DE3781928T2

DE3781928T2 - Arzneimittel mit verzoegerter freisetzung.

Info

Publication number: DE3781928T2
Application number: DE8787304265T
Authority: DE
Inventors: Michael Friedman; Michael Sela; Aubrey Soskolne; Doron Steinberg
Original assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 1986-05-19
Filing date: 1987-05-13
Publication date: 1993-02-25
Anticipated expiration: 2007-05-14
Also published as: WO1987007140A1; JP2798386B2; ATE80996T1; AU605487B2; GR3006681T3; AU7480687A; IL86338A0; DK175590B1; IL78826A; EP0246809A2; DK20488D0; DE3781928D1; EP0246809B1; CA1307463C; IL78826A0; JPH01501621A; DK20488A; EP0246809A3; ES2044925T3; US5023082A

Description

BEREICH DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung und insbesondere einen biologisch abbaubaren Film, der zur Behandlung von Zahnfleisch- und anderen Krankheiten verwendet werden kann.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

A. Zahnfleischkrankheit

Die beiden wichtigsten Krankheiten der Mundhöhle sind Zahnkaries, ein Krankheitsprozeß, durch den Löcher in der Zahnoberfläche entstehen, und die Zahnfleischkrankheit, ein Prozeß, bei dem die den Zahn stutzenden Knochengewebe und Schleimhäute zerstört werden. Zahnfleischkrankheiten treten sehr häufig auf und befallen nach einer vorsichtigen Schätzung 70-90% der Weltbevölkerung, wobei sie die Hauptursache für den Zahnausfall bei Menschen über 35 Jahren darstellen.
Zahnfleischkrankheit ist ein umfassender Begriff für eine Reihe von klinischen Zuständen, die entweder Formen der Gingivitis oder Zahnfleischkrankheit sind. Gingivitis ist eine Entzündung der Gingiva (oder des Zahnfleisches), die mit schlechter Mundhygiene und/oder dem hormonellen Zustand des Patienten in Verbindung stehen kann. Es wird angenommen, daß sich Gingivitis, die nicht behandelt wird, zur Zahnfleischkrankheit entwickelt. Die Zahnfleischkrankheit ist eine bakterielle Krankheit, bei der die Infektion soweit fortgeschritten ist, daß die Mundgewebe betroffen sind, welche die Zähne im Kiefer halten. Wenn die Zahnfleischkrankheit nicht behandelt wird, kann sie zum Ausfall des erkrankten Zahnes führen.
Zahnkaries kann zwar wirkungsvoll mit einer Kombination aus richtiger Hygiene und Fluorid behandelt werden, die Zahnfleischkrankheit ist jedoch oft durch Behandlung weniger zu beeinflussen. Diese unterschiedliche Zugänglichkeit für die Behandlung widerspiegelt das deutlich unterschiedliche Milieu der Mund- und Zahnfleischhöhlen. Die Mundhöhle ist im wesentlichen ein aerobes Milieu, das ständig mit Speichel benetzt wird. Im Gegensatz dazu ist das periodontale Mikromilieu stärker anaerob und wird mit einem Plasmafiltrat, das als die "Zahnfleischspaltflüssigkeit" bekannt ist, benetzt. Es hat sich gezeigt, daß das Wachstum von Mikroorganismen in diesem Mikromilieu die Ursache für die Zahnfleischkrankheit ist (Loe, et al., J. Periodontol. 36:177 (1965); Slots, Scand. J. Dent. Res., 85:247 (1977); Socransky, S.S., J. Periodontol. 48:497-504 (1977); Axelsson, P., et al., J. Clin. Periodon. 5:133-151 (1978)). Die Behandlung der Krankheit ist daher auf die Regulierung dieses Wachstums gerichtet. Wenn sich die Zahnfleischkrankheit stärker manifestiert, wird das periodontale Mikromilieu anaerober und die Zahnfleischspaltflüssigkeit fließt stärker. Einen ausgezeichneten Überblick über die Zahnfleischkrankheit und deren Behandlungsmethoden findet man bei Goodson, J.M. (in: Medical Applications of Controlled Release, Band II, Applications and Evaluation (Langer, R.S., et al., Hrsg.), CRC Press, Inc., Boca Raton FL (1984), S. 115-138), welche Referenzliteratur durch Bezugnahme hier eingeführt wird.
Bemühungen zur Behandlung der Zahnfleischkrankheit wurden durch verschiedene Faktoren erschwert. Da die Stelle der bakteriellen Infektion für Mittel in der Mundhöhle nahezu unerreichbar ist, sind antimikrobielle Mittel, die an die Mundhöhle abgegeben werden, im allgemeinen nicht wirksam. Der verstärkte Fluß der Zahnfleischspaltflüssigkeit, der mit der Zahnfleischkrankheit verbunden ist, bewirkt eine Verdünnung und Entfernung von Heilmitteln, die in die Periodontal-Tasche eingebracht werden. Eine geeignete Methode zur Regulierung der subgingivalen Flora ist die systemische Verabreichung von Antibiotika (Listgarten et al., J. Clin. Periodont. 5:246 (1978)); bei Beendigung der Therapie treten jedoch häufig wieder potentielle Krankheitserreger in den Spalten auf. Daher zeigt sich bei der systemischen Verabreichung nur ein unterschiedlicher Erfolg in der Behandlung der Zahnfleischkrankheit (Genco, R.J., J. Periodontol. 52:545 (1981)). Es wurde auch eine langfristige antibakterielle Therapie angewendet, aber die möglichen Gefahren, die mit dieser Behandlungsform verbunden sind, zu denen die Entwicklung resistenter Stämme und übergelagerte Infektionen zählen, rechtfertigen deren ernsthafte Erwägung nicht. Antibakterielle Mittel wie Chlorhexidin und quarternäre Ammoniumsalze in Form von Mundspülungen erwiesen sich bei der Verhinderung der Zahnfleischkrankheit als wirkungsvoll (Loe, et al., J. Periodont. Res. 5:78 (1970)). Diese Mittel wirken jedoch nicht auf die subgingivale Flora, wenn sie in dieser Form verabreicht werden, da sie nicht in die Spalten eindringen, die durch die Krankheit entstehen. Somit können sie nicht in Mundspülungen zur Behandlung einer manifestierten Zahnfleischkrankheit verwendet werden.
Die Annahme durch die Patienten hat die Nützlichkeit nichtpharmakologischer Behandlungen der Zahnfleischkrankheit deutlich begrenzt. Die häufigste nichtpharmakologische Methode bestand bis jetzt in mechanischen Reinigungsverfahren in Verbindung mit Chirurgie. Obwohl sich dieses Verfahren als sehr erfolgreich bei der Behandlung von einzelnen Patienten erwiesen hat, gibt es noch immer eine hohe Rückfallsrate. Es ist auch schwierig, Patienten eine gute Mundhygiene anzugewöhnen, die sie für den Rest ihres Lebens beibehalten.

B. Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung in der Behandlung von Zahnfleisch- und anderen Krankheiten

