DK175590B1 - Farmaceutiske præparater med forlænget afgivelse - Google Patents
Farmaceutiske præparater med forlænget afgivelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK175590B1 DK175590B1 DK198800204A DK20488A DK175590B1 DK 175590 B1 DK175590 B1 DK 175590B1 DK 198800204 A DK198800204 A DK 198800204A DK 20488 A DK20488 A DK 20488A DK 175590 B1 DK175590 B1 DK 175590B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- agent
- composition
- protein
- composition according
- cross
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 175590 B1
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater med forlænget afgivelse og især en bionedbrydelig film, der kan anvendes ved behandling af periodontale og andre sygdomme.
5
De to vigtigste sygdomme i mundhulen er dental caries, som er en sygdomsproces, ved hvilken der dannes huller i tandoverfladen, og periodontal sygdom, der er en proces, ved hvilken knoglevævet og det bløde væv, som understøtter 10 tanden, bliver ødelagt. Periodontale sygdomme er meget almindeligt forekommende og påvirker efter en forsigtig vurdering mellem 70 og 90% af verdens befolkning og er. den væsentligste årsag til, at personer over 35 år mister tænderne.
15
Periodontal sygdom er et udtryk, der dækker over en lang række kliniske tilstande, som er former for enten gingivitis eller periodontitis. Gingivitis er en betændelsestilstand i gingiva (eller gummerne), der kan forbindes med dårlig 20 mundhygiejne og/eller patientens hormontilstand. Det antages, at ubehandlet gingivitis udvikler sig til periodontitis. Periodontitis er en bakteriesygdom, ved hvilken infektionen er fremskredet, således at de orale væv, som holder tanden på plads i kæbebenet, er påvirket. Ubehandlet 2S periodontitis medfører i sidste instans, at den påvirkede tand tabes.
Selv om dental caries kan behandles effektivt med en kombination af god hygiejne og fluorid, er periodontal 30 sygdom ofte mindre modtagelig over for behandling. Denne forskel i modtageligheden over for behandling afspejler de markant forskellige miljøer i mundhulen og det periodontale hulrum. Mundhulen er i det væsentlige et aerobt miljø, der konstant perfunderes med spyt. I modsætning hertil er det 35 periodontale mikromiljø mere anaerobt og perfunderes af et plasmafiltrat, som er kendt som "tandkødslommevæske".
Væksten af mikroorganismer i dette mikromiljø har vist sig at være årsag til periodontal sygdom Loe et al., Jh_ DK 175590 B1 2
Periodontol. 3_6:177 (1965); Slots, Scand . J. Dent. Res , £5:247 (1977); S.S. Socransky, Periodontol. 4 8:4 97-504 (1977) ; P. Axelsson, et al., Clin. Per iodon. 5:133-151 (1978) )). Således er behandlingen af sygdommen rettet mod 5 bekæmpelse af denne vækst. Efterhånden som den periodontale sygdom bliver mere etableret, bliver det periodontale mikromiljø mere anaerobt, og strømningen af tandkødslommevæske forøges. En glimrende oversigt over periodontal sygdom og fremgangsmåder til behandling deraf er 10 anført af J.M. Goodson (i Medical Applications of Controlled Release, Vol. II, Applications and Evaluation (R.S. Langer et al., Eds.), CRC Press, Inc. Boca Raton, FL (1984), s.
115-138), hvortil der henvises.
15 Bestræbelser på at behandle periodontal sygdom har været hæmmet af adskillige faktorer. Da stedet for bakterieinfektion i alt væsentligt er utilgængeligt for midler, som er til stede i mundhulen, er antimikrobielle midler, som indgives i mundhulen, sædvanligvis ineffektive.
20 Den forøgede tilstrømning af tandkødslommevæske, som ledsager periodontal sygdom, har den virkning, at den fortynder og fjerner terapeutiske midler, som er anbragt i den periodontale lomme. Systemisk administration af antibiotika har vist sig at være en anvendelig metode til 25 bekæmpelse af subgingival flora (Listgarten et al., J,
Clin.Periodont. 5:246 (1978)), men ophør af terapi er ofte forbundet med, at potentielle patogener vender tilbage til lommerne. Systemisk administration er derfor kun blevet anvendt med varierende held ved behandling af periodontal 30 sygdom (R.J. Genco, J. Periodontol. 52:545 (1981)).
Antibakteriel langtidsterapi er blevet anvendt, men de potentielle farer, som er forbundet med denne form for behandling, og som omfatter udviklingen er resistente stammer og følgeinfektioner, gør, at den ikke fortjener at 35 blive overvejet seriøst. Antibakterielle midler såsom chlorhexidin og kvaternære ammoniumsalte i form af mundskyllemidler har vist sig med held at kunne anvendes til at forebygge periodontal sygdom (Loe et al., Periodont.
3 DK 175590 B1
Res. 5:78 (1970)). Disse midler er imidlertid ude af stand til at påvirke den subgingivale flora, når de administreres i denne form, da de ikke penetrerer ind i lommerne, som er en følge af sygdommen. Som følge heraf kan de ikke anvendes 5 i mundskyllemidler til behandling af en etableret periodontal sygdom.
Patientefterlevelse har begrænset anvendeligheden af ikke-farmakologiske behandlinger af periodontal sygdom 10 betydeligt. Den mest almindeligt anvendte ikke- farmakologiske fremgangsmåde har til dato været mekaniske rensningsmetoder kombineret med kirurgi. Selv om denne metode har vist sig at være rimeligt god til behandling af individer, er der stadig et stort antal 15 tilbagefaldstilfælde. Der er også et problem med at motivere folk til at få gode mundhygiejnevaner, som de vil bevare hele livet igennem.
20 Anvendelse af farmaceutiske præparater med forlænget afgivelse ved behandling af periodontale og andre sygdomme
Som reaktion på vigtigheden af at behandle periodontal sygdom og det svigtende held med konventionelle 25 bekæmpelsesterapier er der udviklet farmaceutiske præparater med reguleret afgivelse, som er i stand til at blive indsat i den periodontale lomme, og som langsomt afgiver et antimikrobielt middel. Goodson et al. (J^ Clin. Periodont.
6:83 (1979); Periodont. Supp. Special Issue 81-87 (1985)) 30 har foreslået anvendelsen af en indretning, som kan anbringes inde i lommerne, og som tilvejebringer en forlænget afgivelse af antibakterielle midler til bekæmpelse af lommens flora. Det beskrevne system afgiver lægemidlet i op til 10 dage. Det forårsagede tilsyneladende markante 35 forandringer i lommens flora. De fleste undersøgte systemer til reguleret afgivelse omfatter inkorporering af et sådant lægemiddel i en polymermatrix, som derefter formes til en hensigtsmæssig form og implanteres i periodontallommen.
DK 175590 B1 4
Ethylcellulose er med held blevet anvendt som polymermatrix til et periodontalt implantat (M. Friedman et al., J.
Periodon. Res. 1/7:323-328 (1982); A. Soskolne et al., Jd_ 5 Periodon. Res. _l8:330-336 (1983); A. Stabholz et al., J.
Clin. Periodon. .13:783-788 (1986) ) . Forskellige antibakterielle midler såsom chlorhexidin, metronidazol, iod og cetylpyridiniumchlorid er blevet inkorporeret i sådanne ethylcellulosefilm. W.J. Loesche (US 4.568.535) beskriver 10 anvendelen af periodontale implantater, der består af ethylcellulose, som indeholder metronidazol, ved behandling af periodontal sygdom. Selv om sådanne film viste sig at være virksomme ved behandling af periodontal sygdom, krævede deres ikke-bionedbrydelige karakter, at de blev fjernet 15 efter endt terapi.
Anvendeligheden af siliconegummier som implantatmateriale er velkendt (J. Folkman et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 111:857 (1964)). Selv om sådanne polymerer tolereres godt af vævet 20 og er nyttige til en række lægemidler, er deres egnethed som implantater imidlertid alvorligt begrænset, fordi indretningen skal fjernes kirurgisk efter brug. Som følge heraf er udviklingen af et bionedbrydeligt implantat, som ikke behøver at blive fjernet fra patienten, et terapeutisk 25 hovedmål.
Nedbrydelige polymerer og copolymerer, der er blevet omfattende undersøgt som potentielle implantatpræparater, omfatter poly(mælkesyre) (Kulkarni et al., Arch. Surq.
30 SK3:839 (1966)), poly (glycolsyre) (Higgins US 2.676.995 (1954)) og poly(mælkesyre)-poly(glycolsyre)-copolymer (Schmitt et al., US 2.397.033 (1967)). Egenskaberne og anvendelserne af sådanne polyamider og copolymerer af polyamider og polyestere er blevet indgående beskrevet 35 (Kurtz, FR 2.059.690 (1971); Kurtz, FR 2.059.691 (1971);
Mori et al., JP 72-43,220 (1972); Kurtz, US 3.642.003 (1970)). Bionedbrydelsen af poly(mælkesyre) og poly(glycolsyre) kan vare op til 3-5 måneder (Schneider, FR
5 DK 175590 B1 1.478.694 (1967); Darkik, Am. J. Surq. 121:656 (1971)). Det er således ikke foretrukket at anvende implantater, der består af sådanne polymerer, i situationer, hvor der ønskes en hurtigere bionedbrydelse.
5
Resorberbare periodontale implantater er beskrevet af Noguchi et al., (Bull , Tokyo, Med. Dent. Univ. 31:145 (1984)), der anvendte en hydroxypropylcellulosepolymer. Y.
Suzuki et al. (US 4.569.837) beskriver anvendelsen af 10 vandopløselige polymere stoffer (såsom methylcellulose, gelatine, etc.), som polymermatrix til et periodontalt implantat.
Farmaceutiske præparater, som indeholder gelatine er 15 beskrevet af H. Lieb et al. (US 2.961.374) og Ι.Ά. Easton (US 4.344.967) .
På trods af eksistensen af de ovenfor beskrevne lægemiddelpræparater med forlænget afgivelse er der stadig 20 behov for et bionedbrydeligt præparat med forlænget afgivelse, hvilket præparat er i stand til at afgive et farmaceutisk præparat i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til at behandle en periodontal infektion.
25 DE A-2319852 angår fremstillingen af absorberende collagenfibersubstanser til optagelse af lægemidler.
Uopløseligt collagen anvendes sammen med et hærdningsmiddel (formaldehyd) og et blødgøringsmiddel (glycerol eller propylenglycol). Inkorporering af lægemidlet foregår ved 30 anvendelse af et vandigt opløsningsmiddel (såsom alkohol), som opløser lægemidlet, men ikke collagenet.
FR A-234274.1 angår injicerbare vaccinepræparater, der har en fast, bionedbrydelig matrix, såsom gelatine tværbundet med 35 glutaraldehyd, hvilken matrix indeholder et antigent materiale. Et gelatine- og antigenkoncentrat dryppes i paraffinolie, hvorved man får kugler, som derefter isoleres fra paraffinen, vaskes for at fjerne paraffinen og tilsættes 6 DK 175590 B1 til glutaraldehydopløsningen.
US A-2704269 angår fremstillingen af glycerineret gelatine og opløsninger af gelatine i polyhydriske alkoholer.
5 Gelatine og glycerol blandes sammen og opvarmes til en temperatur på 80-100 °C.
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater, som egner sig til implantation i den periodontale lomme, og 10 som kan behandle periodontale eller andre sygdomme.
Opfindelsen omfatter især et størknet farmaceutisk præparat, som muliggør forlænget afgivelse af et farmakologisk middel, og som omfatter en polymermatrix, der indeholder en 15 blødgører, og det farmakologiske middel, idet polymermatricen omfatter et tværbundet, vanduopløseligt protein og et tværbindingsmiddel.
