JP3941878B2 - 生物分解性放出制御溶融紡糸デリバリーシステム - Google Patents
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Description
発明の背景
本願は、1992年6月3日に出願されたU.S.S.N. 893,238号の一部継続出願である。
本発明は、生体作用薬剤(bio-effecting agent)、例えば医薬有効成分又はホルモン性化合物用に、キャリヤー又はホスト材料(host material)として溶融紡糸生物分解性ポリマーを使用する新規放出制御デリバリーシステムに関する。
規定の間隔で一回投与量を多くの回数投与するのとは対照的に、コントロールされた様式において長時間にわたって有効成分を放出する薬剤を一回の投与量で投与する利点は、医薬の技術分野において以前から認識されている。長時間にわたって薬剤の血中濃度が一定かつ均一であるということが患者及び臨床家に対して好都合であるということも、同様に認識されている。制御又は持続放出投与形態の様々な利点は周知である。最も重要な利点のうち、(1)胃、腸又は活性のある他の部位において局所活性を与える薬剤の増加する接触時間、(2)特異的な吸収部位を有する薬剤に関して増加しかつより効果的な吸収、(3)一定時間当たりの投与回数を減少する可能性、(4)全体の薬剤量のより少ない使用、(5)局所的及び／又は全身性副作用の最小化又は除去、(6)慢性投与に関連する薬剤蓄積の最小化、(7)改良された治療効率及び安全性、(8)薬物濃度の変動の減少、及び(9)全体的な疾患の管理のためのよりよい患者のコンプライアンスがあげられる。
さらに、持続放出ドラッグデリバリーには、患者の労働時間の損失がより現象することによって患者の金銭面を守ること及び入院を減らし、医者に通う回数が減少するということを含む多くの重要な非治療上の結果があると、多くの専門家達は信じている。
一定の設計パラメーターは、適当なドラッグデリバリーに対して重要である。一般的に、それらは、(1)標的組織に対する薬物の送達、(2)所定期間に関する正確な時間的パターン(temporal pattern)における薬物の供給及び(3)望ましい分布様式及び時間的パターンにおいて薬物を提供するデリバリーシステムの作成である。制御又は持続放出ドラッグデリバリーシステムは、これらのパラメーターを操作することを意図し、従来の医薬投与に比べた時に後述する利点を達成するものである。
有効成分の放出制御は、有効成分の放出がマトリックスを通る拡散又はマトリックスの浸食により完了する経口投与形態、例えば錠剤及びカプセル剤に従来から集中してきた。従来の処方は、有効成分の放出を延長する第一の薬物キャリヤーとしてワックス又は親水性ゴムを使用する。ワックスの処方において、薬剤は溶融状態のワックスマトリックスに分散される。この方法には、薬剤の考えられうる分解及び／又は結晶の形成という不都合があり、それは治療剤としての活性又は有効性を減少する。錠剤上にポリマー性コーティング剤又はラミネート剤を使用する他のシステムは、胃部分泌がその活性を破壊する胃において、錠剤の崩壊を遅らせ、かつ時期尚早の放出から有効成分を保護する。さらに他のシステムは、水膨潤性ヒドロゲルマトリックスを使用し、マトリックスの表面から中心への膨潤及び続く薬剤の拡散により薬剤の放出をコントロールする。放出制御プロダクトを製造する一般的な方法については、Sustaned And Controlled Release Drug Delivery Systems、ロビンソン(Robinson)、ジョセフ(Joseph R.)、Ed.138〜171頁、1978年、Marcel Dekker,Inc. N.Y.、N.Y.を参照されたい。
さらに最近では、薬物に関するマトリックス又はキャリヤーとしての生物分解性ポリマーの使用が、さらに流布してきた。例えば、動物に植込まれる生物分解性の物品、例えば調剤用賦形剤(dispensing vehicle)の使用は、動物の体により破壊されるか崩壊され、吸収されるか代謝されるか、そうでなければ体から自然に除去される残留物(residue)又は部分になることが意図される。これらの移植可能なポリマー性構築物の初期の形態は、米国特許第3,882,699号に例示されており、それは、生物分解性ポリマー材料において分散され、固体の形状に形づくられた薬剤を開示している。この特許は、薬剤が速く放出するために結晶性の低い乳酸ポリマーの使用を必要としている。薬剤／ポリマー混合物の均質溶液を形成するために溶剤が使用され、生成物を形成するために押し出し、成形又は圧縮技術が使用される。
体内で生体浸食される(bio-eroding)ポリマーを使用する多くのドラックデリバリーシステムが開示されている。例えば、米国特許第4,888,176号、第4,891,225号、第4,757,128号、第4,093,709号は、薬剤を送達するための物品を作るためにポリ酸無水物、ポリ(オルトエステル)及びポリ(オルトカーボネート)の使用を開示している。これらの特許及び他のものは、持続(sustained)期間にわたって薬剤を放出制御するための薬剤マトリックスとして生物分解性合成ポリマーを取り扱っている。これらのデリバリーシステムは、ポリマーマトリックスに薬物を物理的に閉じ込めるために、従来の溶液流延、押し出し又は成形技術を使用して作り上げられている。溶液流延法は、溶剤を使用して薬剤及びポリマーの溶液を製造すること及び溶剤を除去して推定上緊密な物理的接触状態においてポリマー及び薬剤の残留物をそのままにしておくことを包含している。その後、その残留物は、従来の熱可塑性加工方法を使用して、さらに加工されるか形作られる。本発明は、実質的に溶剤を含まない状態でポリマーを加工することにより、溶剤の使用に関連した不都合を避けるものである。溶剤を含まないことは、本発明を実施するのに一般的に必要である。
他の従来の熱可塑性加工技術には、溶融紡糸技術の使用が包含される。例えば、イルウィン(Irwin)に与えられた米国特許第4,335,232号は、溶融紡糸芳香族コポリエステルを開示し、また、オカマト(Okamato)に与えられた米国特許第4,072,658号は、ポリスチレンの溶融紡糸を開示している。これらの従来の溶融紡糸技術は、供給原料を持続した熱処理にかけることを包含しており、それは、ビルメイヤー(F.Billmeyer,Jr.)のTextbook Of Polymer Science、518〜522頁(Wiley International Edition 2d)に記載されている。従来の紡糸方法は、ポリマーを溶融すること又は溶液中にポリマーを溶解すること(例外は、ポリテトラフルオロエチレンのようなポリマーの水性分散液である。)、続いて液体の除去及び焼成を必要としている。これらの溶融紡糸方法において、溶融ポリマーは、紡糸口金といわれる多くの小さな穴を有するプレートを通り一定の速度でポンプ式に押し出される。ポリマーは、通常は、熱いグリッドとそれを接触すること又は押し出し型スクリューの使用により溶融され、計量型ポンプに直接通される。フィラメントは紡糸口金から空気中に出てきて、そこで冷却し始める。繊維が凝固する時、それらは集められ、繊維を一定方向にするために引っ張られる。乾燥紡糸及び浸潤紡糸の両方において、ポリマー又はポリマー誘導体は、繊維を形成する前に溶液に入れられる。
薬剤及び他の活性な物質に施される従来のすべての熱可塑性加工技術には、多くの明白な欠点がある。ポリマーの溶融段階の加工温度は、ポリマーのタイプで変わり、それは薬剤の安定性を維持するには高すぎることがしばしばである。薬剤／ポリマー相互作用又は薬剤の崩壊が生じるかもしれず、それは薬剤を不活性にするか、その意図する目的に関する有効性を減じる。生物分解性ポリマー、例えばポリ酸無水物は、溶液流延の間に壊れず、得られた生成物のそれらの構造上の結合性を維持するために分子量がより高いことが要求される。
文献には、ポリマーシステムからの薬剤の放出は多くの因子によることが開示されている。一つの決定的な因子は、ポリマーにある結晶性の程度である。結晶性が高くなればなるほど、ポリマーの崩壊の速度は遅くなり、従って、ポリマーマトリックスからの薬剤又は有効成分の放出は遅くなる。逆に、結晶度の小さいポリマーは、一般的に、より短い時間において有効成分の放出を行うことにより、より容易にあるいはよりすばやく、崩壊する。薬剤におけるポリマーの結晶度の効果の議論に関して、“Using Biodegradable Polymers In Advanced Drug Delivery Systems”、シャット(Schacht)著、Etiens 41、Medical Device Technology、1月〜2月1990年;及びフローリー(Flory)、ポール(Paul J.)著、Principles Of Polymer Chemistry、5th Ed.、1996年を参照されたい。結晶度に関する事柄は、ポリマーの分子量とその結晶構造とのバランスを保ち、望ましい放出速度と持続期間を得ようとすることにより処理されてきた。従来の加工技術は、この事柄を解決するのに、実際的、再現可能及び費用効果的な方法をもたらしてこなかった。
本発明は、従来の生物分解性のシステムと比較して、結晶性ポリマーの使用に関して著しい利点を有している。本発明の組成物は、最終生成物の非晶性をより高くし、その結果としてポリマーの崩壊速度が高まり、従って、ポリマーマトリックスからの薬剤又は有効成分の放出が速くなることになる。本発明が紡糸マトリックスに対してより高い非晶性を与えることができることにより、以前は多くの適用において放出するには結晶度が高すぎると考えられていたポリマーの使用が可能となっている。また、結晶性ポリマーのより高い非晶状態への変換は、崩壊速度をより予測可能にする。従って、本発明は、結晶性ポリマーに対して非晶性ポリマーの比率が高く、従来のポリマー加工を越える重要な利点を提供する組成物を提供する。また、非晶性ポリマーは、結晶性ポリマーに比べてより均一な放出性を提供し、かつ有効成分の生物分解性を増強する傾向がある。
さらに最近では、薬理学的性質を有する物質を製造する新規方法が、米国特許第4,855,326号に開示された。この特許は、糖を薬剤と組み合わせること及びその組み合わせを容易に水に溶解するフロス(floss)又は繊維に紡糸することを開示している。米国特許第5,011,532号において、その開示は油性物質、例えば植物油、ベビーオイル(baby oil)、マーガリン、ラノリン、ココアバター等についてと、親水性の欠如が油性物質を糖と混合すること及び綿キャンディ(cotton candy)紡糸機械或いはその等価物において混合物を溶融紡糸することによりどの程度変えられるかについて論じている。そのように改質されると、その生成物は水に分散し、コロイド状又は疑似コロイド状分散液を形成する。
物質を一つ以上の糖と紡糸することに関連する他の開示は、1989年10月10日に発行された米国特許第4,873,085号、1991年7月23日に発行された米国特許第5,034,421号、1991年7月2日に発行された米国特許第5,028,632号及び1991年3月5日に発行された米国特許第4,997,856号に見出される。上記特許及び特許出願に記載された生成物は、すべて、綿キャンディ機械において加工することにより製造されたものである。綿キャンディ機械の実例は、オハイオ州シンシナティーのGold Medal Products Co.により製造されるEcono Floss Model 3017である。上記明細書に記載された方法は、フロス、繊維等のような材料を製造するために紡糸される供給材料として糖(類)の使用を包含している。従って、上記明細書に記載された技術は、糖の物理的性質に頼っている。
従来の熱可塑性加工に関連する欠点をもたずに作られ、選ばれた速度で所定時間にわたって有効成分の放出をコントロールできる生物分解性非サッカライドポリマーキャリヤーをベースとする生体作用有効成分(bio-effecting active)を動物に送達させるための放出制御組成物、例えば治療剤及び予防剤の必要性があることは明らかである。本発明は、そのような組成物を提供し、効果がありかつ費用効果のある製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
図1は、ポリグリコリドポリマーマトリックスから放出されたバンコマイシン薬剤の量を示すグラフである。
図2は、6日〜14日における放出プロフィールをよりよく示すために図1の一部を拡大したものである。
発明の概要
本発明は、独自の放出制御組成物及びそれらの製造方法に関する。より具体的には、本発明は、非サッカライド生物分解性ポリマー及び生体作用薬剤(bio-effecting agent)を溶融紡糸することにより形成した生物分解性放出制御組成物に関する。
本発明のため、以下の定義を適用する:
用語「生物分解性」は、生物学的条件、例えば人又は他の動物の体内に存在するものを含む作用により崩壊される能力を意味する。より具体的には、この用語は、好ましくは無害、無毒であり、かつ直ちに排泄されるか身体により代謝されるより小さい単位へのポリマーの物理的又は化学的破壊を意味する。その用語は、浸食及び拡散の概念を含む。浸食は、不均質又は均質のいずれかに一般的に分類される。前者は、有効成分を含有するポリマーマトリックスの表面の浸食をいい、後者は、表面の下から有効成分を含有するマトリックスの本体への浸食をいう。生物分解は、有効物質の放出及び崩壊生成物の吸収を可能にする原理(principle)である。多くの因子が生物分解、及び、それ故に、ポリマーの性質、有効成分のタイプ、生成物の形態及び表面積、有効成分に対するマトリックス又はキャリヤーの比率、ポリマーの結晶度の程度、有効成分／ポリマー混合物の製造方法等を含む放出制御において役割を担っている。本発明の組成物は、体内で自己調節フィードバック機構に対して応答を行うのが好ましい。体内の液体は、ポリマーを攻撃する成分の源であり、それはキャリヤー物質の浸食及び有効成分の放出を可能にする。加水分解、pH、酵素、胆汁(bile fluid)及び体内に存在する機械力のような因子は、生物分解に貢献することができる。従って、所定の適用について、選択されたポリマーのタイプは、送達部位が存在するそれらの因子に合うように変えることができる。例えば、もし目的が胃における放出を回避して、小腸に一定レベルを送達することであるならば、pH-感受性ポリマーを選択してもよい。一方、組成物が体内、例えば閉塞性創傷(closed wound)中に植込まれるべきならば、そのポリマーは、所望の期間、ポリマーの加水分解を受けずに十分に安定であるべきである。
用語「放出制御(controlled release)」は、前もって選択されるか或いは望ましい速度における有効成分の放出を意味する。この速度は、適用によって変えることができる。望ましい速度としては、高速(fast)又は即時的(immediate)放出プロフィール、及び遅延性、持続性又は続発性放出があげられる。放出パターンの組み合わせ、例えば、初期に上昇する(spike)放出、それに続く低レベルの持続放出が意図される。
用語「生体作用有効成分(bio-effecting active)」には、治療剤、例えば、医薬として又は薬理学的に有効な薬剤(agent)、例えば薬剤(drug)及び薬物(medicament)、及び予防薬、診断薬及び動物に見出される状態、感染及び疾患を治療するか防ぐのに有用な他の化学物質又は物質が含まれる。本発明の組成物は、ヒト及び他の哺乳類に特に有効であるが、他の動物、例えば魚類及び鳥類、又は植物、昆虫及び他の器官においても使用しようとするものである。
水溶性及び水不溶性薬剤の両方は、本発明に包含されるデリバリーシステムに有用であることが見出されてきている。この適用のために、水溶性及び水不溶性薬剤という用語を、以下のように定義する。「水溶性」薬剤は、30部までの溶剤が1部の薬剤を完全に溶解するのに必要とされることを意味する。用語「水不溶性」薬剤は、30部より多い溶剤が1部の薬剤を溶解するのに必要とされることを意味する。これらの用語のさらなる論議については、USP XXII、1807頁を参照されたく、それは参照文献としてここに含まれるものとする。該組成物を、一つの処方に即時放出、中間の(intermediate)放出及び持続放出の態様を組合わせる特有の放出制御プロフィールを得るために使用することができる。
用語「溶融紡糸」を、請求の範囲(claim)に使用してきている。しかし、本発明の文脈において、「溶融紡糸」は、固体の供給原料、即ち生物分解性ポリマー／生体作用有効成分の組合わせを、加工の間に、温度、熱勾配(thermal gradient)、機械力、流動性及び流量(flow rate)の組み合わせにかけることを意味し、それは綿キャンディを製造するための機械の作動中に供給原料に加えられるものと匹敵する。このことは、ポリマー−加工技術における溶融紡糸という用語の使用と対照的である。従来の「溶融紡糸」は、オリフィスを通って直接的な圧力下で押し出される前に、比較的長期間、液体又は溶融条件下で保持されるポリマーを押し出す方法を記載するため、ポリマーの専門家により使用される。
「フラッシュフロー(flash flow)」は、本発明の方法においては、次粒子(subparticle)レベルにおいて内部流動させるのに十分な温度及び剪断応力条件に固体キャリヤー材料(例えば、熱可塑性材料)をかける時に生じる現象をいう。この条件により、材料を崩壊することなく、物理的及び／又は化学的構造の変化が生じる。次粒子レベル、好ましくは分子レベルにおいて材料の移動を可能にするのに十分に、材料の下部構造を破壊する時、内部流動が生じる。分子レベルにおいて、内部流動は、互いに関連する分子の移動を意図する(contemplate)。
フラッシュフロー加工は、幾つかの方法により達成することができる。フラッシュ加熱(flash heat)及びフラッシュ剪断(flash shear)は、使用することができる二つのそのような方法である。フラッシュ加熱方法において、供給原料の一部が、塊の残部に関して次粒子レベルで移動し、かつ紡糸ヘッドの境界面に提供される開口部から出るという、内部流動状態を引き起こすのに十分に供給材料は加熱される。紡糸ヘッドに生じた遠心力は、流動する供給材料をヘッドから外に向かって放り出し、そのため、それは構造が変化する。流動可能な供給原料を分離し、排出するのに要求される力は、紡糸ヘッドから生じる遠心力のみである。フラッシュ加熱方法は、非晶性マトリックス、例えば本発明において使用される糖フロス(sugar floss)を製造する一つの方法である。
フラッシュ剪断方法において、キャリヤー、例えばサッカライドをベースとした材料が、流動剪断力(fluid shear force)の適用において内部流動を受ける点まで不溶化されたキャリヤーを含む供給材料の温度を上昇することにより、剪断フォーム(shearform)マトリックスは形成される。供給原料は、内部流動状態において前進させられかつ突出されると同時に、破裂的流動剪断力にかけられ、元の供給原料のものとは形態学的に異なる多くの部分又は塊を形成する。
多くの塊は、流動剪断力と接触した後に実質的に直ちに冷却され、凝固するまでフリーフロー(free-flow)条件にし続けられることが可能である。
ラッシュ剪断方法は、不溶化供給原料の温度を上昇するための手段及び突出するためにそれを同時に前進させるための手段を有する装置において行うことができる。多くの加熱領域の二軸スクリュー押し出し機を、温度を上昇するため及び供給原料を前進させるために使用することができる。装置の第二の要素は、剪断フォームマトリックスを提供するために供給原料を剪断する条件において、供給原料を突出する手段である。突出手段は、温度を上昇する手段との流動伝達機関(fluid communication)にあり、また、供給原料が内部流動状態にある間に供給原料を受ける地点において変化する。好ましくは、供給原料を突出する手段は、供給材料の高圧突出を提供するノズルである。本発明のデリバリーシステムを製造するために使用できる様々な装置の記載については、“Process for Making Shearform Matrix”という題名で1992年10月23日に出願された継続中の米国特許第(ドケット(Docket)447-65号)を参照されたい。それは参照文献としてここに含まれるものとする。
本発明において、熱可塑性材料を変形させかつ最小の力で開口部を通過させるのに十分にフラッシュフローにかける。本発明の好ましい態様に使用される力は、変形する流動可能な材料が高速で投げられる紡糸ヘッドにより提供される遠心力である。熱可塑性材料が紡糸ヘッドから飛び出した後、流動可能な熱可塑性材料に外力はかからない。熱可塑性材料は、物理的及び／又は化学的構造が変えられた固体として即時に改良(reform)される。変形する構造は、材料がヘッドから出るときに材料に作用する力から生じ、それがフラッシュフローを受ける短い期間に外に投げ出される。
本発明のフラッシュフロー現象は、1秒以下で生じ、好ましくは1/10秒以下のオーダー、例えば約0.4秒以下、最も好ましくはミリ秒のオーダーであり、確かに0.1秒以下で生じる。この独自の現象は、連続的なウォール紡糸ヘッド(continuous-wall spinning head)の高速回転により生じる一定の力、例えば遠心力の下で、高温の環境に熱可塑性材料を比較的速いスピードで分散することにより起こすことができる。そのようなコンビネーションを製造する機構の1例は、綿キャンディ製造機械である。そのような装置の変形物は、本発明の使用において意図される。その重要な態様は、フラッシュフロー現象が、供給原料の構造から変形した構造を有する固体の熱可塑性供給材料にすばやく変換するために固体の供給原料において引き起こされるということである。
生体作用有効成分用のキャリヤー材料として有用なそれらのポリマーとしては、実質的に生体相溶性(biocompatible)であり、生物分解性(biodegradable)の非サッカライドポリマー及びコポリマーがあげられる。ポリマーの混合物及びポリマーの層も意図される。そのポリマーは、ここに定義したような溶融紡糸加工を受けることができなければならない。これらのポリマーは、体液(body fluid)による攻撃、例えば、加水分解に抵抗する親水性／疎水性のバランスを所望の時間有するべきであり、さらに、それらは崩壊性であり、放出制御を可能にするべきである。生体相溶性、低毒性及び高度の非晶性は重要である。組織移植(tissue implant)を包含する適用において、ガラス転移温度が低いことは、柔軟性及び快適性に関して望ましい。加水分解に不安定な主鎖又は側鎖は、崩壊工程に貢献する。
また、本発明は、有効成分の放出制御溶融紡糸デリバリーシステムを製造する独自の方法に関するものであり、その方法は、生物分解性非サッカライドポリマーキャリヤー及び生体作用有効成分を溶融紡糸にかけ、動物の体に見出される条件で該有効成分を放出することができる固体の製造条件下、該ポリマーと有効成分を一体化することを含む。さらに、疾患及び体に見出される他の状態を治療する方法を開示する。そのような治療には、非サッカライド生物分解性ポリマーキャリヤー及び生体作用治療剤又は予防剤を含む生物分解性放出制御組成物の有効量を投与することが含まれる。また、本発明は、新規な固体の持続放出デリバリーシステム及び生物分解性の紡糸可能な非サッカライドホスト(host)ポリマーとゲスト(guest)生体作用有効成分をフラッシュフロー加工にかけることにより得られるものから作られる生成物に関する。
［発明の詳細な説明］
本発明に有用なポリマーとしては、動物の体に見出される条件の下で生物分解性のいずれの溶融紡糸可能な熱可塑性ポリマーも含まれる。上記のように、該ポリマーは、本明細書中に定義したように溶融紡糸可能であるべきである。これらのポリマーの融点及びガラス転移温度は、それらの分子量により広い範囲で変化してもよい。溶融紡糸装置の速度、温度及び時間は適宜調節することができ、これらの特性の多様性に適合させかつ放出制御に有用な生成物を製造することができる。従って、ポリマーは、ここに記載したようにフラッシュフローを受けることができなければならない。上記のように、ポリマーは、溶剤を実質的に含まずに本発明に従って加工され、フラッシュフロー加工により結晶状態から非晶状態への変換を完了する。
一度、ポリマー／生体作用有効成分の組み合わせが紡糸されると、それは多数の固体又は固体様の形態、例えばフレーク、チップ、フロス、繊維及びリボン等をとってもよい。これらの生成物の形態は、その形態において使用することができるか、あるいは特定の適用のために他の送達の形態にさらに変形される。
崩壊、燃焼あるいはその他の損傷をうけることなしに、ここに定義したように溶融紡糸にかけられるどのような生物分解性熱可塑性ポリマーも、生体作用有効成分用のキャリヤーとして使用することができる。そのようなポリマー及び有効成分の混合物を溶融紡糸することは、該有効薬剤の閉じ込められた形態(trapped form)を製造し、それは、その周囲から有効薬剤を単離するものであり、さらに、好適な液体の環境にゆっくりと放出することを可能にするものである。キャリヤー又は有効成分の主な制限は、溶融紡糸される間に崩壊することでも実質的に不活性にされることでもない。また、ポリマーキャリヤー及び有効薬剤は、化学的に相溶性であるべきである。
有用なポリマー材料としては、ポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー及びそれらの混合物があげられる。上記の基準に合う公知の有用なポリマー又はポリマー類は、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリジオキサン類、ポリオキザレート、ポリ(α−エステル)、ポリ酸無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ(オルトエステル)、ポリアミノ酸、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリアミド、ポリ(アルキルシアノアクリレート)及びそれらの混合物及びコポリマーである。さらに有用なポリマーとしては、L-及びD-乳酸のステレオポリマー(stereopolymer)、ビス(p-カルボキシフェノキシ)プロピオン酸及びセバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクトンのコポリマー、ポリ(乳酸)／ポリ(グリコール酸)／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリウレタン及びポリ(乳酸)のコポリマー、α−アミノ酸のコポリマー、α−アミノ酸とカプロン酸のコポリマー、α−ベンジルグルタメートとポリエチレングリコールのコポリマー、スクリネートとポリ(グリコール)のコポリマー、ポリフォスファゼン(polyphosphazene)、ポリヒドロキシ−アルカノエート及びそれらの混合物があげられる。二成分及び三成分系が考えられる。
有用な他の具体的なポリマーとしては、メディソーブ(Medisorb)及びバイオデル(Biodel)という商標名で販売されているものがあげられる。メディソーブの物質は、デュポン社(Dupont Company)、ウィルミントン、デアルエアにより販売されており、「プロパン酸、2-ヒドロキシ-ポリマー及びヒドロキシ酢酸」を含有する「ラクチド／グリコリドポリマー」として総称的に同定されている。4つのそのようなポリマーとしては、融点338°〜347°F(170°〜175℃)である100％ラクチドと思われるメディソーブ100L;融点437°〜455°F(225°〜235℃)である100％グリコリドと思われるメディソーブ100PGA;プロピオン酸、2-ヒドロキシポリマー及びヒドロキシ酢酸のコポリマーと思われ、85モルパーセントのラクチド及び15モルパーセントのグリコリドを有するメディソーブ8515DL;及びプロピオン酸、2-ヒドロキシポリマー及びヒドロキシ酢酸のコポリマーと思われ、50モルパーセントのラクチド及び50モルパーセントのグリコリドを有するメディソーブ5050DLがあげられる。
バイオデルの物質は、化学的に異なる様々なポリ酸無水物の一群を表す。
あるポリマーは、特定の薬物に特に有用な透過率を示す。例えば、ポリカプロラクトン類は、ステロイド、例えばテストステロン、プロゲステロン及びノルゲストラル(norgestral)に高い透過率をもつことが公知である。従って、特定のポリマーを、特定の放出プロフィールにおいて一定の薬物を放出するその能力により選ぶことができる。
上記のように、本発明は、高い非晶性を有するプロダクトの製造を可能にする。崩壊速度は、高度の結晶度により減少し、高度の非晶性により増加することは公知なので、本発明の組成物のポリマーマトリックスの崩壊速度は、増し、予想可能である。より迅速であり、制御された崩壊は、活性物質の放出をより早くすること及びより制御することの両方を可能にする。従来のポリマーの加工技術に比べて、高い結晶状態から比較的高い非晶状態への変換は、好適な放出プロフィールを提供するのには余りに結晶性が高いと以前から考えられていた出発材料ポリマーにおける使用の独自の可能性を提供する。従って、この利点は、公知の適用だけでなく、結晶性が高い出発物質に関する無数の新規適用にもまた広げられる。
生体作用有効成分は、好適な薬剤、治療剤又は予防剤のいずれから選択してもよく、それらは、選択された治療に関して実質的に活性を失うことなく、選択されたポリマーと溶融紡糸できるものである。従って、広範囲の材料が有用であるが、上記限定を除いて、本発明は、水溶性及び水不溶性有効成分の一群のものを意図している。有用な薬剤の代表的な非制限的クラスとしては、以下の治療カテゴリーに入るものがあげられる:ace阻害剤、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗コレステロール薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、下痢止め製剤、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗感染症薬、抗炎症薬、抗脂質薬(anti-lipid agent)、抗躁病剤(anti-manic)、制吐剤、抗卒中剤(anti-stroke agent)、抗甲状腺製剤、抗腫瘍剤、鎮咳薬、抗尿酸血症薬(anti-uricemic drugs)、抗ウイルス剤、座瘡薬(acne drug)、アルカロイド、アミノ酸製剤、同化薬(anabolic drugs)、鎮痛剤、麻酔薬、脈管形成阻害剤、制酸薬、抗関節炎薬、抗生物質、血液凝固阻止薬、鎮吐薬、抗肥満薬(antiobesity drugs)、駆虫薬、抗精神病薬、解熱作用剤、鎮痙薬、抗血栓薬(antithrombotic drug)、抗不安薬、食欲刺激薬、食欲抑制剤、ベータ阻害剤、気管支拡張薬、心血管薬(cardiovascular agent)、脳血管拡張薬(cerebral dilator)、キレート剤、コレシストキニン拮抗薬、化学療法薬、認識賦活薬(cognition activator)、避妊薬、冠状動脈拡張薬(coronary dilator)、咳抑制薬(cough suppressant)、充血除去剤、脱臭剤、皮膚用薬剤(dermatological agent)、糖尿病薬、利尿剤、皮膚軟化剤、酵素、エリスロポイエチン薬剤(erithropoietic drug)、去痰薬、排卵誘発剤、殺菌剤、胃腸薬、成長調節物質、ホルモン置換剤(hormone replaement agent)、高血糖症剤、催眠薬、低血糖症剤、緩下剤、片頭痛治療剤、無機質補足剤(mineral supplement)、粘液溶解薬、麻酔剤、神経弛緩薬、神経節用薬剤(neuromuscular drug)、NSAIDS、栄養性添加剤、末梢血拡張薬、ポリペプチド、プロスタグランジン類、向精神薬、レニン阻害剤、呼吸興奮薬、ステロイド剤、刺激薬、交感神経遮断薬、甲状腺用製剤、トランキライザー、子宮弛緩薬、膣用製剤、血管収縮薬、血管拡張薬、眩暈用薬剤(vertigo agent)、ビタミン類、創傷治癒剤。
