JPH01501621A - 徐放性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

徐放性医薬組成物 ［発明の分野］ この発明は、徐放性医薬組成物に関するものであって、より詳細には歯周疾患お よびその他の疾患の処置に使用し得る生物分解性フィルムに関する。 ［発明の青葉］ Ａ、歯周疾患 口腔の２つの主な疾患は、歯の表面に空洞を生じる病態を表すう歯（虫歯）と歯 を支えている骨および軟組織が破壊される病態を表す歯周疾患である。歯周疾患 はごく一般に発生するものであって、控え目に見ても世界人口の７０〜９０％が これに罹患しており、３５才代以上の人が歯を失う主な原因である。 歯周疾患は、歯肉炎もしくは歯周炎のいずれかに属する多くの臨床状態を総称す る名称である。歯肉炎は、患者の不良な口腔衛生および／またはホルモン状態に 由来する歯肉（即ちガム）の炎症である。歯肉炎を処置せずに放置すると、歯周 炎を起こすと信じられている。歯周炎は、歯を顎骨に保持している口腔組織にま で感染が進行した細菌性疾患である。歯周炎を処置せずに放置すると、ついには 感染した歯を喪失する結果を招く。 虫歯は適正な衛生とフッ化物の組合わせによって有効に処置し得るが、歯周疾患 は処置に対して一層難治性であることが多い、処置に対するこの反応性の相違は 、口腔および歯周の著しい微細環境の違いに起因している０口腔は主として好気 的であり、唾液によって常に潤されている。これに反して、歯周の微細環境は一 層嫌気的であり、「歯肉清液」として知られている血漿炉液よって潤されている 。この微細環境内における微生物の発育が歯周疾患の病因であることが判明した ［ローら（ジャーナル・オプ・ペリオドントロジー、３６巻、１７７　（１９６ ５年））、スロップ（スカンジナビア・ジャーナル・オブ・デンタル・リサーチ 、８５巻、２４７（１９７７年））、ツクランスキー（ジャーナル・オプ・ペリ オドントロジー、４８巻、４９７〜５０４　（１９７７年））、アクセルノンら （ジャーナル・オブ・クリニカル・ペリオドンティクス、５巻、１３３〜１５１ 　（１９７８））］　、、したがって、この疾患の処置は細菌の発育を抑制する ことであると考えられる。ｔａ周疾患が完成すればする程、歯周の微細環境はさ らに嫌気的となり、歯肉消液の流量が増大する。説明のためここにその一部を引 用した、歯周疾患およびその処置方法に関する優れた総説がグッドノンによって 提供された［メジカル・アプリケージョンズ・オプ・コンドロールド・リリーズ 、第道巻、アブリクーションズ・アンド・エバリユエーション（ランガーら編） 、ＣＲＣプレス・インコーホレーテッド、ポカ・レートン（ＦＬ）（１９８４年 ）１１５へ１３８］。 歯周疾患を処置しようとする努力は幾つかの要因によって妨げられる０口腔内に ある薬物は、細菌感染部位への接近が甚だ困難なため、口腔内に投与された抗微 生物薬は全般的に効果がない、歯周疾患に件って増大する歯肉消液の流れは、歯 周溝内にある治療的薬物を希釈し、これを除去する効果をもつ、抗生物質の全身 投与が歯肉下の・細菌叢の処置に好成績を収める方法であることが報告されたが ［リストガ−テンら（ジャーナル・オプ・クリニカル・ペリオドンティクス、５ 巻、２４６　（１９７８年）］、治療を継続しないとしばしば歯周嚢に強力な病 原体の再燃を伴う、したがって、歯周疾患の処置において、全身投与は単に一過 性の成功を示しているに過ぎない

【ジェンコ（ジャーナル・オプ・ペリオドント ロジー、５２巻。 ５４５（１９８１年）］、抗微生物薬の長期治療法が用いられているが、この処 置形態に件って生じる耐性株の出現および複合８染を含む重大な危険のためこの 危険の多い対策は保証されていない、クロルヘキシジンおよび第４級アンモニウ ム塩のような抗微生物薬の口腔すすぎ剤の形態は、歯周疾患の予防に効果的であ ることが証明された［ローら（ジャーナル・オプ・ペリオドンタル・リサーチ、 ５巻、７８（１９７０年）〕、黙しながらこれらの薬物は、この投与形態で投与 したときこの疾患によって生じた歯周１１１＼浸透しないな理由から、これらの 薬物は、完成した歯周疾患の処置に口腔すすぎ剤の形態では使用できない。 歯周疾患の非薬理学的処置４；対する患者の耐容性は著しく限られている。現在 最も幅広く用いられている非薬理学的手段は、手術と組み合わせたｍ械的な浄化 方法である。この方法は、個々の処置例でかなりの成功を示すが、それでもなお 高い再発率を示す、また人々に、その生涯を通じて良い口腔衛生習慣を維持させ るよう動機づける問題がある。 Ｂ、歯周疾患およびその他の疾患の処置における徐放性医薬組成物の利用 歯周疾患処置の重要性と在来の管理治療の不成功に基づき、研究者等は、歯周腔 に挿入し抗微生物薬を徐々に放出し得る調節放出医薬組成物を開発した。グフド ノンらは、歯周嚢に挿入し、抗微生物薬を歯周嚢の細菌叢に持続的に放出し得る 剤形を提供した［ジャーナル・オプ・クリニカル・ペリオドンティクス、６巻、 ８３（１９７９年）、ジャーナル・オブ・ペリオドントロジー、サブルメント・ スペシャル・イシュー、８１〜８７（１９８５年）］、彼等が記載している方法 では薬物は１０日間まで放出される。その結果、歯周嚢のｔａ爾叢に顕著な変化 を生じるようである。最も良く研究された調節放出方法は、そのような薬物を重 合体マトリックスに充填し、ついでこれを都合よい形態に成形して歯周腔内に埋 め込むことからなる。 歯周埋め込み製剤の重合体マトリックスとしてエチルセルロースが使用され成功 を収めた［フリートマンら（ジャーナル・オプ・ベリオドンタル・リサーチ、１ ７巻、３２３〜３２８（１９８２年））、ソスコル・ンら（ジャーナル・オブ・ ベリオドンタル・リサーチ、１８巻、３３０〜３３６　（１９８３年））、スタ ブホルツら（ジャーナル・オプ・クリニカル・ベリオドンテイクス、１３巻、７ ８３〜７８８　（１９８６年））］、クロルヘキシジン、メトロニダゾール、ヨ ウ素、塩化セチルピリジニウムのような多数の薬物がそのようなエチルセルロー ス・フィルムに充填された。レーシエ（米国特許第４５６８５３５号）は歯周疾 患の処置にメトロニダゾールを含有するエチルセルロースからなる歯周埋め込み 製剤の使用を開示している、そのようなフィルムが歯周疾患の処置に有効である ことが判明したが、それらは生物分解性をもたないので、治療終結後、これを取 り除く必要がある。 埋め込み製剤として、シリコーンゴムの有用性はよく立証されている［）オルク マンら（アナルズ・オブ・ニューヨーク・アカデミ−・オプ・サイエンシズ、１ １１巻、８５７　（１９６４年）コ、しかしそのようなポリマーがたとえ組織に よってよく忍容され、多くの薬物にとって有用であるとしても１．