De farmaceutiske præparater med forlænget afgivelse ifølge 20 opfindelsen er polymerfilm, der kan indsættes i tandkødslommen. I nærværende sammenhæng skal udtrykkene "indretning", "implantat", "præparat med forlænget afgivelse” og "præparater" forstås som værende ækvivalente og betegner i det væsentlige filmlignende materialer, som egner sig til indsæt-25 ning og tilbageholdelse i den periodontale lomme. Udtrykket "tandkødslomme" skal forstås som ækvivalent med udtrykket "periodontal lomme". Som sådan skal udtrykket betegne rummet mellem en persons tand og gumme.
30 Arten af de foretrukne bestanddele i de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er detaljeret angivet nedenfor.
A. Polymermaterialet i præparatet 35 Som bionedbrydelig polymermatrix til forlænget lægemiddelafgivelse foretrækkes det at anvende en polymermatrix, der består af tværbundet protein. Egnede polymerer omfatter proteiner, som stammer fra bindevæv (såsom gelatine og colla- 7 DK 175590 B1 gen), albuminproteiner (såsom serumalbumin, mælkealbumin, sojaalbumin, etc.), enzymer (såsom papain, chymotrypsin, etc.), serumproteiner (såsom fibrinogen) og de proteolytiske nedbrydningsprodukter fra bakterie-, plante- eller dy-5 receller (dvs. trypton, pepton, etc.). Det er ikke nødvendigt at anvende et enkelt protein; således kan præparaterne ifølge opfindelsen indeholde to eller flere forskellige proteiner. Den foreliggende opfindelse kræver ikke anvendelse af protein med en bestemt renhedsgrad. Der kan således 10 anvendes protein af en hvilken som helst renhedsgrad. Det foretrækkes imidlertid at anvende protein med en høj renhedsgrad, og det er særlig foretrukket at anvende protein med en defineret (dvs. specificeret) sammensætning, da anvendelsen af sådanne proteiner forøger den grad, hvormed 15 afgivelsen af det farmakologiske middel kan reguleres. Det er således mere foretrukket at anvende et protein såsom gelatine eller albumin end et proteolytisk nedbrydningsprodukt såsom trypton.
20 Selv om der kan anvendes en hvilken som helst af en række proteiner, er gelatine mest foretrukket, især en gelatine, der er delvist hydrolyseret ved enzymatisk indvirkning. Molekylvægten af den foretrukne delvist hydrolyserede gelatine er fortrinsvis mellem 1.000 og 12.000 dalton.
25 Byco©-proteiner (et varemærke tilhørende Croda Colloids,
Ltd.) og især Byco® E.C.A. og O. har vist sig at være de mest foretrukne proteiner til anvendelse som polymermatricen ifølge opfindelsen. Molekylvægtene af disse proteiner er i området fra 7.600 til 50.000 dalton.
30 B. Tværbindingsmidlet i præparaterne
Til effektiv behandling af (dvs. ændre forløbet af eller eliminere) en sygdom såsom periodontal sygdom er det 35 nødvendigt, at de lægemiddelafgivende præparater ifølge opfindelsen er holdbare i længere tidsrum (dvs. 2-10 dage).
Da de ovenfor beskrevne polymermaterialer er vandopløselige, vil de i uændret form opløses for hurtigt til at give en 8 DK 175590 B1 effektiv terapi mod en sygdom såsom periodontal sygdom. For at gøre sådanne præparater egnede til anvendelse ifølge opfindelsen er det ønskeligt at behandle præparaterne på en sådan måde, at de gøres vanduopløselige. Der kan anvendes et 5 hvilket som helst middel, som er i stand til at opnå dette mål; det foretrækkes imidlertid at anvende et middel, som er i stand til at tværbinde proteinkæder.
Egnede tværbindingsmidler omfatter aldehyder (såsom 10 formaldehyd, glutaraldehyd, etc.), alkoholer, di-, tri-eller tetravalente ioner (såsom aluminium-, chrom-, titaneller zirconiumioner), acylchlorider (såsom sepacoylchlorid, tetraphthaloylchlorid) eller midler såsom bis-diazobenzidin, phenol-2,4-disulfonylchlorid, 1,5-difluor-2,4-dinitrobenzen, 15 urinstof, 3,6-bis(mercurimethyl)-dioxanurinstof, dimethyl-adipimidat, N,N'-ethylen-bis-(iodacetamid).
Ud over de ovennævnte kemiske midler kan der anvendes alle de fysiske midler, der er i stand til at frembringe 20 tværbindinger i proteiner. Sådanne midler omfatter varme, tryk eller stråling. Arten og mængden af tværbindingsmidlet vil regulere både den hastighed, hvormed lægemidlet afgives, og den hastighed, hvormed indretningen nedbrydes. Forøgelse af omfanget af tværbinding forøger således varigheden af 25 implantatet og nedsætter den hastighed, hvormed lægemidlet afgives. Da den tværbundne proteinpolymer ikke længere er vandopløselig, medieres nedbrydningen deraf af den proteolytiske aktivitet af enzymer, som normalt findes i tandkødslommevæsken, og/eller af kemisk nedbrydning.
30 C. Blødgøreren i præparaterne med forlænget afgivelse
Til forbedring af bøjeligheden af indretningen med forlænget afgivelse tilsættes fortrinsvis en blødgører. Eksempler på 35 egnede blødgørere omfatter phthalatestere, phosphatestere, glycolderivater, carbonhydrider, olier eller fedtsyrer.
Glycerol og sorbitol har vist sig at være de foretrukne blødgørere. Den mest foretrukne blødgører er glycerol. Arten 9 DK 175590 B1 og mængden af blødgører inkorporeret i præparatet afgør bøjeligheden af den implanterede film.
D. Det farmakologiske middel i præparaterne 5
Der kan i præparaterne ifølge opfindelsen inkorporeres en lang række farmakologiske midler. Generelt varierer den mængde lægemiddel, som er nødvendig for at opnå den ønskede terapeutiske virkning, af det bestemte lægemiddel, som 10 anvendes, og dets terapeutiske brug.
Egnede lægemidler, som kan administreres under anvendelse af præparaterne med forlænget lægemiddelafgivelse ifølge opfindelsen, omfatter lægemidler, der tilhører følgende 15 grupper af terapeutiske midler: diuretika, fx benzthiazid, chlorthiazid, hydrochlorthiazid, cyclothiazid, flumethiazid, furosemid, thiamteren, ethacrynsyre og bumetanid; 20 sedativer og hypnotika, fx barbiturater såsom phenobarbital,natriumphenobarbital og lignende; chloralhydrat, glutethimid og methylprylon-methaqualon; beroligende midler såsom chlorpromazin, promazin, prochlorperazin, reserpin, meprobamat, benzodiazepiner 25 såsom chlordiazepoxid, diazepam, oxazepam og bromazepam; antibiotika såsom penicilliner, cephalosporiner, tetracycliner, oxytetracycliner, chlortetracyclin, metronidazol, chloramphenicol og streptomycin; antibakterielle midler såsom sulfonamider, phenoliske 30 midler og kviksølvmidler,kvaternære ammoniumforbindelser og chlorhexidin; analgetika såsom codein, morphin, meperidin, phenazocim og propoxyphenpentazocin; antipyretika og anti-inflammatoriske midler såsom 35 aspirin, salicylamid, naproxen, indomethacin, fenoprofen, indoprofen, diclofenac og carprofen; antitumormidler såsom 5-fluoruracil, floxuridin, cyclophosphamid, estramustinphosphat-cytosin og 10 DK 175590 B1 arabinosid; cardiovaskulære midler såsom nitroglycerin, amylnitrit, pentaerythritoltetranitrat, isosorbiddinitrat, pyridamol, propranolol, digitalis, digitoxin og digoxin; 5 anti-arrhythmika såsom quinidin, lidocain, procainamid og disopyramid; hypotensiva såsom hydralazin; antikonvulsiva såsom phenytoin, methsuximid, phenazepam, carbamazepin, ethotoin og clonopin; 10 anti-ulcusmidler såsom cimetidin og tranitidin; og hypoglycæmiske midler såsom thiazider.
II. Formulering af lægemiddelafgivelsesimplantaterne med forlænget afgivelse ifølge opfindelsen 15
Det er muligt at blande de ovenfor beskrevne bestanddele i et hvilket som helst forhold, der er i stand til at frembringe en opløsning, som i tør form danner et langtidsvarende fysiologisk acceptabelt implantat. De 20 ønskede egenskaber ved et sådant implantat omfatter bøjelighed, bionedbrydelighed, forlænget tilbageholdelse og evnen til at tillade diffusion af et terapeutisk aktivt stof. Bestanddelene i lægemiddelafgivelsesimplanterne med forlænget afgivelse kan blandes som væske eller som faste 25 stoffer, som skal opløses i et egnet opløsningsmiddel.
Særlig velegnede opløsningsmidler omfatter vand, ethanol og vand-ethanolblåndinger.
Det foretrækkes at fremstille præparaterne med forlænget 30 lægemiddelafgivelse ifølge opfindelsen ved at hælde en flydende form af præparatet ifølge opfindelsen i forme, der kan tørres til store filmlignende ark. Disse ark kan derefter skæres til i den ønskede implantatstørrelse. Hvis koncentratet af protein, der anvendes i præparaterne, er for 35 høj, vil dette påvirke opløsningens hældeegenskaber. Hvis proteinkoncentrationen er for lav, vil afgivelseshastigheden fra præparatet med forlænget afgivelse være for hurtig. Den for store lægemiddelafgivelseshastighed kan imidlertid 11 DK 175590 B1 nedsættes ved anvendelse af lavere koncentrationer af det farmakologiske middel. Det foretrækkes derfor at anvende et proteinkoncentrationsinterval, som medfører dannelsen af en opløsning med acceptable hældeegenskaber, men som, når denne 5 er tørret til et filmlignende materiale, er i stand til at afgive et farmakologisk middel i løbet af et længere tidsrum. Når præparaterne er tørret til dannelse af implantaterne ifølge opfindelsen, skal de indeholde en tilstrækkelig høj koncentration af protein til at danne en 10 ikke-gellignende film med strukturel stabilitet. Sådanne egnede præparater kan formuleres ud fra en væske, som indeholder 10-50 vægtprocent protein. Efter afdampning af 90% af opløsningsmidlet indeholder sådanne præparater fra 16 til 91 vægt/vægtprocent protein. Det foretrækkes, at det 15 størknede præparat har en bøjelighed på fra 0,1 kg/mm2 til 50 kg/mm2.
Blødgøreren, som kan sættes til den ovenfor beskrevne opløsning for at regulere bøjeligheden af det færdige 20 tørrede filmimplantat, skal være til stede i en mængde, som er tilstrækkelig til at forhindre den færdige film i at være sprød eller for bøjelig. Blødgøreren må ikke være til stede i en mængde, som forhindrer afgivelse af det farmakologiske middel. Således bør en sådan blødgører være til stede i en 25 mængde på fra 0,01 til 15 vægt/vægtprocent før tørring af præparaterne. Efter afdampning af 90% af opløsningsmidlet indeholder sådanne præparater fra 0,010 til 41 vægt/vægtprocent blødgører.