本発明に有用かも知れない特定の生体作用薬剤の非制限的な例は、以下のリストから選ぶことができる;また、好適な治療に使用されるこれらの薬剤及びそれらの塩類の混合物を意図する:アセトアミノフェン、酢酸、アセチルサリチル酸及びその緩衝形態、アルブテロール及びそのスルフェート、アルコール、アルカリフォスファターゼ、アラントイン、アロエ、酢酸アルミニウム、炭酸アルミニウム、アルミニウムクロロヒドレート、水酸化アルミニウム、アルプロゾラム、アミノ酸、アミノ安息香酸、アモキシリン、アンピシリン、アムサクリン(amsacrine)、アムサログ(amsalog)、アネトール、アスコルビン酸、アスパルテーム(aspartame)、アテノロール、バシトラシン、ペルーバルサム、BCNU(カルムスチン)ベクロメタゾンジプロピオネート、ベンゾカイン、安息香酸、ベンゾフェノン、ベンゾイルペルオキシド、ベタネコール、ビオチン、ビサコジル、酢酸ボルニル、マレイン酸ブロモフェニラミン、ブスピロン(buspirone)、カフェイン、カラミン、カルシウム、炭酸カルシウム、カルシウムカシネート(calcium casinate)及び水酸化カルシウム、カンファ、カプトプリル、カスカラサグラダ、ヒマシ油、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セタノール、塩化セチルピリジニウム、キレート化した無機質、クロラムフェニコール、塩酸クロルシクリジン、グルコン酸クロロヘキシジン、クロロキシレノール(chloroxylenol)、クロロペントスタチン(chloropentostatin)、マレイン酸クロルフェニラミン、コレスチラミン樹脂、コリンビタルトレート(choline bitartrate)、軟骨形成(chondrogenic)刺激タンパク、塩酸シメチジン、塩酸シンナメドリン(cinnamedrine)、シタロプラム(citalopram)、クエン酸、カカオ脂、タラ肝油、コデイン及びリン酸コデイン、クロニジン及びその塩酸塩、クロロフィブレート(clorfibrate)、酢酸コルチゾン、シプロフロキサシンHCl、シアノコバラミン、塩酸シクリジン、ダントロン、マレイン酸デキシブロムフェニラミン(dexbrompheniramine maleate)、臭化水素酸デキストロメトルファン、ジアゼパン、ジブカイン、ジクロフェナックナトリウム、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジメチコン(dimethicone)、ジオキシベンゾン、クエン酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ドクセートカルシウム(docusate calicum)、ドクセートポタジウム及びドクセートナトリウム、ドキシサイクリンヒクレート(doxycycline hyclate)、コハク酸ドキシルアミン、エファロキサン(efaroxan)、エナルプリル、エノキサシン、エリスロマイシン、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エフェドリン、エピネフリンビタルトレート、エリスロポイエチン、ユーカリプトール、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄及び硫酸第一鉄、葉酸、フォスフェニトイン、5-フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン(fluoxetine)HCl、フルオセミド、ギャバペンタン(gabapentan)、ゲンタマイシン、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、グリピジド(glipizide)、グリセリン、グリセリルステアレート、グリセオフルビン、成長ホルモン、グアイフェネシン(guaifenesin)、ヘキシルエレソルシノール、ヒドロクロロチアキシド、ヒドロコドンビタルトレート(hydrocodone bitartrate)、ヒドロコルチゾン及びそのアセテート、8-ヒドロキシキノリンスルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、イノシトール、インシュリン、ヨウ化物、トコン、鉄、イソキシカム(isoxicam)、ケタミン、カオリン、乳酸、ラノリン、レシチン、リュープロリドアセテート(leuprolide acetate)、リドカイン及びその塩酸塩、リフィノプリル、リオトリックス、ロバスタチン、黄体形成ホルモン、LHRH(黄体形成ホルモン放出ホルモン)、カルボン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、サリチル酸マグネシウム、マグネシウムトリシロケート(magnesium trisilocate)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メドロキシプロゲステロンアセテート(medroxyprogesterone acetate)、メテナミンマンデレート、メントール、塩酸メペリジン、メタプロテレノールスルフェート、メチルニコチネート、サリチル酸メチル、メチルセルロース、メトスクシミド、メトロニダゾール及びその塩酸塩、酒石酸メトプロロール、硝酸ミコナゾール、鉱油、ミノキシジル、モルフィネ、ナプロキセン及びそのナトリウム塩、ニフェジピン、硫酸ネオマイシン、ナイアシン、ナイアシンアミド、ニコチン、ニコチン酸アミド、ニトログリセリン、ノンオキシノール-9、ノルエチンドン(norethindone)及びその酢酸塩、ナイスタチン、オクトキシノール、オクトキシノール9、オクチルジメチルPABA、オクチルメトキシケイ皮酸(octyl methoxycinnamate)、オメガ-3ポリ不飽和脂肪酸、オメプラゾール、オキソリン酸(oxolinic acid)、オキシベンゾン、オキシトリフィリン、パラ-アミノ安息香酸(PABA)、パジメート0、パラメタジオン、ペンタスタチン、ペパーミントオイル、ペンタエリスリオールテトラニトレート、ペントバルビタールナトリウム、マレイン酸フェニラミン、フェノバルビタール、フェノール、フェノールフタレイン、塩酸フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン及びその塩酸塩、フェニトイン、硫酸フェネルジン、ピルメノール(pirmenol)、ピロキシカム、ポリマイシンBスルフェート、塩化カリウム及び硝酸カリウム、プラゼパム、塩酸プロカインアミド、プロカテロール、プロポキシフェン及びそのHCl塩、プロポキシフェンナプシレート(propoxyphene napsylate)、プラミラセチン(pramiracetin)、プラモキシン(pramoxine)及びその塩酸塩、プロプラノロールHCl、塩酸プソイドエフェドリン及び硫酸プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キナプリル、グルコン酸キニジン及び硫酸キニジン、キネストロール、ラリトリン(ralitoline)、ラニタジン(ranitadine)、レゾルシノール、リボフラビン、サリチル酸、ゴマ油、サメ肝油、シメチコン(simethicone)、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びフッ化ナトリウム、ナトリウムモノフルオロフォスフェート、スクラルフェート、スルファンエトキサゾール、スルファサラジン、サルファー、タクリン(tacrine)及びそのHCl塩、テオフィリン、テルフェニジン、チオペリドン、トリメトレキサート(trimethrexate)、トリアゾラム、マレイン酸チモロール、トレチノイン、塩酸テトラサイクリン、トルメチン、トルナフテート、トリクロサン(triclosan)、塩酸トリプロリジン、ウンデシレン酸、バンコマイシン、ベラパミルHCl、ビダリビン(vidaribine)フォスフェート、ビタミンA、B、C、D、B1、B2、B6、B12、E、K、ハマメリス、塩酸キシロメタゾリン、亜鉛、硫酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛。
ポリマーに化学的に結合した薬物、例えば、高分子プロドラッグが意図される。
有用な投与形態は、制限されるものではないが、経口の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、ビース、顆粒剤、塊(aggregate)、シロップ剤、粉末、ゲル、固体、半固体、懸濁液及び液体があげられる。さらに、注射可能な形態、ローション、皮膚用パッチを含む経皮的(transdermal)デリバリーシステム、植込可能な形態又は装置、エアロゾル剤又は点鼻用ミスト、座薬、軟膏剤(salve and ointment)が有用である。
本発明の組成物は、それらの適用において、非常に変化しやすい。しかしながら、独特の有用性は、生体作用薬剤の部位特性部位(site-specific locality)への投与である。たとえば、本発明の放出制御組成物を縫合糸又は縫合糸の成分、即ち、マルチフィラメント縫合糸として創傷に使用できる。それら組成物を、ステリストリップ(steri-strip)創傷閉合(closure)材料、例えば包帯等において使用できる。組成物を、創傷管理用に、例えば、熱傷、擦過傷、皮膚疾患又は感染等に直接適用することにより使用できる。また、鼻の創傷又は他の開放創用のパッキング剤として他の使用を意図する。例えば、パッキング剤は凝固因子、例えば、プロコンバーテン、血漿トロンボプラスチン、スチュアート因子、ビタミンK、フィブリノーゲン、フィトナジオンのような薬剤又はエストロゲンのようなホルモン類を含む。
ある好ましい態様においては、成長調節剤、例えば、ヒトソマタトロピン(somatatropin)、ウシソマタトロピン又はブタソマタトロピンは、非サッカライドポリマーに入れられる。ヒトソマトトロピンと一緒に溶融紡糸される生物分解性ポリマーは、組織培養において効果的に使用でき、ヒト組織の成長を促進する。ウシ組織又は包皮組織由来の細胞の成長を、生物分解性ポリマーからのホルモンの漸次的な放出により刺激することができる。成長ホルモンを含有する生物分解性ポリマーは、繊維の形態にあるか、又は、材料がなお流動可能な状態にある間にサポートに材料を集めるために紡糸ヘッドの近くにサポートを置くことにより得られる物質であってもよい。ホルモンを含有するそのような生物分解性ポリマーによりサポートが被覆された場合、成長すべき細胞は被覆されたサポート上に置かれ、皮膚移植片等に使用可能な組織断片又はパッチを形成することができる。また、軟骨組織を同様の方法により成長させることができる。
反芻動物の治療を含む適用において、投与形態が経口投与であるべきならば、ポリマーの崩壊及びそれに伴う有効成分の放出が期間中に起こっていることが可能な場合に、ポリマーは第一胃の液体に対して保護バリヤーを提供し、第4胃への通過が可能とならなければならない。一般的に、このことは、ポリマーマトリックス又はキャリヤーは、pH5以上には抵抗性であるが、pH3.5以下ではゆっくりと崩壊するように構築されることを意味する。
有効成分、例えば、胃液において破壊されるインシュリンの経口投与の場合において、ポリマーは、同様の保護機能及び送達機能を提供しなければならない。当然のことながら、経口投与の代替としては、生物分解性植込があげられ、それは治療される特定の状態のために好適な治療投与量を送達するように構築される。
多様な添加剤を、目的とする機能のために本発明の組成物に入れることができる。一般的に、それらの添加剤は、少量で添加される。添加剤の分類の例としては、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、崩壊剤、安定剤、発泡剤、色素、着色剤、充填材、バルキング剤、甘味剤(sweeting agent)、矯味矯臭剤、香気剤、放出改良剤、アジュバント、可塑剤、流動促進剤、ポリオール、造粒剤、希釈剤、結合剤、緩衝液、吸収剤、ダリダント(glidant)、接着剤、付着防止剤、酸性化剤(acidulant)、軟化剤、樹脂、粘滑剤、溶剤、界面活性剤、乳化剤、エラストマー及びそれらの混合物があげられる。
例えば、有用な添加剤としては、ゼラチン、植物性タンパク、例えばヒマワリタンパク(sunflower protein)、大豆タンパク、綿実タンパク、落花生タンパク、ナタネタンパク、血液タンパク、卵タンパク、アクリル化タンパク、水溶性ポリサッカライド、例えばアルギン酸塩、カラジーナン、グアーゴム、テングサ、アラビアゴム及び関連するゴム(ガッチゴム、カラヤゴム、トラガントゴム)、ペクチン、セルロースの水溶性誘導体、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースエステル及びヒドロキシアルキルセルロールエステル、例えばセルロースアセテートフタレート(CAP)、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、例えばカルボキシメチルセルロース及びそれらのアルカリ金属塩、水溶性合成ポリマー、例えばポリアクリル酸及びポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸及びポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、ポリビニルピロリドン(PVP)、PVP/酢酸ビニルコポリマー、及びポリクロトン酸があげられ、また、好適なものは、フタル化したゼラチン、ゼラチンスクシネート、架橋したゼラチン、セラック、デンプンの水溶性の化学誘導体、所望により四級化してもよいジエチルアミノエチル基のような、例えば第3又は第4アミノ基を有するカチオン性に改質したアタリレート及びメタクリレート、及び他の同様のポリマーである。
加工助剤、例えばモノ−及びトリグルセリドは、同様に有用である。ある好ましい態様において、サッカライド、例えばスクロース、マルトデキストリン、ポリデキストロース、ラクトース、マルトース等を、非サッカライドポリマーの約1〜約35重量％の量で非サッカライドポリマーに加える。生体作用薬剤を、紡糸の前にサッカライドと混合し、また、それは一定の態様においてサッカライド材料及び非サッカライドキャリヤーの両方に提供してもよい。紡糸において、サッカライドは、非サッカライドポリマー内にポケット又はキャビティを形成する傾向があり、それは、生物活性化合物がそのようなポリマーに入れられる時、比較的可溶性のサッカライドから拡散勾配及び非サッカライドポリマーの崩壊特性により生体作用薬剤が放出される材料になる。
さらなる添加剤は、好ましくは、すべての成分の重量を基準として約0.02〜約3重量％、好ましくは約0.02〜約1重量％の無機充填材、例えばマグネシウム、アルミニウム、シリコン、チタン等の酸化物であってもよい。
添加剤のさらなる例は可塑剤であり、それには、ポリアルキレン酸化物、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン−プロピレングリコール、低分子量の有機可塑剤、例えばグリセロール、グリセロールモノアセテート、ジアセテート又はトリアセテート、プロピレングリコール、ソルビトール、ナトリウムジエチルスルホスクシネート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート等があげられる。
着色剤の例としては、公知アゾ染料、有機又は無機顔料又は天然期限の着色剤があげられる。無機顔料、例えば鉄又はチタンの酸化物が好ましい。
本発明の組成物の紡糸マトリックスに入れることができる添加剤の一つの特に有用な分類としては、放射線不透過性材料があげられる。これらの材料は、Ｘ線により放出制御組成物の位置をモニターするために使用可能であり、また炭素繊維のような非生物分解性材料が存在する場合に、これらは、マーカーとしてポリマーの崩壊に続いて体内に残り、治療の部位の創傷の部位を示すであろう。
ポリマー及び薬剤の混合物を形成する前に、ポリマーを低温粉砕(cryoground)して粒度を小さくし、紡糸を促進する。低温粉砕は、液体窒素下で、RETSCH Model ZM-1 Ultra Centrifugal Mill、12歯のローターを有する2.0mm篩において行う。
存在する生体作用有効成分の量は、適応する療法による。生体作用有効成分／ポリマーの比は、適宜変わる。しかし、一般的に、ポリマーは、約50〜99重量％、好ましくは約75〜90％の量において存在する。組成物のバランスは、上記のように様々な添加剤の量において有効である。
実施例
4つの生物分解性ポリマーを、様々な薬剤との組み合わせにおいて溶融紡糸し、本発明に有用な組成物をうまく製造した。使用したポリマーは、(1)ポリグリコリド、L(-)ラクチド(69.29％)及びグリコリド(30.05％)のコポリマー、(2)p-ジオキサン、(3)ポリカプロラクトン及び(4)ポリサバミン酸(polysabacic acid)を使用した。これらのポリマーを使用し、以下の表1に示すように薬剤であるバンコマイシン、ゲンタマイシン、トルメチン、ジフェンヒドラミン、イブプロフェン及びインシュシンをカプセルに包んだ。
それぞれの組成物を乳鉢と乳棒において、加工助剤(Miglycol 812という名称でHuls Americaにより供給される媒体中員鎖(medium chain)トリグリセリド)を第一に混合することにより形成した。その後、生物分解性ポリマーをゆっくりと連続的に混合しながら加えた。その混合物は、好ましくは均質であった。
加熱リボンの温度を変動可能にし、かつ回転ヘッドの速度を変動可能にするように改質したEcono Floss紡糸機械において、実施例の混合物のそれぞれを紡糸した。紡糸ヘッドは直径5.5インチであり、外側の収納バンドに長さ3〜5mm、幅0.5〜0.75mmのスリットを有するものである。カプトン(Kapton▲Ｒ▼)ライナーを用いた場合、それは、外側の収納バンドにおいて、スロットで直線に並べられたカプトン▲Ｒ▼バンドにおいて、0.042”の穴を有する、発熱体と外側の収納バンドの間に挿入されたカプトン▲Ｒ▼ポリマー(Dupontから購入可能なポリイミド)材料のバンドである。
また、表1は、溶融紡糸成分の相対重量％及び溶融ヘッドの回転スピード(RPM)及び温度を示すものである。
実施例1において、サンプルを、滅菌用2.7MRAD/Co 60に暴露し、その後存在するバンコマイシンの量をHPLCを使用して分析した。実際の分析量(11.26％)は、理論量(11％)と合致するものであり、それは、すべての薬剤がカプセルに包まれたか又は明らかな崩壊なしにポリマーとの溶融紡糸方法により行われたことを示している。
その後、ポリマーからのバンコマイシンの放出速度を、以下の方法を用いて、インビトロ抽出研究により測定した。放出速度を表IIに作成し、図1及び図2に図示した。
バンコマイシン溶融紡糸ポリマープロダクトのサンプルをフィルターディスク(.22um Millipore GV)の間のフローユニットに置き、25℃に維持した。Krebs-Ringer緩衝液(Ph 7.4、Sigma Chemical)を冷蔵溜め(5℃)からポンプでくみ出した。2ml/hの流速でフィルターユニット(Millipore Swinnex-47)を通す流動の前に溶液を25℃に温めた。初期サンプル(60Ml)を流速(30Ml/分)を早めて取った。画分を、24時間ごとに収集し(ISCO-Foxy 200)、冷凍した。7日後、画分をバンコマイシン含有量について分析した。実験をさらに7日間連続し、残りのポリマーをフィルターユニットから除去し、すすぎ、乾燥し、秤量し、バンコマイシン含有量を計算した。その結果を以下のように表にし、図1及び図2に図示した。
画分のHPLC分析を、Beckman System Gold system(Model 126 Pump and Model 166 UV Detector)を使用して行った。使用したカラムは、Phenomenex Ultracarb 5u C8カラムであった。移動層の組成物は、水(81％)、アセトニトリル(9％)及び.2M酢酸アンモニウム(10％)を含んでいた。UV検出(λ＝214nm)を使用した。流速は、8ml/分であった。HPLC分析を行うそれぞれの時に標準溶液を毎日(10、20及び30ug/ml)調製した。すべてのHPLC注入を二重反復試験において行った。
その結果は、高濃度のバンコマイシンは実験の最初の2、3日において溶離したことを示していた。放出速度は、3〜4日後に次第に減少していくことが明らかとなった。2日後、一日当たりのバンコマイシンのその量は急に低下した。6日後、バンコマイシン放出量は60〜100μgに安定しはじめた。最初は、バンコマイシンポリマーは13.5重量％のバンコマイシンを含んでいた。2週間後、ポリマーサンプルをバンコマイシン含有量について分析した。両方のサンプルは、4.08mgのバンコマイシンを含有することが見出され、それは、存在する全バンコマシシンの15.1％を表す。サンプル1では65％、サンプル2では70％に相当する量を回収した。画分コレクターにおいて、5℃にさらされた時、全バンコマイシンの約30％のこの損失は時間の経過によるバンコマイシンの崩壊によると信じられている。
実施例2〜8、10、14及び15において、溶融紡糸放出制御生成物は、有効(薬剤)及び生物分解性プロダクトの好結果の組み合わせを示した。実施例9において、溶融紡糸生成物をゲンタマイシンについて分析し、また、それは、理論量の89.9％が存在することを示していた。
実施例11は、有効成分の添加がなく、またカプトンライナーなしに、ポリマーを溶融紡糸できることを示している。
実施例12及び13において、溶融紡糸生成物中のインシュリンの存在を、ラジオイムノアッセイ(RIA)により確認した。
従って、本発明の好ましい態様であると思われる開示をしてきたが、本発明のその他及びその上の明示は、当業者に明らかになるであろう。本発明の範囲内に入るすべてのそのような変更及び改良法はすべて権利を要求するつもりである。
本願は、1992年6月3日に出願されたU.S.S.N. 893,238号の一部継続出願である。
本発明は、生体作用薬剤(bio-effecting agent)、例えば医薬有効成分又はホルモン性化合物用に、キャリヤー又はホスト材料(host material)として溶融紡糸生物分解性ポリマーを使用する新規放出制御デリバリーシステムに関する。
規定の間隔で一回投与量を多くの回数投与するのとは対照的に、コントロールされた様式において長時間にわたって有効成分を放出する薬剤を一回の投与量で投与する利点は、医薬の技術分野において以前から認識されている。長時間にわたって薬剤の血中濃度が一定かつ均一であるということが患者及び臨床家に対して好都合であるということも、同様に認識されている。制御又は持続放出投与形態の様々な利点は周知である。最も重要な利点のうち、(1)胃、腸又は活性のある他の部位において局所活性を与える薬剤の増加する接触時間、(2)特異的な吸収部位を有する薬剤に関して増加しかつより効果的な吸収、(3)一定時間当たりの投与回数を減少する可能性、(4)全体の薬剤量のより少ない使用、(5)局所的及び／又は全身性副作用の最小化又は除去、(6)慢性投与に関連する薬剤蓄積の最小化、(7)改良された治療効率及び安全性、(8)薬物濃度の変動の減少、及び(9)全体的な疾患の管理のためのよりよい患者のコンプライアンスがあげられる。
さらに、持続放出ドラッグデリバリーには、患者の労働時間の損失がより現象することによって患者の金銭面を守ること及び入院を減らし、医者に通う回数が減少するということを含む多くの重要な非治療上の結果があると、多くの専門家達は信じている。
一定の設計パラメーターは、適当なドラッグデリバリーに対して重要である。一般的に、それらは、(1)標的組織に対する薬物の送達、(2)所定期間に関する正確な時間的パターン(temporal pattern)における薬物の供給及び(3)望ましい分布様式及び時間的パターンにおいて薬物を提供するデリバリーシステムの作成である。制御又は持続放出ドラッグデリバリーシステムは、これらのパラメーターを操作することを意図し、従来の医薬投与に比べた時に後述する利点を達成するものである。
有効成分の放出制御は、有効成分の放出がマトリックスを通る拡散又はマトリックスの浸食により完了する経口投与形態、例えば錠剤及びカプセル剤に従来から集中してきた。従来の処方は、有効成分の放出を延長する第一の薬物キャリヤーとしてワックス又は親水性ゴムを使用する。ワックスの処方において、薬剤は溶融状態のワックスマトリックスに分散される。この方法には、薬剤の考えられうる分解及び／又は結晶の形成という不都合があり、それは治療剤としての活性又は有効性を減少する。錠剤上にポリマー性コーティング剤又はラミネート剤を使用する他のシステムは、胃部分泌がその活性を破壊する胃において、錠剤の崩壊を遅らせ、かつ時期尚早の放出から有効成分を保護する。さらに他のシステムは、水膨潤性ヒドロゲルマトリックスを使用し、マトリックスの表面から中心への膨潤及び続く薬剤の拡散により薬剤の放出をコントロールする。放出制御プロダクトを製造する一般的な方法については、Sustaned And Controlled Release Drug Delivery Systems、ロビンソン(Robinson)、ジョセフ(Joseph R.)、Ed.138〜171頁、1978年、Marcel Dekker,Inc. N.Y.、N.Y.を参照されたい。
さらに最近では、薬物に関するマトリックス又はキャリヤーとしての生物分解性ポリマーの使用が、さらに流布してきた。例えば、動物に植込まれる生物分解性の物品、例えば調剤用賦形剤(dispensing vehicle)の使用は、動物の体により破壊されるか崩壊され、吸収されるか代謝されるか、そうでなければ体から自然に除去される残留物(residue)又は部分になることが意図される。これらの移植可能なポリマー性構築物の初期の形態は、米国特許第3,882,699号に例示されており、それは、生物分解性ポリマー材料において分散され、固体の形状に形づくられた薬剤を開示している。この特許は、薬剤が速く放出するために結晶性の低い乳酸ポリマーの使用を必要としている。薬剤／ポリマー混合物の均質溶液を形成するために溶剤が使用され、生成物を形成するために押し出し、成形又は圧縮技術が使用される。
体内で生体浸食される(bio-eroding)ポリマーを使用する多くのドラックデリバリーシステムが開示されている。例えば、米国特許第4,888,176号、第4,891,225号、第4,757,128号、第4,093,709号は、薬剤を送達するための物品を作るためにポリ酸無水物、ポリ(オルトエステル)及びポリ(オルトカーボネート)の使用を開示している。これらの特許及び他のものは、持続(sustained)期間にわたって薬剤を放出制御するための薬剤マトリックスとして生物分解性合成ポリマーを取り扱っている。これらのデリバリーシステムは、ポリマーマトリックスに薬物を物理的に閉じ込めるために、従来の溶液流延、押し出し又は成形技術を使用して作り上げられている。溶液流延法は、溶剤を使用して薬剤及びポリマーの溶液を製造すること及び溶剤を除去して推定上緊密な物理的接触状態においてポリマー及び薬剤の残留物をそのままにしておくことを包含している。その後、その残留物は、従来の熱可塑性加工方法を使用して、さらに加工されるか形作られる。本発明は、実質的に溶剤を含まない状態でポリマーを加工することにより、溶剤の使用に関連した不都合を避けるものである。溶剤を含まないことは、本発明を実施するのに一般的に必要である。
他の従来の熱可塑性加工技術には、溶融紡糸技術の使用が包含される。例えば、イルウィン(Irwin)に与えられた米国特許第4,335,232号は、溶融紡糸芳香族コポリエステルを開示し、また、オカマト(Okamato)に与えられた米国特許第4,072,658号は、ポリスチレンの溶融紡糸を開示している。これらの従来の溶融紡糸技術は、供給原料を持続した熱処理にかけることを包含しており、それは、ビルメイヤー(F.Billmeyer,Jr.)のTextbook Of Polymer Science、518〜522頁(Wiley International Edition 2d)に記載されている。従来の紡糸方法は、ポリマーを溶融すること又は溶液中にポリマーを溶解すること(例外は、ポリテトラフルオロエチレンのようなポリマーの水性分散液である。)、続いて液体の除去及び焼成を必要としている。これらの溶融紡糸方法において、溶融ポリマーは、紡糸口金といわれる多くの小さな穴を有するプレートを通り一定の速度でポンプ式に押し出される。ポリマーは、通常は、熱いグリッドとそれを接触すること又は押し出し型スクリューの使用により溶融され、計量型ポンプに直接通される。フィラメントは紡糸口金から空気中に出てきて、そこで冷却し始める。繊維が凝固する時、それらは集められ、繊維を一定方向にするために引っ張られる。乾燥紡糸及び浸潤紡糸の両方において、ポリマー又はポリマー誘導体は、繊維を形成する前に溶液に入れられる。
薬剤及び他の活性な物質に施される従来のすべての熱可塑性加工技術には、多くの明白な欠点がある。ポリマーの溶融段階の加工温度は、ポリマーのタイプで変わり、それは薬剤の安定性を維持するには高すぎることがしばしばである。薬剤／ポリマー相互作用又は薬剤の崩壊が生じるかもしれず、それは薬剤を不活性にするか、その意図する目的に関する有効性を減じる。生物分解性ポリマー、例えばポリ酸無水物は、溶液流延の間に壊れず、得られた生成物のそれらの構造上の結合性を維持するために分子量がより高いことが要求される。
文献には、ポリマーシステムからの薬剤の放出は多くの因子によることが開示されている。一つの決定的な因子は、ポリマーにある結晶性の程度である。結晶性が高くなればなるほど、ポリマーの崩壊の速度は遅くなり、従って、ポリマーマトリックスからの薬剤又は有効成分の放出は遅くなる。逆に、結晶度の小さいポリマーは、一般的に、より短い時間において有効成分の放出を行うことにより、より容易にあるいはよりすばやく、崩壊する。薬剤におけるポリマーの結晶度の効果の議論に関して、“Using Biodegradable Polymers In Advanced Drug Delivery Systems”、シャット(Schacht)著、Etiens 41、Medical Device Technology、1月〜2月1990年;及びフローリー(Flory)、ポール(Paul J.)著、Principles Of Polymer Chemistry、5th Ed.、1996年を参照されたい。結晶度に関する事柄は、ポリマーの分子量とその結晶構造とのバランスを保ち、望ましい放出速度と持続期間を得ようとすることにより処理されてきた。従来の加工技術は、この事柄を解決するのに、実際的、再現可能及び費用効果的な方法をもたらしてこなかった。