Angesichts der notwendigen Behandlung der Zahnfleischkrankheit und des Versagens herkömmlicher Therapien bei deren Bekämpfung entwickelten Forscher pharmazeutische Zusammensetzungen mit regulierter Freisetzung, die in den Periodontal- Spalt eingesetzt werden können und ein antimikrobielles Mittel langsam freisetzen. Goodson et al. (J. Clin. Periodont. 6:83 (1979); J. Periodont. Supp. - Special Issue 81-87 (1985)) schlugen die Verwendung einer Vorrichtung vor, die in die Spalten eingesetzt werden kann und eine verzögerte Freisetzung antibakterieller Mittel zur Regulierung der Spaltenflora ermöglicht. Das von ihnen beschriebene System setzte das Medikament bis zu 10 Tage lang frei. Es schien deutliche Veränderungen in der Spaltenflora hervorzurufen. Zu den am meisten erforschten Systemen für eine regulierte Freisetzung zählen jene, bei welchen ein Medikament in einer polymeren Matrix eingeschlossen wird, die dann in eine passende Form gebracht und in den Periodontal-Spalt eingesetzt wird.
Als polymere Matrix eines Periodontal-Implantates wurde erfolgreich Ethylzellulose verwendet (Friedman, M., et al., J. Periodon. Res. 17:323-328 (1982); Soskolne, A., et al., J. Periodon. Res. 18:330-336 (1983); Stabholz, A., et al., J. Clin. Periodon. 13:783-788 (1986)). In solche Ethylzellulosefilme wurden verschiedene antibakterielle Mittel wie Chlorhexidin, Metronidazol, Jod oder Cetylpyridiniumchlorid beigemischt. Loesche, W.S. (U.S. Patent Nr. 4.568.535) beschreibt die Verwendung von Periodontal-Implantaten aus Ethylzellulose, die Metronidazol enthalten, zur Behandlung der Zahnfleischkrankheit. Obwohl sich solche Filme als wirkungsvoll in der Behandlung der Zahnfleischkrankheit erwiesen, mußten sie nach Beendigung der Therapie entfernt werden, da sich nicht biologisch abbaubar sind.
Die Zweckmäßigkeit von Silikongummis als Implantatmaterial ist gut eingeführt (Folkman, J., et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 111:857 (1964)). Aber obwohl solche Polymere vom Gewebe gut vertragen werden und für eine Reihe von Medikamenten geeignet sind, ist ihre Eignung als Implantat äußerst begrenzt, da die Vorrichtung nach Verwendung chirurgisch entfernt werden muß. Daher ist die Entwicklung eines biologisch abbaubaren Implantates, das vom Patienten nicht entfernt werden muß, ein wichtiges therapeutisches Ziel.
Abbaubare Polymere und Kopolymere, die als mögliche Implantatzusammensetzungen gründlich erforscht wurden, umfassen Poly(milchsäure) (Kulkarni et al., Arch. Surg. 93:839 (1966)), Poly(glykolsäure) (Higgins, U.S. Patent 2.676.945 (1954)) und Poly(milchsäure)-Poly(glykolsäure)-Kopolymer (Schmitt et al., U.S. Patent 32.397.033 (1967)). Die Eigenschaften und Verwendungszwecke solcher Polyamide und der Kopolymere von Polyamiden und Polyestern wurden ausreichend beschrieben (Kurtz, Französisches Patent Nr. 2.059.690 (1971); Kurtz, Französisches Patent Nr. 2.059.691 (1971); Mori et al., Japanisches Patent Nr. 72-43.220 (1972); Kurtz, U.S. Patent Nr. 3.642.003 (1970)). Der biologische Abbau der Poly(milchsäure) und Poly(glykolsäure) kann drei bis fünf Monate dauern (Schneider, Französisches Patent Nr. 1.478.694( 1967); Darkik, Am. J. Surg. 121:656 (1971)). Daher ist die Verwendung von Implantaten aus diesen Polymeren nicht empfehlenswert, wenn ein rascherer biologischer Abbau erwünscht ist.
Absorbierbare Periodontal-Implantate wurden von Noguchi, et al., (Bull. Tokyo, Med. Dent. Univ. 31:145 (1984)) beschrieben, wobei ein Hydroxypropylzellulosepolymer verwendet wurde. Suzuki, Y., et al., (U.S. Patent Nr. 4.569.837) beschreibt die Verwendung von wasserlöslichen polymeren Substanzen (wie Methylzellulose, Gelatine, usw.) als polymere Matrix für ein Periodontal-Implantat.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Gelatine enthalten, wurden von Lieb, H., et al., (U.S. Patent Nr. 2.961.374) und Easton, I.A. (U.S. Patent Nr. 4.344.967) beschrieben.
Zwar gibt es die oben beschriebenen Substanzen mit verzögerter Medikamentfreisetzung, aber es besteht dennoch ein Bedarf an einer biologisch abbaubaren Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die eine pharmakologische Zusammensetzung über eine Zeitraum abgeben kann, der zur Behandlung einer periodontalen Infektion ausreicht.
DE-A-2319852 betrifft die Herstellung absorbierender Collagenfasersubstanzen für die Aufnahme von Arzneimitteln. Unlösliches Collagen wird mit einem Härtungsmittel (Formaldehyd) und einem Weichmacher (Glycerin oder Propylenglykol) verwendet. Die Aufnahme des Medikaments erfolgt durch Verwendung eines wässerigen Lösungsmittels (wie Alkohol), das das Medikament, aber nicht das Collagen löst.
FR-A-2342741 betrifft injizierbare Impfstoffzusammensetzungen mit einer festen, biologisch abbaubaren Matrix, wie Gelatine, die mit Glutaraldehyd, der ein Antigenmaterial enthält, vernetzt ist. Ein Konzentrat aus Gelatine und Antigen wird zur Bildung von Kugeln in Paraffinöl getropft, die dann dem Paraffin entnommen, zur Entfernung des Paraffins gewaschen und einer Glutaraldehydlösung beigegeben werden.
US-A-2704269 betrifft die Herstellung von Glyzerin-behandelter Gelatine und Lösungen von Gelatine in mehrwertigen Alkoholen. Gelatine und Glycerin werden vermischt und auf eine Temperatur von 80-100ºC erwärmt.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Implantation in den Periodontal-Spalt und zur Behandlung von Zahnfleisch- und anderen Krankheiten geeignet sind.
Genauer umfaßt die Erfindung eine verfestigte pharmazeutische Zusammensetzung zur Zulassung der verzögerten Freisetzung eines pharmakologischen Wirkstoffes, umfassend eine polymere Matrix, die einen Weichmacher beinhaltet, und den pharmakologischen Wirkstoff, wobei die polymere Matrix ein vernetztes, wasserunlösliches Protein und ein Vernetzungsmittel beinhaltet.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung sind polymere Filme, die für das Einsetzen in den Zahnfleischspalt geeignet sind. Hierin sind die Begriffe "Vorrichtung", "Implantat", "Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung" und "Zusammensetzungen" als äquivalent zu betrachten und betreffen im wesentlichen filmähnliche Materialien, die für das Einsetzen in den und Verbleiben in dem Periodontal-Spalt geeignet sind. Der Begriff "Zahnfleischspalt" ist mit dem Begriff "Periodontalspalt", "Periodontal-Hohlraum" oder "Periodontaltasche" gleichzusetzen. Der Begriff als solches soll den Raum zwischen Zahn und Zahnfleisch eines Patienten bezeichnen.
Die Art der bevorzugten Komponenten der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in der Folge genauer beschrieben.

I. DIE KOMPONENTEN DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNGEN

A. DAS POLYMERE MATERIAL DER ZUSAMMENSETZUNG

Zur Herstellung einer biologisch abbaubaren polymeren Matrix für eine verzögerte Wirkstofffreisetzung wird vorzugsweise eine polymere Matrix verwendet, die aus vernetztem Protein besteht. Zu geeigneten Polymeren zählen Proteine, die von Bindegewebe erhalten werden (wie Gelatine und Collagen), Albuminproteine (wie Serumalbumin, Milchalbumin, Sojabohnenalbumin, usw.), Enzyme (wie Papain, Chymotrypsin, usw.), Serumproteine (wie Fibrinogen) und die proteolytischen Abbauprodukte von bakteriellen, pflanzlichen oder tierischen Zellen (d. h. Trypton, Pepton, usw.). Es ist nicht notwendig, ein einzelnes Protein zu verwenden; so können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zwei oder mehrere unterschiedliche Proteine enthalten. Bei der vorliegenden Erfindung muß kein Protein mit einem bestimmten Reinheitsgrad verwendet werden. So kann Protein mit jedem Reinheitsgrad benützt werden. Es wird jedoch bevorzugt, ein Protein mit einem hohen Reinheitsgrad zu verwenden, und die Verwendung eines Proteins mit einer bestimmten (d. h. spezifizierbaren) Zusammensetzung wird besonders bevorzugt, da die Verwendung solcher Proteine das Ausmaß erhöht, in dem die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes reguliert werden kann. Daher ist es vorteilhafter, ein Protein wie Gelatine oder Albumin zu verwenden, als ein proteolytisches Abbauprodukt wie Trypton.
Obwohl jedes einer Reihe von Proteinen verwendet werden kann, wird die Verwendung von Gelatine bevorzugt und besonders bevorzugt ist die Verwendung von Gelatine, die teilweise durch enzymatische Wirkung hydrolysiert wurde. Das Molekulargewicht der bevorzugten, teilweise hydrolysierten Gelatine liegt vorzugsweise zwischen 1.000-12.000 d. Byco®-Proteine (ein eingetragenes Warenzeichen von Croda Colloids, Ltd.) und insbesondere Byco® E.C.A. und O. haben sich als die bevorzugtesten Proteine zur Verwendung als polymere Matrix der vorliegenden Erfindung erwiesen. Das Molekulargewicht dieser Proteine liegt im Bereich von etwa 7.600 bis etwa 50.000 d.