30 Det farmakologiske middel i præparatet kan sættes til implantatet ved en hvilken som helst af flere forskellige processer. I én udførelsesform indføres en pulverform af det farmakologiske middel i præparaterne (der er i flydende form) og lades opløses in situ. I en anden udførelsesform 35 opløses det farmakologiske middel i et egnet opløsningsmiddel, før det tilsættes til præparatet, som er i flydende form. I en yderligere udførelsesform indføres det farmakologiske middel i flydende form i et størknet 12 DK 175590 B1 implantat. En sådan indføring kan udføres ved at nedsænke det størknede implantat i en opløsning, som indeholder det farmakologiske middel eller ved at bringe en passende mængde af det farmakologiske middel i kontakt med det størknede 5 implantat og lade implantatet absorbere det farmakologiske middel.
Den mængde farmakologisk middel, som sættes til implantatet, varierer på en måde, som vil være forståelig for fagfolk, 10 afhængig af kriterier såsom (1) den ønskede totale dosis, (2) den ønskede afgivelseskinetik, (3) den ønskede varighed af behandlingen, (4) den ønskede størrelse af implantatet og dets tilsigtede placering eller {5} mulige interaktioner mellem det farmakologiske middel i implantatet og et 15 eventuelt andet lægemiddel, som administreres. Ovennævnte kriterier afhænger af faktorer såsom patientens alder, højde, vægt, køn, sygdomshistorie, etc. Det farmakologiske middel skal være til stede i en mængde, som er tilstrækkelig til at give det farmaceutiske præparat en terapeutisk 20 virkning. Arten af det aktive middel i filmen spiller også en vigtig rolle for den regulerede afgivelsesmekanisme. En film, som indeholder 20 vægt/vægtprocent chlorhexidinacetat pr. protein, har vist sig at afgive midlet langsommere end den samme film, som indeholder 20 vægt/vægtprocent 25 tetracyclin-HCl. Forskellige salte af det samme aktive middel afgives med forskellige hastigheder. Fx har chlorhexidinacetat vist sig at blive afgivet langsommere end chlorhexidin-HCl fra filmene, der har samme formulering og indeholder 20 vægt/vægtprocent chlorhexidin pr. protein.
30
Generelt varierer koncentrationen af farmakologisk middel mellem 0,01 mg og 2 g pr. terapeutisk behandling. De farmaceutiske præparater (i flydende form) indeholder generelt 0,01-25 vægtprocent farmakologisk middel. Efter 35 afdampning af 90% af det flydende opløsningsmiddel indeholder det resulterende filmlignende implantat 0,013-61 vægtprocent farmakologisk middel.
13 DK 175590 B1
Implantaterne ifølge opfindelsen kan indeholde et enkelt farmakologisk middel eller en kombination af to eller flere farmakologiske midler. Fx kan et implantat, som anvendes ved behandling af periodontal sygdom indeholde flere 5 antimikrobielle midler eller kan indeholde både (i) ét eller flere antimikrobielle midler og (ii) et analgetikum og/eller antiinflammatorisk middel.
I en foretrukken udførelsesform varierer vægtforholdet 10 mellem farmakologisk middel og protein i filmene mellem henholdsvis 0,01:7 og 3:1. I en foretrukken udførelsesform varierer vægtforholdene mellem blødgører og protein mellem henholdsvis 0,01:7 og 4:7.
15 Når der skal tilsættes et tværbindingsmiddel til den ufordampede flydende form af præparatet, bør det være til stede i en mængde, som er i stand til at gøre proteinpolymeren vanduopløselig. Hvis der imidlertid tilsættes for store mængder tværbindingsmiddel, vil det 20 resulterende implantat have en uacceptabel langsom lægemiddelafgivelseshastighed. Hvis et tværbindingsmiddel tilsættes til præparatet i flydende form (før dannelse af de filmlignende faste implantater), bør det således tilsættes i en mængde, der er tilstrækkelig til at gøre det resulterende 25 implantat uopløseligt, men ikke i en mængde, som forhindrer afgivelsen af det farmakologiske middel fra det farmaceutiske præparat. Virkningen af tværbindingsmidlet kan medføre denaturering af proteinet.
Proteindenatureringsgraden forårsaget af tværbindingsmidlet 30 giver en mulighed for at regulere filmenes nedbrydelighed in vivo og in vitro, idet denatureringsgraden er omvendt proportional med filmens nedbrydelighed. Afgivelsen af de farmakologiske midler fra filmene kan manipuleres ved graden af tværbinding og denaturering af proteinet, idet 35 tværbindings- eller denatureringsgraden er ligefrem proportional med afgivelseshastigheden af det aktive middel fra filmen.
14 DK 175590 B1
Hvis man ønsker at tilsætte et tværbindingsmiddel til præparatet, før det tørrer til det ønskede filmlignende materiale, bør tværbindingsmidlet generelt sættes til væsken i en mængde på fra 0,0001 til 5 vægt/vægtprocent. Efter 5 afdampning af 90% af opløsningsmidlet indeholder den resulterende film fra 0,0001 til 22 vægt/vægtprocent tværbindingsmiddel.
Selv om det som beskrevet ovenfor er muligt at inkorporere 10 et tværbindingsmiddel i en flydende opløsning, der efter tørring danner de filmlignende implantater ifølge opfindelsen, er det også muligt at tørre de flydende præparater og derefter tværbinde proteinpolymerfilmene. Den foretrukne tværbindingsmetode er en kombination af den 15 metode, hvor en delvis tværbundet film yderligere inkuberes i nærværelse af glutaraldehyddampe. En sådan behandling er foretrukken, da den minimerer den tid, som er nødvendig til at opnå tilstrækkelig tværbinding. Tilstrækkelig tværbinding anses for at være blevet opnået, når det færdige 20 filmlignende implantat ikke kan opløses i vand i løbet af 10 dage. Mængden af tværbindingsmiddel, som inkorporeres i et implantat, som er behandlet på den ovenfor beskrevne måde, er ekstremt lille og medfører næsten ikke nogen vægtforandring.
25
Der kan anvendes en hvilken som helst metode, som er i stand til at størkne de flydende præparater ifølge opfindelsen.
Størkning kan således udføres ved afdampning af opløsningsmiddel, indtil der opnås den ønskede 30 størkningsgrad. Denne afdampning kan opnås ved at inkubere de flydende præparater ved omgivelsestemperatur eller forhøjede temperaturer, enten ved atmosfærisk tryk eller i vakuum. Afdampning, som finder sted ved forhøjede temperaturer eller i vakuum, kan føre til overfladedefekter 35 {såsom luftlommer, etc.). Hvis sådanne defekter er uønskede, er det således foretrukket at tørre de flydende præparater ved omgivelsestemperatur under atmosfærisk tryk. Det foretrækkes især at danne implantaterne ifølge opfindelsen 15 DK 175590 B1 ved inddampning af en flydende form af præparatet til et størknet filmlignende materiale. En sådan inddampning udføres fortrinsvis ved stuetemperatur eller temperaturer mellem 40 og 50°C under atmosfærisk tryk.
5
Den ovenfor beskrevne inddampningsproces fjerner en væsentlig del af det opløsningsmiddel, som indledningsvis findes i det flydende præparat. Filmen er imidlertid ikke helt fri for opløsningsmiddel. I en foretrukken 10 udførelsesform, i hvilken opløsningsmidlet er vand eller en vand/ethanolblanding, er filmen således hydratiseret og ikke-vandfri. Generelt er det ønskeligt at afdampe en tilstrækkelig mængde opløsningsmiddel til at danne et filmlignende fast stof, men ikke så meget opløsningsmiddel, 15 at den resulterende films bøjelighed forringes. Det er således generelt ønskeligt at afdampe mellem 70 og 95% af det opløsningsmiddel, som indledningsvis findes i de flydende præparater. Det er særlig foretrukket, at den vundne film indeholder fra 7,5 til 17,5 vægt/vægtprocent 20 opløsningsmiddel. Afdampningen af opløsningsmidlet medfører både vægt- og volumentab og ændrer således koncentrationsandelene af bestanddelene i det farmaceutiske præparat. Effekten af inddampningen på bestanddelenes koncentration er vist i tabel 1.
25 16 DK 175590 B1 TABEL 1 Effekt af afdampning af opløsningsmiddel på koncentrationen af bestanddelene i det størknede farmaceutiske prsparat
Omtrent størknet farmaceutisk prsparat (efter afdampning af den angivne procentdel opløsningsmiddel)
Bestanddele i Flydende "70% 80% 90% 95% farmaceutisk tilstand præparat _ _ _ _ _
Protein 10-50 14,5-77 15,6-83 16.8-90,9 17,5-95
Tværbindings- 0,0001-5 0,0001-12,3 0,0001-15,6 0,0001-22 0,0001-26 middel
Blødgører 0,01-15 0,01-31,1 0,01-38 0,01-47 0,01-52
Farmakologisk 0,01-25 0,012-46 0,013-53 0,013-60 0,013-66 middel
For at kunne indsættes i en patients periodontale lomme til behandling af periodontale eller andre sygdomme bør implantatet fortrinsvis have en tykkelse, som er i 5 intervallet 0,01-5 mm, fortrinsvis en tykkelse på mellem 0,1 og 0,3 mm. For at blive indsat i den periodontale lomme foretrækkes det, at implantatformen er oval. Selv om bredden og længden af implantatet kan variere afhængig af størrelsen af den periodontale lomme hos den modtagende patient, 10 foretrækkes det at anvende implantater med en bredde på mellem 1 og 5 mm, fortrinsvis mellem 2 og 4 mm. Det foretrækkes at anvende implantater med en længde på mellem 3 og 10 mm, især mellem 5 og 8 mm. Implantater med sådanne dimensioner, der således er egnede til indsætning i en 15 patients periodontale lomme, kan anvendes til behandling eller forebyggelse af periodontal sygdom (fx ved at indeholde et antimikrobielt middel, etc.). Alternativt kan sådanne implantater anvendes til at tilvejebringe et farmokologisk middel, som ikke er relateret til en 20 modtagende patients periodontale sygdom. I en sådan udførelsesform anvendes den periodontale lomme som et egnet sted, i hvilket implantatet med forlænget afgivelse ifølge opfindelsen kan indsættes. Implantatet kan anvendes til at tilvejebringe et hvilket som helst af en lang række 17 DK 175590 B1 farmakologiske midler, hvis forlængede afgivelse kan være ønsket ved behandling af sygdom.
Det er alternativt muligt at fremstille et implantat med en 5 større tykkelse eller andre dimensioner, som ikke skal indsættes i den periodontale lomme. Størrelsen og formen af et sådant implantat afhænger af a) dimensionerne af det sted, hvor det skal indsættes, b) den ønskede varighed af terapien, c) den ønskede mængde og koncentration af det 10 farmakologiske middel, som det indeholder, eller d) den ønskede lægemiddelafgivelses kinetik. Sådanne implantater kan anvendes til at tilvejebringe forlænget lægemiddelafgivelse ved en lang række sygdomme eller tilstande. Implantater kan anvendes til behandling (eller forebyggelse) af mikrobielle 15 infektioner i sår (enten opstået ved en ulykke eller som følge af kirurgi eller anden medicinsk behandling) , brandsår, hudafskrabninger, etc. Sådanne implantater kan anvendes alene, sammen med bandager eller forbindinger, eller sammen med andre behandlinger. Implantater, som 20 indeholder antitumormidler, kan anbringes på stedet for tumoren, hvorved der tilvejebringes cancerterapi.
Implantater, der indeholder analgetika eller antipyretika, kan anvendes til at lindre smerte eller inflammation.
Implantater, der indeholder cardiovasculære lægemidler eller 25 antiarrhythmika, kan anvendes ved behandling af hjertesygdom. På tilsvarende måde og ved at anvende implantater, der indeholder et egnet farmakologisk middel, er det muligt at tilvejebringe effektiv terapi ved en lang række sygdomme, som kan behandles ved hjælp af et terapi-30 regimen med retardlægemiddel.