本発明は、従来の生物分解性のシステムと比較して、結晶性ポリマーの使用に関して著しい利点を有している。本発明の組成物は、最終生成物の非晶性をより高くし、その結果としてポリマーの崩壊速度が高まり、従って、ポリマーマトリックスからの薬剤又は有効成分の放出が速くなることになる。本発明が紡糸マトリックスに対してより高い非晶性を与えることができることにより、以前は多くの適用において放出するには結晶度が高すぎると考えられていたポリマーの使用が可能となっている。また、結晶性ポリマーのより高い非晶状態への変換は、崩壊速度をより予測可能にする。従って、本発明は、結晶性ポリマーに対して非晶性ポリマーの比率が高く、従来のポリマー加工を越える重要な利点を提供する組成物を提供する。また、非晶性ポリマーは、結晶性ポリマーに比べてより均一な放出性を提供し、かつ有効成分の生物分解性を増強する傾向がある。
さらに最近では、薬理学的性質を有する物質を製造する新規方法が、米国特許第4,855,326号に開示された。この特許は、糖を薬剤と組み合わせること及びその組み合わせを容易に水に溶解するフロス(floss)又は繊維に紡糸することを開示している。米国特許第5,011,532号において、その開示は油性物質、例えば植物油、ベビーオイル(baby oil)、マーガリン、ラノリン、ココアバター等についてと、親水性の欠如が油性物質を糖と混合すること及び綿キャンディ(cotton candy)紡糸機械或いはその等価物において混合物を溶融紡糸することによりどの程度変えられるかについて論じている。そのように改質されると、その生成物は水に分散し、コロイド状又は疑似コロイド状分散液を形成する。
物質を一つ以上の糖と紡糸することに関連する他の開示は、1989年10月10日に発行された米国特許第4,873,085号、1991年7月23日に発行された米国特許第5,034,421号、1991年7月2日に発行された米国特許第5,028,632号及び1991年3月5日に発行された米国特許第4,997,856号に見出される。上記特許及び特許出願に記載された生成物は、すべて、綿キャンディ機械において加工することにより製造されたものである。綿キャンディ機械の実例は、オハイオ州シンシナティーのGold Medal Products Co.により製造されるEcono Floss Model 3017である。上記明細書に記載された方法は、フロス、繊維等のような材料を製造するために紡糸される供給材料として糖(類)の使用を包含している。従って、上記明細書に記載された技術は、糖の物理的性質に頼っている。
従来の熱可塑性加工に関連する欠点をもたずに作られ、選ばれた速度で所定時間にわたって有効成分の放出をコントロールできる生物分解性非サッカライドポリマーキャリヤーをベースとする生体作用有効成分(bio-effecting active)を動物に送達させるための放出制御組成物、例えば治療剤及び予防剤の必要性があることは明らかである。本発明は、そのような組成物を提供し、効果がありかつ費用効果のある製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
図1は、ポリグリコリドポリマーマトリックスから放出されたバンコマイシン薬剤の量を示すグラフである。
図2は、6日〜14日における放出プロフィールをよりよく示すために図1の一部を拡大したものである。
発明の概要
本発明は、独自の放出制御組成物及びそれらの製造方法に関する。より具体的には、本発明は、非サッカライド生物分解性ポリマー及び生体作用薬剤(bio-effecting agent)を溶融紡糸することにより形成した生物分解性放出制御組成物に関する。
本発明のため、以下の定義を適用する:
用語「生物分解性」は、生物学的条件、例えば人又は他の動物の体内に存在するものを含む作用により崩壊される能力を意味する。より具体的には、この用語は、好ましくは無害、無毒であり、かつ直ちに排泄されるか身体により代謝されるより小さい単位へのポリマーの物理的又は化学的破壊を意味する。その用語は、浸食及び拡散の概念を含む。浸食は、不均質又は均質のいずれかに一般的に分類される。前者は、有効成分を含有するポリマーマトリックスの表面の浸食をいい、後者は、表面の下から有効成分を含有するマトリックスの本体への浸食をいう。生物分解は、有効物質の放出及び崩壊生成物の吸収を可能にする原理(principle)である。多くの因子が生物分解、及び、それ故に、ポリマーの性質、有効成分のタイプ、生成物の形態及び表面積、有効成分に対するマトリックス又はキャリヤーの比率、ポリマーの結晶度の程度、有効成分／ポリマー混合物の製造方法等を含む放出制御において役割を担っている。本発明の組成物は、体内で自己調節フィードバック機構に対して応答を行うのが好ましい。体内の液体は、ポリマーを攻撃する成分の源であり、それはキャリヤー物質の浸食及び有効成分の放出を可能にする。加水分解、pH、酵素、胆汁(bile fluid)及び体内に存在する機械力のような因子は、生物分解に貢献することができる。従って、所定の適用について、選択されたポリマーのタイプは、送達部位が存在するそれらの因子に合うように変えることができる。例えば、もし目的が胃における放出を回避して、小腸に一定レベルを送達することであるならば、pH-感受性ポリマーを選択してもよい。一方、組成物が体内、例えば閉塞性創傷(closed wound)中に植込まれるべきならば、そのポリマーは、所望の期間、ポリマーの加水分解を受けずに十分に安定であるべきである。
用語「放出制御(controlled release)」は、前もって選択されるか或いは望ましい速度における有効成分の放出を意味する。この速度は、適用によって変えることができる。望ましい速度としては、高速(fast)又は即時的(immediate)放出プロフィール、及び遅延性、持続性又は続発性放出があげられる。放出パターンの組み合わせ、例えば、初期に上昇する(spike)放出、それに続く低レベルの持続放出が意図される。
用語「生体作用有効成分(bio-effecting active)」には、治療剤、例えば、医薬として又は薬理学的に有効な薬剤(agent)、例えば薬剤(drug)及び薬物(medicament)、及び予防薬、診断薬及び動物に見出される状態、感染及び疾患を治療するか防ぐのに有用な他の化学物質又は物質が含まれる。本発明の組成物は、ヒト及び他の哺乳類に特に有効であるが、他の動物、例えば魚類及び鳥類、又は植物、昆虫及び他の器官においても使用しようとするものである。
水溶性及び水不溶性薬剤の両方は、本発明に包含されるデリバリーシステムに有用であることが見出されてきている。この適用のために、水溶性及び水不溶性薬剤という用語を、以下のように定義する。「水溶性」薬剤は、30部までの溶剤が1部の薬剤を完全に溶解するのに必要とされることを意味する。用語「水不溶性」薬剤は、30部より多い溶剤が1部の薬剤を溶解するのに必要とされることを意味する。これらの用語のさらなる論議については、USP XXII、1807頁を参照されたく、それは参照文献としてここに含まれるものとする。該組成物を、一つの処方に即時放出、中間の(intermediate)放出及び持続放出の態様を組合わせる特有の放出制御プロフィールを得るために使用することができる。
用語「溶融紡糸」を、請求の範囲(claim)に使用してきている。しかし、本発明の文脈において、「溶融紡糸」は、固体の供給原料、即ち生物分解性ポリマー／生体作用有効成分の組合わせを、加工の間に、温度、熱勾配(thermal gradient)、機械力、流動性及び流量(flow rate)の組み合わせにかけることを意味し、それは綿キャンディを製造するための機械の作動中に供給原料に加えられるものと匹敵する。このことは、ポリマー−加工技術における溶融紡糸という用語の使用と対照的である。従来の「溶融紡糸」は、オリフィスを通って直接的な圧力下で押し出される前に、比較的長期間、液体又は溶融条件下で保持されるポリマーを押し出す方法を記載するため、ポリマーの専門家により使用される。
「フラッシュフロー(flash flow)」は、本発明の方法においては、次粒子(subparticle)レベルにおいて内部流動させるのに十分な温度及び剪断応力条件に固体キャリヤー材料(例えば、熱可塑性材料)をかける時に生じる現象をいう。この条件により、材料を崩壊することなく、物理的及び／又は化学的構造の変化が生じる。次粒子レベル、好ましくは分子レベルにおいて材料の移動を可能にするのに十分に、材料の下部構造を破壊する時、内部流動が生じる。分子レベルにおいて、内部流動は、互いに関連する分子の移動を意図する(contemplate)。
フラッシュフロー加工は、幾つかの方法により達成することができる。フラッシュ加熱(flash heat)及びフラッシュ剪断(flash shear)は、使用することができる二つのそのような方法である。フラッシュ加熱方法において、供給原料の一部が、塊の残部に関して次粒子レベルで移動し、かつ紡糸ヘッドの境界面に提供される開口部から出るという、内部流動状態を引き起こすのに十分に供給材料は加熱される。紡糸ヘッドに生じた遠心力は、流動する供給材料をヘッドから外に向かって放り出し、そのため、それは構造が変化する。流動可能な供給原料を分離し、排出するのに要求される力は、紡糸ヘッドから生じる遠心力のみである。フラッシュ加熱方法は、非晶性マトリックス、例えば本発明において使用される糖フロス(sugar floss)を製造する一つの方法である。
フラッシュ剪断方法において、キャリヤー、例えばサッカライドをベースとした材料が、流動剪断力(fluid shear force)の適用において内部流動を受ける点まで不溶化されたキャリヤーを含む供給材料の温度を上昇することにより、剪断フォーム(shearform)マトリックスは形成される。供給原料は、内部流動状態において前進させられかつ突出されると同時に、破裂的流動剪断力にかけられ、元の供給原料のものとは形態学的に異なる多くの部分又は塊を形成する。
多くの塊は、流動剪断力と接触した後に実質的に直ちに冷却され、凝固するまでフリーフロー(free-flow)条件にし続けられることが可能である。
ラッシュ剪断方法は、不溶化供給原料の温度を上昇するための手段及び突出するためにそれを同時に前進させるための手段を有する装置において行うことができる。多くの加熱領域の二軸スクリュー押し出し機を、温度を上昇するため及び供給原料を前進させるために使用することができる。装置の第二の要素は、剪断フォームマトリックスを提供するために供給原料を剪断する条件において、供給原料を突出する手段である。突出手段は、温度を上昇する手段との流動伝達機関(fluid communication)にあり、また、供給原料が内部流動状態にある間に供給原料を受ける地点において変化する。好ましくは、供給原料を突出する手段は、供給材料の高圧突出を提供するノズルである。本発明のデリバリーシステムを製造するために使用できる様々な装置の記載については、“Process for Making Shearform Matrix”という題名で1992年10月23日に出願された継続中の米国特許第(ドケット(Docket)447-65号)を参照されたい。それは参照文献としてここに含まれるものとする。
本発明において、熱可塑性材料を変形させかつ最小の力で開口部を通過させるのに十分にフラッシュフローにかける。本発明の好ましい態様に使用される力は、変形する流動可能な材料が高速で投げられる紡糸ヘッドにより提供される遠心力である。熱可塑性材料が紡糸ヘッドから飛び出した後、流動可能な熱可塑性材料に外力はかからない。熱可塑性材料は、物理的及び／又は化学的構造が変えられた固体として即時に改良(reform)される。変形する構造は、材料がヘッドから出るときに材料に作用する力から生じ、それがフラッシュフローを受ける短い期間に外に投げ出される。
本発明のフラッシュフロー現象は、1秒以下で生じ、好ましくは1/10秒以下のオーダー、例えば約0.4秒以下、最も好ましくはミリ秒のオーダーであり、確かに0.1秒以下で生じる。この独自の現象は、連続的なウォール紡糸ヘッド(continuous-wall spinning head)の高速回転により生じる一定の力、例えば遠心力の下で、高温の環境に熱可塑性材料を比較的速いスピードで分散することにより起こすことができる。そのようなコンビネーションを製造する機構の1例は、綿キャンディ製造機械である。そのような装置の変形物は、本発明の使用において意図される。その重要な態様は、フラッシュフロー現象が、供給原料の構造から変形した構造を有する固体の熱可塑性供給材料にすばやく変換するために固体の供給原料において引き起こされるということである。
生体作用有効成分用のキャリヤー材料として有用なそれらのポリマーとしては、実質的に生体相溶性(biocompatible)であり、生物分解性(biodegradable)の非サッカライドポリマー及びコポリマーがあげられる。ポリマーの混合物及びポリマーの層も意図される。そのポリマーは、ここに定義したような溶融紡糸加工を受けることができなければならない。これらのポリマーは、体液(body fluid)による攻撃、例えば、加水分解に抵抗する親水性／疎水性のバランスを所望の時間有するべきであり、さらに、それらは崩壊性であり、放出制御を可能にするべきである。生体相溶性、低毒性及び高度の非晶性は重要である。組織移植(tissue implant)を包含する適用において、ガラス転移温度が低いことは、柔軟性及び快適性に関して望ましい。加水分解に不安定な主鎖又は側鎖は、崩壊工程に貢献する。
また、本発明は、有効成分の放出制御溶融紡糸デリバリーシステムを製造する独自の方法に関するものであり、その方法は、生物分解性非サッカライドポリマーキャリヤー及び生体作用有効成分を溶融紡糸にかけ、動物の体に見出される条件で該有効成分を放出することができる固体の製造条件下、該ポリマーと有効成分を一体化することを含む。さらに、疾患及び体に見出される他の状態を治療する方法を開示する。そのような治療には、非サッカライド生物分解性ポリマーキャリヤー及び生体作用治療剤又は予防剤を含む生物分解性放出制御組成物の有効量を投与することが含まれる。また、本発明は、新規な固体の持続放出デリバリーシステム及び生物分解性の紡糸可能な非サッカライドホスト(host)ポリマーとゲスト(guest)生体作用有効成分をフラッシュフロー加工にかけることにより得られるものから作られる生成物に関する。
［発明の詳細な説明］
本発明に有用なポリマーとしては、動物の体に見出される条件の下で生物分解性のいずれの溶融紡糸可能な熱可塑性ポリマーも含まれる。上記のように、該ポリマーは、本明細書中に定義したように溶融紡糸可能であるべきである。これらのポリマーの融点及びガラス転移温度は、それらの分子量により広い範囲で変化してもよい。溶融紡糸装置の速度、温度及び時間は適宜調節することができ、これらの特性の多様性に適合させかつ放出制御に有用な生成物を製造することができる。従って、ポリマーは、ここに記載したようにフラッシュフローを受けることができなければならない。上記のように、ポリマーは、溶剤を実質的に含まずに本発明に従って加工され、フラッシュフロー加工により結晶状態から非晶状態への変換を完了する。
一度、ポリマー／生体作用有効成分の組み合わせが紡糸されると、それは多数の固体又は固体様の形態、例えばフレーク、チップ、フロス、繊維及びリボン等をとってもよい。これらの生成物の形態は、その形態において使用することができるか、あるいは特定の適用のために他の送達の形態にさらに変形される。
崩壊、燃焼あるいはその他の損傷をうけることなしに、ここに定義したように溶融紡糸にかけられるどのような生物分解性熱可塑性ポリマーも、生体作用有効成分用のキャリヤーとして使用することができる。そのようなポリマー及び有効成分の混合物を溶融紡糸することは、該有効薬剤の閉じ込められた形態(trapped form)を製造し、それは、その周囲から有効薬剤を単離するものであり、さらに、好適な液体の環境にゆっくりと放出することを可能にするものである。キャリヤー又は有効成分の主な制限は、溶融紡糸される間に崩壊することでも実質的に不活性にされることでもない。また、ポリマーキャリヤー及び有効薬剤は、化学的に相溶性であるべきである。
有用なポリマー材料としては、ポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー及びそれらの混合物があげられる。上記の基準に合う公知の有用なポリマー又はポリマー類は、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリジオキサン類、ポリオキザレート、ポリ(α−エステル)、ポリ酸無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ(オルトエステル)、ポリアミノ酸、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリアミド、ポリ(アルキルシアノアクリレート)及びそれらの混合物及びコポリマーである。さらに有用なポリマーとしては、L-及びD-乳酸のステレオポリマー(stereopolymer)、ビス(p-カルボキシフェノキシ)プロピオン酸及びセバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクトンのコポリマー、ポリ(乳酸)／ポリ(グリコール酸)／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリウレタン及びポリ(乳酸)のコポリマー、α−アミノ酸のコポリマー、α−アミノ酸とカプロン酸のコポリマー、α−ベンジルグルタメートとポリエチレングリコールのコポリマー、スクリネートとポリ(グリコール)のコポリマー、ポリフォスファゼン(polyphosphazene)、ポリヒドロキシ−アルカノエート及びそれらの混合物があげられる。二成分及び三成分系が考えられる。
有用な他の具体的なポリマーとしては、メディソーブ(Medisorb)及びバイオデル(Biodel)という商標名で販売されているものがあげられる。メディソーブの物質は、デュポン社(Dupont Company)、ウィルミントン、デアルエアにより販売されており、「プロパン酸、2-ヒドロキシ-ポリマー及びヒドロキシ酢酸」を含有する「ラクチド／グリコリドポリマー」として総称的に同定されている。4つのそのようなポリマーとしては、融点338°〜347°F(170°〜175℃)である100％ラクチドと思われるメディソーブ100L;融点437°〜455°F(225°〜235℃)である100％グリコリドと思われるメディソーブ100PGA;プロピオン酸、2-ヒドロキシポリマー及びヒドロキシ酢酸のコポリマーと思われ、85モルパーセントのラクチド及び15モルパーセントのグリコリドを有するメディソーブ8515DL;及びプロピオン酸、2-ヒドロキシポリマー及びヒドロキシ酢酸のコポリマーと思われ、50モルパーセントのラクチド及び50モルパーセントのグリコリドを有するメディソーブ5050DLがあげられる。
バイオデルの物質は、化学的に異なる様々なポリ酸無水物の一群を表す。
あるポリマーは、特定の薬物に特に有用な透過率を示す。例えば、ポリカプロラクトン類は、ステロイド、例えばテストステロン、プロゲステロン及びノルゲストラル(norgestral)に高い透過率をもつことが公知である。従って、特定のポリマーを、特定の放出プロフィールにおいて一定の薬物を放出するその能力により選ぶことができる。
上記のように、本発明は、高い非晶性を有するプロダクトの製造を可能にする。崩壊速度は、高度の結晶度により減少し、高度の非晶性により増加することは公知なので、本発明の組成物のポリマーマトリックスの崩壊速度は、増し、予想可能である。より迅速であり、制御された崩壊は、活性物質の放出をより早くすること及びより制御することの両方を可能にする。従来のポリマーの加工技術に比べて、高い結晶状態から比較的高い非晶状態への変換は、好適な放出プロフィールを提供するのには余りに結晶性が高いと以前から考えられていた出発材料ポリマーにおける使用の独自の可能性を提供する。従って、この利点は、公知の適用だけでなく、結晶性が高い出発物質に関する無数の新規適用にもまた広げられる。
生体作用有効成分は、好適な薬剤、治療剤又は予防剤のいずれから選択してもよく、それらは、選択された治療に関して実質的に活性を失うことなく、選択されたポリマーと溶融紡糸できるものである。従って、広範囲の材料が有用であるが、上記限定を除いて、本発明は、水溶性及び水不溶性有効成分の一群のものを意図している。有用な薬剤の代表的な非制限的クラスとしては、以下の治療カテゴリーに入るものがあげられる:ace阻害剤、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗コレステロール薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、下痢止め製剤、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗感染症薬、抗炎症薬、抗脂質薬(anti-lipid agent)、抗躁病剤(anti-manic)、制吐剤、抗卒中剤(anti-stroke agent)、抗甲状腺製剤、抗腫瘍剤、鎮咳薬、抗尿酸血症薬(anti-uricemic drugs)、抗ウイルス剤、座瘡薬(acne drug)、アルカロイド、アミノ酸製剤、同化薬(anabolic drugs)、鎮痛剤、麻酔薬、脈管形成阻害剤、制酸薬、抗関節炎薬、抗生物質、血液凝固阻止薬、鎮吐薬、抗肥満薬(antiobesity drugs)、駆虫薬、抗精神病薬、解熱作用剤、鎮痙薬、抗血栓薬(antithrombotic drug)、抗不安薬、食欲刺激薬、食欲抑制剤、ベータ阻害剤、気管支拡張薬、心血管薬(cardiovascular agent)、脳血管拡張薬(cerebral dilator)、キレート剤、コレシストキニン拮抗薬、化学療法薬、認識賦活薬(cognition activator)、避妊薬、冠状動脈拡張薬(coronary dilator)、咳抑制薬(cough suppressant)、充血除去剤、脱臭剤、皮膚用薬剤(dermatological agent)、糖尿病薬、利尿剤、皮膚軟化剤、酵素、エリスロポイエチン薬剤(erithropoietic drug)、去痰薬、排卵誘発剤、殺菌剤、胃腸薬、成長調節物質、ホルモン置換剤(hormone replaement agent)、高血糖症剤、催眠薬、低血糖症剤、緩下剤、片頭痛治療剤、無機質補足剤(mineral supplement)、粘液溶解薬、麻酔剤、神経弛緩薬、神経節用薬剤(neuromuscular drug)、NSAIDS、栄養性添加剤、末梢血拡張薬、ポリペプチド、プロスタグランジン類、向精神薬、レニン阻害剤、呼吸興奮薬、ステロイド剤、刺激薬、交感神経遮断薬、甲状腺用製剤、トランキライザー、子宮弛緩薬、膣用製剤、血管収縮薬、血管拡張薬、眩暈用薬剤(vertigo agent)、ビタミン類、創傷治癒剤。
本発明に有用かも知れない特定の生体作用薬剤の非制限的な例は、以下のリストから選ぶことができる;また、好適な治療に使用されるこれらの薬剤及びそれらの塩類の混合物を意図する:アセトアミノフェン、酢酸、アセチルサリチル酸及びその緩衝形態、アルブテロール及びそのスルフェート、アルコール、アルカリフォスファターゼ、アラントイン、アロエ、酢酸アルミニウム、炭酸アルミニウム、アルミニウムクロロヒドレート、水酸化アルミニウム、アルプロゾラム、アミノ酸、アミノ安息香酸、アモキシリン、アンピシリン、アムサクリン(amsacrine)、アムサログ(amsalog)、アネトール、アスコルビン酸、アスパルテーム(aspartame)、アテノロール、バシトラシン、ペルーバルサム、BCNU(カルムスチン)ベクロメタゾンジプロピオネート、ベンゾカイン、安息香酸、ベンゾフェノン、ベンゾイルペルオキシド、ベタネコール、ビオチン、ビサコジル、酢酸ボルニル、マレイン酸ブロモフェニラミン、ブスピロン(buspirone)、カフェイン、カラミン、カルシウム、炭酸カルシウム、カルシウムカシネート(calcium casinate)及び水酸化カルシウム、カンファ、カプトプリル、カスカラサグラダ、ヒマシ油、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セタノール、塩化セチルピリジニウム、キレート化した無機質、クロラムフェニコール、塩酸クロルシクリジン、グルコン酸クロロヘキシジン、クロロキシレノール(chloroxylenol)、クロロペントスタチン(chloropentostatin)、マレイン酸クロルフェニラミン、コレスチラミン樹脂、コリンビタルトレート(choline bitartrate)、軟骨形成(chondrogenic)刺激タンパク、塩酸シメチジン、塩酸シンナメドリン(cinnamedrine)、シタロプラム(citalopram)、クエン酸、カカオ脂、タラ肝油、コデイン及びリン酸コデイン、クロニジン及びその塩酸塩、クロロフィブレート(clorfibrate)、酢酸コルチゾン、シプロフロキサシンHCl、シアノコバラミン、塩酸シクリジン、ダントロン、マレイン酸デキシブロムフェニラミン(dexbrompheniramine maleate)、臭化水素酸デキストロメトルファン、ジアゼパン、ジブカイン、ジクロフェナックナトリウム、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジメチコン(dimethicone)、ジオキシベンゾン、クエン酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ドクセートカルシウム(docusate calicum)、ドクセートポタジウム及びドクセートナトリウム、ドキシサイクリンヒクレート(doxycycline hyclate)、コハク酸ドキシルアミン、エファロキサン(efaroxan)、エナルプリル、エノキサシン、エリスロマイシン、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エフェドリン、エピネフリンビタルトレート、エリスロポイエチン、ユーカリプトール、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄及び硫酸第一鉄、葉酸、フォスフェニトイン、5-フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン(fluoxetine)HCl、フルオセミド、ギャバペンタン(gabapentan)、ゲンタマイシン、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、グリピジド(glipizide)、グリセリン、グリセリルステアレート、グリセオフルビン、成長ホルモン、グアイフェネシン(guaifenesin)、ヘキシルエレソルシノール、ヒドロクロロチアキシド、ヒドロコドンビタルトレート(hydrocodone bitartrate)、ヒドロコルチゾン及びそのアセテート、8-ヒドロキシキノリンスルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、イノシトール、インシュリン、ヨウ化物、トコン、鉄、イソキシカム(isoxicam)、ケタミン、カオリン、乳酸、ラノリン、レシチン、リュープロリドアセテート(leuprolide acetate)、リドカイン及びその塩酸塩、リフィノプリル、リオトリックス、ロバスタチン、黄体形成ホルモン、LHRH(黄体形成ホルモン放出ホルモン)、カルボン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、サリチル酸マグネシウム、マグネシウムトリシロケート(magnesium trisilocate)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メドロキシプロゲステロンアセテート(medroxyprogesterone acetate)、メテナミンマンデレート、メントール、塩酸メペリジン、メタプロテレノールスルフェート、メチルニコチネート、サリチル酸メチル、メチルセルロース、メトスクシミド、メトロニダゾール及びその塩酸塩、酒石酸メトプロロール、硝酸ミコナゾール、鉱油、ミノキシジル、モルフィネ、ナプロキセン及びそのナトリウム塩、ニフェジピン、硫酸ネオマイシン、ナイアシン、ナイアシンアミド、ニコチン、ニコチン酸アミド、ニトログリセリン、ノンオキシノール-9、ノルエチンドン(norethindone)及びその酢酸塩、ナイスタチン、オクトキシノール、オクトキシノール9、オクチルジメチルPABA、オクチルメトキシケイ皮酸(octyl methoxycinnamate)、オメガ-3ポリ不飽和脂肪酸、オメプラゾール、オキソリン酸(oxolinic acid)、オキシベンゾン、オキシトリフィリン、パラ-アミノ安息香酸(PABA)、パジメート0、パラメタジオン、ペンタスタチン、ペパーミントオイル、ペンタエリスリオールテトラニトレート、ペントバルビタールナトリウム、マレイン酸フェニラミン、フェノバルビタール、フェノール、フェノールフタレイン、塩酸フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン及びその塩酸塩、フェニトイン、硫酸フェネルジン、ピルメノール(pirmenol)、ピロキシカム、ポリマイシンBスルフェート、塩化カリウム及び硝酸カリウム、プラゼパム、塩酸プロカインアミド、プロカテロール、プロポキシフェン及びそのHCl塩、プロポキシフェンナプシレート(propoxyphene napsylate)、プラミラセチン(pramiracetin)、プラモキシン(pramoxine)及びその塩酸塩、プロプラノロールHCl、塩酸プソイドエフェドリン及び硫酸プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キナプリル、グルコン酸キニジン及び硫酸キニジン、キネストロール、ラリトリン(ralitoline)、ラニタジン(ranitadine)、レゾルシノール、リボフラビン、サリチル酸、ゴマ油、サメ肝油、シメチコン(simethicone)、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びフッ化ナトリウム、ナトリウムモノフルオロフォスフェート、スクラルフェート、スルファンエトキサゾール、スルファサラジン、サルファー、タクリン(tacrine)及びそのHCl塩、テオフィリン、テルフェニジン、チオペリドン、トリメトレキサート(trimethrexate)、トリアゾラム、マレイン酸チモロール、トレチノイン、塩酸テトラサイクリン、トルメチン、トルナフテート、トリクロサン(triclosan)、塩酸トリプロリジン、ウンデシレン酸、バンコマイシン、ベラパミルHCl、ビダリビン(vidaribine)フォスフェート、ビタミンA、B、C、D、B1、B2、B6、B12、E、K、ハマメリス、塩酸キシロメタゾリン、亜鉛、硫酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛。
ポリマーに化学的に結合した薬物、例えば、高分子プロドラッグが意図される。
有用な投与形態は、制限されるものではないが、経口の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、ビース、顆粒剤、塊(aggregate)、シロップ剤、粉末、ゲル、固体、半固体、懸濁液及び液体があげられる。さらに、注射可能な形態、ローション、皮膚用パッチを含む経皮的(transdermal)デリバリーシステム、植込可能な形態又は装置、エアロゾル剤又は点鼻用ミスト、座薬、軟膏剤(salve and ointment)が有用である。