この製剤は、 使用後、手術的に取り除かなければならないので、埋め込み製剤としての適合性 は極度に限定される。それ故、治療上の主な目的は、患者から取り除く必要のな い生物分解性を有する埋め込み製剤の開発にある。 強力な埋め込み製剤組成物として、事実上検討された分解性ポリマーおよびコポ リマーはポリ（乳酸）［カル力一二ら（アーカイブ・オプ・サージヤリ−１９３ 巻、８３９　（１９６６年）〕、ポリ（グリコール酸）［ミギンズ、米国特許第 ２６７６９９５号（１９５４年）］、ポリ（乳酸）−ポリ（グリコール酸）コポ リマー［シュミットら（米国特許第２３９７０３３号、１９６７年）］等である 。 そのようなポリアミドおよびポリアミドとポリエステルとのコポリマーの性質お よび用途は、多数開示された［カーラ（フランス特許第２０５９６９０号、１９ ７１年）、カーラ（フランス特許第２０５９６９１号　１９７１年）、そりら（ 日本特許第７２−４３２２０号、１９７２年）、カーラ（米国特許第３６４２０ ０３号、１９７０年）］、ポリ（乳酸）およびポリ（グリコール酸）の生物分解 には３ケ月〜５ケ月を要する［シュナイダー（フランス特許第１４７８６９４号 、１９６７年）、グーキック（アメリカン・ジャーナル・オプ・サージヤリ−１ １２１巻、６５６（１９７１年）］。 したがって、もっと急速な生物分解性が望まれる状況では、そのようなポリマー からなる埋め込み製剤を使用するのは好ましくない。 ヒドロキシプロピルセルロース・ポリマーを使用した可溶性歯周埋め込み製剤が ノグチらによって記載されている［ビュレティン・オブ・ドウキラー・メジカル ・アンド・デンタル・ユニバージティー、３１巻、１４５（１９８４年）］、ス ズキらは、歯周埋め込み製剤の重合体マトリックスとして水溶性ポリマー物質（ メチルセルロース、ゼラチン等）を使用することを開示している（米国特許第４ ５６９８３７号）。 ゼラチンを含有している医薬組成物は、リーブら（米国特許第２９６１３７４号 ）およびイートン（米国特許第４３４４９６７号）によって記載されている。 上記のような徐放性医薬組成物が存在するにもかかわらず、歯周感染症を処置す るのに充分な医薬組成物を、一定期間送達し得る、生物分解性を有する徐放性組 成物の必要性がなお存在している。 ［発明の要旨］ この発明は、歯周溝内への埋め込みに好適で、歯周疾患またはその他の疾患の処 置を可能とする医薬組成物に関するものである。 詳細には、この発明は、可塑剤を含有した重合体マトリックスおよび薬理学的薬 物を含む、固体化した、薬理学的作用物質を持続的に放出し得る医薬組成物を提 供するものであって、この場合、その重合体マトリックスは架橋した水溶性タン パク質を含有して成る。 またこの発明は、可塑剤を含有している重合体マトリックスおよび薬理学的作用 物質を含む、固体化し、薬理学的作用物質を持続的に放出し得る医薬組成物に関 するものであり、ここでその重合体マトリックスは架橋された非水溶性タンパク 質を含有し、さらにこの医薬組成物は架橋剤を追加的に含有している。 またこの発明は、そのような投与を必要とする患者に薬理学的作用物質（ａ）を 投与する方法を提供し、その方法は上記２つの医薬組成物の何れかを患者に提供 することからなり、ここでその医薬組成物の薬理学的作用物質は薬理学的作用物 質（ａ）である。 またこの発明は、上記２つの医薬組成物の何れかを、そのような投与を必要とす る患者に提供することを含む疾病の処置方法からなり、ここでその医薬組成物は その処置を提供し得る薬理学的作用物質を、組成物の治療効果に寄与し得るに足 る充分量含有して成る。 ［好ましい実施！！様の説明］ この発明の徐放性医薬組成物は、歯肉溝内に挿入可能な重合体フィルムである。 ここで使用する「装置」、［埋め込み製剤」、「徐放性組成物」および「組成物 」の語はいずれも等価であり、基本的には歯周腔内に挿入し、保持するのに好適 なフィルム状の物質を表す、「歯°内腔」の話は、「歯周腔」、「歯周涌」また は「歯周嚢」の話と等価な意味を表す、この語は、それ自体、個体の歯と歯肉と の間の空間を示したものである。 この発明の医薬組成物の好ましい成分の性状に関して、以下、さらに詳細に説明 を加える。 １、この発明の医薬組成物の成分 Ａ、＠酸物の重合体材料 真物を持続的に放出する生物分解性の重合体マトリックスを製造するには、架橋 したタンパク質からなる重合体マトリックスを使用するのが好ましい、好ましい 重合体は、結合組織（例えばゼラチンおよびコラーゲン）、アルブミン・タンパ ク質（例えば血清アルブミン、ミルクアルブミン、大豆アルブミン等）、酵素（ 例えばパパイン、キモトリプシン等）、血清タンパク質（例えばフィブリノーゲ ン等）等から誘導されたタンパク質および細菌、植物または動物側胞タンパク質 の分解による分解生成物（即ち、トリプトン。 ペプトン等）等を含んでいる。単一のタンパク質を使用する必要はなく、したが ってこの発明の組成物は２個またはそれ以上の異なったタンパク質を含有しても よい、この発明の場合、特定の純度を有するタンパク質を使用する必要はない、 即ち、任意の純度のタンパク質を使用することができる。ただし高い純度を有す るタンパク質を使用した方が好ましく、ことに一定した（即ち、特定し得る）組 成を有するタンパク質を使用した方が、そのようなタンパク質を使用することに よって、薬物放出の調節度合いを高めることができるので特に好ましい、したが って、トリ１トンのようなタンパク質分解による分解生成物よりも、ゼラチンや アルブミンのようなタンパク質を使用する方が一層好ましい。 多くのタンパク質のうち、任意のものを使用してよいが、ゼラチンを使用するの が好ましく、酵素作用によって部分的に加水分解したゼラチンを使用するのが最 も好ましい、好ましい部分加水分解ゼラチンの分子量は好ましくは１０００〜１ ２０００ｄである。バイコ（Ｂｙｃｏ、クロダ・コロイヅ社（Ｃｒｏｄａ　Ｃｏ １１ｏｉｄｓ、　Ｌｔｄ、）の商標］・プロティン類、特にバイコＥ、Ｃ，Ａ（ 商標）およびバイコ０．（商標）は、この発明の重合体マトリックスとして使用 するのに最も好ましいタンパク質であることが判明した。これらのタンパク質の 分子量は約７６００〜約５００００ｄである。 Ｂ９組成物の架橋剤 歯周疾患のような疾患の処置を有効に行う（即ち、その進行を阻止し、または消 滅する）ためには、この発明の薬物放出組成物を長期間（即ち、２〜１０日間） 維持することが必要である。上記の重合体材料は水溶性であるから、もしこれを 変化させなければ、あまりに急速に溶解するため、歯周疾患のような疾病に対す る有効な治療を提供することができない、そのような組成物をこの発明の使用に 適するようにするため、組成物を非水溶性とする方法でこの組成物を処理するこ とが望ましい、この目的を達成し得る任意の手段をとることが可能であるが、タ ンパク質鎖を架橋する作用をもった物質を使用することが好ましい。 