Implantater ifølge opfindelsen kan fremstilles enkeltvis eller kan skæres ud fra et større filmlignende ark.
35 Når der anvendes Byco® som proteinpolymeren, foretrækkes det at fremstille et flydende præparat, som indeholder fra 2 til 6 vægtprocent af det farmakologiske middel (fortrinsvis chlorhexidin), fra 2 til 5 % blødgøringsmiddel (fortrinsvis 18 DK 175590 B1 glycerol), fra 15 til 30% Byco® protein, og fra 0,0006 til 0. 131.tværbindingsmiddel, fortrinsvis glutaraldehyd. Det foretrækkes at tørre et sådant præparat ved at afdampe opløsningsmidlet til dannelse af en film med fra 7,5 til 5 17,5 vægt/vægtprocent opløsningsmiddel, 48 til 83 vægt/vægtprocent tværbundet Byco®, fra 3,8 til 21 vægt/vægtprocent blødgører, og fra 4 til 24 vægt/vægtprocent farmaceutisk middel. Dette filmlignende materiale inkuberes derefter i nærværelse af et tværbindingsmiddel (fortrinsvis 10 glutaraldehyd), indtil der er opnået en tilstrækkelig tværbindingsgrad.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler, som kun skal tjene til at øge forståelsen af opfindelsen, og 15 ikke skal opfattes som begrænsende, medmindre andet er angivet.
Farmaceutiske retardimplantater er blevet fremstillet som beskrevet i nedenstående eksempler.
20 SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 1 1. 9,75 g Byco® E blev opløst i destilleret vand op til 26 g 25 og lodes henstå.
2. 1,5 g chlorhexidinacetat blev solubiliseret i 5 ml absolut ethanol.
3. 20 g af den klare Byco©opløsning sattes til chlorhexidinopløsningen under konstant omrøring.
30 4. Til opløsningen sattes 1,0 g glycerol under konstant omrøring.
5. 5 g af væsken blev hældt i plast-Petriskåle (diameter 9,5 cm) .
6. Petriskålene blev anbragt i en fordamper i 48 timer, og 35 væsken lodes fordampe.
EKSEMPEL 2 19 DK 175590 B1 1. 9,75 g Byco® E blev opløst i destilleret vand op til 26 g og lodes henstå.
52. 1,5 g chlorhexidinacetat blev solubiliseret i 5 ml absolut ethanol.
3. 20 g af den klare Bycoopløsning sattes til chlorhexidinopløsningen under konstant omrøring.
4. Til opløsningen sattes 1,0 g glycerol under konstant 10 omrøring.
5. 50 μΐ formaldehydopløsning sattes langsomt til 5 g af væsken.
6. Væsken blev hældt i plast-Petriskåle {diameter 9,5 cm).
7. Petriskålene blev anbragt i en fordamper i 48 timer, og 15 væsken lodes fordampe.
EKSEMPEL 3 20 1. 9,75 g Byco® E blev opløst i destilleret vand op til 26 g og lodes henstå.
2. 1,5 g chlorhexidinacetat blev solubiliseret i 5 ml absolut ethanol.
3. 20 g af den klare Bycoopløsning sattes til 25 chlorhexidinopløsningen under konstant omrøring.
4. Til opløsningen sattes 1,0 g glycerol under konstant omrøring.
5. 100 pi forrnaldehydopløsning sattes langsomt til 5 g af væsken.
30 6. Væsken blev hældt i plast-Petriskåle (diameter 9,5 cm).
7. Petriskålene blev anbragt i en fordamper i 48 timer, og væsken lodes fordampe.
35 EKSEMPEL 4 1. 9,75 g Byco® E blev opløst i destilleret vand op til 26 g og lodes henstå.
20 DK 175590 B1 2- 1,5 g chlorhexidinacetat blev solubiliseret i 5 ml absolut ethanol.
3. 20 g af den klare Bycoopløsning sattes til chlorhexidinopløsningen under konstant omrøring.
5 4. Til opløsningen sattes 1,0 g glycerol under konstant omrøring.
5. 150 μΐ formaldehydopløsning sattes langsomt til 5 g af væsken.
6. Væsken blev hældt i plast-Petriskåle (diameter 9,5 cm).
10 7. Petriskålene blev anbragt i en fordamper i 48 timer, og væsken lodes fordampe.
EKSEMPEL 5 15 1. 9,75 g Byco® E blev opløst i destilleret vand op til 26 g og lodes henstå.
2. 1,5 g chlorhexidinacetat blev solubiliseret i 5 ml absolut ethanol.
20 3. 20 g af den klare Bycoopløsning sattes til chlorhexidinopløsningen under konstant omrøring.
4. Til opløsningen sattes 1,0 g glycerol under konstant omrøring.
5. 200 μΐ formaldehydopløsning sattes langsomt til 5 g af 25 væsken.
6. Væsken blev hældt i plast-Petriskåle (diameter 9,5 cm).
7. Petriskålene blev anbragt i en fordamper i 48 timer, og væsken lodes fordampe.
30 Følgende eksempler blev fremstillet under anvendelse af samme metode som beskrevet ovenfor; mængder er i g, medmindre andet er angivet og henviser til de flydende præparater.
35 EKSEMPEL 6 21 DK 175590 B1
Byco® E 7,5
Vand ad 20
Glycerol 1,0
Chlorhexidinacetat 0,75/5 ml ethanol
Formaldehyd 100 μ1/5 g EKSEMPEL 7
Byco® E 7,5
Vand ad 20
Glycerol 1,0
Chlorhexidinacetat 3,0/5 ml ethanol
Formaldehyd 100 μ1/5 g EKSEMPEL 8
Byco® E 7,5
Vand ad 20
Glycerol 1,0
Chlorhexidinacetat 4,5/5 ml ethanol
Formaldehyd 100 μ!/5 g EKSEMPEL 9
Byco® E 7,5
Vand ad 20
Glycerol 1,0
Chlorhexidin-HCl 0,75
Formaldehyd 100 μ1/5 g EKSEMPEL 10
Byco® E 7,5
Vand ad 25
Glycerol 1,0
Chlorhexidin-HCl 1,5 22 DK 175590 B1
Formaldehyd 100 μ1/5 g EKSEMPEL 11
Byco® E 7,5
Vand ad 25
Glycerol 1,0
Chlorhexidin-HCl 3,0
Formaldehyd 100 pl/5 g EKSEMPEL 12
Byco® E 7,5
Vand ad 25
Glycerol 1,0
Chlorhexidin-HCl 4,5
Formaldehyd 100 μ1/5 g EKSEMPEL 13
Byco® E 7,5
Vand ad 25
Glycerol 1,0
Tetracyclin 1,5
Formaldehyd 100 μ1/5 g EKSEMPEL 14
Byco® E 7,5
Vand ad 25
Glycerol 1,0
Tetracyclin-HCl 1,5
Formaldehyd 50 pl/5 g 5 EKSEMPEL 15
Byco® E 7,5
Vand ad 25
Glycerol 1,0 23 DK 175590 B1
Tetracyclin-HCl 1,5
Formaldehyd 100 pl/5 g EKSEMPEL 16
Byco® E 7,5
Vand ad 25
Glycerol 1,0
Tetracyclin-HCl 1,5
Formaldehyd 200 μ1/5 g EKSEMPEL 17
Byco® E 7,5
Vand ad 25
Sorbitol 0,0034
Chlorhexidin-acetat 1,5/5 ml ethanol
Formaldehyd 200 μ1/5 g EKSEMPEL 18
Byco® £ 7,5
Vand ad 25
Sorbitol 0,5
Chlorhexidin-acetat 1,5/5 ml ethanol
Formaldehyd 200 pl/5 g 5 EKSEMPEL 19
Byco® E 7,5
Vand ad 25
Sorbitol 1,5
Chlorhexidinacetat 1,5/5 ml ethanol
Formaldehyd 200 μ1/5 g
Farmaceutiske retardimplantater blev fremstillet som beskrevet i nedenstående eksempler.
10 SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 20 24 DK 175590 B1 1. 7,5 g gelatine blev opløst i 39,0 ml varmt destilleret 5 vand.
2. 0,75 g chlorhexidinacetat blev solubiliseret i 5,0 ml ethylalkohol.
3. Alkoholopløsningen sattes til den vandige opløsning.
4. 5 g af væsken blev hældt i Petriskåle med en diameter på 10 9,5 cm.
5. Petriskålene blev anbragt i en fordamper i 48 timer, og væsken lodes fordampe.
15 SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 21 1. 7,5 g gelatine blev opløst i 39,0 ml varmt destilleret vand.
2. 0,75 g chlorhexidinacetat blev solubiliseret i 5,0 ml 20 ethylalkohol.
3. Alkoholopløsningen sattes til den vandige opløsning.
4. 50 μΐ formaldehyd sattes langsomt til 5 g af væsken.
5. Væsken blev hældt i Petriskåle med en diameter på 9,5 cm.
6. Petriskålene blev anbragt i en fordamper i 48 timer, og 25 væsken lodes fordampe.
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 22 30 1. 7,5 g gelatine blev opløst i 39,0 ml varmt destilleret vand.
2. 0,75 g chlorhexidinacetat blev solubiliseret i 5,0 ml ethylalkohol.
3. Alkoholopløsningen sattes til den vandige opløsning.
35 4. 100 pi formaldehyd sattes langsomt til 5 g af væsken.
5. Væsken blev hældt i Petriskåle med en diameter på 9,5 cm.
6. Petriskålene blev anbragt i en fordamper i 48 timer, og væsken lodes fordampe.
EKSEMPEL 23 25 DK 175590 B1 5 In vitro afgivelsestests
Der blev fremstillet film ved afdampning af 80% opløsningsmiddel fra præparatet ifølge de foregående eksempler.
10
De støbte film blev forsigtig skåret i kvadrater på 1 x 1 cm. Hver films tykkelse blev målt på fem forskellige steder på filmen under anvendelse af et mikrometermål. Filmens gennemsnitstykkelse var 200 pm.
15
Filmene blev anbragt i destilleret vand ved 37°C under konstant omrystning ved 100 rpm. Opløsningerne blev cirkuleret gennem en strømningscelle på et UV-spektrofotometer under anvendelse af en peristaltisk pumpe.
20 Mængden af aktive bestanddele, der blev afgivet fra filmen, blev målt ved 254 nm for chlorhexidin/protein eller 275 nm for tetracyclin eller tetracyclin-HCl. Resultaterne af dette forsøg er vist i Tabel 2-5.