本発明の組成物は、それらの適用において、非常に変化しやすい。しかしながら、独特の有用性は、生体作用薬剤の部位特性部位(site-specific locality)への投与である。たとえば、本発明の放出制御組成物を縫合糸又は縫合糸の成分、即ち、マルチフィラメント縫合糸として創傷に使用できる。それら組成物を、ステリストリップ(steri-strip)創傷閉合(closure)材料、例えば包帯等において使用できる。組成物を、創傷管理用に、例えば、熱傷、擦過傷、皮膚疾患又は感染等に直接適用することにより使用できる。また、鼻の創傷又は他の開放創用のパッキング剤として他の使用を意図する。例えば、パッキング剤は凝固因子、例えば、プロコンバーテン、血漿トロンボプラスチン、スチュアート因子、ビタミンK、フィブリノーゲン、フィトナジオンのような薬剤又はエストロゲンのようなホルモン類を含む。
ある好ましい態様においては、成長調節剤、例えば、ヒトソマタトロピン(somatatropin)、ウシソマタトロピン又はブタソマタトロピンは、非サッカライドポリマーに入れられる。ヒトソマトトロピンと一緒に溶融紡糸される生物分解性ポリマーは、組織培養において効果的に使用でき、ヒト組織の成長を促進する。ウシ組織又は包皮組織由来の細胞の成長を、生物分解性ポリマーからのホルモンの漸次的な放出により刺激することができる。成長ホルモンを含有する生物分解性ポリマーは、繊維の形態にあるか、又は、材料がなお流動可能な状態にある間にサポートに材料を集めるために紡糸ヘッドの近くにサポートを置くことにより得られる物質であってもよい。ホルモンを含有するそのような生物分解性ポリマーによりサポートが被覆された場合、成長すべき細胞は被覆されたサポート上に置かれ、皮膚移植片等に使用可能な組織断片又はパッチを形成することができる。また、軟骨組織を同様の方法により成長させることができる。
反芻動物の治療を含む適用において、投与形態が経口投与であるべきならば、ポリマーの崩壊及びそれに伴う有効成分の放出が期間中に起こっていることが可能な場合に、ポリマーは第一胃の液体に対して保護バリヤーを提供し、第4胃への通過が可能とならなければならない。一般的に、このことは、ポリマーマトリックス又はキャリヤーは、pH5以上には抵抗性であるが、pH3.5以下ではゆっくりと崩壊するように構築されることを意味する。
有効成分、例えば、胃液において破壊されるインシュリンの経口投与の場合において、ポリマーは、同様の保護機能及び送達機能を提供しなければならない。当然のことながら、経口投与の代替としては、生物分解性植込があげられ、それは治療される特定の状態のために好適な治療投与量を送達するように構築される。
多様な添加剤を、目的とする機能のために本発明の組成物に入れることができる。一般的に、それらの添加剤は、少量で添加される。添加剤の分類の例としては、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、崩壊剤、安定剤、発泡剤、色素、着色剤、充填材、バルキング剤、甘味剤(sweeting agent)、矯味矯臭剤、香気剤、放出改良剤、アジュバント、可塑剤、流動促進剤、ポリオール、造粒剤、希釈剤、結合剤、緩衝液、吸収剤、ダリダント(glidant)、接着剤、付着防止剤、酸性化剤(acidulant)、軟化剤、樹脂、粘滑剤、溶剤、界面活性剤、乳化剤、エラストマー及びそれらの混合物があげられる。
例えば、有用な添加剤としては、ゼラチン、植物性タンパク、例えばヒマワリタンパク(sunflower protein)、大豆タンパク、綿実タンパク、落花生タンパク、ナタネタンパク、血液タンパク、卵タンパク、アクリル化タンパク、水溶性ポリサッカライド、例えばアルギン酸塩、カラジーナン、グアーゴム、テングサ、アラビアゴム及び関連するゴム(ガッチゴム、カラヤゴム、トラガントゴム)、ペクチン、セルロースの水溶性誘導体、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースエステル及びヒドロキシアルキルセルロールエステル、例えばセルロースアセテートフタレート(CAP)、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、例えばカルボキシメチルセルロース及びそれらのアルカリ金属塩、水溶性合成ポリマー、例えばポリアクリル酸及びポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸及びポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、ポリビニルピロリドン(PVP)、PVP/酢酸ビニルコポリマー、及びポリクロトン酸があげられ、また、好適なものは、フタル化したゼラチン、ゼラチンスクシネート、架橋したゼラチン、セラック、デンプンの水溶性の化学誘導体、所望により四級化してもよいジエチルアミノエチル基のような、例えば第3又は第4アミノ基を有するカチオン性に改質したアタリレート及びメタクリレート、及び他の同様のポリマーである。
加工助剤、例えばモノ−及びトリグルセリドは、同様に有用である。ある好ましい態様において、サッカライド、例えばスクロース、マルトデキストリン、ポリデキストロース、ラクトース、マルトース等を、非サッカライドポリマーの約1〜約35重量％の量で非サッカライドポリマーに加える。生体作用薬剤を、紡糸の前にサッカライドと混合し、また、それは一定の態様においてサッカライド材料及び非サッカライドキャリヤーの両方に提供してもよい。紡糸において、サッカライドは、非サッカライドポリマー内にポケット又はキャビティを形成する傾向があり、それは、生物活性化合物がそのようなポリマーに入れられる時、比較的可溶性のサッカライドから拡散勾配及び非サッカライドポリマーの崩壊特性により生体作用薬剤が放出される材料になる。
さらなる添加剤は、好ましくは、すべての成分の重量を基準として約0.02〜約3重量％、好ましくは約0.02〜約1重量％の無機充填材、例えばマグネシウム、アルミニウム、シリコン、チタン等の酸化物であってもよい。
添加剤のさらなる例は可塑剤であり、それには、ポリアルキレン酸化物、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン−プロピレングリコール、低分子量の有機可塑剤、例えばグリセロール、グリセロールモノアセテート、ジアセテート又はトリアセテート、プロピレングリコール、ソルビトール、ナトリウムジエチルスルホスクシネート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート等があげられる。
着色剤の例としては、公知アゾ染料、有機又は無機顔料又は天然期限の着色剤があげられる。無機顔料、例えば鉄又はチタンの酸化物が好ましい。
本発明の組成物の紡糸マトリックスに入れることができる添加剤の一つの特に有用な分類としては、放射線不透過性材料があげられる。これらの材料は、Ｘ線により放出制御組成物の位置をモニターするために使用可能であり、また炭素繊維のような非生物分解性材料が存在する場合に、これらは、マーカーとしてポリマーの崩壊に続いて体内に残り、治療の部位の創傷の部位を示すであろう。
ポリマー及び薬剤の混合物を形成する前に、ポリマーを低温粉砕(cryoground)して粒度を小さくし、紡糸を促進する。低温粉砕は、液体窒素下で、RETSCH Model ZM-1 Ultra Centrifugal Mill、12歯のローターを有する2.0mm篩において行う。
存在する生体作用有効成分の量は、適応する療法による。生体作用有効成分／ポリマーの比は、適宜変わる。しかし、一般的に、ポリマーは、約50〜99重量％、好ましくは約75〜90％の量において存在する。組成物のバランスは、上記のように様々な添加剤の量において有効である。
実施例
4つの生物分解性ポリマーを、様々な薬剤との組み合わせにおいて溶融紡糸し、本発明に有用な組成物をうまく製造した。使用したポリマーは、(1)ポリグリコリド、L(-)ラクチド(69.29％)及びグリコリド(30.05％)のコポリマー、(2)p-ジオキサン、(3)ポリカプロラクトン及び(4)ポリサバミン酸(polysabacic acid)を使用した。これらのポリマーを使用し、以下の表1に示すように薬剤であるバンコマイシン、ゲンタマイシン、トルメチン、ジフェンヒドラミン、イブプロフェン及びインシュシンをカプセルに包んだ。
それぞれの組成物を乳鉢と乳棒において、加工助剤(Miglycol 812という名称でHuls Americaにより供給される媒体中員鎖(medium chain)トリグリセリド)を第一に混合することにより形成した。その後、生物分解性ポリマーをゆっくりと連続的に混合しながら加えた。その混合物は、好ましくは均質であった。
加熱リボンの温度を変動可能にし、かつ回転ヘッドの速度を変動可能にするように改質したEcono Floss紡糸機械において、実施例の混合物のそれぞれを紡糸した。紡糸ヘッドは直径5.5インチであり、外側の収納バンドに長さ3〜5mm、幅0.5〜0.75mmのスリットを有するものである。カプトン(Kapton▲Ｒ▼)ライナーを用いた場合、それは、外側の収納バンドにおいて、スロットで直線に並べられたカプトン▲Ｒ▼バンドにおいて、0.042”の穴を有する、発熱体と外側の収納バンドの間に挿入されたカプトン▲Ｒ▼ポリマー(Dupontから購入可能なポリイミド)材料のバンドである。
また、表1は、溶融紡糸成分の相対重量％及び溶融ヘッドの回転スピード(RPM)及び温度を示すものである。
その後、ポリマーからのバンコマイシンの放出速度を、以下の方法を用いて、インビトロ抽出研究により測定した。放出速度を表IIに作成し、図1及び図2に図示した。
バンコマイシン溶融紡糸ポリマープロダクトのサンプルをフィルターディスク(.22um Millipore GV)の間のフローユニットに置き、25℃に維持した。Krebs-Ringer緩衝液(Ph 7.4、Sigma Chemical)を冷蔵溜め(5℃)からポンプでくみ出した。2ml/hの流速でフィルターユニット(Millipore Swinnex-47)を通す流動の前に溶液を25℃に温めた。初期サンプル(60Ml)を流速(30Ml/分)を早めて取った。画分を、24時間ごとに収集し(ISCO-Foxy 200)、冷凍した。7日後、画分をバンコマイシン含有量について分析した。実験をさらに7日間連続し、残りのポリマーをフィルターユニットから除去し、すすぎ、乾燥し、秤量し、バンコマイシン含有量を計算した。その結果を以下のように表にし、図1及び図2に図示した。
その結果は、高濃度のバンコマイシンは実験の最初の2、3日において溶離したことを示していた。放出速度は、3〜4日後に次第に減少していくことが明らかとなった。2日後、一日当たりのバンコマイシンのその量は急に低下した。6日後、バンコマイシン放出量は60〜100μgに安定しはじめた。最初は、バンコマイシンポリマーは13.5重量％のバンコマイシンを含んでいた。2週間後、ポリマーサンプルをバンコマイシン含有量について分析した。両方のサンプルは、4.08mgのバンコマイシンを含有することが見出され、それは、存在する全バンコマシシンの15.1％を表す。サンプル1では65％、サンプル2では70％に相当する量を回収した。画分コレクターにおいて、5℃にさらされた時、全バンコマイシンの約30％のこの損失は時間の経過によるバンコマイシンの崩壊によると信じられている。
実施例2〜8、10、14及び15において、溶融紡糸放出制御生成物は、有効(薬剤)及び生物分解性プロダクトの好結果の組み合わせを示した。実施例9において、溶融紡糸生成物をゲンタマイシンについて分析し、また、それは、理論量の89.9％が存在することを示していた。
実施例11は、有効成分の添加がなく、またカプトンライナーなしに、ポリマーを溶融紡糸できることを示している。
実施例12及び13において、溶融紡糸生成物中のインシュリンの存在を、ラジオイムノアッセイ(RIA)により確認した。
従って、本発明の好ましい態様であると思われる開示をしてきたが、本発明のその他及びその上の明示は、当業者に明らかになるであろう。本発明の範囲内に入るすべてのそのような変更及び改良法はすべて権利を要求するつもりである。
Claims (19)
- 非サッカライド生物分解性ポリマーと生体作用薬剤とを溶媒不存在下、120〜150℃の温度に曝して溶融し、遠心力下、分散させることを含む、フラッシュフロー溶融紡糸処理することにより１秒以下で生じるフラッシュフローにより形成された、生体作用薬剤と一体にした非サッカライド生物分解性ポリマーを含有することを特徴とする生物分解性放出制御組成物。
- ポリマーが、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ポリジオキサン、ポリオキザレート、ポリ(α−エステル)、ポリカーボネート、ポリ酸無水物、ポリアセタール、ポリカプロラクトン、ポリ(オルトエステル)、ポリアミノ酸、ポリウレタン、ポリイミノカーボネート、ポリアミド、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、ポリエチレングリコール、ポリフォスファゼン及びそれらのコポリマー及び混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載の組成物。
- 生体作用薬剤が、動物の予防又は治療処置に有用である、請求項２記載の組成物。
- 生体作用薬剤が、ace阻害剤、抗喘息薬、抗コレステロール薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、下痢止め製剤、抗感染症薬、抗炎症薬、制吐剤、抗卒中剤、抗甲状腺製剤、抗腫瘍剤、鎮咳薬、抗尿酸血症薬、座瘡薬、アルカロイド、アミノ酸製剤、同化薬、鎮吐薬、抗肥満薬、駆虫薬、解熱作用剤、鎮痙薬、食欲刺激薬、脳血管拡張薬、キレート剤、コレシストキニン拮抗薬、認識活性薬、避妊薬、脱臭剤、皮膚用薬剤、糖尿病薬、利尿剤、エリスロポイエチン薬剤、排卵誘発剤、合成ホルモン置換剤、高血糖症剤、緩下剤、無機質補足剤、神経弛緩薬、神経節用薬剤、末梢血拡張薬、プロスタグランジン類、膣用製剤、血管収縮薬及び眩暈用薬剤からなる群より選ばれる、請求項３記載の組成物。
- 経口投与形態である、請求項３記載の組成物。
- 移植可能な投与形態である、請求項３記載の組成物。
- 創傷治療投与形態に有用である、請求項３記載の組成物。
- (a)ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ポリジオキサン、ポリオキザレート、ポリ(α−エステル)、ポリカーボネート、ポリ酸無水物、ポリアセタール、ポリカプロラクトン、ポリ(オルトエステル)、ポリアミノ酸、ポリウレタン、ポリイミノカーボネート、ポリアミド、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、ポリエチレングリコール、ポリフォスファゼン及びそれらのコポリマー及び混合物からなる群より選ばれる、胃部を通過する有効薬剤を物理的に保護し、小腸において有効薬剤を放出することが可能な非サッカライド生物分解性ポリマー及び
(b)生体作用薬剤
を含み、該ポリマーと該薬剤とを溶媒不存在下、120〜150℃の温度に曝して溶融し、遠心力下、分散させることを含む、フラッシュフロー溶融紡糸処理することにより１秒以下で生じるフラッシュフローにより該ポリマーと該薬剤とが一体にされている放出制御溶融紡糸組成物。 - 生体作用薬剤が、ペプチド、抗生物質、ホルモン、成長調節因子及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項８記載の組成物。
- 生体作用薬剤がインシュリンである、請求項９記載の組成物。
- a)ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ポリジオキサン、ポリオキザレート、ポリ(α−エステル)、ポリカーボネート、ポリ酸無水物、ポリアセタール、ポリカプロラクトン、ポリ(オルトエステル)、ポリアミノ酸、ポリウレタン、ポリイミノカーボネート、ポリアミド、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、ポリエチレングリコール、ポリフォスファゼン及びそれらのコポリマー及び混合物からなる群より選ばれる、pH約５以上で第１胃の環境において有効成分の保護剤であるが、pH約3.5以下で第４胃の環境において有効成分を放出する、非サッカライド生物分解性ポリマー及び
b)生体作用有効成分
を含み、該ポリマーと該有効成分とを溶媒不存在下、120〜150℃の温度に曝して溶融し、遠心力下、分散させることを含む、フラッシュフロー溶融紡糸処理することにより１秒以下で生じるフラッシュフローにより該ポリマーと該有効成分とが一体にされている反芻動物の治療用放出制御フラッシュフロー溶融紡糸組成物。 - 有効成分が、治療剤、予防剤又は栄養剤である、請求項１１記載の組成物。
- 有効成分が、抗生物質、駆虫剤、アミノ酸、タンパク質、成長調節因子、ホルモン及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１１記載の組成物。
- 非サッカライド生物分解性ポリマーと医薬用有効薬剤とを溶媒不存在下、120〜150℃の温度に曝して溶融し、遠心力下、分散させることを含む、フラッシュフロー溶融紡糸処理することにより１秒以下で生じるフラッシュフローにより形成された、医薬用有効薬剤と一体にした非サッカライド生物分解性ポリマーを含み、該ポリマーが実質的に非晶形態であることを特徴とする、動物において医薬用有効薬剤の放出を制御することができるフラッシュフロー溶融紡糸デリバリーシステム。
- 非サッカライド生物分解性ポリマーと医薬用有効薬剤との混合物を溶媒不存在下、120〜150℃の温度に曝して溶融し、遠心力下、分散させることを含む、フラッシュフロー溶融防止処理し、１秒以下で生じるフラッシュフローにより、動物において有効薬剤を放出することができる固体を製造する条件下で該ポリマーと有効成分を一体にすることを含むことを特徴とする、放出制御医薬組成物の製造方法。
- 非サッカライド生物分解性ポリマーと生体作用薬剤とを溶媒不存在下、120〜150℃の温度に曝して溶融し、遠心力下、分散させることを含む、フラッシュフロー溶融紡糸処理し、１秒以下で生じるフラッシュフローにより形成された、生体作用薬剤と一体にした非サッカライド生物分解性ポリマーを含有する生物分解性放出制御組成物で被覆されている、生体適合性又は移植可能なサポート構造を含むことを特徴とする、生体組織の成長を促進する装置。
- 生体作用薬剤が、ヒト、ウシ及びブタの成長ホルモンからなる群より選ばれる、請求項１６記載の装置。
- (i)非サッカライド生物分解性ポリマーと生体作用薬剤とを溶媒不存在下、120〜150℃の温度に曝して溶融し、遠心力下、分散させることを含む、フラッシュフロー溶融紡糸処理し、
(ii)１秒以下で生じるフラッシュフローにより形成された、生体作用薬剤と一体にした非サッカライド生物分解性ポリマーを含有する組成物をサポート構造上に収集することを含むことを特徴とする、生体組織の成長を促進する装置の製造方法。 - 生体作用薬剤が、抗ヒスタミン剤、抗躁病剤、抗ウイルス剤、麻酔薬、制酸剤、抗関節炎剤、抗生物質、血液凝固阻止薬、抗精神病薬、鎮痙薬、抗血栓薬、抗不安薬、食欲抑制薬、心血管用薬剤、咳抑制薬、皮膚軟化剤、胃腸薬、成長調節因子、低血糖症用薬剤、呼吸興奮薬及びビタミンからなる群より選ばれる、請求項３記載の組成物。
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Families Citing this family (280)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07500242A (ja) * | 1991-05-17 | 1995-01-12 | フィズ テクノロジーズ リミテッド | 酵素系 |
| ES2086229T3 (es) * | 1992-05-22 | 1996-06-16 | Goedecke Ag | Procedimiento para la obtencion de preparados medicinales de accion retardada. |
| US5548064A (en) * | 1993-05-24 | 1996-08-20 | Biotech Australia Pty Limited | Vitamin B12 conjugates with EPO, analogues thereof and pharmaceutical compositions |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| HU212428B (en) * | 1994-05-13 | 1996-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process to prepare pharmaceutical compositions containing gemfibrozyl |
| US6020002A (en) * | 1994-06-14 | 2000-02-01 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release system(s) |
| US5698224A (en) * | 1994-06-27 | 1997-12-16 | Alza Corporation | Tacrine therapy |
| US5582855A (en) | 1994-07-01 | 1996-12-10 | Fuisz Technologies Ltd. | Flash flow formed solloid delivery systems |
| US6491945B1 (en) * | 1994-09-16 | 2002-12-10 | Alza Corporation | Hydrocodone therapy |
| US5683720A (en) * | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
| AU6403196A (en) * | 1995-06-30 | 1997-02-05 | Baylor University | Polyester/carboxylic acid composite materials |
| US6548084B2 (en) | 1995-07-20 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Controlled release compositions |
| DK0755633T3 (da) * | 1995-07-28 | 2000-04-17 | Herbert Schlachter | Tofasepræparat |
| ES2112765B1 (es) * | 1995-08-02 | 1999-03-01 | Cantabria Ind Farmaceutica Sa | Procedimiento para la obtencion de formulaciones de constraste radiologico, para exploraciones gastrointestinales de uso extemporaneo y directo. |
| WO1997008950A1 (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Fuisz Technologies, Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
| KR0180334B1 (ko) * | 1995-09-21 | 1999-03-20 | 김윤 | 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법 |
| US5968543A (en) * | 1996-01-05 | 1999-10-19 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Polymers with controlled physical state and bioerodibility |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| WO1997045105A1 (en) * | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways |
| US5955096A (en) * | 1996-06-25 | 1999-09-21 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients |
| US20030077317A1 (en) * | 1996-06-25 | 2003-04-24 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients |
| US6093420A (en) | 1996-07-08 | 2000-07-25 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| US5709878A (en) * | 1996-08-02 | 1998-01-20 | Rosenbaum; Jerry | Transdermal delivery of dehydroepiandrosterone |
| US5952226A (en) * | 1996-11-05 | 1999-09-14 | Modex Therapeutiques | Hypoxia responsive EPO producing cells |
| US6471992B1 (en) | 1997-02-20 | 2002-10-29 | Therics, Inc. | Dosage form exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same |
| US20020106412A1 (en) * | 2000-07-10 | 2002-08-08 | Therics, Inc | Method and materials for controlling migration of binder liquid in a powder |
| US5807594A (en) * | 1997-02-26 | 1998-09-15 | Ducoa, L.P. | Method for enhancing feed efficiency in ruminants with an encapsulating choline composition |
| US5919499A (en) * | 1997-03-03 | 1999-07-06 | Lawley, Inc. | Aiding fermentation digestion and metabolism in mammals |
| US5961997A (en) * | 1997-03-25 | 1999-10-05 | Swinehart; James M. | Antipruritic composition |
| US6240616B1 (en) | 1997-04-15 | 2001-06-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method of manufacturing a medicated porous metal prosthesis |
| US10028851B2 (en) * | 1997-04-15 | 2018-07-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for controlling erosion of a substrate of an implantable medical device |
| US8172897B2 (en) | 1997-04-15 | 2012-05-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymer and metal composite implantable medical devices |
| US5910319A (en) | 1997-05-29 | 1999-06-08 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
| EP0989807A1 (en) * | 1997-06-24 | 2000-04-05 | Fuisz Technologies Ltd. | Positive hydration method of preparing confectionery and product therefrom |
| US6329429B1 (en) | 1997-06-25 | 2001-12-11 | Warner-Lambert Company | Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases |
| AU739261B2 (en) | 1997-07-01 | 2001-10-11 | Pfizer Inc. | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| US5874110A (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-23 | Fuisz Technologies Ltd. | Entrapping additives in carbohydrate bodies |
| US7122615B1 (en) | 1998-09-10 | 2006-10-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products |
| US6486214B1 (en) * | 1997-09-10 | 2002-11-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby |
| IN186245B (ja) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6270464B1 (en) * | 1998-06-22 | 2001-08-07 | Artemis Medical, Inc. | Biopsy localization method and device |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| NZ330596A (en) * | 1998-06-05 | 2001-02-23 | Dec Res | Intravaginal devices allowing for increased uptake of active ingredients |
| EP1039843A4 (en) * | 1997-11-21 | 2007-12-26 | Interag | BIODEGRADABLE INTRA-VAGINAL DEVICES |
| US5916595A (en) * | 1997-12-12 | 1999-06-29 | Andrx Pharmaceutials, Inc. | HMG co-reductase inhibitor |
| US20060141036A1 (en) * | 1997-12-12 | 2006-06-29 | Andrx Labs Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