B. DIE VERNETZUNGSMITTEL DER ZUSAMMENSETZUNGEN

Zur erfolgreichen Behandlung einer Krankheit (d. h. Umkehrung oder Beendigung des Krankheitsprozesses) wie der Zahnfleischkrankheit ist es notwendig, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung über einen langen Zeitraum (d. h. 2-10 Tage) bestehen können. Da die obengenannten polymeren Materialien wasserlöslich sind, lösen sie sich, wenn unverändert, zu rasch auf, um eine wirksame Therapie für eine Krankheit wie die Zahnfleischkrankheit zu ermöglichen. Es ist vorteilhaft, solche Zusammensetzungen so zu behandeln, daß sie wasserunlöslich werden, um sie für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet zu machen. Jedes Mittel, das für diesen Zweck geeignet ist, kann eingesetzt werden; bevorzugt ist jedoch ein Mittel, das Proteinketten vernetzen kann.
Geeignete Vernetzungsmittel umfassen Aldehyde (wie Formaldehyd, Glutaraldehyd, usw.), Alkohole, di-, tri- oder tetravalente Ionen (wie Aluminium-, Chrom-, Titan- oder Zirconiumionen, Acylchloride (wie Sepacoylchlorid, Tetraphthaloylchlorid), oder Mittel wie Bis-diazobenzidin, Phenol-2,4-disulphonylchlorid, 1,5-Difluoro-2,4-dinitrobenzen, Harnstoff, 3,6-Bis(quecksilbermethyl)-dioxanharnstoff, Dimethyladipimidat und N,N'-Ethylen-bis-(iodo-acetamid).
Neben den obengenannten chemischen Stoffen können auch alle physikalischen Mittel, die zur Herstellung einer Vernetzung bei Proteinen geeignet sind, verwendet werden. Solche Mittel umfassen Hitze, Druck oder Bestrahlung. Art und Menge des Vernetzungsmittels regulieren sowohl die Freisetzungsgeschwindigkeit des Medikaments als auch die Abbaugeschwindigkeit der Vorrichtung. Daher wird bei einer stärkeren Vernetzung die Dauer des Implantates verlängert und die Geschwindigkeit der Medikamentfreisetzung vermindert. Da das vernetzte Proteinpolymer nicht mehr wasserlöslich ist, erfolgt sein Abbau durch die proteolytische Aktivität der Enzyme, die normalerweise in der Zahnfleischspaltflüssigkeit vorhanden sind, und/oder durch den chemischen Abbau.

C. DER WEICHMACHER DER ZUSAMMENSETZUNGEN MIT VERZÖGERTER FREISETZUNG

Die Flexibilität der Vorrichtung mit verzögerter Freisetzung wird durch Zugabe eines Weichmachers verbessert. Zu geeigneten Weichmachern zählen zum Beispiel Phthalatester, Phosphatester, Glykolderivate, Kohlenwasserstoffe, Öle oder Fettsäuren. Als bevorzugte Weichmacher erwiesen sich Glycerin und Sorbitol. Der besonders bevorzugte Weichmacher ist Glycerin. Art und Menge des in die Zusammensetzung eingebrachten Weichmachers reguliert die Flexibilität des Implantatfilms.

D. DER PHARMAKOLOGISCHE WIRKSTOFF DER ZUSAMMENSETZUNGEN

In die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann eine Reihe von pharmakologischen Wirkstoffen eingearbeitet werden. Die Menge des Medikaments, die zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung erforderlich ist, ist im allgemeinem, abhängig von dem speziellen verwendeten Medikament und seinem therapeutischen Nutzen, unterschiedlich.
Geeignete Medikamente, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit verzögerter Medikamentfreisetzung verabreicht werden können, gehören zu den folgenden Gruppen therapeutischer Wirkstoffe:
- Diuretika, z. B. Benzothiazid, Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Cyclothiazid, Flumethiazid, Furosemid, Thiamteren, Ethacrynsäure und Bumetanid;
- Sedativa und Hypnotika, z. B. Barbiturate wie Phenobarbital, Natriumphenobarbital und ähnliches; Chloralhydrat; Glutethimid und Methyprylon, Methaqualon;
- Beruhigungsmittel wie Chloropromazin, Promazin, Prochlorperazin, Reserpin, Meprobamat, Benzodiazepine, wie Chlordiazepoxid, Diazepam, Oxazepam und Bromazepam;
- Antibiotika wie Penicilline, Cephalosporine, Tetracycline, Oxytetracycline, Chlorotetracycline, Metronidazol, Chloramphenicol und Streptomycin;
- Antibakterielle Mittel wie Sulfonamide, Phenole, Quecksilberpräparate, quarternäre Ammoniumverbindungen und Chlorhexidin;
- Analgetika wie Kodein, Morphin, Meperidin, Phenazocin, Propoxyphen und Pentazocin;
- Antipyretika und entzündungshemmende Mittel wie Aspirin, Salicylamid, Naproxen, Indomethacin, Fenoprofen, Indoprofen, Diclofenac und Carprofen;
- Cytostatika wie 5-Fluoruracil, Floxuridin, Cyclophosphamid, Östramustinphosphat, Cytosin und Arabinosid;
- Kardiovaskulär-Medikamente wie Nitroglycerin, Amylnitrit, Pentaerythrit Tetranitrat, Isosorbid-dinitrat, Pyridamol, Propanolol, Digitalis, Digitoxin und Digoxin;
- Antiarrhythmika wie Quinidin, Lidocain, Procainamid und Disopyramid;
- Blutdrucksenkende Medikamente wie Hydralazin;
- Antikonvulsiva wie Phenytoin, Mesuximid, Phenazepam, Carbamazepin, Ethotoin und Clonopin;
- Antiulkus-Medikamente wie Cimetidin und Tranitidin; und
- Hypoglykämische Mittel wie Thiazide.

II. HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN IMPLANTATE ZUR MEDIKAMENTENABGABE MIT VERZÖGERTER FREISETZUNG