好適な架橋剤としては、アルデヒド類（例えば、ホルムアルデヒド、グルタルア ルデヒド等）、アルコール類、２価、３価または４価のイオン類（例えば、アル ミニウム、クロム、チタンまたはジルコニウム・イオン）、塩化アシル（例えば 、塩化セバコイル、塩化テトラフタロイル）またはビス−ジアゾベンチジン、フ ェノール−２゜４−ジスルホニルクロリド、１．５−ジフルオロ−２，４−ジニ トロベンゼン、尿素、３．６−ビス（マーキュリメチル）−ジオキサン尿素、ジ メチルアジピミデート、Ｎ、Ｎ’−エチレン−ビス−（ヨードアセトアミド）等 のような２作用物質があげられる。 また上記の化学的架橋剤に加えて、タンパク質の架橋を生じ得る任意の物理的手 段を代わりに採用してもよい、そのような手段としては、熱、圧力または放射が あげられる。架橋剤の種類および量によって薬物の放出速度と装置の分解速度の 双方ともが調節される。 即ち、＊架は反応の程度が増大することによって、埋め込み製剤の寿命は伸び、 薬物の放出率は低下する。架橋したタンパク質はもはや水溶性ではないから、そ の分解は歯肉溝液に常在する酵素のタンバク質分解活性および／または化学的分 解によって行われる。 Ｃ０徐放性組成物の可塑剤 この持続放出装置のたわみ性を改善するため、好ましくは可塑剤を添加する。好 適な可塑剤を例示すれば、フタル酸エステル類、りん酸エステル類、グリコール 誘導体、炭化水素類、油類または脂肪！！類等があげられる。グリセリンおよび ソルビットは好ましい可塑剤であることが判明した。最も好ましい可塑剤はグリ セリンである０組成物に加える可塑剤の種類および量によって埋め込みフィルム のたわみ性が調節される。 Ｄ０組成物の薬理学的作用物質 多くの薬理学的作用物質が、この発明の組成物に加えることができる。一般に、 所望の治療効果を挙げるのに必要な薬物量は使用する特定の薬物およびその使用 法によって異なる。 この発明の持続的薬物放出組成物を利用して投与し得る好適な薬物は、下記の治 療薬群に属する薬物でおる。 −・−利尿Ｎ（ベンツチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、シク ロチアジド、フルメチアジド、フロセミド、チアムテレン、エタクリン酸、ブメ タニド等）、・−・−鎮静薬および睡眠薬（フエノバルビタール、フエノバルビ タール・ナトリウム等のようなパルピッレード類、抱水クロラール、グルテチミ ド、メチルピロン、メタカロン等）、・・・トランキライザー（クロルプロマジ ン、１０マシン、プロクロルペラジン、レセルピン、メプロバメート等、および クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゼパム、プロフィルム等のようなベ ンゾジアゼピン類）、 ・−抗生物質（ペニシリン類、セファロスポリン類、テトラサイクリン類、オキ シテトラサイクリン類、クロルテトラサイクリン。 メトロニダゾール、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、ネオマイシン 等）、 ・−・・抗菌薬（スルホンアミド類、フェノール剤、水銀製剤、第４級アンモニ ウム化合物類、クロルヘキシジン等）、・・−鎮痛薬（コディン、モルヒネ、メ ペリジン、フエナゾシン、プロポキシフェン、ペンタゾシン等）、 −解熱薬および抗炎症薬（アスピリン、サリチルアミド、ナプロキセン、インド メタシン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ジクロフェナック、カル１０ フエン等）、・・・抗腫傷薬（５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シク ロホスファミド、エストラムスチン、りん酸シトシン・アラビノエリスリトール 、二硝酸イソソルビド、ピリダモール、プロプラノロール、ジギタリス、ジギト キシン、ジゴキシン等）、・・−抗不整脈薬（キニジン、リドカイン、プロ力イ ンアミド、ジンピラミド等）。 ・・・・降圧剤（ヒドララジン等）、 −・−抗けいれん薬（フェニトイン、メトスクシミド、フエナゼパム力ルバマゼ ピン、エトトイン、クロノビン等）、−抗潰瘍薬（シメチジン、トラニチジン等 ）。 −・血糖降下薬（チアジド顕等）。 ■、この発明の徐放性薬物送達埋め込み製剤の製剤化上記の構成成分は、溶液を 調製し得る任意の割合で混合することができ、これを乾燥すると、長時間持続性 のある生理的に許容し得る埋め込み製剤が生成する。そのような埋め込み製剤に 所望される特性は、たわみ性、生物分解性、持続的な滞留性および治療活性物質 の拡散能等である。徐放性薬物送達埋め込み製剤の成分は、液体として混合して もよく、あるいは好適な溶媒に溶解させる固体として混合してもよい、特に好適 な溶媒は、水、エタノール、および水−エタノール混合液である。 この発明の薬物徐放性組成物は、この発明の液体形態を鋳型に注入することによ って調製するのが好ましく、これを乾燥して大きなフィルム様シートにしてもよ い、ついでこのシートを切り取り所望の埋め込み製剤寸法とすることができる。 この組成物に使用するタンパク質の濃度があまり高すぎると、薄液注入の際に影 響をおよぼす、もしタンパク質濃度があまり低すぎると、徐放性組成物の放出速 度が速くなりすぎる。ただし、この速すぎる薬物放出速度は薬理学的作用物質の もつと低濃度を用いることによって低下させてもよい、したがって溶液調製に当 って、注入可能で、ただしフィルム様の物質に乾燥したとき、薬理学的作用物質 を長時間放出し得る溶液が得られるタンパク質濃度範囲を採用することが好まし い、乾燥してこの発明の埋め込み製剤を作成する場合、そのような組成物のタン パク質は、ｔｌ造安定性を有する非ゲル状フィルムを作り得るよう充分高い濃度 でなければならない、そのような好適な組成物は、タンパク質を約１０〜５０（ 重量）％含有している液体から調製することができる。溶媒を約り０％蒸発させ ると、そのような組成物はタンパク質的１６％〜約９１％（Ｗ／Ｗ）を含有する 。固体化した組成物は、約０．１ｋｇ／ｍｍ鵞〜約５０ｋｇ／ｍｍ”のたわみ度 を示すことが好ましい。 目的とする乾燥フィルム様の埋め込み製剤のたわみ度を調節するたり、たわみ過 ぎたりすることを充分回避し得るような量でなければな、らない、可塑剤は薬理 学的作用物質の放出を妨げるほどの量であってはならない、したがってそのよう な可塑剤の量は、組成物乾燥前で、約０．０１％〜約１５％（Ｗ／Ｗ）であるべ きである、溶媒を約り０％蒸発することによって、そのような組成物は可塑剤を 約０．０１０％〜約４１％（Ｗ／Ｗ）含有することとなる。 組成物の薬理学的作用物質は任意の数段階を経て、埋め込み製剤に添加してよい 、一実施態様では、薬理学的作用物質の粉末形態を組成物に加え（液体形態の場 合）、そのまま溶解させる。また別の実施態様では、薬理学的作用物質を液体形 態の組成物に加える前にこれを好適な溶媒に溶解する。さらにもう一つの実施態 様では、薬理学的作用物質の液体化した形態を固体化した埋め込み製剤に充填す る。そのような充填は、固体化した埋め込み製剤を薬理学的作用物質を含有して いる溶液に浸漬することによって実施してもよく、あるいは適量の薬理学的作用 物質を固体化した埋め込み製剤と接触配置し、薬理学的作用物質を埋め込み一剤 に吸収させてもよい。 埋め込み製剤に添加する薬理学的作用物質の量は、通常当業者周知のように、下 記の基準：（１）所望の投与量合計、（２）所望の放出速度論、（３）所望の処 置期間、（４）所望の埋め込み製剤寸法および意図するその投手部位、（５）埋 め込み製剤の薬理学的作用物質および投与される他の任意の医薬品との間に起こ り得る相互作用によって変化する。上記の基準は患者の年齢、身長、体重、性別 、診療層等のような要因によって変わる。薬理学的作用物質は、この医薬組成物 の治療効果に寄与し得る十分量が添加されなければならない、またフィルム内の 活性物質の性状は、調節放出メカニズムに重要な役割を果たす、タンパク質に対 して、酢酸クロルヘキシジン２０％（Ｗ／Ｗ）を含有しているフィルムは、テト ラサイクリンＨＣｌ２０％（Ｗ／Ｗ）を含有しているこれと同じフィルムよりも 一層遅延して薬物を放出することが判った。同じ活性物質でも、塩が異なると異 なった速度で放出される０例えば同一の製剤化を施し、タンパク質に対してクロ ルヘキシジン２０％（Ｗ／Ｗ）を含有しているフィルムで、酢酸クロルヘキシジ ンはクロルヘキシジンＭＣＩよりも一層遅延してフィルムから放出されることが 判った。 一般に薬理学的作用物質の濃度は、】治療処置当り０．０１ｍｇ〜２ｇと変化す る。一般に医薬組成物（液体形態である場合）は、薬理学的作用物質０．０１〜 ２５（重量）％を含有する。液体の溶媒の約９０％を蒸発すると、得られたフィ ルム様の埋め込み製剤は薬理学的作用物質的０．０１３〜６１（重量）％を含有 する。 この発明の埋め込み製剤はただ一つの薬理学的作用物質だけを含有してもよく、 あるいは２個またはそれ以上の薬理学的作用物質の組合わせを含有してもよい０ 例えば歯周疾患の処置に使用する埋め込み製剤は、数種の抗微生物面を含有して もよく、あるいは（ｉ）（１またはそれ以上の）抗微生物墓および（ｉ）鎮痛薬 および／′または抗炎症薬を含有してもよい。 好ましい実施態様において、フィルム中の薬理学的作用物質とタンパク質との重 量比は、（それぞれ）約０．０１ニア〜（それぞれ）約３＝１と変化する。好ま しい実施態様において、可塑剤とタンパク質との重量比は、（それぞれ）約０． −０１ニア〜（それぞれ）約４＝７と変化する。 蒸発を行っていない組成物の液体形態に架橋剤を添加する場合、タンパク質ポリ マーを水溶性となし得るような量を加えるべきである。ただし架橋剤が過剰量添 加されると、生成した埋め込み製剤は許容し難い薬物放出速度の遅延を示す、し たがってもし組成物の液体形Ｂ（フィルム様固体埋め込み製剤の調製前）に架橋 剤を提供するのなら、生成した埋め込み製剤を不溶性となし得る程度の充分量で あるべきだが、ただし医薬組成物からの薬理学的作用物質の放出が妨げられるよ うな量を提供すべきではない、架橋剤の作用は、タンパク質の変性をもたらすこ とである。フィルム変性の程度と崩壊度との間には反比例関係があるから、架橋 剤によって生じる変性の程度は、イン・ビボ（生体内）およびイン・ビトロ（試 験管内）におけるフィルムの崩壊度を調節する手段を提供する。架橋または変性 の程度と活性物質のフィルムからの放出速度との間には正比例関係があるから、 薬理学的作用物質のフィルムからの放出はタンパク質の架橋および変性の程度に よって操葎することができる。 一般に、組成物の乾燥前に架橋剤を組成物に添加し、所望のフィルム１ｍ物質と するようめるならば、８ｉ体に対して約０．０００１％〜約５％（重量対重量） の量の架橋剤を添加すべきである。溶媒を約り０％蒸発することによって、得ら れたフィルムは、架橋剤約０．０００１％〜約２２％（重量対重量）を含有する こととなる。 上記のように架橋剤を液体溶液に添加し、乾燥によってこの発明のフィルム様の 埋め込み製剤を調製することも可能であるが、また液体組成物を乾燥し、ついで タンパク質ポリマーフィルムを架橋することもできる。最も好ましい橋架は反応 方法は、部分的架橋を施したフィルムをグルタルアルデヒド蒸気の存在下でさら にインキュベートした組合わせ方法である。そのような方法は、充分な橋架は反 応の達成に要する時間を最も短くするので好ましい、目的のフィルム様埋め込み 製剤が、１０日以内に水に溶解しなくなったら、充分架橋が達成されたものと見 なす、結局、上記の方法で処理した埋め込み製剤は、添加された架橋剤の量が極 度に少なく、はとんど重量変化を生じない。 この発明の液体組成物を固体化し得る可能性のある、任意の手段をとることがで きる。即ち、固体化は、所望の剛性度が得られるまで溶媒を蒸発することによっ て達成してもよい、液体組成物を環境温度または上昇温度で、環境圧力もしくは 真空下にインキュベートによって行った蒸発の場合は、表面欠損を生じることが ある（例えば気泡等）、シたがってそのような欠損が望ましくないなら、環境温 度で大気圧下に液体組成物を乾燥するのが好ましい０組成物の液体形態を蒸発し 固体化したフィルム様物質とすることによって、この発明の埋め込み製剤を調製 するのが最も好ましい、そのような蒸発は、室温または４０〜５０℃の温度で大 気圧下に最も好まし〈実施される。 上記の蒸発処理により、液体組成物にはじめ存在したがなりの量の溶媒が除去さ れる。ただしフィルムは完全に無溶媒ではない、このように溶媒が水または水− アルコール混合液である好ましい態様では、フィルムは水を含んでおり無水でな い、フィルム様の固体が生成する程度に溶媒を充分蒸発するが、得られたフィル ムのたわみ度が損なわれるほどに溶媒を蒸発しないことが一般に好ましい、した がって、はじめに液体組成物に存在した溶媒の７０〜９５％を蒸発することが概 して好ましい、得られたフィルムが約７．５％〜約１７．５％の溶媒を含有する のが最も好ま・しい、溶媒の蒸発によって重量および容量はともに減り、したが って医薬組成物成分の濃度百分率が変わる。第１表に成分濃度に対する蒸発の効 果を示す。 ［第１表］　固体化した医薬組成物の成分濃度に対する溶媒蒸発の効果 はぼ固体化した医薬組成物成分 【溶媒蒸発分（宛）］ 医薬組成物成分　液体状！！！　７０％　８０％　９０％　９５％タンパク質　 １０〜５０　１４．