製薬組成物は、それが低分子量を持った乳酸のホモポリマーを含 むという事実によって特徴付けされる。 そのポリマーは、D,L-乳酸の又はL-乳酸のホモポリマーとすることができる 。本出願人は、このポリマーの使用が、2から3ヶ月、或いはさらに長い間、活 性成分の緩やかな及び規則的な放出を得ることができることを発見している。 この結果は、このケースにおいて使用されるポリマーが、低分子量を有するポ リマーであることにおいて、さらに驚くべきものである。事実、該ポリマーのよ り低い分子量はそれの分解速度をより意味深くするであろうことを考える一つと なろう。本出願人は、しかしながら、これがD,L-乳酸の又はL-乳酸のホモポ リマーによるものでないことを発見した。 実施において、L-乳酸のホモポリマーの分子量は、ほぼ1,000から30 ,000の間、好ましくはほぼ3,000から15,000の間から有利には選 択され、さらにより好ましくは約4,000である。 D,L-乳酸のホモポリマーの分子量は、ほぼ1,000から30,000の 間、好ましくはほぼ2,000から20,000の間、さらにより好ましくはほ ぼ2,000から6,000の間から有利には選択される。 本発明に従う製薬組成物においてポリマーのパーセンテージは、98から70 %の間、好ましくは95から75%の間、さらにより好ましくは85から75% の間である。 このタイプのポリマーの使用は、かくして、水-不溶性に作られている活性成 分の緩やかな且つ累進的な放出を得ることを可能にする。 本発明に従い、「水-不溶性活性成分」は、水溶液中にそれ自身が溶解できる が、しかし該活性成分の不溶性塩に変化させることによって不溶性とされる活性 成分であると解される。 本発明の関連において、「水-不溶性」とは、室温及び緩やかな撹拌の条件に おいて100μg/mlの限界を超えることがない(USP,United States Pha rmacopoeaによる表示)、水中での溶解度を意味すると解される。 本発明に従う水-不溶性とされた活性成分は、タンパク質、ポリペプチド、ホ ルモンの中から選択される。特に、その活性成分は、オキシトシン、バソプレシ ン、ACTH、カルシトニン、LH-RH又はそれの類似物、土皮増殖因子、プ ロラクチン、インヒビン、インターフェロン、ソマトスタチン又はバプレオチド のようなそれの類似物の1つ、インシュリン、グルカゴン、心房性ナトリウム利 尿因子、エンドルフィン、レニンの消化性インヒビター、成長ホルモン放出因子 、ぺプチドT同じくそれの合成類似物の、製薬土許容される塩の中から選択され ることができる。 該活性成分の製薬土許容される不溶性の塩は、パモエート(pamoate)、タンニ ン酸塩、ステアリン酸塩又はパルミチン酸塩から有利には選択され得る。 本発明はかくして、低い分子量を有するとともに上記活性成分と密接に結合さ れているD,L-乳酸の又はL-乳酸のホモポリマーを含む、少なくとも1種の水 -不溶性活性成分の放出を制御するための製薬組成物に係わる。 本発明に従う製薬組成物は、インプラント、ミクロ顆粒又はミクロ球体の形態 においてそれ自身提供することができる。 本発明に従うインプラントとミクロ顆粒は、スイス特許第679 207号中に記載 された顕著な一つとして知られる方法に従って作製することができる。 かくして該活性成分とポリマーの粉末の形態における両方は、室温(約25℃) またはそれよりも低温、例えば5‐10℃で、ボールミルのような適当な装置中 で乾燥する時混合される。 いったんその混合物が十分に均質化されると、累進的な圧縮および同時に押出 し成形される以前に累進的な加熱を受ける。 予備圧縮及び予備加熱されている該混合物は、次いで最も普通には、ほぼ80 ℃から100℃の間の温度で押出し成形(extrusion)を受ける。その押出し成形 は50から500kg/cm2の変動する圧力の下で実行することができる。 かくして押し出された細線は、冷却し、次いで短棒、又はそのインプラントが 関係する限りは別な形態に切断される。 本発明に従うインプラントを作製する代替的な方法が実施例1に記載される。 ミクロ顆粒が関係する限りは、その押出し生産物は冷却され、次いで0〜−3 0℃の間の低温で粉砕される。そのミクロ顆粒は次いで、それらの方向に従って 分類される。 本発明の枠組み内において、ミクロ顆粒のサイズは有利にはおよそ15μmで ある。