TABEL 2 Afgivelse af chlorhexidinacetat fra film indeholdende 20 vægt/vægtprocent chlorhexidin % Afgivelse
Tid(timer) Eksempel 1 Eksempel 2 Eksempel 3 Eksempel 5 1 81 14 6 2 2 89 23 14 3 100 31 21 6 4 38 27 5 44 33 6 51 38 13 7 56 41 8 61 48 9 66 52 18 10 70 56 26 DK 175590 B1 12 81 64 22 14 89 70 16 95 76 18 94 81 33 20 100 84 25 87 30 91 50 35 93 40 95 45 96 57 50 97 55 99 60 100 63 90 75 120 81 150 90
Eksempel 1: 0 μΐ formaldehyd/5 g Eksempel 2: 50 μΐ formaldehyd/5 g Eksempel 3: 100 μΐ formaldehyd/5 g 5 Eksempel 5: 200 μΐ formaldehyd/5 g TABEL 3 Afgivelse af chlorhexidinacetat/protein fra film indeholdende 10%, 40%, 60% vægt/vægt chlorhexidin % Afgivelse
Tid(timer) Eksempel 6 Eksempel 7 Eksempel 8 1 9 46 65 2 14 53 67 3 '22 60 71 4 31 64 74 5 39 71 77 6 49 75 81 7 59 80 84 8 67 84 86 9 74 88 89 10 80 90 91 15 94 94 97 27 DK 175590 B1 20 97 96 100 25 100 97 30 98 40 99 50 100
Eksempel 6: 10% vægt/vægt chlorhexidinacetat
Eksempel 7: 40% vægt/vægt chlorhexidinacetat
Eksempel 8: 60% vægt/vægt chlorhexidinacetat 5 TABEL 4 Afgivelse af chlorhexidin-HCl fra film indeholdende 10%, 20%, 40%, 60% chlorhexidin/protein % Afgivelse
Tid(timer) Eksempel 9 Eksempel 10 Eksempel 11 Eksempel 12 1 55 51 25 18 2 87 85 51 37 3 94 96 73 55 4 100 99 87 69 5 100 93 80 6 95 88 10 98 98 14 99 99 17 100 100
Eksempel 9: 10% vægt/vægt chlorhex.idin-HCl Eksempel 10: 20% vægt/vægt chlorhexidin-HCl
Eksempel 11: 40% vægt/vægt chlorhexidin-HCl 10 Eksempel 12: 60% vægt/vægt chlorhexidin-HCl TABEL 5 Afgivelse af tetracyclin-HCl % Afgivelse
Tid (timer) Eksempel 15 Eksempel 16 1 55 51 2 .76 69 3 91 83 4 97 92 7 98 97 28 DK 175590 B1 10 100 100
Eksempel 15: 100 μΐ formaldehyd/5 g Eksempel 16: 200 pi formaldehyd/5 g 5 EKSEMPEL 24
Inhibering af mundbakterievækst in vitro 10 Der blev fremstillet film under anvendelse af præparaterne ifølge eksempel 1~4 . Filmene blev skåret i cirkler og anbragt på iso-sensitest agarplader podet med mundbakterien Streptococcus mutans. Efter inkubation ved 37°C i 24 timer blev filmene fjernet fra agarpladerne og anbragt på friske 15 plader podet med Streptococcus mutans og inkuberet i yderligere 24 timer. Denne procedure blev gentaget, indtil der ikke blev iagttaget nogen inhibering af bakterievækst.
Arealet med vækstinhibering omkring filmene blev målt. Resultaterne af dette forsøg er vist i tabel 6.
20 TABEL 6 Inhibering af vækstareal (%)
Dag Eksempel 1 Eksempel 2 Eksempel 3 Eksempel 4 1 100 100 77 38 2 84 47 100 61 3 50 60 46 49 4 39 40 82 100 6 0 20 50 32 10 21 27 26 11 0 32 26 15 25 13 20 20 20 24 13 12 29 0 0 EKSEMPEL 25 29 DK 175590 B1
Et præparat med forlænget afgivelse bestående af chlorhexidin og Byco® E-protein, hvilket præparat var egnet 5 til anvendelse som periodontalt implantat, blev fremstillet ved en foretrukken fremgangsmåde ved inkubering af den ikke eller delvis tværbundne film i nærværelse af en damp, som indeholdt et tværbindingsmiddel. Film fremstillet på en sådan måde kan anses for at blive fremstillet ved følgende 10 otte procestrin.
Trin i dannelse af filmen 1. Byco® E dispergeres i en opløsning.
15 2. Opløsningen lades klare.
3. Chlorhexidinacetat sættes til 5 ml ethanol, som indeholder glycerol. Opløsningen blandes i 10 minutter.
4. Byco-opløsningen og chlorhexidinopløsningen blandes sammen ved 35°C i 10 minutter.
20 5. Glutaraldehyd sættes til 6,0 g af ovennævnte opløsning.
6. Blandingen hældes i forme.
7. Opløsningsmidlet lades afdampe fra blandingen, hvorved der dannes en tynd film.
8. Den vundne film anbringes i en 25 glutaraldehyddampatmosfære.
Ved fremstilling af ovennævnte film blev følgende taget i betragtning i de anførte trin.
30 Trin ].
a. Mængden af Byco®-protein i opløsningen er 10-60 vægt/vægtprocent.
b. Byco© opløses i to gange destilleret vand pufret til et 35 pH-interval på 3,0-9,0.
c. Rose bengal sættes til opløsningen i en koncentration på 0,00001-1 mg/ml.
30 DK 175590 B1
Trin 3 a. 0-6,0 g chlorhexidinacetat eller chlorhexidin solubiliseres i ethanol.
5 b. Den aktive bestanddel, fx chlorhexidin eller salte deraf, sættes til Byco®-opløsningen i form af et fast pulver.
Trin 7 10 Opløsningsmidlet afdampes ved en temperatur på 20-60°C.
Trin 8
De vundne film anbringes i en glutaraldehydatmosfære i 0-72 15 timer ved en temperatur på 20-60°C.
Egenskaber ved de vundne film: 1. Vandkoncentration: 5-30 vægt/vægtprocent 2. Koncentration af tværbundet Byco®: 14-95 vægt/vægtprocent 20 3. Koncentration af chlorhexidin eller chlorhexidinacetat: 0-66 vægt/vægtprocent.
4. Koncentration af glycerol: 0-52 vægt/vægtprocent.
25 EKSEMPEL 26
Trinnene i en foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af det periodontale præparat ifølge dette eksempel er anført nedenfor: 30 1. 7,5 Byco® E blev dispergeret i dobbeltdestilleret vand op til 22,0 g.
2. Blandingen lodes klare.
3. 1,5 chlorhexidinacetat sattes til 5 ml absolut ethanol, 35 hvortil var sat 1,3 g glycerol. Opløsningen blev blandet i 10 min.
4. Byco® og chlorhexidinopløsningerne blev blandet sammen ved 35°C i 10 min.
31 DK 175590 B1 5. 300 μΐ glutaraldehyd sattes til 5,0 g af den ovennævnte opløsning.
6. Blandingen blev hældt i forme.
7. Opløsningen lodes inddampe ved stuetemperatur i 48 timer, 5 medens der blev dannet en film.
8. Den vundne film blev anbragt i en glutaraldehyddampatmosfære i 24 timer.
De vundne film havde følgende omtrentlige koncentrationer:: 10 1. Vandkoncentration: 10% 2. Byco®-koncentration: 66% 3. Koncentration af chlorhexidin eller chlorhexidinacetat: 13% 15 4. Glycerolkoncentration: 11%.
EKSEMPEL 27 20 Ved den i eksempel 25 beskrevne fremgangsmåde blev der fremstillet periodontale implantater med forskellige forhold mellem bestanddele. Mængder og bestanddele, som blev anvendt til fremstilling af disse implantater, er vist i tabel 7.
32 DK 175590 B1 • ·►
Iml o ;ml in * ro o m © I v r* ^ ^ o ^ ; r- C\J r-H t/) rH ι/') Os) • ·» * l ^ ; . in - ro o in o I - p* - k o ; og m «η h in -*r • ·» • ro I ^ _ ;_, in - n o m o . ^ r- - ^ ^ o ; r- cn) m uo m i_n o * o ;cm| tn ^ mon o • t—i | * r- ^ v o nr
! Γ- Os) rH LO t“f UO CM
• o
!i-h| in ^ m o m O
;th| r- - o , « r- Os) m in η n -s* H i) * ® ® : m ° ™ ii · o I m - m om o ti -U :<h| i- - - - o 5 C r- <n r-t in i-ι in o * ii : ^ H ' g- α . o § & m ~ m in o H -Η * ^ n - i - o • Γ- ro —< i h Osi φ .η ; H ; ns ,—{ . o £ Φ iool n ^ m in o
C »g · ' - m i O
0 T3 t Γ- m —« I r*H sy- o c : Ό
o Id ' C
Mm' ° m 3 » :m in-moino > n £ · in - v _ o “ JQ r- m -< m .-i ru 3 ^ +J »i o ^
r !o[ n ^ ro o η o (P
tn « · V m w l ^ o r—4 C *g r- m lo »-4 in ,—| •μ : *h ^ ' u _, * rz> .λ d :*ni n >. ro n o .
2 OiJ 1- I LO ^ ? ', O' Os) t—i p <—I i—I T!5
H . 4_J
o : jl
i* : M
o φ !^j m - m η o p». * w OsJ ^ I «. lO r\ ', f-* Os) t—i ] —l r-H ήτ a : -g « * u 9 * ° t
< Iroj LO - ro O η O M
Η« Osj ^ ^ o O
', o- ΟΌ t~s m m ro vj_j
! 4-J
* O m ΐ fsj i tn v ro o n o * *. CM ·» -^ «» O u ! r- osi r-t η τη <m Φ
; 4J
* t/) « in o mon ► m| r- oj r-r uo m O -r4 : <» ^ s^r m 0) 3 Ό I 3- 6 -Η θ' i Ό Ό CL· U ^ <U C C >1 >1 o 0) ij ^ ® ·ηχ:χ: 'm r-f ro ό E Ό ω α> ..
u * a> i-> c -η ό Ό t; φ ^ *σ c -h μ — · ό ή κ m m Q> UCTJcOEØoJ U3 m ^— o m Φ ro 0} cwc-^'ϋ Q) E M O O 4J U m mCrtmCL0)i-)> © (0 (D C M ffl 10 intOOJ -5 -HCiJEE0)-H O Ό Μ ϋ <0 O 4J u CL n, a-Hw-H ocp υ ccn>,omo>3 « ^ H ^ E^<i> kcc >1 cd m-ux: fo hW (D CO -r4 O1 CO ru CO >-^OUOfCO00—'L?O — EKSEMPEL 28 33 DK 175590 B1 Lægemiddelafgivelsesprofilen in vitro af fire af de i 5 eksempel 25 fremstillede implantater blev bestemt. Afgivelsesprofilerne er vist i tabel 8.
TABEL 8 Afgivelsesprofiler for chlorhexidin in vitro fra bionedbrydelige film (Mængde lægemiddel afgivet i %)
Implantatformulering nr.
Tid (timer) "Ϊ0...................U.................."12"”"”........‘”'l£..................
2,5 60 37 28 30 5 62 42 30 33 24 100 72 53 60 48 100 78 62 66 120 — 84 70 168 — 89 73 79 216 — 91,5 78 288 -- 92,5 78 SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 29 10
Kliniske forsøg
Præliminære kliniske forsøg blev udført på patienter med periodontale sygdomme. Film fremstillet ud fra de i eksempel 15 1, 2, 3 eller 4 beskrevne præparater blev indsat i frivillige forsøgspersoners periodontale lommer for at teste nedbrydningshastigheden. Film, der var fremstillet ud fra de i eksempel 1 beskrevne præparater, blev nedbrudt i den periodontale lomme i løbet af 4 timer. Film, der var 20 fremstillet ud fra de i eksempel 2 og 3 beskrevne præparater, blev nedbrudt inden for 20 timer. Den film, der blev fremstillet ud fra det i eksempel 4 beskrevne præparat, blev nedbrudt i løbet af 36 timer.
34 DK 175590 B1
Yderligere tests blev udført med henblik på virkningen af nedbrydelige film på mikrofloraen i periodontale lommer.
Præliminære kliniske undersøgelser har vist, at der er en 5 kraftig nedgang i antallet af mobile bakterier, herunder spirocheter, i den periodontale lomme efter behandling med filmen. Der blev iagttaget en nedgang i den totale tælling af anaerobe bakterier ledsaget af en nedgang i de sortpigmenterede Bacteroides.