| US20040029962A1 (en) * | 1997-12-12 | 2004-02-12 | Chih-Ming Chen | HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation |
| US6159968A (en) * | 1998-01-15 | 2000-12-12 | University Of Cincinnati | Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport |
| US5869090A (en) * | 1998-01-20 | 1999-02-09 | Rosenbaum; Jerry | Transdermal delivery of dehydroepiandrosterone |
| US5908838A (en) * | 1998-02-19 | 1999-06-01 | Medics Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| US6475528B1 (en) | 1998-04-16 | 2002-11-05 | Georg Dietz | Preparation for regenerating collagen |
| CA2320135A1 (en) * | 1998-04-16 | 1999-10-28 | Georg Dietz | Preparation for regenerating collagen |
| US5939453A (en) * | 1998-06-04 | 1999-08-17 | Advanced Polymer Systems, Inc. | PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers |
| DE19825499C2 (de) * | 1998-06-08 | 2003-07-17 | Beiersdorf Ag | Wirkstoffhaltige Pflaster |
| US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| US6200590B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-03-13 | Naphcare, Inc. | Controlled, phased-release suppository and its method of production |
| US5976603A (en) * | 1998-08-26 | 1999-11-02 | Fuisz Technologies Ltd. | Fiber and vitamin-fortified drink composition and beverage and method of making |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| JP2002524410A (ja) * | 1998-09-08 | 2002-08-06 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | リプスタチン誘導体−可溶性繊維錠剤 |
| GT199900148A (es) * | 1998-09-10 | 2001-02-28 | Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas. | |
| US6171607B1 (en) * | 1998-09-28 | 2001-01-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Process and apparatus for producing shearform matrix material |
| US6174873B1 (en) | 1998-11-04 | 2001-01-16 | Supergen, Inc. | Oral administration of adenosine analogs |
| US6596401B1 (en) | 1998-11-10 | 2003-07-22 | C. R. Bard Inc. | Silane copolymer compositions containing active agents |
| US9669113B1 (en) | 1998-12-24 | 2017-06-06 | Devicor Medical Products, Inc. | Device and method for safe location and marking of a biopsy cavity |
| US6371904B1 (en) | 1998-12-24 | 2002-04-16 | Vivant Medical, Inc. | Subcutaneous cavity marking device and method |
| US6356782B1 (en) * | 1998-12-24 | 2002-03-12 | Vivant Medical, Inc. | Subcutaneous cavity marking device and method |
| US6498153B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-12-24 | Akzo Nobel N.V. | Extended release growth promoting two component composition |
| HUP0201213A3 (en) | 1999-01-22 | 2003-02-28 | Wyeth Corp | Pirimidinyl, pirazinyl and thiadiazolyl phenylalanin derivatives which treat vla-4 related disorders and pharaceutical compositions containing them |
| US6866861B1 (en) | 1999-01-29 | 2005-03-15 | Land O'lakes, Inc. | Method and composition for enhancing milk component concentrations |
| JP4548623B2 (ja) * | 1999-02-24 | 2010-09-22 | 多木化学株式会社 | 生体材料 |
| US20040228887A1 (en) * | 1999-05-11 | 2004-11-18 | Champ Charles W. | Host-guest processes and formulations for delivering bio-affecting compounds |
| WO2000067726A1 (en) * | 1999-05-11 | 2000-11-16 | Charles Walton Champ | Host-guest processes and formulations for delivering bio-affecting compounds |
| US6676951B1 (en) * | 1999-05-11 | 2004-01-13 | Charles Walton Champ | Host-guest processes and formulations for delivering bio-affecting compounds |
| US6187822B1 (en) * | 1999-06-11 | 2001-02-13 | University Of Medicine & Dentistry Of Nj | Wound treatment through inhibition of adenosine diphosphate ribosyl transferase |
| US6440447B1 (en) * | 1999-06-22 | 2002-08-27 | Land O'lakes, Inc. | Method and composition for enhancing milk production |
| US6726922B1 (en) | 1999-06-28 | 2004-04-27 | Minu, L.L.C. | Process and composition for temporarily suppressing pain |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| JP3893058B2 (ja) * | 1999-09-30 | 2007-03-14 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | 高度に可溶性の薬物のための徐放性マトリックス系 |
| AU764453B2 (en) | 1999-10-29 | 2003-08-21 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| WO2001034123A1 (en) * | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Andrx Corporation | Hmg-coa reductase inhibitor extended release formulation |
| US20040038948A1 (en) | 1999-12-07 | 2004-02-26 | Uhrich Kathryn E. | Therapeutic compositions and methods |
| US6685928B2 (en) * | 1999-12-07 | 2004-02-03 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions and methods |
| ES2169980B1 (es) | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
| US6579539B2 (en) | 1999-12-22 | 2003-06-17 | C. R. Bard, Inc. | Dual mode antimicrobial compositions |
| BR0007360A (pt) * | 1999-12-23 | 2001-08-14 | Johnson & Johnson | Composição de liberação controlada |
| US6207193B1 (en) * | 1999-12-27 | 2001-03-27 | Stephen E. Feldman | Transdermal drug delivery system |
| US6544553B1 (en) * | 1999-12-28 | 2003-04-08 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone |
| EP1272231A1 (en) | 2000-04-06 | 2003-01-08 | University Technology Corporation | Compositions and methods for promoting wound healing |
| EP1157708A3 (en) * | 2000-05-25 | 2002-07-10 | Ethicon, Inc. | Anti-microbial surgical devices |
| US6602915B2 (en) | 2000-07-27 | 2003-08-05 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic azo-compounds for drug delivery |
| CA2771263A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Rutgers, The State University | Therapeutic polyesters and polyamides |
| WO2002031037A1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Compositions comprising crystalline condensation polymers and nucleating agents |
| US6620829B2 (en) * | 2000-10-17 | 2003-09-16 | Warner-Lambert Company | Method of treating noninflammatory cartilage damage |
| CN101317825A (zh) | 2000-10-30 | 2008-12-10 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
| AU2002220248A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-15 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once a day antihistamine and decongestant formulation |
| WO2002062315A1 (en) * | 2001-02-08 | 2002-08-15 | Pharmacia Corporation | Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction |
| US6590059B2 (en) * | 2001-05-11 | 2003-07-08 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals |
| CA2451187C (en) | 2001-06-22 | 2012-08-14 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
| WO2003002100A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
| CA2456034A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release medicines |
| WO2003014224A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Toray Industries, Inc. | Resin composition and molded article, film, and fiber each comprising the same |
| JP4426841B2 (ja) | 2001-08-06 | 2010-03-03 | サウスウェスト リサーチ インスティテュート | 触媒コンバータの耐久性を試験する方法及び装置 |
| US6881482B2 (en) | 2001-08-16 | 2005-04-19 | Southwest Research Institute | Microencapsulation using electromagnetic energy and core and shell materials with different dielectric constants and dissipation factors |
| EA200400343A1 (ru) * | 2001-08-29 | 2004-08-26 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Композиция с контролируемым высвобождением кларитромицина или тинидазола |
| US20030124174A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-07-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc | Method for treating non-neuropathic pain |
| US6524606B1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-02-25 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters containing amine groups |
| AU2002362069A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-30 | Syed Rizvi | Feminine wipe for symptomatic treatment of vaginitis |
| US7255874B1 (en) | 2001-12-21 | 2007-08-14 | Closure Medical Corporation | Biocompatible polymers and adhesives: compositions, methods of making and uses related thereto |
| JP4417249B2 (ja) * | 2002-06-19 | 2010-02-17 | 株式会社マルハニチロ水産 | ジアシルグリセリルエーテルを含有する経口用皮膚損傷予防・治療剤 |
| US20040005359A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Cheng Xiu Xiu | Controlled release oral dosage form |
| US20040096476A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-05-20 | Uhrich Kathryn E. | Therapeutic devices for patterned cell growth |
| US20030017208A1 (en) * | 2002-07-19 | 2003-01-23 | Francis Ignatious | Electrospun pharmaceutical compositions |
| US20040120991A1 (en) * | 2002-09-07 | 2004-06-24 | Mars Incorporated | Edible films having distinct regions |
| US20050020613A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-01-27 | Alpharma, Inc. | Sustained release opioid formulations and method of use |
| US8133437B2 (en) | 2002-10-04 | 2012-03-13 | Ethicon, Inc. | Method of preparing an antimicrobial packaged medical device |
| US20040068293A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-08 | Howard Scalzo | Packaged antimicrobial medical device and method of preparing same |
| US7513093B2 (en) | 2002-10-04 | 2009-04-07 | Ethicon, Inc. | Method of preparing a packaged antimicrobial medical device |
| US20040220614A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-11-04 | Howard Scalzo | Packaged antimicrobial medical device and method of preparing same |
| US8112973B2 (en) | 2002-10-04 | 2012-02-14 | Ethicon, Inc. | Method of making a packaged antimicrobial suture |
| US9474524B2 (en) | 2002-10-04 | 2016-10-25 | Ethicon, Inc. | Packaged antimicrobial medical device having improved shelf life and method of preparing same |
| US9597067B2 (en) | 2002-10-04 | 2017-03-21 | Ethicon, Inc. | Packaged antimicrobial medical device and method of preparing same |
| AU2003277296A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-05-04 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods for treating sexual dysfunction |
| MXPA05004690A (es) * | 2002-11-02 | 2005-08-26 | Venture Man Alliance Llc | Componentes acuosos activados transportados en un sistema de vehiculo no acuoso. |
| US8092831B2 (en) * | 2002-11-08 | 2012-01-10 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Antihistamine and decongestant system |
| US7045589B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-05-16 | A.P. Pharma, Inc. | Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them |
| EP1581173A4 (en) * | 2002-12-10 | 2007-05-30 | Venture Man Alliance Llc | CAPSULE MATERIAL RELEASES FOR THE GENERATION OF SENSORY SIGNALS OF DISCREET EVENT |
| US8519008B2 (en) | 2003-01-22 | 2013-08-27 | Purina Animal Nutrition Llc | Method and composition for improving the health of young monogastric mammals |
| US20040185250A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-09-23 | John Amy T. | Triclosan containing absorbable sutures with extended antimicrobial properties |
| CA2553699A1 (en) * | 2003-02-11 | 2005-08-26 | Venture Management Alliance, Llc | Material incapsulation system |
| US20040185119A1 (en) * | 2003-02-26 | 2004-09-23 | Theuer Richard C. | Method and compositions for treating gastric hyperacidity while diminishing the likelihood of producing vitamin deficiency |
| US6932930B2 (en) * | 2003-03-10 | 2005-08-23 | Synecor, Llc | Intraluminal prostheses having polymeric material with selectively modified crystallinity and methods of making same |
| US20040219229A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Tim Clarot | Migraine relief composition and methods of using and forming same |
| WO2005000985A2 (en) * | 2003-06-03 | 2005-01-06 | Medlogic Global Limited | Antimicrobial phenol containing cyanoacrylate adhesive compositions |
| US7314640B2 (en) * | 2003-07-11 | 2008-01-01 | Mongkol Sriwongjanya | Formulation and process for drug loaded cores |
| US20050042266A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Closure Medical Corporation | Cyanoacrylate compositions containing anti-microbial agent |
| WO2005046363A2 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-26 | U.S. Smokeless Tobacco Company | Tobacco compositions |
| US8627828B2 (en) | 2003-11-07 | 2014-01-14 | U.S. Smokeless Tobacco Company Llc | Tobacco compositions |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| CN1889931A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-01-03 | 辉瑞产品公司 | 利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的喷雾－冻凝方法 |
| BRPI0417348A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-03-13 | Pfizer Prod Inc | processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
| CA2547597A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| MXPA06005913A (es) * | 2003-12-04 | 2006-06-27 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosificacion de multiparticulas de azitromicina por procedimientos basados en liquidos. |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| ES2308274T3 (es) * | 2003-12-04 | 2008-12-01 | Pfizer Products Inc. | Procedimiento para fabricar multiparticulados farmaceuticos. |
| US20050136112A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Pediamed Pharmaceuticals, Inc. | Oral medicament delivery system |
| US8110214B2 (en) * | 2003-12-23 | 2012-02-07 | Land O'lakes Purina Feed Llc | Method and composition for enhancing milk production and milk component concentrations |
| US20050163843A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Alprazolam formulations |
| US7892218B2 (en) * | 2004-03-03 | 2011-02-22 | Rostam Ltd. | pH reducing formulation |
| WO2006020230A2 (en) * | 2004-07-21 | 2006-02-23 | Medtronic, Inc. | METHODS FOR REDUCING OR PREVENTING LOCALIZED FIBROSIS USING SiRNA |
| CA2574086A1 (en) * | 2004-07-21 | 2006-02-23 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods for reducing localized fibrosis |
| WO2006078320A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-07-27 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| WO2006026504A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Spherics, Inc. | Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs |
| US7592333B2 (en) | 2004-09-21 | 2009-09-22 | Hypnion, Inc. | Loxapine analogs and methods of use thereof |