５〜７７　１５．６〜８３１６．８〜９０．９１７．５〜９ ５架橋剤　０．０００１　０．０００１　０．０００１　０．０００１　０．０ ００１−５　−１２．３　〜１５．６　〜２２　−２６可塑剤　０．０１　０． ０１　０．０１　０．０１　０．０１〜１５　−３１．１　〜３８　〜４７　〜 ５２薬理学的作用物質０．０１　０．０１２　０．０１３　０．０１３　０．０ １３〜２５　〜４６　〜５３　〜６０　−６６患者の歯周溝へ挿入して歯周疾患 またはその他の疾患を処置するため、埋め込み製剤は好ましくは０．０１〜０． ５ミリメートルの厚み、ことに０．１〜０．３ミリメートルの厚みであるべきで ある。歯周溝に挿入するため、埋め込み製剤の形は卵形であることが好ましい、 埋め込み製剤の幅および長さは処置を受ける患者の歯周溝の大きさによって変わ るが、１〜５ミリメートル、ことに２〜４ミリメートルの幅の埋め込み製剤を使 用するのが好ましい、３〜１０ミリメートルの長さの埋め込み製剤を使用するの が好ましく、最も好ましいのは５〜ミリメートルの長さの埋め込み製剤を使用す ることである。そのような寸法を有し、したがって患者の歯周溝に挿入するのに 好適な埋め込み製剤は、（抗微生物薬等を含有させて）歯周疾患の処置または予 防に使用できる。また別法として、処置を受ける患者に歯周疾患と関係のない薬 理学的作用物質を提供するのに使用してもよい、そのような態様の場合は、この 発明の徐放性埋め込み製剤を挿入するのに都合のよい側の歯周溝を用いればよい 、この埋の任４意の薬理学的薬物を提供するのに使用できる。 また一層厚みのある、あるいは異なった寸法の歯周腔に挿入されない埋め込み製 剤を調製することができる。そのような埋め込み製剤の大きさおよび形状は、（ ａ）挿入すべき部位の寸法、（ｂ）所望の始原期間、（Ｃ）含有する薬理学的薬 物の所望の量および濃度、（ｄ）所望の薬物放出速度論によって変化する。その ような埋め込み製剤は、任意の各種疾患および病状に対し持続的な藁物故出を提 供するのに使用できる。埋め込み製剤は、創傷（事故、または手術、その他の医 学的処置の結果として）、火傷、すり傷等における微生物感染の処置（または予 防）に使用できる。そのような埋め込み製剤は単独に使用してもよく、また包帯 または被覆材料と組合わせ、あるいは他の処置の補助手段として使用してもよい 、抗腫傷薬を含有した埋め込み製剤は、腫瘍の部位に配置し、それによってがん に対する治療を提供し得る。鎮痛薬または解熱薬を含有した埋め込み整脈薬を含 有した埋め込み製剤は心臓疾患の処置に使用できる。同様の方法で、好適な薬理 学的薬物を含有した埋め込み製剤を使用することにより、持続的な墓物治療計画 によって処置し得る広範囲の疾患に有効な治療を提供することができる。 この発明の埋め込み製剤は個々に製造してもよく、あるいは大きいフィルム様の シートから切り取ってもよい、タンパク質ポリマーとしてバイコ（商標）を使用 する場合は、バイコ（商標）・プロティン約１５％〜約３０％および架橋剤（好 ましくはグルタルアルデヒド）約０．０００６％〜約０．１５％を含有している 液体組成物を調製するのが好ましい、溶媒を蒸発することにより、そのような組 成物を乾燥して、溶媒的７．５％〜約１７．５％（Ｗ／Ｗ）、架橋したバイコ（ 商標）約４８％〜約８３％（Ｗ／Ｗ）、可塑剤的３．８％〜約２１％（ｗ／ｗ） および医薬品的４％〜約２４％（Ｗ／Ｗ）から成るフィルムを作成するのが好ま しい、ついでこのフィルム様物質を架橋剤（好ましくはグルタルアルデヒド）の 存在下に充分な架橋度が得られるまでインキュベートする。 以上、本発明を一般的に記載してきたが、本発明は具体的実施例を参照すること により一層よく理解できるものであり、これら実施例は説明のために示すもので あって、特にことわらない限り本発明の限定を目的とするものではない。 徐放性医薬用埋め込み製剤は、以下の実施例に記載の方法によって製造される。 実施例１ １、バイク（Ｂｙｃｏ）Ｅ９．７５ｇを蒸留水に溶かして２６ｇとし、放置した 。 ２、酢酸クロルヘキシジン１．５ｇを無水エタノール５社中に溶解した。 ３、透明なバイク溶液２０ｇを一定撹拌下クロルヘキシジン溶液に加えた。 ４、グリセリン１．０ｇを一定撹拌下この溶液に加えた。 ５、この液体５ｇをプラスチック製ペトリ皿（複数）（直径９．５Ｃ鵬）に注い だ。 ６、ペトリ皿を４８時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させた。 実施例２ １、バイク（Ｂｙｃｏ）Ｅ９，７５ｇを蒸留水に溶かして２６ｇとし、放置した 。 ２、酢酸クロルヘキシジン１．５ｇを無水エタノール５ｔｎＱ中に溶解した。 ３、透明なバイク溶液２０ｇを一定撹拌下クロルヘキシジン溶液に加えた。 ４、グリセリン１．０ｇを一定撹拌下この溶液に加えた。 ５、ホルムアルデヒド溶液５０μＱを液体５ｇに徐々に加えた。 ６、この液体をプラスチック製ベト９皿（複数）（直径９．５ｃ■）に注いだ。 ７、ペトリ皿を４８時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させた。 実施例３ １、バイク（Ｂｙｃｏ）Ｅ　９．７５ｇを蒸留水に溶かして２６ｇとし、放置し た。 ２、酢酸クロルヘキシジン１．５ｇを無水エタノール５＋ｎＣ中に　溶解した。 ３、透明なバイコ溶液２０ｇを一定撹拌下クロルヘキシジン溶液に加えた。 ４、グリセリン１．０ｇを一定撹拌下この溶液に加えた。 ５、ホルムアルデヒド溶液１００μＱを液体５ｇに徐々に加えた。 ６、この液体をプラスチック製ベト９皿（複数）（直径９　、５　ｃ＋ａ）に注 いだ。 ７、ペトリ皿を４８時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させた。 実施例４ １、バイク（Ｂｙｃｏ）Ｅ９．７５ｇを蒸留水に溶かして２６ｇとし、放置した 。 ２、酢酸クロルヘキシジン１．５ｇを無水エタノール５社中に溶解した。 ３、透明なバイコ溶液２０ｇを一定撹拌下クロルヘキシジン溶液に加えた。 ４、グリセリン１．０ｇを一定撹拌下この溶液に加えた。 ５、ホルムアルデヒド溶液１５０μｇを液体５ｇに徐々に加えた。 ６、この液体をプラスチック製ベト９皿（複数）（直径９　、５　ｃｍ）に注い だ。 ７、ベトリ皿を４８時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させた。 実施例５ １、バイク（Ｂｙｃｏ）Ｅ９．７５ｇを蒸留水に溶かして２６ｇとし、放置した 。 ２、酢酸クロルヘキシジン１．５ｇを無水エタノール５ｍ１２中に溶解した。 ３、透明なバイク溶液２０ｇを一定撹拌下クロルヘキシジン溶液に加えた。 ４、グリセリン１．０ｇを一定撹拌下この溶液に加えた。 ５、ホルムアルデヒド溶液２００μｇを液体５ｇに徐々に加えた。 ６、この液体をプラスチック製ベト９皿（複数）（直径９　、５　ｃｍ）に注い だ。 ７、ペトリ皿を４８時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させた。 上記と同じ方法を用いて以下の実施例を行なった。特記しない限り量はダラムを 表わし、液体組成物に関する量である。 実施例６ バイコＥ　７．５ 水　全量２０ グリセリン　１．０ 酢酸クロルヘキシジン　０．７５／エタノール５−ホルムアルデヒド　１００μ Ｑ／　５　ｇ実施例７ バイコＥ　７．５ 水　全量２０ グリセリン　！・０ 酢酸クロルヘキシジン　３．０／工タノール５ｍＱホルムアルデヒド　１００μ ｍ２１５ｇ実施例８ バイコＥ　７．５ 水　全量２０ グリセリン　１．０ 酢酸クロルヘキシジン　４，５／エタノール５−ホルムアルデヒド　１００μＩ ２１５ｇ実施例９ バイコＥ　７，５ 水　全量２０ グリセリン　１．０ クロルヘキシジンＨＣＱ　０．７５ ホルムアルデヒド　１００μＱ１５ｇ 実施例１Ｏ バイコＥ　７．５ 水　全量２５ グリセリン　１．０ クロルヘキシジンＨＣｆｆ　１．５ ホルムアルデヒド　１００μＱ／　５　ｇ実施例１１ バイコＥ　７．５ 水　全量２５ グリセリン　１．０ クロルヘキシジンＨＣｅ　３．０ ホルムアルデヒド　１００μＱ１５ｇ 実施例１２ バイコＥ　７．５ 水　全量２５ グリセリン　ｌ・ロ クロルヘキシジンＨＣＱ　４．５ ホルムアルデヒド　１００μρ１５ｇ 実施例１３ バイコＥ　７．５ 水　全量２５ グリセリン　１．０ テトラサイクリン　１．５ ホルムアルデヒド　１００μｍ２１５ｇ実施例１４ バイコＥ　７．５ 水　全量２５ グリセリン　１．０ テトラサイクリンＨＣｌ２　１．５ ホルムアルデヒド　５０μｅ１５ｇ 実施例１５ バイコＥ　７．５ 水　全量２５ グリセリン　１．０ テトラサイクリンＨＣρ　１．５ ホルムアルデヒド　１００μＱ１５ｇ 実施例１６ バイコＥ　７．５ 水　全量２５ グリセリン　１．０ テトラサイクリンＭＣＩ２　１．５ ホルムアルデヒド　２００μＱ／５ｇ 実施例１７ バイコＥ　７．５ 水　全量２５ ソルビトール　０．００３４ 酢酸クロルヘキシジン　１．５／エタノール５ａ（２ホルムアルデヒド　２００ μＱ／５ｇ 実施例１８ バイコＥ　７．５ 水　全量２５ ソルビトール　０．５ 酢酸クロルヘキシジン　１．５／エタノール５ｄホルムアルデヒド　２００μｍ １５ｇ 実施例１９ バイコＥ　７．５ 水　全量２５ ソルビトール　１．５ 酢酸クロルヘキシジン　１．５／工タノール５社ホルムアルデヒド　２００μＱ １５ｇ 徐放性医薬用埋め込み製剤を、下記実施例記載の方法で製造した。 実施例２０ １、ゼラチン７．５ｇを熱蒸留水３９．ＯｍＱに溶かした。 ２、酢酸クロルヘキシジン０．７５ｇをエチルアルコール５　、　ＯｔａＱに溶 解した。 ３、このアルコール溶液を水溶液に加えた。 ４、この液体５ｇを直径９．５ｃ−のペトリ皿（複数）に注いだ。 ５、ペトリ皿を４８時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させた。 実施例２１ １６ゼラチン７．５ｇを熱蒸留水３９．ＯｍＱ：！に溶かした。 ２、酢酸クロルヘキシジン０．７５ｇをエチルアルコール５．０−に溶解した。 ３、このアルコール溶液を水溶液に加えた。 ４、ホルムアルデヒド５０μｇを液体５ｇに徐々に加えた。 ５、この液体をベトリ皿（複数）（直径９　、５　ｃｍ）に注いだ。 ６、ペトリ皿を４８時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させた。 実施例２２ １、ゼラチン７．５ｇを熱蒸留水３９．ＯｍＱに溶かした。 ２、酢酸クロルヘキシジン０．７５ｇをエチルアルコール５．０１に溶解した。 ３、このアルコール溶液を水溶液に加えた。 ４、ホルムアルデヒド１００μｇを液体５ｇに徐々に加えた。 ５、この液体をペトリ皿（複数）（直径９　、５　ｃｍ）に注いだ。 ６、ベトリ皿を４８時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させた。 実施例２３ インビトロ放出実験 前記実施例の組成物から溶媒的８０％を蒸発させてフィルムを製造した。 注型したフィルムを注意深く寸法Ｉ　Ｘ　１　ａｍの方形に切断した。各フィル ムの厚さを異なる５個のフィルム位置でマイクロメーターゲ７ジを用いて測定し た。フィルムの平均厚さは２００ミクロンであった。 フィルムを、１１００ｒｐで一定振動している３７℃の蒸留水中に入れた。溶液 を紫外線分光光度計のフローセルにぜん動ポンプを用いて循環した。フィルムか ら放出された有効成分量を、クロルヘキシジン／蛋白の場合２５４ｎｍで、また はテトラサイクリンもしくはテトラサイクリンＨＣＱの場合２７５ｎｍで測定し た。この実験の結果を第２−５表に示す。 第２表：２０％（ｖ／ｗ）クロルヘキシジン含有フィルムからの酢酸クロルヘキ シジンの放出 時間　放出％ （時間）　実施例１　実施例２　実施例３　実施例５実施例１：ホルムアルデヒ ド０μＱ１５ｇ実施例２：ホルムアルデヒド５μｍ２１５ｇ実施例３：ホルムア ルデヒド１００μｆｆ１５ｇ第３表：　１０％、４０％、６０％（Ｖ／Ｖ）クロ ルヘキシジン含有フィルムからの酢酸クロルヘキシジン／蛋白の放出時間　放出 ％ （時間）　実施例６　実施例７　実施例８１５　９４　９４　・　９７ 実施例６：　ｌＯ％ｖ／ｖ酢酸クロルヘキシジン実施例７：４０％ｖ／ｓ酢酸ク ロルヘキシジン実施例８：６０％墾／警酢酸クロルヘキシノン第４表：１０％、 ２０％、４０％、６０％クロルヘキシジン含有フィルムからのクロルヘキシジン ＨＣρ／蛋白の放出時間　放出％ （時間）　実施例９　実施例１０　実施例１１　実施例１２１　５５　５１　２ ５　１ｇ ６　９５　８Ｂ １０　９８　９Ｂ 実施例　９：　１０％ｖ／ｖクロルヘキシジンＨＣｌ２実施例１０：　２０％Ｗ ／ＶクロルヘキシジンＭＣＩ２実施例１１：４０％ｖ／ｖクロルヘキシジンＨＣ Ｑ実施例１２：６０％Ｖ／ＷクロルヘキシジンＨＣｉ２第５表：テトラサイクリ ンＨＣｌ２の放出時間　放出 （時間）　実施例１５　実施例１６ ４　９ン　９２ 実施例１５：ホルムアルデヒド１００μＭ５ｇ実施例１６：ホルムアルデヒド２ ００μＱ７５ｇ実施例２４ インビトロの口内（ｏｒａｌ）細菌成長阻害実施例１−４の組成物を用いてフィ ルムを製造した。フィルムを円形に切り、口内細菌ストレプトコッカス、ムタン スを接種したアイソセンジテスト寒天板上に置いた。３７℃で２４時間インキュ ベート後フィルムを寒天板から除き、ストレプトコッカス・ムタンスを接種した 別の板上に置き、さらに２４時間インキュゝ−トした・この操作を細菌成長阻害 がみられなくなるまでくり返した。フィルム周縁の成長阻害域を測定した。この 実験結果を第６表に示す。 第６表：成長阻害域（％） 日　実施例１　実施例２　実施例３　実施例４１　１００　１．００　７７　３ ８ ＩＩ　Ｏ３２２６ 実施例２５ クロルヘキシジンとバイコＥ蛋白を含み歯周用埋め込み製剤に適する徐放性組成 物を、架橋剤含有蒸気中で非架橋または部分架橋フィルムをインキュベートする ことによる好適な方法で製造した。こうして製造したフィルムは下記８段階を有 すると考えることができる。 フィルム生成における段階 １．バイコＥを溶液に分散させる。 ２、溶液を放置して清澄化させる。 ３、酢酸クロルヘキシジンを、グリシンを補足したエタノール５−に加える。溶 液をｌＯ分間混合する。 ４、バイク溶液とクロルヘキシジン溶液を３５℃でｌＯ分間混合する。 ５、ゲルタールアルデヒドを上記溶液６．、Ｏｇｌ二加える。 ６、混合物を型に注ぐ。 ７、溶媒を混合物から蒸発させ、薄Ｌ１フィルムを形成させる。 ８、得られたフィルムをゲルタールアルデヒド蒸気の４、んし１気中書こ置く。 上記フィルムの製造に際し、下記考慮を指定段階１こつＬｌて行なった。 段階ｌ。 ａ、溶液中におけるバイク（商標）蛋白の範囲【よ１０％−６０％（ｗ／ｗ）で ある。 ｂ、バイク（商標）はｐＨ範囲３．０−９．０に緩衝した再蒸留水に溶かす。 Ｃ０溶液に０．００００１−１　ｚ９／ｖｎＱ濃度のローズベンガルを加える。 段階３゜ ａ、ｏ−６，０ｇの酢酸クロルヘキシジンまたはクロルヘキシジンをエタノール に溶解する。 ｂ、有効成分、例えばクロルヘキシジンまたはその塩をバイク（商標）溶液に固 体粉末の形で加えた。 段階７゜ 溶媒は温度範囲２０℃−６０℃で蒸発させる。 段階８゜ 得られたフィルムを温度範囲２０℃−６０℃で０−７２時間ゲルタールアルデヒ ドふんい気中に置く。 得られたフィルムの特性 ｌ、水の濃度：　５−３０％（ｖ／ｗ）２、架橋バイク（商標）の濃度：１４− ９５％（ｖ／ｗ）３、クロルヘキシジンまたは酢酸クロルヘキシジンの濃度：０ −６６％（ｗ／ｖ） ４、グリセリンの濃度：　０−５２％（ｗ／ｖ）実施例２６ １、バイク（商標）Ｅ７゜５ｇを再蒸留水に分散して２２．０ｇにした。 ２、混合物を放置して清澄化させた。 ３、酢酸クロルヘキシジン１．５ｇを、グリセリン１．３ｇを補足した無水エタ ノール５ｍ５に加える。溶液をｌＯ分間混合した。 ４、バイク（商標）とクロルヘキシジンの溶液を３５℃でｌＯ分間混合した。 ５、上記溶液５．０ｇにゲルタールアルデヒド３００μＣを加えた。 ６、混合物を型に注いだ。 ７、溶媒を室温で４８時間蒸発させてその間にフィルムを形成させる。 ８、上で得られたフィルムをゲルタールアルデヒド蒸気のふんい気中に２４時時 間−た。 得られたフィルムは下記概略濃度を有していた。 １、水の濃度：１０％ ２、パイコ（商標）の濃度＝６６％ ３、クロルヘキシジンまたは酢酸クロルヘキシジンの濃度：１３％ ４、グリセリンの濃度＝　ｌ１％ 実施例２７ 種々の比率の成分を含有する歯周用埋め込み製剤を実施例２５の方法にしたがっ て製造した。これらの埋め込み製剤の製造に用いた成分と量を第７表に示す。 実施例２８ 実施例２５で製造した４種の埋め込み製剤のインビトロ薬物放出特性を測定した 。放出特性は第８表に示す。［注：第８表の放出特性は正確な処方番号で記載し ていること確認されたい。コ第８表：生物分解性フィルムのインビトロ・クロル ヘキシジン放出特性 （薬物放出量％） ２．５　６０　３７　２８　３０ １２０　−−　．８４　７０　−− ２１６　−−　９１．５　７８　−− ２８８　−−　９２．５　７８　一 実施例２９ 臨床試験 歯周疾患患者について初期臨床試験を実施した０分解速度を試験するため、志願 者の歯周嚢に実施例１．２，３または４の組成物を使用して作成したフィルムを 挿入した。実施例１で開示した組成物を使用して作成したフィルムは、歯周嚢の 内側で４時間以内に崩壊した。実施例２および３で開示した組成物を使用して作 成したフィルｌ、は２０時間以内に崩壊した。実施例４の組成物から作成したフ ィルムは約３６時間以内に崩壊した。 さらに崩壊性フィルムの歯周ａ細菌叢に対する効果について試験用嚢内の運動性 細菌数は著しく減少した。嫌気性細菌の読み取り数合計が減少し、それにともな ってバクテロイデスの黒い色素も減少した。 実施例５の組成物から作成したフィルムを歯周嚢へ挿入した。処置の前後に歯肉 下の細菌叢試料を採取した。暗視野謬微鏡を使用してこの試料を検討した。この フィルムで処置後、運動性細菌数の減少が認められた。３個の歯周群で運動性細 菌数が１００％減少し、一方、他の２個の歯周群で運動性細菌数が７５％減少し た。 上記の記載および成績から明らかなように、活性抗菌薬の歯周嚢内への調節放出 は好ましい歯周疾患処置方法である。 分解性マトリックスから活性薬物の調節放出を提供する装置の局所適用は、処置 期間の終了後、装置を歯周群から取り除く必要性を僅かにした。これによって歯 周疾患専門歯科医への訪問回数およびフィルム除去に伴う不快感はごく僅かとな った。 この発明は上述した実施例の細部によって限定されるものではなく、またこの発 明は、その主要特徴から逸脱することなく他の特殊Ｂ様を具現し得ることは当業 者にとって明白なことである。したがってこの実施態様および実施例は、すべて この発明を説明するためのものであって、発明を限定することを目的とするもの ではない。 したがって以上の説明よりも、むろ以下に示す請求の範囲に基づいて、請求の記 載と等価の意味および範囲に含まれる変更はすべてこの発明に色素されるもので ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．可塑剤含合有した重合体マトリックスおよび薬理学的作用物質を含んでおり 、その重合体マトリックスが水に不溶性の架橋したタンパク質を含有している、 薬理学的作用物質を持続的に放出する医薬組成物。 ２．架橋剤を追加的に含有している請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３．架橋剤がアルデヒド類、アルコール類、２価イオン、３価イオン．４価イオ ン、塩化アシル類、ビス−ジアゾベンチジン、フェノール−２，４−ジスルホニ ルクロリド、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン、尿素、３，６− ビス（マーキュリメチル）−ジオキサン尿素、ジメチルアジビミデートおよびＮ ，Ｎ′−エチレン−ビス−（ヨード−アセトアミド）からなる群から選ばれた請 求の範囲第２項記載の医薬組成物。 ４．タンパク質を不溶性にするのに充分で、しかもその医薬組成物から薬理学的 作用物質の放出を妨げない量の架橋剤を含有している請求の範囲第２項記載の医 薬組数物。 ５．架橋剤の量が約０．０１％〜約２６％の量である請求の範囲第３項記載の医 薬組成物。 ６．架橋剤がホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒドからなる群から選ばれ たアルデヒドである請求の範囲第３項記載の医薬組成物。 ７．架橋剤がグルタルアルデヒドである請求の範囲第６項記載の医薬組成物。 ８．架橋したタンパク質を、熱、圧力、放射および架橋剤の蒸気からなる架橋手 段群から選ばれた手段の存在でインキュベートすることにより架橋した請求の範 囲第１項記載の医薬組成物。 ９．架橋したタンパク質を不溶性にし、しかも医薬組成物から薬理学的作用物質 の放出を妨げない程度に架橋した請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 １０．架橋剤が、アルデヒド類、アルコール類、２価イオン、３価イオン、４価 イオン、塩化アシル類、ビス−ジアゾベンチジン、フェノール−２，４−ジスル ホニルクロリド、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン、尿素、３， ６−ビス（マーキュリメチル）−ジオキサン尿素、ジメチルアジビミデートおよ びＮ，Ｎ′−エチレン−ビス−（ヨード−アセトアミド）からなる群から選ばれ た請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 １１．架橋剤がホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒドからなる群から選ば れたアルデヒドである請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。 １２．架橋剤がグルタルアルデヒドである請求の範囲第１１記載の医薬組成物。 １３．タンパク質が、構造安定な組成物を提供し得る充分な濃度で存在し、ただ しその組成物が、（ｉ）生物分解されずまたは（ｉｉ）その薬理学的作用物質を 放出し得ないほど高濃度でない請求の範囲第１または２項の何れか１項記載の医 薬組成物。 １４．タンパク質がゼラチン、コラーゲン、アルブミン、酵素およびフィブリノ ーゲンからなる群から選ばれた請求の範囲第１または２項の何れか１項記載の医 薬組成物。 １５．タンパク質がゼラチンである請求の範囲第１４項記載の医薬組成物。 １６．ゼラチンが加水分解されたゼラチンである請求の範囲第１５項記載の医薬 組成物。 １７．タンパク質が約１４％〜約９３％の濃度で存在している請求の範囲第１ま たは２項の何れか１記載の医薬組成物。 １８．可塑剤が、組成物を砕けやすくするほど充分で、ただし薬理学的作用物質 の放出を妨げるほど高濃度でない量である請求の範囲第１または２項の何れか１ 項記載の医薬組成物。 １９．可塑剤がフタール酸エステル、りん酸エステル、グリコール誘導体、炭化 水素、油および脂肪酸からなる群から選ばれた請求の範囲第１または２項の何れ か１項記載の医薬組成物。 ２０．可塑剤がグリコール誘導体である請求の範囲第１９項記載の医薬組成物。 ２１．グリコール誘導体がグリセリンおよびソルビットからなる群がら選ばれた 請求の範囲第２０項記載の医薬組成物。 ２２．グリコール誘導体がグリセリンである請求の範囲第２１項記載の医薬組成 物。 ２３．可塑剤が約０．０１％〜約５２％の濃度で存在する請求の範囲第１または ２項の何れか１項起載の医薬組成物。 ２４．薬理学的作用物質が利尿薬、鎮静薬、睡眠薬、トランキライザー、抗生物 質、抗菌薬、鎮痛薬、解熱薬、抗腫瘍薬、心血管用薬、抗不整脈薬、降圧剤、抗 潰瘍薬および血糖降下薬からなる群から選ばれた請求の範囲第１または２項の何 れか１記載の医薬組成物。 ２５．薬理学的作用物質が抗菌薬である請求の範囲第２４項記載の医薬組成物。 ２６．抗菌薬が、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、オキシテ トラサイクリン、クロルテトラサイクリン、メトロニダゾール、クロラムフェニ コール、ストレプトマイシン、ネオマイシン、スルホンアミド、フェノール化合 物、水銀製剤、第４級アンモニウム化合物およびクロルヘキシジンからなる群か ら選ばれた請求の範囲第２５項記載の医薬組成物。 ２７．抗菌薬がクロルヘキシジンである請求の範囲第２６項記載の医薬組成物。 ２８．薬理学的作用物質が組成物の効果に寄与し得る量だけ充分に存在している 請求の範囲第１または２項の何れか１項記載の医薬組成物。 ２９．組成物が利尿薬、鎮静薬、睡眠薬、トランキライザー、抗生物質、抗菌薬 、鎮痛薬、解熱薬、抗腫瘍薬、心血管用薬、抗不整脈薬、降圧剤、抗潰瘍薬およ び血糖降下薬からなる群から選ばれた一つ以上の薬理学的作用物質を含有してい る請求の範囲第１または２項の何れか１項記載の医薬組成物。 ３０．薬理学的作用物質がすべて同じ治療薬群から選ばれ、その治療薬群が利尿 薬、鎮静薬、睡眠薬、トランキライザー、抗生物質、抗菌薬、鎮静薬、解熱薬、 抗腫瘍薬、心血管用薬、抗不整脈薬、降圧剤、抗潰傷薬および血糖降下薬からな る群から選ばれた請求の範囲第２９項記載の医薬組成物。 ３１．組成物が実質上平面フィルムである請求の範囲第１または２項の何れか１ 項記載の医薬組成物。 ３２．フィルムが長さ約３〜約１０ｍｍ、幅約１〜約５ｍｍ、厚み約０．０１〜 ０．５ｍｍである請求の範囲第１または２項の何れか１項記載の医薬組成物。 ３３．薬理学的作用物質とタンパク質の相対重量比が約０．０１：７〜約３：１ である請求の範囲第１または２項の何れか１項記載の医薬組成物。 ３４．可塑剤とタンパク質の相対重量比が約０．０１：７〜約４：７である請求 の範囲第１または２項の何れか１項記載の医薬組成物。 ３５．組成物が約０．１ｋｇ／ｍｍ２〜約５０ｋｇ／ｍｍ２のたわみ度を有する 請求の範囲第１または２項の何れか１項記載の医薬組成物。 ３６．薬理学的作用物質が薬理学的作用物質（ａ）である請求の範囲第１または ２項の何れか１項に記載の医薬組成物を、そのような投与を必要とする患者に提 供することからなる薬理学的作用物質（ａ）の投与方法。 ３７．医薬組成物がその処置を提供し得る薬理学的作用物質を含有し、それが組 成物の治療的効果に寄与し得る充分量である請求の範囲第１または２項の何れか １項記載の医薬組成物を、そのような処置を必要とする患者に提供することから をる疾病の治療方法。 ３８．医薬組成物を患者の歯周嚢へ埋め込み製剤として提供する請求の範囲第３ ７項記載の方法。 ３９．医薬組成物の薬理学的作用物質が抗菌薬である請求の範囲第３８項記載の 方法。 ４０．疾患が歯周疾患であり、抗菌薬が歯周疾患の処置に有効である請求の範囲 第３９項記載の方法。