本発明に従うミクロ球体は、来国特許第3,773,919号中、他の中に記載さ れた方法に従い作製することができる。この方法に従い、活性成分は有機溶媒中 のポリマー溶液中に分散される。ポリマー溶媒系と和合しない薬剤が加えられ、 その温度と圧力が次いで変更される。これは、「コアセルベーション」と称され るすなわち、分散された活性成分を持つポリマーの沈殿化の現象であり、活性成 分の分子が分散されたポリマーのマトリックスからなるミクロ球体を生産する原 因となる。かくして得られたミクロ球体は濾過によって分離され、次いで乾燥さ れる。 本発明に従うミクロ球体のサイズは有利にはおよそ40μmである。 本発明の有利な実施態様に従い、全重量に比した活性成分のパーセンテージは 、ほぼ1から45%の間、もしそれがミクロ顆粒又はミクロ球体の問題であれば 、好ましくはほぼ5から10%の間、もしそれがインプラントの問題であれば、 ほぼ2から30%の間、好ましくは5から25%の間、さらにより好ましくは1 5から25%の間とされる。 本発明の実施態様の特に好適な形態において、活性成分の有効量は少なくとも 1ヶ月、好ましくは少なくとも2ヶ月、さらにより好ましくは3ヶ月よりも多く の間放出される。 本発明に従う放出のプロファイルは「バースト作用」すなわち、直後にかなり の放出、引き続いて長期間にわたる緩やかで規則的な放出を示すことができる。 図1,2及び3は、活性成分の異なるパーセンテージを持った本発明に従うイ ンプラントから得られる放出のプロファイルを示す。 以下の実施例は、本発明の特別な態様を良く説明するために意図されたもので あるが、いずれにおいても限定として考慮することはできない。 実施例1 三方向ミキサーの助力によって、ほぼ4,000の分子量を有するL-ポリ乳 酸であり且つB0EHRINGER INGELHEIM社によって販売される、L104と称される ポリマーが、バプレオチドパモエート(vapreotide pamoate;スイス国のN0VA B I0CHEMによって販売されるソマトスタチンの類似物)と混合される。 その混合物は、メノウ粉砕器中で均質化され、次いで脱イオン化される。 得られた混合物の押出し成形は、押出成形機(extruder)ビストン上でほぼ80 ℃の温度で実行される。 かくして得られたフィラメントは次いで、外科用メスによって長さにおいて15 mmの円柱状のインプラントに分割される。 実施例2:本発明に従うミクロ顆粒の作製 該プロセスは室温で冷却されたフィラメントを得るまでは実施例1と同じであ る。次いでそれらは小さな塊に切断され、最終的に−30℃で粉砕される。篩別 の後、15μm又はそれ以下の平均寸法を持つミクロ顆粒が捕集される。 その化学分析が、コポリマー塊内に活性物質の分散した完全に均質と確認した 押出された及び粉砕されたサンプルについて実行した。 実施例3:動物中への移植(implantation)及び放出曲線 15,20及び25%の活性成分のパーセンテージを用いる実施例1における 通りにインプラントを作製した。各インプラントは、2.5Mラドの投与量でガ ンマ線照射によって滅菌した。 インプラントのそれそれのタイプはSprange Dawleu血統からの雄アルビノラッ トの首の皮膚の皮下組織内に注入され、そのラットは8から9週令であり、33 0から340gの間の平均重量を有する。その注入は、ドイツのS.F.M.に よって提供されるプロトタイプのトロカールによってなされる。 血液サンプルは、次いで活性成分の放出量をRIA投与によって測定する。図 1,2及び3は、活性成分の異なるパーセンテージ(15,20及び25各%) による放出曲線を示す。それは、持続した放出が4ヶ月(120日)を越えて記 録されたことを示すであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF ,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE, SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S D,SZ,UG),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU ,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH, CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,G B,GE,GH,HU,IL,IS,JP,KE,KG ,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT, LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,MX,N O,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG ,SI,SK,TJ,TM,TR,TT,UA,UG, US,UZ,VN,YU (72)発明者 オーソリニ,ピエロ スイス国 1920 マルティニー リュ ド ゥ ロピタル 11 (72)発明者 ハイムガルトナー,フレデリック スイス国 1844 ヴィユヌーヴ ルート ドゥ ラ リヴァズ 9

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 少なくとも1種の水-不溶性活性成分の放出を制御するための製薬組成物 であり、上記活性成分と組み合わせた低分子量のD,L-乳酸の又はL-乳酸のホ モポリマーを含むことを特徴とする組成物。 2. D,L-乳酸のホモポリマーの分子量がほぼ1,000から30,000 、の間、好ましくはほぼ2,000から20,000の間、さらにより好ましく はほぼ2,000から6,000の間であることを特徴とする請求項1記載の製 薬組成物。 3. L-乳酸のホモポリマーの分子量がほぼ1,000から30,000の間 、好ましくはほぼ3,000から15,000の間、さらにより好ましくは約4 ,000であることを特徴とする請求項1記載の製薬組成物。 4. ポリマーのパーセンテージが98%から70%の間、好ましくは95%か ら75%の間、さらにより好ましくは85%から75%の間であることを特徴と する請求項1〜3のいずれか1項記載の製薬組成物。 5. 水-不溶性活性成分が、オキシトシン、バソプレシン、ACTH、カルシ トニン、LH−RH又はそれの類似物、上皮増殖因子、プロラクチン、インヒビ ン、インターフェロン、ソマトスタチン又はバブレオチドのようなそれの類似物 の1つ、インシュリン、グルカゴン、心房性ナトリウム利尿因子、エンドルフィ ン、レニンの消化性インヒビター、成長ホルモン放出因子、ペプチドT同じくそ れの合成類似物の、製薬上許容される塩の中から選択されることを特徴とする請 求項1〜4のいずれか1項記載の製薬組成物。 6. 製薬学的に許容される塩が、パモエート、タンニン酸塩、ステアリン酸塩 又はパルミチン酸塩の中から選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれ か1項記載の製薬組成物。 7. 活性成分がバプレオチドパモエートである請求項1〜6のいずれか1項記 載の製薬組成物。 8. 全重量に比した該活性成分のパーセンテージがほぼ1から45%の間であ ることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項記載の製薬組成物。 9. それがインプラントの形態において提供されることを特徴とする請求項1 〜8のいずれか1項記載の製薬組成物。 10. それがミクロ顆粒の形態で提供されることを特徴とする請求項1〜8の いずれか1項記載の製薬組成物。 11. それがミクロ球体の形態で提供されることを特徴とする請求項1〜8の いずれか1項記載の製薬組成物。 12. 全重量に比して活性成分のパーセンテージがほぼ2から30%の間、好 ましくはほぼ5から25%の間、さらにより好ましくは15から25%の間であ ることを特徴とする請求項9記載の製薬組成物。 13. 全重量に比して活性成分のパーセンテージがほぼ1から45%の間、好 ましくはほぼ5から10%の間であることを特徴とする請求項10又は11記載 の製薬組成物。 14. 活性成分の有効量が少なくとも1ヶ月間、好ましくは少なくとも2ヶ月 間、さらにより好ましくは3ヶ月間以土の期間放出されることを特徴とする請求 項1〜13のいずれか1項記載の製薬組成物。
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