| US20060062811A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Szymczak Christopher E | Medicinal cooling emulsions |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| US20060083724A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-20 | Hilst Todd W | Compositions for the treatment of femal sexual dysfunction |
| DE102005004318A1 (de) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Ethicon Gmbh | Chirurgisches Nahtsystem |
| WO2006107390A2 (en) | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Kronos Advanced Technologies, Inc. | An electrostatic fluid accelerator for and method of controlling a fluid flow |
| US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
| US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| US8252776B2 (en) * | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7544373B2 (en) | 2007-04-02 | 2009-06-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7541347B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-02 | Medicis Pharmaceutical Coropration | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080241235A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080242642A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US9192615B2 (en) | 2008-08-06 | 2015-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
| WO2007031101A1 (de) * | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Aesculap Ag & Co. Kg | Bioverträgliches antimikrobielles filamentmaterial |
| AU2006297220B8 (en) | 2005-09-29 | 2013-01-31 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| WO2007041324A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| US7942867B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-05-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Remotely controlled substance delivery device |
| US20070167925A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-19 | William Jacqmein | Catheter with releasably coupled distal legs |
| CA2643838A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| AU2007221052B2 (en) * | 2006-02-28 | 2013-05-16 | Covidien Lp | Antimicrobial releasing polymers |
| AU2007221050B2 (en) * | 2006-02-28 | 2012-08-30 | Covidien Lp | Antimicrobial medical devices |
| CA2646066A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Gelesis, Inc. | Use of polymeric materials with other substances for improved performance |
| RU2450803C2 (ru) * | 2006-06-01 | 2012-05-20 | Шеринг Корпорейшн | Фармацевтические композиции для пролонгированного высвобождения фенилэфрина |
| RU2008151945A (ru) * | 2006-06-01 | 2010-07-20 | Шеринг Корпорейшн (US) | Лекарственные формы с пульсирующим высвобождением и фармацевтические композиции фенилэфрина |
| EP2026768B1 (en) * | 2006-06-01 | 2018-02-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| EP2366381A1 (en) * | 2006-06-01 | 2011-09-21 | MSD Consumer Care, Inc. | Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption |
| NZ573174A (en) * | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| PT2041071E (pt) | 2006-06-29 | 2014-09-23 | Kinex Pharmaceuticals Llc | Composições de biarilo e processos para a regulação de uma cascata de cinases |
| US20080014252A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Delprete Keith | Topical compositions with long lasting effect |
| US9265866B2 (en) * | 2006-08-01 | 2016-02-23 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Composite polymeric and metallic stent with radiopacity |
| WO2008034019A2 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Polymerix Corporation | Active agents and their oligomers and polymers |
| JP5280368B2 (ja) | 2006-10-31 | 2013-09-04 | バイオ−テック エンバイロメンタル，エルエルシー | 高分子材料を生分解性にする化学添加剤 |
| US8513329B2 (en) | 2006-10-31 | 2013-08-20 | Bio-Tec Environmental, Llc | Chemical additives to make polymeric materials biodegradable |
| BRPI0812784A2 (pt) * | 2007-06-01 | 2014-12-02 | Schering Plough Healthcare | Composição farmacêutica compreendendo um substrato e um revestimento contendo um ingrediente ativo e polivinilálcool |
| EP2217229B1 (en) | 2007-10-20 | 2020-10-14 | Athenex, Inc. | Pharmaceutical compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
| PE20091084A1 (es) * | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Schering Plough Healthcare | Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal |
| US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
| WO2009140246A2 (en) | 2008-05-12 | 2009-11-19 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| US9095404B2 (en) | 2008-05-12 | 2015-08-04 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| US10064819B2 (en) | 2008-05-12 | 2018-09-04 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| US9877973B2 (en) | 2008-05-12 | 2018-01-30 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
| CA2737461A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
| BRPI1015259A2 (pt) | 2009-04-27 | 2016-05-03 | Elan Pharm Inc | antagonistas de piridinona de integrinas alfa-4 |
| US9848634B2 (en) * | 2009-06-30 | 2017-12-26 | Philip Morris Products S.A. | Smokeless tobacco product |
| US20110152770A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-06-23 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| ES2792800T3 (es) | 2010-07-02 | 2020-11-12 | Procter & Gamble | Métodos de suministro de una sustancia activa para el cuidado de la salud mediante la administración de artículos para el cuidado de la salud personal que comprenden un filamento |
| WO2012003365A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | The Procter & Gamble Company | Filaments comprising an ingestible active agent nonwoven webs and methods for making same |
| HUE030120T2 (en) | 2010-07-02 | 2017-04-28 | Procter & Gamble | Procedure for forming a film from a non-woven web |
| WO2012003319A2 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | The Procter & Gamble Company | Filaments comprising an active agent nonwoven webs and methods for making same |
| RU2555042C2 (ru) | 2010-07-02 | 2015-07-10 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Способ доставки активнодействующего вещества |
| MX345026B (es) | 2010-07-02 | 2017-01-12 | Procter & Gamble | Material de trama y método para su elaboración. |
| US8741317B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-06-03 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Slow-degrading polymers comprising salicylic acid for undelayed and sustained drug delivery |
| US8692001B2 (en) | 2010-10-27 | 2014-04-08 | Dynamix Pharmaceuticals Ltd. | Sulfonamides for the modulation of PKM2 |
| EP2655334B1 (en) | 2010-12-22 | 2018-10-03 | Eutropics Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods useful for treating diseases |
| WO2012122370A2 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Eutropics Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods useful for treating diseases |
| US20120302609A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dynamix Pharmaceuticals Ltd. | Pyrazolines for the Modulation of PKM2 |
| EP2718290B1 (en) | 2011-06-07 | 2016-05-04 | Clevexel Pharma | Compositions and methods for modulating a kinase |
| EP2723357A4 (en) * | 2011-06-21 | 2015-04-01 | Bvw Holding Ag | MEDICAL DEVICE COMPRISING BOSWELLIC ACID |
| US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
| US8658199B2 (en) | 2012-02-01 | 2014-02-25 | Purina Animal Nutrition Llc | Systems and methods for feeding sugar alcohol to ruminants during periods of heat stress |
| US10245025B2 (en) | 2012-04-06 | 2019-04-02 | Ethicon, Inc. | Packaged antimicrobial medical device having improved shelf life and method of preparing same |
| US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
| US9555186B2 (en) | 2012-06-05 | 2017-01-31 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| US20150133450A1 (en) | 2012-06-20 | 2015-05-14 | Eutropics Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives |
| WO2014001904A1 (en) * | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Medincell | Biodegradable drug delivery for hydrophobic compositions |
| US9144579B2 (en) | 2012-08-17 | 2015-09-29 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyesters and methods of use thereof |
| JP6499076B2 (ja) | 2012-08-30 | 2019-04-10 | アセネックス インコーポレイテッド | タンパク質チロシンキナーゼ調節因子としてのｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド |
| US20140120057A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polymers and methods thereof for wound healing |
| US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
| US9339489B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-17 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
| US9387250B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-12 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions for bone repair |
| ES2761407T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-05-19 | Aprecia Pharmaceuticals LLC | Forma de dosificación rápidamente dispersable de topiramato |
| AU2014228990B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-02 | Aprecia Pharmaceuticals LLC | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
| WO2014143935A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Rapidly dispersible dosage form of oxcarbazepine |
| WO2014197137A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-12-11 | Howard Brooks-Korn | Diversion-resistant formulation |
| WO2014194055A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antioxidant-based poly(anhydride-esters) |
| WO2015023675A2 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
| US9579257B2 (en) | 2013-08-20 | 2017-02-28 | Anutra Medical, Inc. | Haptic feedback and audible output syringe |
| US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| EP2944565B1 (en) | 2014-05-13 | 2017-09-27 | Entrotech, Inc. | Erosion protective sleeve |
| USD763433S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-08-09 | Anutra Medical, Inc. | Delivery system cassette |
| USD750768S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-03-01 | Anutra Medical, Inc. | Fluid administration syringe |
| USD774182S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-12-13 | Anutra Medical, Inc. | Anesthetic delivery device |
| WO2015191742A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters) |
| WO2016008039A1 (en) | 2014-07-14 | 2016-01-21 | Novicol International Holding Inc. | Microbicidal composition comprising an octoxynol and a quinolizidine alkaloid compound or a source thereof |
| US9707184B2 (en) | 2014-07-17 | 2017-07-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
| CA2964628A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
| JP6748097B2 (ja) * | 2015-03-04 | 2020-08-26 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニーＴｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ | 抑止剤を含む繊維要素、繊維構造体及び製品、並びにその作製方法 |
| WO2016164898A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Kojic acid polymers |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| RU2751639C2 (ru) * | 2015-06-22 | 2021-07-15 | Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк. | Способ обеспечения полезного воздействия на кожу |
| LT3377041T (lt) | 2015-11-16 | 2023-12-27 | Medincell S.A. | Farmaciškai aktyvių komponentų suskaidymo ir (arba) nukreipimo į sinovinį audinį būdas |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| TW202246254A (zh) | 2016-08-12 | 2022-12-01 | 美商亞瑟尼克斯公司 | 聯芳組成物和調控激酶級聯之方法 |
| EP3743503A1 (en) | 2018-01-26 | 2020-12-02 | The Procter & Gamble Company | Water-soluble articles and related processes |
| CN111556891B (zh) | 2018-01-26 | 2021-11-05 | 宝洁公司 | 包含酶的水溶性单位剂量制品 |
| CN111542590A (zh) | 2018-01-26 | 2020-08-14 | 宝洁公司 | 包含香料的水溶性单位剂量制品 |
| WO2019147532A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | The Procter & Gamble Company | Water-soluble unit dose articles comprising perfume |
| WO2019168829A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | The Procter & Gamble Company | A consumer product comprising a flat package containing unit dose articles |
| US11504268B2 (en) * | 2018-06-27 | 2022-11-22 | Ethicon, Inc. | Wound treatment system |
| US10982176B2 (en) | 2018-07-27 | 2021-04-20 | The Procter & Gamble Company | Process of laundering fabrics using a water-soluble unit dose article |
| US20220016074A1 (en) | 2018-11-21 | 2022-01-20 | Rosemont Pharmaceuticals Limited | Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability |
| US11859338B2 (en) | 2019-01-28 | 2024-01-02 | The Procter & Gamble Company | Recyclable, renewable, or biodegradable package |
| EP3712237A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-23 | The Procter & Gamble Company | Fibrous water-soluble unit dose articles comprising water-soluble fibrous structures |
| MX2021013141A (es) | 2019-06-28 | 2021-12-10 | Procter & Gamble | Articulos fibrosos solidos disolubles que contienen surfactantes anionicos. |
| CA3183295A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Jaedeok Yoo | Rapidly-orodispersible tablets having an interior cavity |
| JP7506249B2 (ja) | 2020-07-31 | 2024-06-25 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | ヘアケア用プリル含有水溶性繊維パウチ |
| LT4037666T (lt) | 2020-12-08 | 2024-06-10 | Ruminant Biotech Corp Limited | Medžiagų pristatymo gyvūnams prietaisų ir būdų patobulinimai |
| CN113304307B (zh) * | 2021-05-21 | 2022-03-25 | 浙江大学 | 具有抗菌和湿表面粘附性能的聚磷腈基水凝胶伤口敷料及制备方法 |
Family Cites Families (227)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2918404A (en) * | 1956-07-30 | 1959-12-22 | Ortho Pharma Corp | Solid compressed amino acid spermicidal vehicle |
| US3131428A (en) * | 1958-12-19 | 1964-05-05 | Celanese Corp | Spinneret and spinning method |
| NL287733A (ja) * | 1962-01-15 | |||
| GB1043406A (en) * | 1962-05-23 | 1966-09-21 | Nippon Oil Co Ltd | The preparation of petroleum resins |
| US3308221A (en) * | 1963-05-14 | 1967-03-07 | Allied Chem | Melt spinning of modified cross section yarn |
| US3332926A (en) * | 1964-02-21 | 1967-07-25 | Allied Chem | Thermal degradation of polyolefins in the presence of a metal salt carboxylic acid catalyst |
| GB1128793A (en) * | 1964-11-16 | 1968-10-02 | Eastman Kodak Co | Articles |