10
Film fremstillet ud fra det i eksempel 5 beskrevne præparat blev indsat i periodontale lommer. Prøver af subgingival flora blev taget før og efter behandling. Prøverne blev undersøgt under mørkfeltmikroskopi. Det viste sig, at efter 15 behandling med disse film var der en nedgang i antallet af mobile bakterier. I tre lommer var der en 100% nedgang i antallet af mobile bakterier, medens der i to andre lommer var en 75% nedgang i antallet af mobile bakterier.
20 Det fremgår af ovenstående beskrivelse og resultater, at den regulerede afgivelse af et aktivt antibakterielt middel i den periodontale lomme er en foretrukken fremgangsmåde til behandling af periodontale sygdomme.
25 Den lokale anbringelse af en indretning, som tilvejebringer en reguleret afgivelse af et aktivt middel fra en nedbrydelig matrix, minimerer behovet for fjernelse af indretningen fra de periodontale lommer, når behandlingstiden er over. Dette minimerer antallet af 30 tandlægebesøg samt det ubehag, der er forbundet med fjernelse af filmen.
Det er klart for fagfolk, at opfindelsen ikke er begrænset til de detaljer, som er angivet i ovenstående belysende 35 eksempler, og at den foreliggende opfindelse kan omfatte andre specifikke former, uden at man derved afviger fra dens essentielle træk, og de her beskrevne udførelsesformer og eksempler skal derfor på enhver måde opfattes som 35 DK 175590 B1 illustrative og ikke som begrænsende, idet der henvises til nedenstående krav, snarere end til den ovenstående beskrivelse, og alle ændringer, som er omfattet af betydningen og omfanget af ækvivalens i kravene, skal derfor 5 opfattes som værende omfattet deraf.
Claims (29)
- 35 DK 175590 B1
- 1. Farmaceutisk præparat, der tillader forlænget afgivelse af et farmakologisk middel, hvilket præparat omfatter en 5 polymermatrix, der indeholder et blødgøringsmiddel, et farmakologisk middel, et tværbindingsmiddel og et tværbundet, vanduopløseligt protein, idet det vanduopløselige protein er dannet ved tværbinding af et vandopløseligt protein med tværbindingsmidlet. 10
- 2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, hvilket præparat er en film, der indeholder tværbindingsmidlet i en mængde på 0,0001 til 22 vægtprocent.
- 3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, hvor tværbindingsmidlet forekommer i en mængde på 0,01 % til 26 %.
- 4. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 3, hvor proteinet forekommer i en koncentration fra 20 14 % til 93 %.
- 5. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor blødgøringsmidlet forekommer i en koncentration fra 0,01 % til 52 %. 25
- 6. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor præparatet er en film med en tykkelse fra 0,01 til 0,5 mm. 3q 7. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor det farmakologiske middel og proteinet forekommer i et forhold fra 0,01:7 til 3:1. 35 DK 175590 B1 36
- 8, Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor blødgøringsmidlet og proteinet forekommer i et relativt vægtforhold fra 0,01:7 til 4:7. 5
- 9, Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor præparatet har en fleksibilitet fra 0,1 kg/mm2 til 50 kg/mm2.
- 10. Flydende præparat, der er egnet til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der tillader forlænget afgivelse af et farmakologisk middel, hvilket farmaceutisk præparat omfatter en polymermatrix, hvor det flydende præparat omfatter et blødgøringsmiddel, et farmakologisk middel, et 15 tværbindingsmiddel og et vandopløseligt protein, der kan tværbindes, idet tværbindingsmidlet egner sig til tværbinding af det vandopløselige protein til dannelse af et tværbundet, vanduopløseligt protein.
- 11. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 10, hvor det tværbundne protein er yderligere tværbundet ved inkubering i nærværelse af et tværbindingshjælpemiddel, som er valgt fra gruppen bestående af: varme, tryk og stråling.
- 12. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 11, hvor tværbindingsmidlet er valgt fra gruppen bestående af: aldehyder, alkoholer, divalente ioner, trivalente ioner, tetravalente ioner, acylchlorider, bis-diazobenzidin, phenol-2,4-disulfonylchlorid, 1,5-difluor-2, 4-dinitrobenzen, 30 urinstof, 3,6-bis-(mercurimethyl)-dioxan-urinstof, dimethyl-adipimidat og N,N1-ethylen-bis-(iod-acetamid).
- 13. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 12, hvor tværbindingsmidlet er et aldehyd valgt fra gruppen 35 bestående af formaldehyd og glutaraldehyd.
- 14. Præparat ifølge krav 13, hvor tværbindingsmidlet er glutaraldehyd. DK 175590 B1 37
- 15. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor proteinet er valgt fra gruppen bestående af: gelatine, collagen, albumin, et enzym og fibrinogen. 5
- 16. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor proteinet er gelatine.
- 17. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående 10 krav, hvor proteinet er hydrolyseret gelatine.
- 18. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor blødgøringsmidlet er valgt fra gruppen bestående af: en phthalatester, en phosphatester, et glycolderivat, et 15 carbonhydrid, en olie og en fedtsyre.
- 19. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor blødgøringsmidlet er et glycolderivat.
- 20. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor blødgøringsmidlet er valgt fra gruppen bestående af: glycerol og sorbitol.
- 21. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående 25 krav, hvilket præparat indeholder et eller flere farmakologiske midler, der er valgt fra gruppen bestående af: et diuretikurn, et sedativ, et hypnotikum, et beroligende middel, et antibiotikum, et antibakterielt middel, et analgetikum, et antipyretikum, et anti-tumormiddel, et 30 kardiovaskulært lægemiddel, et anti-arytmimiddel, et blodtrykssænkende middel, et anti-ulcusmiddel og et hypoglykæmimiddel, eller består af kun ét eller mere end ét fra gruppen.
- 22. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 11 til 21, hvor det farmakologiske middel er et antibakterielt middel. DK 175590 B1 38
- 23. Præparat ifølge krav 22, hvor det antibakterielle middel er valgt fra gruppen bestående af penicillin, cephalosporin, tetracyclin, oxytetracyclin, chlortetracyclin, metronidazol, chloramphenicol, streptomycin, neomycin, et sulfonamid, en 5 phenolforbindelse, et kviksølvholdigt præparat, en kvaternær ammoniumforbindelse og chlorhexidin.
- 24. Farmaceutisk præparat ifølge krav 23, hvor det antibakterielle middel er chlorhexidin. 10
- 25. Præparat ifølge krav 24, hvor filmen har en længde på 3 til 10 mm, og en bredde på 1 til 5 mm og en dybde på 0,01 til 0,5 mm.
- 26. Anvendelse af et præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9 og et hvilket som helst af kravene 11 til 25, i det omfang de er afhængige af kravene 1 til 9, i fremstillingen af et farmaceutisk middel, der tilvejebringer forlænget afgivelse af et farmakologisk middel, til 20 anvendelse i human- eller veterinærmedicinen.
- 27. Anvendelse af et præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9 og et hvilket som helst af kravene 11 til 25, i det omfang de er afhængige af kravene 1 til 9, i 25 fremstillingen af et farmaceutisk middel, der tilvejebringer forlænget afgivelse af et farmakologisk middel, til anvendelse i behandling af periodontale sygdomme.
- 28. Anvendelse af et præparat ifølge et hvilket som helst af 30 kravene 1 til 9 og et hvilket som helst af kravene 11 til 25, i det omfang de er afhængige af kravene 1 til 9, i fremstillingen af et farmaceutisk middel, der tilvejebringer forlænget afgivelse af et farmakologisk middel, i form af et implantat, der er egnet til indsættelse i en patients 35 periodontale hulrum.
- 29. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, hvilken fremgangsmåde omfatter at forårsage eller DK 175590 B1 39 tillade tværbinding af tværbindingsmidlet ifølge et hvilket som helst af kravene 10 til 25 med det vandopløselige protein til dannelse af et præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9 og et hvilket som helst af kravene 5 11 til 25, i det omfang de er afhængige af kravene 1 til 9.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IL7882686 | 1986-05-19 | ||
IL78826A IL78826A (en) | 1986-05-19 | 1986-05-19 | Precursor composition for the preparation of a biodegradable implant for the sustained release of an active material and such implants prepared therefrom |
US8701123 | 1987-05-13 | ||
PCT/US1987/001123 WO1987007140A1 (en) | 1986-05-19 | 1987-05-13 | Sustained-release pharmaceutical compositions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK20488D0 DK20488D0 (da) | 1988-01-18 |
DK20488A DK20488A (da) | 1988-01-18 |
DK175590B1 true DK175590B1 (da) | 2004-12-13 |
Family
ID=11056776
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198800204A DK175590B1 (da) | 1986-05-19 | 1988-01-18 | Farmaceutiske præparater med forlænget afgivelse |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5023082A (da) |
EP (1) | EP0246809B1 (da) |
JP (1) | JP2798386B2 (da) |
AT (1) | ATE80996T1 (da) |
AU (1) | AU605487B2 (da) |
CA (1) | CA1307463C (da) |
DE (1) | DE3781928T2 (da) |
DK (1) | DK175590B1 (da) |
ES (1) | ES2044925T3 (da) |
GR (1) | GR3006681T3 (da) |
IL (2) | IL78826A (da) |
WO (1) | WO1987007140A1 (da) |
Families Citing this family (160)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5002769A (en) * | 1987-03-13 | 1991-03-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for the sustained-release of chlorhexidine |
US5234957A (en) * | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US5438076A (en) * | 1988-05-03 | 1995-08-01 | Perio Products, Ltd. | Liquid polymer composition, and method of use |
US6197325B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
US6054122A (en) * | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
US7196054B1 (en) | 1990-11-27 | 2007-03-27 | The American National Red Cross | Methods for treating wound tissue and forming a supplemented fibrin matrix |
US6117425A (en) * | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
US6559119B1 (en) | 1990-11-27 | 2003-05-06 | Loyola University Of Chicago | Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material |
US5364626A (en) * | 1990-11-29 | 1994-11-15 | Osaka Gas Company Ltd. | Repelling material for animals |
US5332576A (en) * | 1991-02-27 | 1994-07-26 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
IL97771A (en) * | 1991-04-04 | 1996-12-05 | Sion Narrow Weaving | Dry polymeric material having antimicrobial activity |
US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
AU677220B2 (en) * | 1992-08-04 | 1997-04-17 | James M. Dunn | Controlled release pharmaceutical formulations of 3'azido-3'-deoxythymidine and methods of use |
US5456917A (en) * | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
US5613958A (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-25 | Pp Holdings Inc. | Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs |
CA2188563C (en) | 1994-04-29 | 2005-08-02 | Andrew W. Buirge | Stent with collagen |
US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US5518610A (en) * | 1995-02-07 | 1996-05-21 | Triton Environmental Corporation | Oil-water separation |
US5931809A (en) * | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US7871637B2 (en) | 1996-08-27 | 2011-01-18 | Baxter International Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US20030212123A1 (en) * | 1997-05-05 | 2003-11-13 | Pfizer Inc. | COX-2 selective carprofen for treating pain and inflammation in dogs |
US6197331B1 (en) | 1997-07-24 | 2001-03-06 | Perio Products Ltd. | Pharmaceutical oral patch for controlled release of pharmaceutical agents in the oral cavity |
US6153210A (en) * | 1997-08-14 | 2000-11-28 | Periodontix, Inc. | Use of locally delivered metal ions for treatment of periodontal disease |