Es ist möglich, die obengenannten Komponenten in jedem Verhältnis zu mischen, das eine Lösung ergibt, die in getrockneter Form ein langanhaltendes, physiologisch verträgliches Implantat bildet. Zu den erwünschten Eigenschaften eines solches Implantates zählen Flexibilität, biologische Abbaubarkeit, anhaltende Retention und die Fähigkeit, die Diffusion eines therapeutisch wirksamen Stoffes zu ermöglichen. Die Komponenten der Implantate zur Medikamentenabgabe mit verzögerter Freisetzung können als Flüssigkeiten oder als Feststoffe, die in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, vermischt werden. Zu besonders geeigneten Lösungsmitteln zählen Wasser, Ethanol und Wasser-Ethanol-Gemische.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit verzögerter Medikamentfreisetzung zubereitet, indem eine flüssige Form der vorliegenden Erfindung in Formen gegossen wird, die zu großen filmähnlichen Schichten getrocknet werden kann. Diese Schichten können dann auf die gewünschte Implantatgröße zugeschnitten werden. Wenn die Konzentration des in den Zusammensetzungen verwendeten Proteins zu groß ist, wird die Gießbarkeit der Lösung beeinträchtigt. Wenn die Proteinkonzentration zu gering ist, wird die Freisetzungsgeschwindigkeit der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung zu hoch sein. Diese übermäßige Medikament-Freisetzungsgeschwindigkeit kann jedoch durch Verwendung geringerer Konzentrationen des pharmakologischen Wirkstoffes vermindert werden. Es wird daher ein Bereich der Proteinkonzentration bevorzugt, der eine Lösung mit annehmbarer Gießbarkeit ergibt, die aber bei der Trocknung zu einem filmähnlichen Material einen pharmakologischen Wirkstoff über eine anhaltende Zeitdauer freisetzen kann. Solche Zusammensetzungen müssen nach der Trocknung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Implantate eine ausreichend hohe Proteinkonzentration aufweisen, um einen nicht-gelähnlichen Film mit struktureller Stabilität zu bilden. Solche geeigneten Zusammensetzungen können aus einer Flüssigkeit bereitet werden, die 10-50 Gew.-% Protein enthält. Nach Verdampfung von etwa 90% Lösungsmittel enthalten solche Zusammensetzungen 16% bis 91% (Gew./Gew.) Protein. Vorzugsweise weist die verfestigte Zusammensetzung eine Flexibilität von 0,1 kg/mm² bis 50 kg/mm² auf.
Der Weichmacher, der der obengenannten Lösung zur Regulierung der Flexibilität des endgültigen getrockneten Filmimplantates beigegeben wird, muß in einer Menge vorhanden sein, die verhindert, daß der endgültige Film brüchig oder zu flexibel ist. Der Weichmacher darf nicht in einer Menge vorhanden sein, die die Freisetzung des pharmakologischen Wirkstoffes verhindert. Daher sollte die Menge des Weichmachers 0,01% bis 15% (Gew./Gew.) vor der Trocknung der Zusammensetzungen betragen. Nach dem Verdampfen von etwa 90% Lösungsmittel enthalten solche Zusammensetzungen 0,010% bis 41% (Gew./Gew.) Weichmacher.
Der pharmakologische Wirkstoff der Zusammensetzung kann dem Implantat durch eines von verschiedenen Verfahren beigegeben werden. In einer Ausführungsform wird eine pulverige Form des pharmakologischen Wirkstoffes in die Zusammensetzungen (die in flüssiger Form vorliegen) eingebracht und in situ auflösen gelassen. In einer zweiten Ausführungsform wird der pharmakologische Wirkstoff vor der Zugabe zu einer flüssigen Form der Zusammensetzung in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst. In einer weiteren Ausführungsform wird eine verflüssigte Form des pharmakologischen Wirkstoffes in ein verfestigtes Implantat eingebracht. Dies kann durch Eintauchen des verfestigten Implantates in eine Lösung erfolgen, die den pharmakologischen Wirkstoff enthält, oder durch Kontaktieren des pharmakologischen Wirkstoffes mit dem verfestigten Implantat, so daß das Implantat den pharmakologischen Wirkstoff absorbieren kann.
Die Menge des dem Implantat zugefügten pharmakologischen Wirkstoffes ist in einer dem Fachmann bekannten Weise abhängig von Kriterien, wie zum Beispiel: (1) der gewünschten Gesamtdosierung, (2) der gewünschten Freisetzungskinetik, (3) der gewünschten Behandlungsdauer, (4) der gewünschten Größe des Implantates und dessen vorgesehene Anordnungsstelle oder (5) den möglichen Wechselwirkungen zwischen dem pharmazeutischen Wirkstoff des Implantates und einem anderen verabreichten Medikament. Die obengenannten Kriterien hängen von Faktoren wie dem Alter, der Größe, dem Gewicht, dem Geschlecht, der Krankheitsgeschichte usw., des Patienten ab. Der pharmakologische Wirkstoff muß in einer ausreichenden Menge vorhanden sein, um der pharmazeutischen Zusammensetzung den therapeutischen Effekt zu verleihen. Die Beschaffenheit des Wirkstoffes im Film spielt auch eine wichtige Rolle in dem gesteuerten Freisetzungsmechanismus. Es hat sich gezeigt, daß ein Film, der 20 Gew./Gew.-% Chlorhexidinacetat pro Protein enthält, den Wirkstoff langsamer freisetzt als derselbe Film, der 20 Gew./Gew.-% Tetracyclin-HCl enthält. Verschiedene Salze desselben Wirkstoffes werden mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten freigesetzt. Zum Beispiel zeigte sich, daß Chlorhexidinacetat langsamer als Chlorhexidin-HCl von Filmen mit derselben Zubereitungsform und mit 20% (Gew./Gew.) Chlorhexidin pro Protein freigesetzt werden.
Im allgemeinen schwankt die Konzentration des pharmakologischen Wirkstoffes von 0,01 mg bis 2 g pro therapeutischer Behandlung. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen (falls in flüssiger Form) enthalten im allgemeinen 0,01-25% pharmakologischen Wirkstoff (nach Gewicht). Nach Verdampfen von etwa 90% des flüssigen Lösungsmittels enthält das erhaltene filmähnliche Implantat etwa 0,013-61% pharmakologischen Wirkstoff (nach Gewicht).
Die erfindungsgemäßen Implantate können nur einen einzigen pharmakologischen Wirkstoff oder eine Kombination von zwei oder mehreren pharmakologischen Wirkstoffen enthalten. Zum Beispiel kann ein Implantat, das in der Behandlung der Zahnfleischkrankheit verwendet wird, mehrere antimikrobielle Wirkstoffe oder sowohl (i) (einen oder mehrere) antimikrobielle(n) Wirkstoff(e) als auch (ii) ein Analgetikum und/oder einen entzündungshemmenden Stoff enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform reicht das Gewichtsverhältnis von pharmakologischem Wirkstoff zu Protein in den Filmen von 0,01:7 bis 3:1. In einer bevorzugten Ausführungsform reicht das Gewichtsverhältnis von Weichmacher zu Protein von 0,01:7 bis 4:7.
Wenn der nichtverdampften, flüssigen Form der Zusammensetzung ein Vernetzungsmittel beigegeben werden soll, sollte es in einer Menge vorhanden sein, die das Proteinpolymer wasserunlöslich macht. Wenn jedoch übermäßige Mengen an Vernetzungsmittel eingebracht werden, hat das erhaltene Implantat eine unangemessen langsame Medikament-Freisetzungsgeschwindigkeit. Wenn daher der Zusammensetzung in flüssiger Form ein Vernetzungsmittel zugegeben wird (vor Bildung des filmähnlichen festen Implantats), sollte es in einer Menge verwendet werden, die ausreicht, das erhaltene Implantat unlöslich zu machen, die aber nicht die Freisetzung des pharmakologischen Wirkstoffes von der pharmazeutischen Zusammensetzung verhindert. Die Wirkung des Vernetzungsmittels kann zu einer Denaturierung des Proteins führen. Das Maß der durch das Vernetzungsmittel bewirkten Denaturierung des Proteins bietet ein Mittel zur Regulierung der Abbaubarkeit der Filme in vivo und in vitro, wobei ein umgekehrtes Verhältnis zwischen dem Maß der Denaturierung und der Abbaubarkeit des Films besteht. Die Freisetzung der pharmakologischen Wirkstoffe von den Filmen kann durch das Maß an Vernetzung und Denaturierung des Proteins beeinflußt werden, wobei ein direktes Verhältnis zwischen dem Maß an Vernetzung oder Denaturierung und der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes vom Film besteht.
Wenn der Zusammensetzung ein Vernetzungsmittel vor dem Trocknen zu dem gewünschten filmähnlichen Material beigegeben werden soll, sollte das Vernetzungsmittel im allgemeinen der Flüssigkeit in einer Menge von 0,0001% bis 5% (Gew./Gew.) beigegeben werden. Nach Verdampfen von etwa 90% Lösungsmittel enthält der erhaltene Film 0,0001% bis 22% (Gew./Gew.) Vernetzungsmittel. Obwohl es, wie oben beschrieben wurde, möglich ist, ein Vernetzungsmittel in eine flüssige Lösung einzubringen, die nach dem Trocknen die filmähnlichen Implantate der vorliegenden Erfindung bildet, ist es ebenso möglich die flüssigen Zusammensetzungen zusätzlich zu trocken und dann die Proteinpolymerfilme zu vernetzen. Die bevorzugteste Art der Vernetzung ist eine Kombination des Verfahrens, in dem ein teilweise vernetzter Film in Gegenwart von Glutaraldehyddämpfen weiter inkubiert wird. Eine derartige Behandlung wird bevorzugt, da sie die erforderliche Zeit für eine ausreichende Vernetzung verringert. Eine ausreichende Vernetzung ist dann erzielt, wenn das endgültige, filmähnliche Implantat innerhalb von 10 Tagen nicht in Wasser gelöst werden kann. Die Menge des Vernetzungsmittels, die schließlich in ein Implantat eingebracht wird, das auf die obenbeschriebene Art behandelt wurde, ist äußerst gering und bewirkt nahezu keine Gewichtsveränderung.
Jedes Mittel, das eine Verfestigung der erfindungsgemäßen flüssigen Zusammensetzungen bewirken kann, ist zur Verwendung geeignet. Die Verfestigung kann daher durch Verdampfen des Lösungsmittel erfolgen, bis der gewünschte Festigkeitsgrad erreicht ist. Diese Verdampfung kann durch Inkubation der flüssigen Zusammensetzungen bei Raum- oder erhöhten Temperaturen, entweder bei Atmosphärendruck oder in vacuo erfolgen. Verdampfung, die bei erhöhten Temperaturen oder in vacuo erfolgt, kann zu Oberflächenschäden (wie Lufttaschen, usw.) führen. Wenn solche Schäden daher nicht erwünscht sind, wird die Trocknung der flüssigen Zusammensetzungen bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Herstellung der erfindungsgemäßen Implantate durch Verdampfung einer flüssigen Form der Zusammensetzung zu einem filmähnlichen Material. Eine derartige Verdampfung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder Temperaturen zwischen 40-50ºC bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Das obenbeschriebene Verdampfungsverfahren entfernt eine wesentliche Menge des Lösungsmittels, das anfänglich in der flüssigen Zusammensetzung enthalten ist. Der Film ist jedoch nicht vollständig frei von Lösungsmittel. Daher ist in einer bevorzugten Ausführungsform, in der das Lösungsmittel Wasser oder ein Wasser- Ethanol-Gemisch ist, der Film hydriert oder nicht wasserfrei. Im allgemeinen sollte genügend Lösungsmittel verdampft werden, um einen filmähnlichen Feststoff zu erzeugen, aber nicht zuviel Lösungsmittel, so daß die Flexibilität des erhaltenen Films beeinträchtigt wird. Daher ist es im allgemeinen zweckmäßig, 70-95% des anfänglich in den flüssigen Zusammensetzungen enthaltenen Lösungsmittels zu entfernen. Es wird besonders bevorzugt, daß der erhaltene Film 7,5% bis 17,5% Gew./Gew. Lösungsmittel enthält. Die Verdampfung des Lösungsmittels führt sowohl zu einem Gewichts- als auch Volumenverlust verändert somit die Konzentrationsprozente der Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung. Die Auswirkung der Verdampfung auf die Konzentration der Komponenten ist in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1: AUSWIRKUNG DER VERDAMPFUNG DES LÖSUNGSMITTELS AUF DIE KONZENTRATION DER KOMPONENTEN IN DER VERFESTIGTEN PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNG Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung flüssiger Zustand Angenäherte verfestigte pharmazeutische Zusammensetzung (nach Verdampfung der angegebenen Prozente des Lösungsmittels) Protein Vernetzungsmittel Weichmacher Pharmakologischer Wirkstoff
Für die Insertion in eine Periodontal-Tasche eines Patienten zur Behandlung der Zahnfleisch- oder einer anderen Krankheit sollte das Implantat vorzugsweise eine Dicke im Bereich von 0,01-0,5 mm aufweisen und vorzugsweise eine Dicke zwischen 0,1 und 0,3 mm haben. Für die Insertion in die Periodontal-Tasche wird eine ovale Implantatsform bevorzugt. Obwohl die Breite und Länge des Implantates abhängig von der Größe der Periodontal-Tasche des Empfängers, unterschiedlich sein kann, werden Implantate mit einer Breite von 1-5 mm und vorzugsweise 2-4 mm bevorzugt. Es wird bevorzugt, Implantate mit einer Länge von 3-10 mm zu verwenden, und besonders bevorzugt ist die Verwendung von Implantaten mit einer Länge von 5-8 mm. Implantate mit diesen Abmessungen, die daher für die Insertion in die Periodontal-Tasche eines Patienten geeignet sind, können zur Behandlung oder Verhinderung der Zahnfleischkrankheit verwendet werden (indem sie einen antimikrobiellen Wirkstoff, usw. enthalten). Solche Implantate können auch verwendet werden, um einen pharmakologischen Wirkstoff, der nicht mit der Zahnfleischkrankheit in Zusammenhang steht, an einen Patienten zu verabreichen. In einer solchen Ausführungsform wird die Periodontal-Tasche als geeignete Stelle verwendet, in die ein erfindungsgemäßes Implantat mit verzögerter Freisetzung eingesetzt werden kann. Das Implantat kann zur Versorgung mit jedem pharmakologischen Wirkstoff aus einer Vielzahl verwendet werden, deren anhaltende Freisetzung in der Behandlung der Krankheit erwünscht sein kann.
Es ist auch möglich, ein Implantat mit größerer Dicke oder mit anderen Abmessungen herzustellen, das nicht in den Periodontal-Hohlraum eingesetzt wird. Die Größe und Form eines solchen Implantates hängt (a) von den Abmessungen der Stelle, in die es eingesetzt werden soll, (b) der gewünschten Therapiedauer, (c) der gewünschten Menge und Konzentration des enthaltenen pharmakologischen Wirkstoffes oder (d) der gewünschten Medikament-Freisetzungskinetik ab. Solche Implantate können zur verzögerten Medikamentfreisetzung für jede(n) einer Reihe von Krankheiten oder Zuständen verwendet werden. Implantate können zur Behandlung (oder Vorbeugung) mikrobieller Infektionen bei (entweder zufälligen oder infolge eines chirurgischen Eingriffs oder anderer medizinischer Behandlungen entstandenen) Wunden, Verbrennungen, Abschürfungen, usw., verwendet werden. Solche Implantate können alleine, in Verbindung mit Verbänden oder Umschlägen, oder als Hilfsmittel für andere Behandlungen verwendet werden. Implantate, die Cytostatika enthalten, können an der Stelle des Tumors angebracht werden, wodurch eine Krebsbehandlung gegeben ist. Implantate, die Analgetika oder Antipyretika enthalten, können zur Linderung von Schmerz oder Entzündungen verwendet werden. Implantate, die kardiovaskuläre Medikamente oder Antiarrhythmika enthalten, können zur Behandlung von Herzerkrankungen verwendet werden. Auf ähnliche Weise ist es möglich, eine wirksame Therapie für eine Vielzahl von Krankheiten zu schaffen, die durch ein Therapieschema mit verzögerter Medikamentverabreichung behandelt werden können, indem Implantate verwendet werden, die einen geeigneten pharmakologischen Wirkstoff enthalten.
Die Implantate der vorliegenden Erfindung können einzeln hergestellt oder aus einer größeren filmähnlichen Schicht herausgeschnitten werden.
Bei Verwendung von Byco® als Proteinpolymer wird die Herstellung einer flüssigen Zusammensetzung bevorzugt, die 2 bis 6 Gewichtsprozent des pharmakologischen Wirkstoffes (vorzugsweise Chlorhexidin), 2% bis 5% Weichmacher (vorzugsweise Glycerin), 15% bis 30% Byco®-Protein und 0,0006% bis 0,13% Vernetzungsmittel, vorzugsweise Glutaraldehyd, enthält. Vorzugsweise wird eine solche Zusammensetzung durch Verdampfen des Lösungsmittels getrocknet, um einen Film aus 7,5% bis 17.5% Gew./Gew. Lösungsmittel und 48% bis 83% Gew./Gew. vernetztem Byco® und 3,8% bis 21% Gew./Gew. Weichmacher und 4% bis 24% Gew./Gew. pharmazeutischem Wirkstoff zu bilden. Dieses filmähnliche Material wird dann in Gegenwart eines Vernetzungsmittels (vorzugsweise Glutaraldehyd) inkubiert, bis ein ausreichender Vernetzungsgrad erreicht ist.
Nachdem die Erfindung nun allgemein beschrieben wurde, wird sie mit Bezugnahme auf einige spezifische Beispiele näher erklärt, die hier ausschließlich zur Veranschaulichung angeführt sind und, wenn nicht ausdrücklich darauf hingewiesen wird, nicht als Einschränkung der Erfindung gedacht sind.
Langzeitwirkende pharmazeutische Implantate wurden nach den Verfahren hergestellt, die in den folgenden Beispielen beschrieben sind.

VERGLEICHENDES BEISPIEL 1

1. 9,75 g Byco® E wurden in destilliertem Wasser gelöst, um 26 g zu erhalten, und stehengelassen.
2. 1,5 g Chlorhexidinacetat wurden in 5 ml absolutem Ethanol löslich gemacht.
3. Der Chlorhexidinlösung wurden unter ständigem Rühren 20 g der klaren Byco®-Lösung zugegeben.
4. Der Lösung wurden unter ständigem Rühren 1,0 g Glycerin zugegeben.
5. 5 g der Flüssigkeit wurden in Kunststoff-Petrischalen (9,5 cm im Durchmesser) gegossen.
6. Die Petrischalen wurden 48 Stunden in einen Verdampfer gestellt und die Flüssigkeit verdampft.

BEISPIEL 2

1. 9,75 g Byco® E wurden in destilliertem Wasser gelöst, um 26 g zu erhalten, und stehengelassen.
2. 1,5 g Chlorhexidinacetat wurden in 5 ml absolutem Ethanol löslich gemacht.
3. Der Chlorhexidinlösung wurden unter ständigem Rühren 20 g der klaren Byco®-Lösung zugegeben.
4. Der Lösung wurden unter ständigem Rühren 1,0 g Glycerin zugegeben.
5. 5 g der Flüssigkeit wurden langsam 50 ul Formaldehydlösung beigemengt.
6. Die Flüssigkeit wurde in Kunststoff-Petrischalen (9,5 cm im Durchmesser) gegossen.
7. Die Petrischalen wurden 48 Stunden in einen Verdampfer gestellt und die Flüssigkeit verdampft.

BEISPIEL 3

1. 9,75 g Byco® E wurden in destilliertem Wasser gelöst, um 26 g zu erhalten, und stehengelassen.
2. 1,5 g Chlorhexidinacetat wurden in 5 ml absolutem Ethanol löslich gemacht.
3. Der Chlorhexidinlösung wurden unter ständigem Rühren 20 g der klaren Byco®-Lösung zugegeben.
4. Der Lösung wurden unter ständigem Rühren 1,0 g Glycerin zugegeben.
5. 5 g der Flüssigkeit wurden langsam 100 ul Formaldehydlösung beigemengt.
6. Die Flüssigkeit wurde in Kunststoff-Petrischalen (9,5 cm im Durchmesser) gegossen.
7. Die Petrischalen wurden 48 Stunden in einen Verdampfer gestellt und die Flüssigkeit verdampft.

BEISPIEL 4

1. 9,75 g Byco® E wurden in destilliertem Wasser gelöst, um 26 g zu erhalten, und stehengelassen.
2. 1,5 g Chlorhexidinacetat wurden in 5 ml absolutem Ethanol löslich gemacht.
3. Der Chlorhexidinlösung wurden unter ständigem Rühren 20 g der klaren Byco®-Lösung zugegeben
4. Der Lösung wurden unter ständigem Rühren 1,0 g Glycerin zugegeben.
5. 5 g der Flüssigkeit wurden langsam 150 ul Formaldehydlösung beigemengt.
6. Die Flüssigkeit wurde in Kunststoff-Petrischalen (9,5 cm im Durchmesser) gegossen.
7. Die Petrischalen wurden 48 Stunden in einen Verdampfer gestellt und die Flüssigkeit verdampft.

BEISPIEL 5

1. 9,75 g Byco® E wurden in destilliertem Wasser gelöst, um 26 g zu erhalten, und stehengelassen.
2. 1,5 g Chlorhexidinacetat wurden in 5 ml absolutem Ethanol löslich gemacht.
3. Der Chlorhexidinlösung wurden unter ständigem Rühren 20 g der klaren Byco®-Lösung zugegeben.
4. Der Lösung wurden unter ständigem Rühren 1,0 g Glycerin zugegeben.
5. 5 g der Flüssigkeit wurden langsam 200 ul Formaldehydlösung beigemengt.
6. Die Flüssigkeit wurde in Kunststoff-Petrischalen (9,5 cm im Durchmesser) gegossen.
7. Die Petrischalen wurden 48 Stunden in einen Verdampfer gestellt und die Flüssigkeit verdampft.
Die folgenden Beispiele wurden unter Verwendung desselben, oben beschriebenen Verfahrens hergestellt - die Mengen sind, falls nicht anders angegeben, in Gramm angegeben und beziehen sich auf die flüssigen Zusammensetzungen.

BEISPIEL 6

Byco® E 7,5
Wasser ad 20
Glycerin 1,0
Chlorhexidinacetat 0,75/5 ml Ethanol
Formaldehyd 100 ul/5 g

BEISPIEL 7

Byco® E 7,5
Wasser ad 20
Glycerin 1,0
Chlorhexidinacetat 3,0/5 ml Ethanol
Formaldehyd 100 ul/5 g

BEISPIEL 8

Byco® E 7,5
Wasser ad 20
Glycerin 1,0
Chlorhexidinacetat 4,5/5 ml Ethanol
Formaldehyd 100 ul/5 g

BEISPIEL 9

Byco® E 7,5
Wasser ad 20
Glycerin 1,0
Chlorhexidin-HCl 0,75
Formaldehyd 100 ul/5 g

BEISPIEL 10

Byco® E 7,5
Wasser ad 25
Glycerin 1,0
Chlorhexidin-HCl 1,5
Formaldehyd 100 ul/5 g

BEISPIEL 11

Byco® E 7,5
Wasser ad 25
Glycerin 1,0
Chlorhexidin-HCl 3,0
Formaldehyd 100 ul/5 g

BEISPIEL 12

Byco® E 7,5
Wasser ad 25
Glycerin 1,0
Chlorhexidin-HCl 4,5
Formaldehyd 100 ul/5 g

BEISPIEL 13

Byco® E 7,5
Wasser ad 25
Glycerin 1,0
Tetracyclin 1,5
Formaldehyd 100 ul/5 g

BEISPIEL 14

Byco® E 7,5
Wasser ad 25
Glycerin 1,0
Tetracyclin-HCl 1,5
Formaldehyd 50 ul/5 g

BEISPIEL 15

Byco® E 7,5
Wasser ad 25
Glycerin 1,0
Tetracyclin-HCl 1,5
Formaldehyd 100 ul/5 g

BEISPIEL 16

Byco® E 7,5
Wasser ad 25
Glycerin 1,0
Tetracyclin-HCl 1,5
Formaldehyd 200 ul/5 g

BEISPIEL 17

Byco® E 7,5
Wasser ad 25
Sorbitol 0,0034
Chlorhexidinacetat 1,5/5 ml Ethanol
Formaldehyd 200 ul/5g

BEISPIEL 18

Byco® E 7,5
Wasser ad 25
Sorbitol 0,5
Chlorhexidinacetat 1,5/5 ml Ethanol
Formaldehyd 200 ul/5g

BEISPIEL 19

Byco® E 7,5
Wasser ad 25
Sorbitol 1,5
Chlorhexidinacetat 1,5/5 ml Ethanol
Formaldehyd 200 ul/5 g
Langzeitwirkende pharmazeutische Implantate wurden nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt.

VERGLEICHENDES BEISPIEL 20

1. 7,5 g Gelatine wurden in 39,0 ml heißem destillierten Wasser gelöst.
2. 0,75 g Chlorhexidinacetat wurden in 5,0 ml Ethylalkohol löslich gemacht.
3. Die Alkohollösung wurde der wässerigen Lösung beigegeben.
4. 5 g der Flüssigkeit wurden in Petrischalen, Durchmesser 9,5 cm, gegossen.
5. Die Petrischalen wurden 48 Stunden in einen Verdampfer gestellt und die Flüssigkeit verdampft.

VERGLEICHENDES BEISPIEL 21

1. 7,5 g Gelatine wurden in 39,0 ml heißem destillierten Wasser gelöst.
2. 0,75 g Chlorhexidinacetat wurden in 5,0 ml Ethylalkohol löslich gemacht.
3. Die Alkohollösung wurde der wässerigen Lösung beigegeben.
4. 50 ul Formaldehyd wurden langsam zu 5 g Flüssigkeit beigegeben.
5. Die Flüssigkeit wurde in Petrischalen (Durchmesser 9,5 cm) gegossen.
6. Die Petrischalen wurden 48 Stunden in einen Verdampfer gestellt und die Flüssigkeit verdampft.

VERGLEICHENDES BEISPIEL 22

1. 7,5 g Gelatine wurden in 39,0 ml heißem destillierten Wasser gelöst.
2. 0,75 g Chlorhexidinacetat wurden in 5,0 ml Ethylalkohol löslich gemacht.
3. Die Alkohollösung wurde der wässerigen Lösung beigegeben.
4. 100 ul Formaldehyd wurden langsam zu 5 g Flüssigkeit beigegeben.
5. Die Flüssigkeit wurde in Petrischalen (Durchmesser 9,5 cm) gegossen.
6. Die Petrischalen wurden 48 Stunden in einen Verdampfer gestellt und die Flüssigkeit verdampft.

BEISPIEL 23

In vitro-Prüfungen der Freisetzung

Durch Verdampfung von etwa 80% des Lösungsmittel aus den Zusammensetzungen der vorangehenden Beispiele wurden Filme hergestellt.
Die gegossenen Filme wurden vorsichtig in 1·1 cm große Quadrate zerschnitten. Die Dicke jedes Filmes wurde an fünf unterschiedlichen Stellen am Film mit einer Feinmeßlehre gemessen. Die durchschnittliche Dicke der Filme betrug 200 Mikron.
Die Filme wurden unter ständigem Schütteln mit 100 rpm in destilliertes Wasser bei 37ºC eingebracht. Die Lösungen wurden unter Verwendung einer peristaltischen Pumpe durch eine Durchflußzelle eines U.V.-Spektrophotometers zirkuliert. Die Menge des von dem Film freigesetzten Wirkstoffes wurde bei 254 nm für Chlorhexidinprotein oder bei 275 nm für Tetracyclin oder Tetracyclin-HCl gemessen. Die Ergebnisse dieses Experiments sind in den Tabellen 2-5 angeführt. TABELLE 2: FREISETZUNG VON CHLORHEXIDINACETAT BEI FILMEN, DIE 20% GEW./GEW. CHLORHEXIDIN ENTHALTEN Zeit (Stunden) Freisetzung in % Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 5 Beispiel 1: 0 ul Formaldehyd/5 g Beispiel 2: 50 ul Formaldehyd/5 g Beispiel 3: 100 ul Formaldehyd/5 g Beispiel 5: 200 ul Formaldehyd/5 g TABELLE 3: FREISETZUNG VON CHLORHEXIDINACETAT BEI FILMEN, DIE 10%, 40%, 60% GEW./GEW. CHLORHEXIDIN ENTHALTEN Zeit (Stunden) Freisetzung in % Beispiel 6 Beispiel 7 Beispiel 8 Beispiel 6: 10% Chlorhexidinacetat Beispiel 7: 40% Chlorhexidinacetat Beispiel 8: 60% Chlorhexidinacetat TABELLE 4: FREISETZUNG VON CHLORHEXIDIN-HCl BEI FILMEN, DIE 10%, 20%, 40%, 60% CHLORHEXIDIN/PROTEIN ENTHALTEN Zeit (Std.) Freisetzung in % Beispiel 9 Beispiel 10 Beispiel 11 Beispiel 12 Beispiel 9: 10% Chlorhexidin-HCl Beispiel 10: 20% Chlorhexidin-HCl Beispiel 11: 40% Chlorhexidin-HCl Beispiel 12: 60% Chlorhexidin-HCl TABELLE 5: FREISETZUNG VON TETRACYCLIN-HCl Zeit (Stunden) Freisetzung in % Beispiel 15 Beispiel 16 Beispiel 15: 100 ul Formaldehyd/5 g Beispiel 16: 200 ul Formaldehyd/5 g

BEISPIEL 24

HEMMUNG DES ORALEN BAKTERIENWACHSTUMS IN VITRO

Es wurden Filme unter Verwendung der Zusammensetzungen aus den Beispielen 1-4 hergestellt. Die Filme wurden zu Kreisen geschnitten und auf Isosensitest- Agarplatten gebracht, die mit den Mundbakterien Streptococcus mutans besät waren. Nach 24 Stunden Inkubation bei 37ºC wurden die Filme von den Agarplatten entfernt und auf frische Platten gebracht, die mit Streptococcus mutans besät waren, und weitere 24 Stunden inkubiert. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis keine Hemmung des Bakterienwachstums beobachtet wurde. Der Bereich der Wachstumshemmung um die Filme wurde gemessen. Die Ergebnisse des Experiments sind in Tabelle 6 angeführt. TABELLE 6: BEREICH DER WACHSTUMSHEMMUNG (%) Tag Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4

BEISPIEL 25

Eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, bestehend aus Chlorhexidin und Byco® E-Protein und zur Verwendung als Periodontal-Implantat geeignet, wurde auf bevorzugte Weise durch Inkubation der nicht- oder teilweise vernetzten Filme in Gegenwart eines Dampfes, der ein Vernetzungsmittel enthielt, hergestellt. Bei dieser Art der Filmherstellung werden folgende acht Schritte durchgeführt:

Schritte in der Filmherstellung

1. Byco® E wird in einer Lösung dispergiert.
2. Die Lösung wird klären gelassen.
3. Chlorhexidinacetat wird zu 5 ml, mit Glycerin ergänztem Ethanol beigegeben. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt.
4. Die Byco®-Lösung und die Chlorhexidinlösung werden bei 35ºC 10 Minuten verrührt.
5. Glutaraldehyd wird zu 6,0 g der obengenannten Lösung zugegeben.
6. Das Gemisch wird in Formen gegossen.
7. Das Lösungsmittel wird aus dem Gemisch verdampft, wodurch ein dünner Film entsteht.
8. Der erhaltene Film wird in eine Atmosphäre von Glutaraldehyddampf gebracht.
Bei der Herstellung des obengenannten Films, wurden bei den angegebenen Schritten folgende Überlegungen angestellt:

Schritt 1

a. Die Menge von Byco®-Protein in der Lösung liegt im Bereich von 10%-60% Gew./Gew.
b. Byco® wird in bidestilliertem Wasser, auf einen pH-Bereich von 3,0-9,0 gepuffert, gelöst.
c. Der Lösungskonzentration von 0,00001-1 mg/ml wird Rosenbengal beigegeben.

Schritt 3

a. 0-6,0 g Chlorhexidinacetat oder Chlorhexidin werden in Ethanol löslich gemacht.
b. Der Wirkstoff, z. B. Chlorhexidin oder seine Salze, wird der Byco®-Lösung in Form eines festen Pulvers beigegeben.

Schritt 7

Das Lösungsmittel wird bei einer Temperatur im Bereich von 20ºC-60ºC verdampft.

Schritt 8

Die erhaltenen Filme werden 0-72 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 20ºC-60ºC in eine Glutaraldehydatmosphäre gebracht.
Eigenschaften des erhaltenen Films:
1. Wasserkonzentration: 5-30% Gew./Gew.
2. Konzentration des vernetzten Byco® 14-95% Gew./Gew.
3. Chlorhexidin- oder Chlorhexidinacetatkonzentration: 0-66% Gew./Gew.
4. Glycerinkonzentration: 0-52% Gew./Gew.

BEISPIEL 26

In der Folge werden die Schritte eines bevorzugten Verfahrens zur Herstellung des Periodontal-Implantates des vorliegenden Beispiels angeführt:
1. 7,5 g Byco® E wurden in bidestilliertem Wasser dispergiert, um 22,0 g zu erhalten.
2. Das Gemisch wird klären gelassen.
3. 1,5 g Chlorhexidinacetat wurden zu 5 ml absolutem Ethanol, ergänzt mit 13 g Glycerin, zugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt.
4. Die Byco®- und Chlorhexidinlösungen wurden bei 35ºC 10 Minuten verrührt.
5. 300 ul Glutaraldehyd wurden zu 5,0 g der obengenannten Lösung zugegeben.
6. Das Gemisch wurde in Formen gegossen.
7. Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden verdampft, während sich ein Film bildete.
8. Der so erhaltene Film wurde 24 Stunden in eine Atmosphäre von Glutaraldehyddampf gebracht.
Die erhaltenen Filme wiesen annähernd die folgenden Konzentrationen auf:
1. Wasserkonzentration: 10%
2. Byco®-Konzentration: 66%
3. Chlorhexidin- oder Chlorhexidinacetatkonzentration: 13%
4. Glycerinkonzentration: 11%

BEISPIEL 27

Periodontal-Implantate mit verschiedenen Anteilen an Inhaltsstoffen wurde nach dem Verfahren von Beispiel 25 hergestellt. Die Mengen und die Inhaltsstoffe, die zur Herstellung dieser Implantate verwendet wurden, sind in Tabelle 7 angeführt. TABELLE 7: ZUBEREITUNGSFORM FÜR PERIODONTAL-IMPLANTATE Nummer der Implantat-Zubereitungsform Wirkstoffmenge im Implantat Wirkstoff im Implantat (in Gramm, wenn nicht anders angegeben) Byco® E Wasser (ad Menge in Gramm) Glycerin Ethanol Chlorhexidinacetat Glutaraldehyd 8% (L)/5G Glutaraldehyddämpfe (HRS) * Puffer pH 4 anstelle von bidestilliertem Wasser.

BEISPIEL 28

Die in vitro Medikament-Freisetzungsprofile von vier der in Beispiel 25 hergestellten Implantate wurden bestimmt. Die Freisetzungsprofile sind in Tabelle 8 angeführt. TABELLE 8: IN-VITRO FREISETZUNGSPROFILE VON CHLORHEXIDIN VON BIOLOGISCH ABBAUBAREN FILMEN (FREIGESETZTE MEDIKAMENTMENGE IN %) Zeit (Std.) Nummer der Implantat-Zubereitungsform

VERGLEICHENDES BEISPIEL 29

KLINISCHE VERSUCHE

Klinische Vorversuche wurden bei Patienten mit Zahnfleischkrankheit durchgeführt. Es wurden Filme, die unter Verwendung der Zusammensetzung des Vergleichenden Beispiel 1 und der Beispiele 2, 3 oder 4 hergestellt worden waren, in die Periodontal-Taschen von Freiwilligen inseriert, um die Abbaugeschwindigkeit zu untersuchen. Filme, die unter Verwendung der im Vergleichenden Beispiel 1 beschriebenen Zusammensetzungen hergestellt worden waren, wurden in der Periodontal-Tasche innerhalb von vier Stunden abgebaut. Filme, die unter Verwendung der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Zusammensetzungen hergestellt worden waren, wurden innerhalb von 20 Stunden abgebaut. Der Film, der aus der Zusammensetzung von Beispiel 4 hergestellt worden war, wurde innerhalb von etwa 36 Stunden abgebaut.
Es wurden weitere Tests der Wirkung von abbaubaren Filmen auf die Mikroflora von Periodontal-Taschen durchgeführt.
Klinische Vorversuche haben gezeigt, daß es nach der Behandlung mit dem Film zu einer starken Verminderung in der Anzahl von beweglichen Bakterien, einschließlich Spirochäten, in den Periodontal-Taschen kommt. Es wurde eine Verminderung in der Gesamtzahl von anaeroben Bakterien beobachtet, die mit einer Verringerung der schwarz pigmentierten Bacterioden verbunden war.
Es wurden Filme, die aus der Zusammensetzung von Beispiel 5 hergestellt worden waren, in Periodontal-Taschen inseriert. Vor und nach der Behandlung wurden Proben der subgingivalen Flora entnommen. Die Proben wurden unter Verwendung der Dunkelfeldmikroskopie untersucht. Es zeigte sich, daß sich nach der Behandlung mit diesen Filmen die Anzahl von beweglichen Bakterien verringerte. In drei Taschen betrug die Verringerung in der Anzahl von beweglichen Bakterien 100%, während in weiteren zwei Taschen eine Verminderung der beweglichen Bakterien um 75% auftrat.
Wie aus der vorangehenden Beschreibung und den Ergebnissen hervorgeht, ist die regulierte Freisetzung eines antibakteriellen Wirkstoffes in die Periodontal-Tasche eine bevorzugte Methode zur Behandlung von Zahnfleischkrankheiten.
Die örtliche Anbringung einer Vorrichtung, die für die regulierte Freisetzung eines Wirkstoffes von einer abbaubaren Matrix sorgt, setzt die Notwendigkeit der Entfernung der Vorrichtung aus den Periodontal-Taschen nach Beendigung der Behandlungsdauer auf ein Minimum herab. Dadurch wird die Anzahl der Besuche beim Periodontisten sowie die Unannehmlichkeit, die mit der Entfernung des Films verbunden ist, auf ein Minimum reduziert.
Für den Fachmann ist es offenkundig, daß die Erfindung nicht auf die Einzelheiten der vorangehenden veranschaulichenden Beispiel begrenzt ist und daher sollen die vorliegenden Ausführungsformen und Beispiele in jeder Hinsicht als Veranschaulichung und nicht als Einschränkung angesehen werden, wobei auf die beiliegenden Ansprüche und nicht auf die vorangehenden Beschreibungen Bezug zu nehmen ist, und alle Änderungen, die im Sinne und Umfang den Ansprüchen entsprechen, werden daher als mitumfaßt angesehen.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Zulassung der verzögerten Freisetzung eines pharmakologischen Wirkstoffes, umfassend eine polymere Matrix, die einen Weichmacher, einen pharmakologischen Wirkstoff, ein Vernetzungsmittel und ein vernetztes, wasserunlösliches Protein beinhaltet, wobei das wasserunlösliche Protein durch Vernetzung eines wasserlöslichen Proteins mit dem Vernetzungsmittel gebildet wurde.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche ein Film ist, der das Vernetzungsmittel in einer Menge von 0,0001 bis 22 Gewichtsprozent enthält.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Vernetzungsmittel in einer Menge von 0,01% bis 26% vorhanden ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Protein in einer Konzentration von 14% bis 93% vorhanden ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Weichmacher in einer Konzentration von 0,01% bis 52% vorhanden ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung ein Film mit einer Dicke von 0,01 bis 0,5 mm ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der pharmakologische Wirkstoff und das Protein in einem relativen Gewichtsverhältnis vorhanden sind, das von 0,01:7 bis 3:1 reicht.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Weichmacher und das Protein in einem relativen Gewichtsverhältnis vorhanden sind, das von 0,01:7 bis 4:7 reicht.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung eine Flexibilität aufweist, die von 0,1 kg/mm² bis 50 kg/mm² reicht.

10. Flüssige Zusammensetzung, geeignet für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Zulassung der verzögerten Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffes, umfassend eine polymere Matrix, und die flüssige Zusammensetzung einen Weichmacher, einen pharmakologischen Wirkstoff, ein Vernetzungsmittel und ein vernetzbares, wasserlösliches Protein enthält, wobei das Vernetzungsmittel auf Vernetzung des wasserlöslichen Proteins eingestellt ist, um ein vernetztes, wasserunlösliches Protein zu bilden.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin das vernetzte Protein zusätzlich durch Inkubation bei Gegenwart eines Vernetzungsmittels vernetzt ist, wobei das Vernetzungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Hitze, Druck und Bestrahlung, ausgewählt ist.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin das Vernetzungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Aldehyden, Alkoholen, divalenten Ionen, trivalenten Ionen, tetravalenten Ionen, Acylchloriden, Bis-diazobenzidin, Phenol-2,4-disulphonylchlorid, 1,5-Difluoro-2,4-dinitrobenzen, Harnstoff, 3,6-Bis(quecksilbermethyl)-dioxanharnstoff, Dimethyladipimidat und N,N'-Ethylenbis-(iodo-acetamid), ausgewählt ist.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin das Vernetzungsmittel ein Aldehyd ist, der aus der aus Formaldehyd und Glutaraldehyd bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin das Vernetzungsmittel Glutaraldehyd ist.

15. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Protein aus der Gruppe, bestehend aus Gelatin, Kollagen, Albumin, einem Enzym und Fibrinogen, ausgewählt ist.

16. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Protein Gelatin ist.

17. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Protein hydrolysiertes Gelatin ist.

18. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Weichmacher aus der Gruppe, bestehend aus einem Phthalatester, einem Phosphatester, einem Glykolderivat, einem Kohlenwasserstoff, einem Öl und einer Fettsäure, ausgewählt ist.

19. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Weichmacher ein Glykolderivat ist.

20. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Weichmacher aus der aus Glycerin und Sorbitol bestehenden Gruppe ausgewählt wird.

21. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die einen oder mehr als einen pharmakologischen Wirkstoff enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Diuretikum, einem Sedativum, einem Hypnotikum, einem Tranquilizer, einem Antibiotikum, einem antibakteriellen Mittel, einem Analgetikum, einem Antipyretikum, einem Cytostatikum, einem Kardiovaskulärmedikament, einem Antiarrhythmikum, einem blutdrucksenkenden Medikament, einem Antiulkus- Medikament und einem hypoglykämischen Medikament, oder nur aus einem oder mehr als einem aus der genannten Gruppe besteht.

22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 21, worin der pharmakologische Wirkstoff ein antibakterielles Mittel ist.

23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, worin das antibakterielle Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Penizillin, Cephalosporin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Metronidazol, Chloramphenicol, Streptomycin, Neomycin, einem Sulfonamid, einer phenolhältigen Verbindung, einem Quecksilberpräparat, einer quarternären Ammoniumverbindung und Chlorhexidin.

24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin das antibakterielle Mittel Chlorhexidin ist.

25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin der Film eine Länge von 3 bis 10 mm, eine Breite von 1 bis 5 mm und eine Dicke von 0,01 bis 0,5 m aufweist.

26. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einem der Ansprüche 11 bis 25, wenn abhängig von Anspruch 1 bis 9, bei der Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffes zur Schaffung einer verzögerten Freisetzung eines pharmakologischen Wirkstoffes zur Verwendung in der Humanoder Veterinärmedizin.

27. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einem der Ansprüche 11 bis 25, wenn abhängig von Anspruch 1 bis 9, bei der Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffes zur Schaffung einer verzögerten Freisetzung eines pharmakologischen Wirkstoffes zur Verwendung in der Therapie der Zahnfleischkrankheit.

28. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einem der Ansprüche 11 bis 25, wenn abhängig von Anspruch 1 bis 9, bei der Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffes zur Schaffung einer verzögerten Freisetzung eines pharmakologischen Wirkstoffes in der Form eines Implantates, das zur Insertion in eine Periodontal-Tasche eines Patienten geeignet ist.

29. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Verursachen oder Zulassen des Vernetzens des wasserlöslichen Proteins durch das Vernetzungsmittel in einer flüssigen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 25 umfaßt, um eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einem der Ansprüche 11 bis 25, wenn abhängig von Anspruch 1 bis 9, zu bilden.