| US3740391A (en) * | 1965-07-12 | 1973-06-19 | American Cyanamid Co | Thermosetting glyoxalated ionic glucopyranosyl polymer and wet strength paper having a content thereof |
| US3299568A (en) * | 1966-03-01 | 1967-01-24 | Research Corp | Compositions plasticized with sulphur |
| US3454510A (en) * | 1966-03-03 | 1969-07-08 | Eastman Kodak Co | Polyolefin compositions and degradable films made therefrom |
| DE1811024A1 (de) * | 1967-12-06 | 1969-10-16 | Chisso Corp | Abbaubare Polyolefinmischungen |
| US3592792A (en) * | 1968-07-24 | 1971-07-13 | Eastman Kodak Co | Agricultural plastic film |
| US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| GB1311855A (en) * | 1969-07-23 | 1973-03-28 | Dow Corning Ltd | Polypropylene |
| GB1282512A (en) * | 1969-09-05 | 1972-07-19 | Ethylene Plastique Sa | Polyolefin compositions |
| US3590528A (en) * | 1969-09-25 | 1971-07-06 | Princeton Chemical Res Inc | Decomposable polybutene-1 agricultural mulch film |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| GB1362363A (en) * | 1970-04-27 | 1974-08-07 | Univ Toronto | Photodegradable polymers |
| US3853814A (en) * | 1970-04-27 | 1974-12-10 | J Guillet | Photodegradable polymers of methyl methacrylate and unsaturated ketones |
| US3625214A (en) * | 1970-05-18 | 1971-12-07 | Alza Corp | Drug-delivery device |
| US3647111A (en) * | 1970-06-01 | 1972-03-07 | Biocor Corp | Biodegradable container |
| GB1356107A (en) | 1970-07-22 | 1974-06-12 | Scott G | Polymer compositions |
| US3673134A (en) * | 1970-08-03 | 1972-06-27 | Du Pont | Agricultural mulch |
| US3864293A (en) * | 1970-08-25 | 1975-02-04 | Seikisui Chemical Co Ltd | Photo-Degradable Styrene Resin Composition |
| GB1346650A (en) | 1970-09-18 | 1974-02-13 | Sekisui Chemical Co Ltd | Photo-degradable resin compositions |
| AU3476771A (en) * | 1970-11-02 | 1973-05-03 | Imperial Chemical Industries Limited | Plastics composition |
| US3886683A (en) * | 1970-11-27 | 1975-06-03 | Princeton Chemical Res Inc | Degradable plastic |
| US3686000A (en) * | 1971-01-11 | 1972-08-22 | Gen Foods Corp | Moisture resistant sugar filaments |
| US3707056A (en) * | 1971-05-10 | 1972-12-26 | Texaco Inc | Decomposable polyolefin agricultural mulch |
| GB1382062A (en) * | 1971-06-10 | 1975-01-29 | Ici Ltd | Plastics composition |
| BE785814A (fr) * | 1971-07-06 | 1973-01-04 | Dow Chemical Co | Compositions de polymere d'ethylene photo-degradables |
| US3986510A (en) * | 1971-09-09 | 1976-10-19 | Alza Corporation | Bioerodible ocular device |
| US3960150A (en) * | 1971-09-09 | 1976-06-01 | Alza Corporation | Bioerodible ocular device |
| US3981303A (en) * | 1971-09-09 | 1976-09-21 | Alza Corporation | Bioerodible ocular device |
| SE372024B (ja) * | 1971-09-14 | 1974-12-09 | Akerlund & Rausing Ab | |
| DE2160223A1 (de) * | 1971-12-04 | 1973-06-07 | Hoechst Ag | Lichtabbaubare thermoplastische formmassen auf polyacetalbasis |
| US4476255A (en) | 1971-11-01 | 1984-10-09 | Owens-Illinois, Inc. | Photoreactive plastic composition and articles degradable by ultraviolet radiation and a process for their manufacture |
| US3888804A (en) * | 1971-11-02 | 1975-06-10 | Bio Degradable Plastics | Photodegradable hydrocarbon polymers |
| GB1370286A (en) * | 1971-11-08 | 1974-10-16 | Ici Ltd | Wrapping material string and containers made form polyolefine compositions |
| US4038228A (en) | 1971-11-19 | 1977-07-26 | Owens-Illinois, Inc. | Degradable plastic composition containing a transition metal salt of a highly unsaturated organic acid |
| US3839297A (en) * | 1971-11-22 | 1974-10-01 | Ethicon Inc | Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures |
| US3797690A (en) * | 1971-12-08 | 1974-03-19 | Owens Illinois Inc | Preparation of degradable polymeric material |
| US4056499A (en) | 1971-12-08 | 1977-11-01 | Owens-Illinois, Inc. | Degradable polymeric composition |
| BE793006A (fr) * | 1971-12-20 | 1973-06-19 | Union Carbide Corp | Pellicule de polyolefine degradable |
| JPS518411B2 (ja) * | 1971-12-28 | 1976-03-16 | ||
| US3835108A (en) * | 1972-02-15 | 1974-09-10 | American Home Prod | Process for preparing the releasing hormone of luteinizing hormone(lh)and of follicle stimulating hormone(fsh),salts and compositions thereof,and intermediates therefor |
| US4101720A (en) | 1972-03-01 | 1978-07-18 | Owens-Illinois, Inc. | Degradable plastic |
| US3941759A (en) * | 1972-03-01 | 1976-03-02 | Owens-Illinois, Inc. | Degradable plastics containing dual-function additive system |
| JPS5118265B2 (ja) * | 1972-03-14 | 1976-06-08 | ||
| JPS527014B2 (ja) * | 1972-03-24 | 1977-02-26 | ||
| US3994855A (en) * | 1972-04-18 | 1976-11-30 | Ab Akerlund & Rausing | Degradable polymer composition and process for preparing the same |
| NO139560C (no) * | 1972-04-29 | 1979-04-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater |
| US4021388A (en) | 1972-05-18 | 1977-05-03 | Coloroll Limited | Synthetic resin sheet material |
| US4016117A (en) | 1972-05-18 | 1977-04-05 | Coloroll Limited | Biodegradable synthetic resin sheet material containing starch and a fatty material |
| US4067836A (en) | 1972-06-28 | 1978-01-10 | Union Carbide Corporation | Environmentally degradable compositions exposed to actinic or ionizing radiation and process |
| US4495311A (en) | 1972-07-06 | 1985-01-22 | Princeton Polymer Laboratories, Inc. | Degradable hydrocarbon polymers |
| US3830764A (en) * | 1972-07-06 | 1974-08-20 | Princeton Polymer Lab | Degradable hydrocarbon polymers |
| US3951821A (en) * | 1972-07-14 | 1976-04-20 | The Dow Chemical Company | Disintegrating agent for tablets |
| US3931068A (en) * | 1972-07-28 | 1976-01-06 | Union Carbide Corporation | Blends of biodegradable thermoplastic oxyalkanoyl polymer, a naturally occurring biodegradable product, filler and plastic additive |
| US3901838A (en) * | 1972-07-28 | 1975-08-26 | Union Carbide Corp | Environmentally degradable biodegradable blends of a dialkanoyl polymer and an environmentally degradable ethylene polymer |
| US3850862A (en) * | 1972-07-28 | 1974-11-26 | Union Carbide Corp | Blends of a biodegradable thermoplastic dialkanoyl polymer and a naturally occurring biodegradable product |
| US3867324A (en) * | 1972-07-28 | 1975-02-18 | Union Carbide Corp | Environmentally degradable-biodegradable blend of an oxyalkanoyl polymer and an environmentally degradable ethylene polymer |
| US3921333A (en) * | 1972-07-28 | 1975-11-25 | Union Carbide Corp | Transplanter containers made from biodegradable-environmentally degradable blends |
| US3932319A (en) * | 1972-07-28 | 1976-01-13 | Union Carbide Corporation | Blends of biodegradable thermoplastic dialkanoyl polymer, a naturally occurring biodegradable product, a plastic additive and a filler |
| US3923729A (en) * | 1972-07-28 | 1975-12-02 | Union Carbide Corp | Biodegradable transplanter containers |
| US3844987A (en) * | 1972-07-28 | 1974-10-29 | Union Carbide Corp | Contour adapted passenger loading ramp biodegradable transplanter containers |
| US3847852A (en) * | 1972-08-23 | 1974-11-12 | Bell & Richardson Inc De | Outdoor degradable hydrocarbon plastic |
| US3839311A (en) * | 1972-09-06 | 1974-10-01 | Phillips Petroleum Co | Polymer pro-oxidant comprising hydroxy-substituted 2,4-pentadienophenones |
| US4207221A (en) | 1972-09-13 | 1980-06-10 | Owens-Illinois, Inc. | Degradable plastic composition containing unsaturated wax |
| FR2199757A5 (ja) * | 1972-09-20 | 1974-04-12 | Ethylene Plastique Sa | |
| US4360606A (en) | 1972-10-26 | 1982-11-23 | Owens-Illinois, Inc. | Photo-degradable polymer compositions |
| US4056665A (en) | 1972-10-26 | 1977-11-01 | Owens-Illinois, Inc. | Composition and process |
| US3840512A (en) * | 1972-11-09 | 1974-10-08 | Ici Ltd | Degradable plastics composition |
| US3875300A (en) * | 1972-12-18 | 1975-04-01 | Ortho Pharma Corp | Composition for sustained release of a medicament and method of using same |
| US3826796A (en) * | 1972-12-20 | 1974-07-30 | American Home Prod | P-glu-his-leu-arg-pro-gly-nh2 and intermediates |
| US3989611A (en) * | 1973-01-08 | 1976-11-02 | The Firestone Tire & Rubber Company | Radiation treatment of polymers containing isobutylene |
| US4100334A (en) | 1973-01-15 | 1978-07-11 | Snam Progetti S.P.A. | Process for rendering polymers degradable and polymers obtained thereby |
| US3832312A (en) * | 1973-03-12 | 1974-08-27 | Arco Polymers Inc | Process for making foamed styrene polymers photodegradable |
| JPS49119972A (ja) * | 1973-03-19 | 1974-11-15 | ||
| US3903029A (en) * | 1973-03-20 | 1975-09-02 | Hall Howard E C | Biodegradable alpha polyolefin compositions containing a mixture of para-alkanolamino phenols |
| US3917545A (en) * | 1973-04-05 | 1975-11-04 | Arco Polymers Inc | Photodegradable styrene polymer foams containing a hydrocarbon photosensitizer |
| US3824227A (en) * | 1973-04-11 | 1974-07-16 | American Home Prod | Decapeptide (d-phe)2 analog of luteinizing hormones releasing factor and intermediates thereof |
| US3991766A (en) * | 1973-05-31 | 1976-11-16 | American Cyanamid Company | Controlled release of medicaments using polymers from glycolic acid |
| GB1458817A (en) | 1973-07-09 | 1976-12-15 | Charbonnages Ste Chimique | Photodegradable olefin polymer compositions |
| US3850363A (en) * | 1973-07-16 | 1974-11-26 | L Jacobs | Carton |
| FR2238700B1 (ja) | 1973-07-24 | 1977-10-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US3925525A (en) * | 1973-08-10 | 1975-12-09 | Celanese Corp | Spinning method |
| GB1424747A (en) * | 1973-08-28 | 1976-02-11 | Ucb Sa | Method and apparatus for the continuous dehydration of maleic acid |
| CS180644B2 (en) * | 1973-09-29 | 1978-01-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Process for preparing nonapeptides |
| JPS5726506B2 (ja) * | 1974-03-08 | 1982-06-04 | ||
| IT998905B (it) * | 1973-10-24 | 1976-02-20 | Snam Progetti | Procedimento per rendere degrada bili i polimeri e polimeri degradabili cosi ottenuti |
| IT998906B (it) * | 1973-10-24 | 1976-02-20 | Snam Progetti | Procedimento per bendere degrada bili i polimeri |
| NL157021B (nl) * | 1973-11-15 | 1978-06-15 | Degussa | Werkwijze ter bereiding van polycarboxylaten met verbeterde biologische afbreekbaarheid. |
| DE2453886A1 (de) * | 1973-11-16 | 1975-05-28 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur einkapselung von mit wasser nicht mischbaren substanzen |
| AU7496074A (en) * | 1973-11-21 | 1976-05-06 | Snam Progetti | Transforming hydrocarbon polymers into photodegradable |
| US3892723A (en) * | 1974-02-04 | 1975-07-01 | American Home Prod | P-Glu-Trp-Ser-Tyr-D-Pgl-Leu-Arg-Pro-Gly-NH{HD 2 {B and intermediates |
| NL174734C (nl) * | 1974-02-18 | 1984-08-01 | Tno | Werkwijze voor het bereiden van onder invloed van water afbreekbare kunststofmaterialen, alsmede voorwerpen, gevormd uit kunststofmaterialen verkregen onder toepassing van de werkwijze. |
| US3981856A (en) * | 1974-03-07 | 1976-09-21 | Princeton Polymer Laboratories, Incorporated | Degradable hydrocarbon polymers containing a metal compound and a benzotriazole |
| US3968095A (en) * | 1974-03-22 | 1976-07-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Photodegradable plastics containing an N-halo amide |
| JPS5214170B2 (ja) * | 1974-03-30 | 1977-04-20 | ||
| US3896105A (en) * | 1974-04-01 | 1975-07-22 | American Home Prod | (n-propionyl) -gly-cys-lys-asn-phe-phe-trp-lys-thr-phe-thr-ser-cys-oh and intermediates |
| LU69892A1 (ja) * | 1974-04-19 | 1976-03-17 | ||
| IT1015654B (it) | 1974-07-03 | 1977-05-20 | Montedison Spa | Composizioni polimeriche fotodegra dabili dotate di elevata stabilita termica |
| US4136145A (en) | 1974-07-05 | 1979-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein |
| DE2436260B1 (de) | 1974-07-27 | 1975-04-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Abbaubare Kunststoffzusammensetzung |
| US3932338A (en) * | 1974-08-22 | 1976-01-13 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Photodegradable plastics containing β-halophenyl ketones |
| US3968094A (en) * | 1974-11-26 | 1976-07-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Agriculture | Photodegradable plastics containing haloolefins |
| US4011375A (en) * | 1974-11-26 | 1977-03-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Photodegradable plastics containing halogenated diphenyl ethanes |
| US3954104A (en) * | 1974-11-27 | 1976-05-04 | Personal Products Company | Water-dispersible, biodegradable compositions and containers and the like made therefrom |
| US4038227A (en) | 1975-01-03 | 1977-07-26 | Bio-Degradable Plastics, Inc. | Photodegradable polyolefins containing an aromatic ketone, ferric stearate, and a pigment |
| US3968096A (en) * | 1975-01-23 | 1976-07-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Photodegradable polyolefins containing an halogenated nitrile |
| US3929723A (en) * | 1975-01-23 | 1975-12-30 | Us Agriculture | Photodegradable polyolefins containing sulfenyl halides |
| US4093709A (en) | 1975-01-28 | 1978-06-06 | Alza Corporation | Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates) |
| US4131648A (en) | 1975-01-28 | 1978-12-26 | Alza Corporation | Structured orthoester and orthocarbonate drug delivery devices |
| US3991033A (en) * | 1975-01-30 | 1976-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Photosensitive and degradable polyoxymethylene polymers and their application in imaging |
| US3994869A (en) * | 1975-02-18 | 1976-11-30 | Ici United States Inc. | Photodegradable polyolefins containing aryl-substituted 1,3-diones |
| US4037034A (en) | 1975-03-27 | 1977-07-19 | Exxon Research And Engineering Company | Photodegradable polyolefin composition containing a dinaphthylphthalate |
| US4042765A (en) | 1975-03-27 | 1977-08-16 | Exxon Research And Engineering Co. | Photodegradable plastic compositions containing nitrogen heterocyclic compounds |
| FR2307840A1 (fr) | 1975-04-17 | 1976-11-12 | Charbonnages Ste Chimique | Compositions polymeres degradables a la lumiere |
| US3978033A (en) * | 1975-04-23 | 1976-08-31 | Ici United States Inc. | Difurfurylidene cycloalkanones as photoactive prodegradants for polyolefins |
| US4076798A (en) | 1975-05-29 | 1978-02-28 | American Cyanamid Company | High molecular weight polyester resin, the method of making the same and the use thereof as a pharmaceutical composition |
| US4017667A (en) | 1975-05-30 | 1977-04-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Photodegradable polyolefin composition containing an N-halo benzenesulphonamide |
| US4009325A (en) * | 1975-05-30 | 1977-02-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Photodegradable polyolefin composition containing an N-halo urethane |
| US4017668A (en) | 1975-05-30 | 1977-04-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Photodegradable polyolefin composition containing an halogenated isocyanuric acid |
| US4012565A (en) | 1975-05-30 | 1977-03-15 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Photodegradable polyolefin composition containing an N-halo hydantoin |
| US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| US4010196A (en) * | 1975-06-25 | 1977-03-01 | American Home Products Corporation | Linear polyester salts |
| US3967623A (en) * | 1975-06-30 | 1976-07-06 | Johnson & Johnson | Disposable absorbent pad |
| US3992342A (en) * | 1975-07-10 | 1976-11-16 | Ricoh Co., Ltd. | Non-aqueous dispersion and process of preparing same |
| US4066568A (en) | 1975-08-07 | 1978-01-03 | Nippon Pulp Industry Company Limited | Method of producing microcapsules |
| US4020249A (en) | 1975-08-08 | 1977-04-26 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Photodegradable polyolefins containing haloalkyl- or halobenzene-sulfonyl halides |
| US4017666A (en) | 1975-08-08 | 1977-04-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Photodegradable polyolefins containing an haloalkyl disulfide |
| US4039731A (en) | 1975-08-08 | 1977-08-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Photodegradable polyolefins containing nitrohaloalkanes |
| US4156666A (en) | 1975-10-31 | 1979-05-29 | Shiseido Company, Ltd. | Degradable synthetic resin compositions |
| US4098728A (en) | 1976-01-02 | 1978-07-04 | Solomon Rosenblatt | Medical surgical sponge and method of making same |
| US4072326A (en) | 1976-07-19 | 1978-02-07 | Velo-Bind, Inc. | Wrap-around cover for books |
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| US4042763A (en) | 1976-10-08 | 1977-08-16 | Gulf Research & Development Company | Photodegradable resin compositions |
| US4218409A (en) | 1977-02-07 | 1980-08-19 | Eastman Kodak Company | Encapsulating method |
| US4107071A (en) | 1977-02-16 | 1978-08-15 | Capsulated Systems, Inc. | Method of producing microcapsules and resulting product |
| US4147683A (en) | 1977-03-07 | 1979-04-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fluorocarbon polymer-polymeric adjunct coating compositions stabilized against discoloration |
| US4108470A (en) | 1977-05-18 | 1978-08-22 | Caterpillar Tractor Co. | Suspension system for tandem axle vehicles |
| US4211769A (en) | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
| US4166800A (en) | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
| US4181710A (en) | 1977-09-02 | 1980-01-01 | Eastman Kodak Company | Rumen-stable pellets |
| US4181708A (en) | 1977-09-02 | 1980-01-01 | Eastman Kodak Company | Rumen-stable pellets |
| US4181709A (en) | 1977-09-02 | 1980-01-01 | Eastman Kodak Company | Rumen-stable pellets |
| US4196187A (en) | 1977-09-02 | 1980-04-01 | Eastman Kodak Company | Rumen-stable pellets |
| US4177255A (en) | 1977-09-02 | 1979-12-04 | Eastman Kodak Company | Rumen-stable pellets |
| GB1600496A (en) | 1977-09-16 | 1981-10-14 | Coloroll Ltd | Plasticsbased composition |
| IL52974A0 (en) | 1977-09-21 | 1977-11-30 | Plastopil Hazorea | Agricultural process film products for carrying out the process and controllably degradable polymer compositions for making said film products |
| US4133784A (en) | 1977-09-28 | 1979-01-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Biodegradable film compositions prepared from starch and copolymers of ethylene and acrylic acid |
| US4197375A (en) | 1977-12-12 | 1980-04-08 | Chevron Research Company | Photodegradability of plastic polyolefins |
| US4256851A (en) | 1977-12-12 | 1981-03-17 | Owens-Illinois, Inc. | Degradable plastic composition containing unsaturated alcohol or ester thereof |
| US4212955A (en) | 1978-01-19 | 1980-07-15 | Owens-Illinois, Inc. | Degradable plastic composition containing ortho ester |
| US4224416A (en) | 1978-04-10 | 1980-09-23 | Owens-Illinois, Inc. | Degradable plastic composition containing amine |
| US4215495A (en) | 1978-09-11 | 1980-08-05 | Wagner Donald G | Road grade attachment |
| US4234571A (en) | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| US4256785A (en) | 1979-07-25 | 1981-03-17 | Eastman Kodak Company | Pellet coating process |
| US4291015A (en) | 1979-08-14 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
| US4293539A (en) | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
| US4337181A (en) | 1980-01-17 | 1982-06-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Biodegradable starch-based blown films |
| US4439199A (en) | 1980-02-19 | 1984-03-27 | Alza Corporation | Method for administering immunopotentiator |
| EP0035291B1 (en) | 1980-02-29 | 1983-05-11 | Akzo N.V. | Process for carrying out radical reactions and shaped articles of the reaction product |
| US4318905A (en) | 1980-06-23 | 1982-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide agonists of luteinizing hormone releasing hormone containing heterocyclic amino acid residues |
| US4341767A (en) | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| US4500546A (en) | 1980-10-31 | 1985-02-19 | International Telephone And Telegraph Corporation | Suspensions containing microfibrillated cellulose |
| US4675189A (en) | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| US4585797A (en) | 1981-04-13 | 1986-04-29 | Seton Company | Cosmetic and pharmaceutical sheet material containing polypeptides |
| US4376743A (en) | 1981-06-12 | 1983-03-15 | Fiber Industries, Inc. | Melt spinning process |
| US4451589A (en) | 1981-06-15 | 1984-05-29 | Kimberly-Clark Corporation | Method of improving processability of polymers and resulting polymer compositions |
| US4499223A (en) | 1981-10-17 | 1985-02-12 | Nippon Paint Co., Ltd. | Hydrolyzable polyester resins and coating compositions containing the same |
| EP0092918B1 (en) | 1982-04-22 | 1988-10-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Continuous release formulations |
| DE3218151A1 (de) | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal | Mikroporoese, pulverfoermige polylactide und verfahren zu deren herstellung |
| US4595584A (en) | 1983-05-26 | 1986-06-17 | Eastman Kodak Company | Rumen-stable pellets |
| US4687676A (en) | 1982-07-12 | 1987-08-18 | Eastman Kodak Company | Rumen-stable pellets |
| US4542025A (en) | 1982-07-29 | 1985-09-17 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| US4530840A (en) | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| US4426500A (en) | 1982-08-23 | 1984-01-17 | Phillips Petroleum Company | Polymer solubilization |
| JPS5966841A (ja) | 1982-10-05 | 1984-04-16 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 複合繊維状チユ−インガムの製造方法 |
| US4469613A (en) | 1983-02-23 | 1984-09-04 | International Flavors & Fragrances Inc. | Detergent bar containing poly(epsilon caprolactone) and aromatizing agent |
| US4757128A (en) | 1986-08-01 | 1988-07-12 | Massachusetts Institute Of Technology | High molecular weight polyanhydride and preparation thereof |
| US4888176A (en) | 1984-05-21 | 1989-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides |
| US4946929A (en) | 1983-03-22 | 1990-08-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates |
| US4906474A (en) | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
| US4886870A (en) | 1984-05-21 | 1989-12-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates |
| US4891225A (en) | 1984-05-21 | 1990-01-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
| US4779806A (en) | 1984-07-23 | 1988-10-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasonically modulated polymeric devices for delivering compositions |
| DE3428640A1 (de) | 1984-08-03 | 1986-02-06 | Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal | Mikroporoese, pulverfoermige polylactide |
| US4637931A (en) | 1984-10-09 | 1987-01-20 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Polyactic-polyglycolic acid copolymer combined with decalcified freeze-dried bone for use as a bone repair material |
| US4634720A (en) | 1985-02-19 | 1987-01-06 | The Dow Chemical Company | Process for the preparation of hard tissue prosthetics |
| JPS61291984A (ja) | 1985-06-18 | 1986-12-22 | Ichiro Shibauchi | 防錆材の製造方法 |
| US4780319A (en) | 1985-07-08 | 1988-10-25 | Merck & Co., Inc. | Organic acids as catalysts for the erosion of polymers |
| US4889119A (en) | 1985-07-17 | 1989-12-26 | Ethicon, Inc. | Surgical fastener made from glycolide-rich polymer blends |
| US4686790A (en) | 1985-10-29 | 1987-08-18 | Kuwait Institute For Scientific Research | Degradable agricultural plastic articles, e.g., mulching film, comprising slowly released multinutrients in matrix of thermoplastic, and process for preparing same |
| US4717567A (en) | 1985-11-25 | 1988-01-05 | Eastman Kodak Company | Rumen-stable pellets |
| GB2187193B (en) | 1986-02-27 | 1989-11-08 | Gerald Scott | Controllably and swiftly degradable polymer compositions and films and other products made therefrom |
| US4789724A (en) | 1986-10-17 | 1988-12-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of anhydride copolymers |
| US4719246A (en) | 1986-12-22 | 1988-01-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| FR2610635B1 (fr) | 1987-02-10 | 1989-06-23 | Extrusion Calandrage Ste Fse | Compositions a base de polyurethanne permettant l'obtention par calandrage de materiaux biodegradables |
| CH671961A5 (ja) | 1987-02-27 | 1989-10-13 | Amrotex Ag | |
| US4985251A (en) | 1987-04-01 | 1991-01-15 | Lee County Mosquito Control District | Flowable insecticidal delivery compositions and methods for controlling insect populations in an aquatic environment |
| US5096492A (en) | 1987-04-20 | 1992-03-17 | Fuisz Technologies Ltd. | Dispersed systems and method of manufacture |
| US4873085A (en) | 1987-04-20 | 1989-10-10 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Spun fibrous cosmetic and method of use |
| US5028632A (en) | 1987-04-20 | 1991-07-02 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Taste masked medicated pharmaceutical |
| US5011532A (en) | 1988-03-18 | 1991-04-30 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Dispersed systems and method of manufacture |
| RU2056835C1 (ru) | 1987-04-20 | 1996-03-27 | Фьюиз Фармасьютикал Лтд. | Способ получения растворимого лекарственного средства |
| US5034421A (en) | 1988-12-13 | 1991-07-23 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Moderated spun fibrous system and method of manufacture |
| US4997856A (en) | 1987-04-20 | 1991-03-05 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Method of producing compacted dispersable systems |
| US4855326A (en) | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
| US4861627A (en) | 1987-05-01 | 1989-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of multiwall polymeric microcapsules |
| US4857311A (en) | 1987-07-31 | 1989-08-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties |
| US4933431A (en) | 1987-07-31 | 1990-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | One step preparation of poly(amide-anhydride) |
| JPS6465129A (en) | 1987-09-04 | 1989-03-10 | Mitsubishi Gas Chemical Co | Production of aromatic polyether |
| DE3730487A1 (de) | 1987-09-11 | 1989-03-23 | Hollingsworth Gmbh | Vorrichtung zum abtragen von fasergut, insbesondere von ballen aus spinngut |
| US4839450A (en) | 1987-11-17 | 1989-06-13 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Moisture-shrinkable films from starch graft copolymers |
| IT1216719B (it) | 1988-01-28 | 1990-03-08 | Milano | Composizioni termodegradabili abase di omo o copolimeri cristallini del propilene eprocedimento per effettuare la degradazione selettiva di tali omo e copolimeri. |
| US4898734A (en) | 1988-02-29 | 1990-02-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer composite for controlled release or membrane formation |
| US4891404A (en) | 1988-05-27 | 1990-01-02 | Purdue Research Foundation | Biodegradable graft copolymers |
| US4999417A (en) | 1989-03-30 | 1991-03-12 | Nova Pharmaceutical Corporation | Biodegradable polymer compositions |
| US5010167A (en) | 1989-03-31 | 1991-04-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application |
| US5070122A (en) | 1989-06-15 | 1991-12-03 | Eastman Kodak Company | Environmentally degradable polymer blends |
| US4983645A (en) | 1989-07-11 | 1991-01-08 | Mobil Oil Corporation | Photoinitiators as light sensitive degradants for polyethylene |
| US4997904A (en) | 1989-08-25 | 1991-03-05 | Nova Pharmaceutical Corporation | Aromatic polyanhydride compositions |
| US5015293A (en) | 1989-09-18 | 1991-05-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Method of forming a crosslinked chitosan polymer and product thereof |
| ZA908406B (en) | 1990-10-19 | 1991-08-28 | Fuisz Pharmaceutical Ltd | Taste masked medicated floss |
| JPH07500242A (ja) * | 1991-05-17 | 1995-01-12 | フィズ テクノロジーズ リミテッド | 酵素系 |
-
1992
- 1992-06-03 US US07/893,238 patent/US5518730A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-02 WO PCT/US1993/005307 patent/WO1993024154A1/en active IP Right Grant
- 1993-06-02 EP EP93914373A patent/EP0746342B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-02 CA CA002137268A patent/CA2137268A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-02 DE DE69332210T patent/DE69332210T2/de not_active Expired - Lifetime
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| AU665844B2 (en) | 1996-01-18 |
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