CN1112177C (zh) * | 1997-08-15 | 2003-06-25 | 安徽中人科技有限责任公司 | 青霉素类缓释体内植入药物及其制备方法 |
US6605751B1 (en) * | 1997-11-14 | 2003-08-12 | Acrymed | Silver-containing compositions, devices and methods for making |
US6762336B1 (en) | 1998-01-19 | 2004-07-13 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
US6602516B1 (en) * | 1998-05-05 | 2003-08-05 | Howard Martin | Antibiotic/medicated gutta percha point |
US6596298B2 (en) * | 1998-09-25 | 2003-07-22 | Warner-Lambert Company | Fast dissolving orally comsumable films |
US20030206942A1 (en) * | 1998-09-25 | 2003-11-06 | Neema Kulkarni | Fast dissolving orally consumable films containing an antitussive and a mucosa coating agent |
US20030211136A1 (en) * | 1998-09-25 | 2003-11-13 | Neema Kulkarni | Fast dissolving orally consumable films containing a sweetener |
AU7335300A (en) * | 1999-08-31 | 2001-03-26 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Treatment of fungal infections utilizing a fungal growth medium |
ATE327779T1 (de) * | 1999-12-30 | 2006-06-15 | Acrymed | Methode und zusammensetzungen für verbesserte abgabevorrichtungen |
TWI284048B (en) | 2000-01-27 | 2007-07-21 | Zentaris Ag | Compressed microparticles for dry injection |
US7067116B1 (en) * | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
US8257688B2 (en) * | 2000-03-27 | 2012-09-04 | Taro Pharmaceuticals Industries | Controlled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections of the nail and surrounding tissues |
US7074392B1 (en) | 2000-03-27 | 2006-07-11 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections |
US6767550B1 (en) * | 2000-06-30 | 2004-07-27 | Berkeley Advanced Biomaterials, Inc. | Hydroxyapatite based drug delivery implant for cancer treatment |
US6648911B1 (en) | 2000-11-20 | 2003-11-18 | Avantec Vascular Corporation | Method and device for the treatment of vulnerable tissue site |
DE10114247A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-10 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Antibiotikum-/Antibiotika-Polymer-Kombination |
US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US7425292B2 (en) * | 2001-10-12 | 2008-09-16 | Monosol Rx, Llc | Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom |
US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
US8765167B2 (en) * | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US20100021526A1 (en) * | 2001-10-12 | 2010-01-28 | Monosol Rx, Llc | Ph modulated films for delivery of actives |
US7666337B2 (en) * | 2002-04-11 | 2010-02-23 | Monosol Rx, Llc | Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom |
US20070281003A1 (en) * | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
US20070154527A1 (en) * | 2001-10-12 | 2007-07-05 | Monosoirx, Llc | Topical film compositions for delivery of actives |
US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
US7357891B2 (en) * | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
US8663687B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-03-04 | Monosol Rx, Llc | Film compositions for delivery of actives |
US8900497B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for making a film having a substantially uniform distribution of components |
US20060039958A1 (en) * | 2003-05-28 | 2006-02-23 | Monosolrx, Llc. | Multi-layer films having uniform content |
US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
US7910641B2 (en) * | 2001-10-12 | 2011-03-22 | Monosol Rx, Llc | PH modulated films for delivery of actives |
US7407668B2 (en) * | 2002-01-24 | 2008-08-05 | Boston Scimed, Inc. | Medical articles having enzymatic surfaces for localized therapy |
US7074426B2 (en) * | 2002-03-27 | 2006-07-11 | Frank Kochinke | Methods and drug delivery systems for the treatment of orofacial diseases |
US8017150B2 (en) * | 2002-04-11 | 2011-09-13 | Monosol Rx, Llc | Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom |
EP1542903B1 (en) * | 2002-07-22 | 2015-05-20 | MonoSolRX, LLC | Packaging and dispensing of rapid dissolve dosage form |
US8486426B2 (en) * | 2002-07-29 | 2013-07-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods and compositions for treatment of dermal conditions |
US10098981B2 (en) | 2002-08-06 | 2018-10-16 | Baxter International Inc. | Biocompatible phase invertable proteinaceous compositions and methods for making and using the same |
US9101536B2 (en) * | 2002-08-06 | 2015-08-11 | Matrix Medical Llc | Biocompatible phase invertable proteinaceous compositions and methods for making and using the same |
US20040033262A1 (en) * | 2002-08-19 | 2004-02-19 | Orchid Health Care | Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic |
AU2003270401B2 (en) | 2002-09-10 | 2008-03-13 | American National Red Cross | Hemostatic dressing |
DE10242476B4 (de) * | 2002-09-11 | 2006-10-26 | Heraeus Kulzer Gmbh | Antibiotikum-/Antibiotika-Polymer-Kombination |
US20040185009A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-09-23 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Composition and device for treating periodontal diseases |
US20040224030A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-11 | Shastri Venkatram R. | Microsphere delivery systems |
US8834864B2 (en) * | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
US7927626B2 (en) * | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
SE0400942D0 (sv) * | 2004-04-08 | 2004-04-08 | Henrik Arnberg | Composition and method |
US7678767B2 (en) * | 2004-06-16 | 2010-03-16 | Pneumrx, Inc. | Glue compositions for lung volume reduction |
US7553810B2 (en) | 2004-06-16 | 2009-06-30 | Pneumrx, Inc. | Lung volume reduction using glue composition |
IN266973B (da) * | 2004-07-30 | 2007-07-06 | Kimberly Clark Co | |
US10251392B2 (en) * | 2004-07-30 | 2019-04-09 | Avent, Inc. | Antimicrobial devices and compositions |
US8361553B2 (en) | 2004-07-30 | 2013-01-29 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods and compositions for metal nanoparticle treated surfaces |
WO2006034249A2 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Acrymed, Inc. | Antimicrobial amorphous compositions |
US8022040B2 (en) * | 2004-11-29 | 2011-09-20 | The Regents Of The University Of California | Hydroxyapatite-binding peptides for bone growth and inhibition |
US20070184413A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-08-09 | Essential Dental Systems, Inc. | Pre-coated root canal filling point |
US8740864B2 (en) | 2005-11-17 | 2014-06-03 | Becton, Dickinson And Company | Patient fluid line access valve antimicrobial cap/cleaner |
JP5276448B2 (ja) * | 2005-12-22 | 2013-08-28 | オークウッド ラボラトリーズ,エル.エル.シー. | 昇華可能な持続放出デリバリーシステム及びその製造方法 |
WO2007077551A2 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Mor Research Applications Ltd. | Device and method for treating the anal sphincter |
FR2896057A1 (fr) * | 2006-01-12 | 2007-07-13 | St Microelectronics Sa | Procede et dispositif de generation d'un nombre aleatoire dans un peripherique usb |
CA2636026A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Monosol Rx, Llc | Film lined pouch and method of manufacturing this pouch |
JP2009523808A (ja) * | 2006-01-20 | 2009-06-25 | モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 活性物質の粘膜投与のためのフィルム包帯 |
EP2015722B1 (en) * | 2006-04-28 | 2016-11-16 | Avent, Inc. | Antimicrobial site dressings |
EP2021045B1 (en) * | 2006-05-31 | 2016-03-16 | Baxter International Inc. | Collagen for use in prevention of peridural fibrosis formation after spinal surgery |
TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
BRPI0714251A2 (pt) * | 2006-08-04 | 2014-03-18 | Stb Lifesaving Technologies Inc | "curativo sólido para tratar tecido com ferimento,método para tratar um tecido com ferimento e composição de curativo sólido" |
WO2008036763A2 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Pneumrx, Inc. | Tissue adhesive compositions and methods thereof |
CA2664097A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Monosol Rx, Llc | Edible water-soluble film containing a foam reducing flavoring agent |
US20080081071A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Pradeep Sanghvi | Film Embedded Packaging and Method of Making Same |
EP1961414A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-27 | FUJIFILM Manufacturing Europe B.V. | A controlled release composition comprising a recombinant gelatin |
EP1961411A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-27 | FUJIFILM Manufacturing Europe B.V. | A controlled release composition |
ATE551364T1 (de) | 2007-02-21 | 2012-04-15 | Fujifilm Mfg Europe Bv | Nicht natürliche rekombinante gelatinen mit erweiterter funktionalität |
US20080241795A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Block James C | Prevention and treatment of alveolar osteitis |
WO2009020612A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Methods and dressing for sealing internal injuries |
JP2011500237A (ja) | 2007-10-30 | 2011-01-06 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 内臓または体腔壁の欠陥を治療するための再生性の生体機能性コラーゲン生物基質の使用 |
WO2009109194A2 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Ferrosan A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
US9149557B2 (en) | 2008-04-16 | 2015-10-06 | The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Process for preparing bioabsorbable sheet preparation holding thrombin |
MX2011005436A (es) * | 2008-11-24 | 2011-11-04 | Kimberly Clark Co | Constructos laminados antimicrobianos. |
US20100135949A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-03 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial compositions |
US7704935B1 (en) * | 2009-01-06 | 2010-04-27 | Becton, Dickinson And Company | Chlorhexidine acetate antiseptic cleaning agent |
US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
CN102802683B (zh) * | 2009-06-16 | 2015-11-25 | 巴克斯特国际公司 | 止血海绵 |
WO2010146591A2 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Rdd Pharma Ltd. | Methods and devices for delivery of pharmaceutical agents within orifices of the body |
US20120100192A1 (en) | 2009-07-01 | 2012-04-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Local therapeutic release device |
US8821455B2 (en) * | 2009-07-09 | 2014-09-02 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial coating for dermally invasive devices |
US8475832B2 (en) * | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
US20110065798A1 (en) * | 2009-09-17 | 2011-03-17 | Becton, Dickinson And Company | Anti-infective lubricant for medical devices and methods for preparing the same |
CA2784432C (en) * | 2009-12-16 | 2019-01-15 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic sponge |
US8343525B2 (en) * | 2009-12-22 | 2013-01-01 | Becton, Dickinson And Company | Chlorhexidine acetate antiseptic cleaning agent |
SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
JP6289096B2 (ja) | 2010-06-01 | 2018-03-07 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 乾燥した安定な止血組成物を作製するためのプロセス |
KR101957625B1 (ko) | 2010-06-01 | 2019-03-12 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법 |
JP5973997B2 (ja) | 2010-06-01 | 2016-08-23 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 乾燥した安定な止血用組成物を作製するためのプロセス |
CA2807271C (en) | 2010-06-10 | 2018-07-31 | Midatech Limited | Nanoparticle film delivery systems |
US9480833B2 (en) | 2010-07-15 | 2016-11-01 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial IV access cap |
US9149959B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-10-06 | Monosol Rx, Llc | Manufacturing of small film strips |
US8865198B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-10-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Method for treating a periodontal disease |
CN103957949B (zh) | 2011-10-11 | 2017-07-18 | 巴克斯特国际公司 | 止血组合物 |
JP6195568B2 (ja) | 2011-10-11 | 2017-09-13 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 止血組成物 |
SA112330957B1 (ar) | 2011-10-27 | 2015-08-09 | باكستر انترناشونال انك. | تركيبات لإيقاف النزف |
IN2014DN08122A (da) | 2012-03-06 | 2015-05-01 | Ferrosan Medical Devices As | |
CN102670569A (zh) * | 2012-05-04 | 2012-09-19 | 安徽医科大学 | 一种可吸收性米诺环素药膜的制备方法 |
US9352119B2 (en) | 2012-05-15 | 2016-05-31 | Becton, Dickinson And Company | Blood control IV catheter with antimicrobial properties |
BR112014030962A2 (pt) | 2012-06-12 | 2017-06-27 | Ferrosan Medical Devices As | métodos para preparação e para reconstituição de uma composição seca adequada para uso em hemostase e cicatrização de feridas, e, kit hemostático |
US9579486B2 (en) | 2012-08-22 | 2017-02-28 | Becton, Dickinson And Company | Blood control IV catheter with antimicrobial properties |
US9695323B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-07-04 | Becton, Dickinson And Company | UV curable solventless antimicrobial compositions |
US9039989B2 (en) | 2013-02-13 | 2015-05-26 | Becton, Dickinson And Company | Disinfection cap for disinfecting a male luer end of an infusion therapy device |
US9750928B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-09-05 | Becton, Dickinson And Company | Blood control IV catheter with stationary septum activator |
US9399125B2 (en) | 2013-02-13 | 2016-07-26 | Becton, Dickinson And Company | Needleless connector and access port disinfection cleaner and antimicrobial protection cap |
US20140227665A1 (en) * | 2013-02-14 | 2014-08-14 | Dentsply International Inc. | Resorbable and curable compositions for use in dentistry |
US9750927B2 (en) | 2013-03-11 | 2017-09-05 | Becton, Dickinson And Company | Blood control catheter with antimicrobial needle lube |
US9327095B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-05-03 | Becton, Dickinson And Company | Blood control catheter with antimicrobial needle lube |
US9498612B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-22 | Hallux, Inc. | Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit |
EP3010419B1 (en) | 2013-06-21 | 2020-05-20 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
RU2678592C1 (ru) | 2013-12-11 | 2019-01-30 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Сухая композиция, содержащая компонент, улучшающий экструзию |
US9283369B2 (en) | 2014-02-20 | 2016-03-15 | Becton, Dickinson And Company | IV access port cap for providing antimicrobial protection |
US9474834B2 (en) | 2014-04-11 | 2016-10-25 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Stent with albumin coating for enhanced thromboresistance |
US10376686B2 (en) | 2014-04-23 | 2019-08-13 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial caps for medical connectors |
US9789279B2 (en) | 2014-04-23 | 2017-10-17 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial obturator for use with vascular access devices |
US9675793B2 (en) | 2014-04-23 | 2017-06-13 | Becton, Dickinson And Company | Catheter tubing with extraluminal antimicrobial coating |
US10232088B2 (en) | 2014-07-08 | 2019-03-19 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial coating forming kink resistant feature on a vascular access device |
US11046818B2 (en) | 2014-10-13 | 2021-06-29 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
RU2705905C2 (ru) | 2014-12-24 | 2019-11-12 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ |
EP3316930B1 (en) | 2015-07-03 | 2019-07-31 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
US10493244B2 (en) | 2015-10-28 | 2019-12-03 | Becton, Dickinson And Company | Extension tubing strain relief |
US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
KR20190005199A (ko) | 2016-05-05 | 2019-01-15 | 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 강화된 전달 에프네프린 조성물 |
US10576250B2 (en) | 2016-12-13 | 2020-03-03 | Becton, Dickinson And Company | Securement dressing for vascular access device with skin adhesive application window |
US10987486B2 (en) | 2017-04-07 | 2021-04-27 | Becton, Dickinson And Company | Catheter securement device with window |
EP3790600B1 (en) | 2018-05-09 | 2023-12-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Method for preparing a haemostatic composition |
DE102019000322A1 (de) | 2019-01-14 | 2020-07-16 | Beuth Hochschule Für Technik Berlin | Polymerzusammensetzung mit antiseptischen Eigenschaften und Verfahren zur Herstellung |
DE102019000321A1 (de) | 2019-01-14 | 2020-07-16 | Beuth Hochschule Für Technik Berlin | Orale Polymerzusammensetzung mit verzögerter Freisetzung |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2704269A (en) * | 1949-05-03 | 1955-03-15 | Gelatin Res Soc Of America Inc | Method of preparing solutions of gelatin in polyhydric alcohols |
DE2319852A1 (de) * | 1972-04-21 | 1973-10-25 | Biological Concepts Inc | Verfahren zur herstellung einer zur aufnahme von arzneimitteln geeigneten, saugfaehigen fasermasse aus protein, insbesondere aus kollagen |
US3921636A (en) * | 1973-01-15 | 1975-11-25 | Alza Corp | Novel drug delivery device |
US3933025A (en) * | 1974-03-28 | 1976-01-20 | Briles Franklin S | High speed riveting system |
US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
GB1538075A (en) * | 1975-03-24 | 1979-01-10 | Champion Paper Co Ltd | Formation of microcapsules by interfacial cross-linking and microcapsules produced thereby |
US4277364A (en) * | 1975-12-22 | 1981-07-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Encapsulation by entrapment |
US4344857A (en) * | 1975-12-22 | 1982-08-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Encapsulation by entrapment |
AU513400B2 (en) * | 1976-03-04 | 1980-11-27 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Biodegradable, sustained release composition |
DE2712161C2 (de) * | 1977-03-19 | 1983-01-05 | Blendax-Werke R. Schneider Gmbh & Co, 6500 Mainz | Zahn- und Mundpflegemittel |
US4307717A (en) * | 1977-11-07 | 1981-12-29 | Lectec Corporation | Sterile improved bandage containing a medicament |
US4279812A (en) * | 1979-09-12 | 1981-07-21 | Seton Company | Process for preparing macromolecular biologically active collagen |
JPS5911563B2 (ja) * | 1980-02-27 | 1984-03-16 | 日本原子力研究所 | 多層構造の徐放性複合体を製造する方法 |
CA1190855A (en) * | 1980-09-03 | 1985-07-23 | Rolf W. Pfirrmann | Treatment of osteitis |
US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
US4442655A (en) * | 1981-06-25 | 1984-04-17 | Serapharm Michael Stroetmann | Fibrinogen-containing dry preparation, manufacture and use thereof |
GB2111388A (en) * | 1981-11-18 | 1983-07-06 | Standard Telephones Cables Ltd | Composite materials |
US4568535A (en) * | 1982-08-06 | 1986-02-04 | Loesche Walter J | Composition for periodontal administration |
GB2131293B (en) * | 1982-12-03 | 1986-03-05 | Roy Mitchell | Composition containing dextran for use in medical treatment |
JPS59222406A (ja) * | 1983-06-01 | 1984-12-14 | Teijin Ltd | 歯周疾患治療用製剤及びその製造法 |
CA1196863A (en) * | 1983-06-08 | 1985-11-19 | Mattheus F.A. Goosen | Slow release injectable insulin composition |
EP0130935B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1987-04-15 | Battelle Memorial Institute | Polypeptide biodégradable et son utilisation pour le relargage progressif de médicaments |
GR80494B (en) * | 1983-10-07 | 1985-02-04 | Forsyth Dental Infirmary | Intra-pocket drug delivery devices for treatment of periodontal diseases |
IL74715A0 (en) * | 1984-03-27 | 1985-06-30 | Univ New Jersey Med | Biodegradable matrix and methods for producing same |
US4619913A (en) * | 1984-05-29 | 1986-10-28 | Matrix Pharmaceuticals, Inc. | Treatments employing drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas |
US4678516A (en) * | 1984-10-09 | 1987-07-07 | The Dow Chemical Company | Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels |
US4568536A (en) * | 1985-02-08 | 1986-02-04 | Ethicon, Inc. | Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition |
US4794002A (en) * | 1985-11-01 | 1988-12-27 | Monsanto Company | Modified polymeric surfaces and process for preparing same |
FR2591892B1 (fr) * | 1985-12-23 | 1988-09-16 | Pf Medicament | Association collagene/principe actifantiseptique et/ou anti-inflammatoire a titre de composition, son procede de preparation et son utilisation pour la fabrication d'une composition pharmaceutique |
JPS62223115A (ja) * | 1986-03-25 | 1987-10-01 | Rooto Seiyaku Kk | 歯周病治療剤 |
US4803075A (en) * | 1986-06-25 | 1989-02-07 | Collagen Corporation | Injectable implant composition having improved intrudability |
-
1986
- 1986-05-19 IL IL78826A patent/IL78826A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-13 DE DE8787304265T patent/DE3781928T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-13 CA CA000537061A patent/CA1307463C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-13 JP JP62503213A patent/JP2798386B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-13 AU AU74806/87A patent/AU605487B2/en not_active Ceased
- 1987-05-13 AT AT87304265T patent/ATE80996T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-13 EP EP87304265A patent/EP0246809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-13 ES ES87304265T patent/ES2044925T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-13 WO PCT/US1987/001123 patent/WO1987007140A1/en unknown
-
1988
- 1988-01-18 DK DK198800204A patent/DK175590B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 US US07/175,623 patent/US5023082A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-11 IL IL8886338A patent/IL86338A0/xx unknown
-
1992
- 1992-12-24 GR GR920403144T patent/GR3006681T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL78826A (en) | 1991-05-12 |
ES2044925T3 (es) | 1994-01-16 |
DK20488D0 (da) | 1988-01-18 |
IL78826A0 (en) | 1986-09-30 |
IL86338A0 (en) | 1988-11-15 |
DE3781928D1 (de) | 1992-11-05 |
AU7480687A (en) | 1987-12-22 |
EP0246809A3 (en) | 1988-01-13 |
ATE80996T1 (de) | 1992-10-15 |
US5023082A (en) | 1991-06-11 |
GR3006681T3 (da) | 1993-06-30 |
EP0246809B1 (en) | 1992-09-30 |
DK20488A (da) | 1988-01-18 |
CA1307463C (en) | 1992-09-15 |
AU605487B2 (en) | 1991-01-17 |
EP0246809A2 (en) | 1987-11-25 |
WO1987007140A1 (en) | 1987-12-03 |
DE3781928T2 (de) | 1993-02-25 |
JP2798386B2 (ja) | 1998-09-17 |
JPH01501621A (ja) | 1989-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175590B1 (da) | Farmaceutiske præparater med forlænget afgivelse | |
JP2960098B2 (ja) | クロルヘキシジン徐放性組成物 | |
JP2997714B2 (ja) | 薬剤持続的放出性包帯材として使用する製剤 | |
JP3964465B2 (ja) | 粘膜表面への、薬学的化合物の送達に適する薬学的キャリアデバイス | |
US5686094A (en) | Controlled release formulations for the treatment of xerostomia | |
JP4619894B2 (ja) | 粘膜表面への、薬剤化合物の送達に適する薬剤キャリアデバイス | |
EP1608349B1 (en) | Oral delivery system comprising an antibacterial and an anti-inflammatory agent | |
JP2007512410A (ja) | 皮膚接着性ヒドロゲル | |
KR20010102088A (ko) | 질에 투여되는 연장방출 생물접착성 겔약형 | |
EP0497956B1 (en) | Controlled release formulations | |
WO2018158763A1 (en) | Periodontal composition and method of use | |
US9278064B2 (en) | Method for treating a periodontal disease | |
RU2102979C1 (ru) | Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии | |
RU2181583C1 (ru) | Средство для лечения и профилактики болезней органов челюстно-лицевой области | |
Khokhlenkova | Prospects of using biopolymeric films in medicine and pharmacy | |
RU2739260C1 (ru) | Стоматологические пленки с растительными компонентами для лечения и профилактики воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта | |
RU2372929C1 (ru) | Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме | |
RU2158124C1 (ru) | Состав для фиксации съемных протезов | |
Ahila | Designand Development of Novel Multilayer Chitosaninserts containing Doxycycline Hyclate | |
JPH045227A (ja) | 歯周疾患治療システム |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |