JPH045227A - 歯周疾患治療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明は、口に使用するための調整された放出のドラッ
グデリバリーシステムに関し、特に歯周ポケットに於い
て歯周疾患を治療するためのシステムに関する。

（発明の背景） 歯周疾、告は虫歯とともに歯の損失する最も重要な原因
である。細菌が歯周疾患の発生および進行の両方に直接
関連することはよく立証されている。

たとえば、ジェイ・スロックＪ、　５ｌｏｓ。

Ｓｕｂｇｉｎｇｉｖａｌ　Ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ　ａｎ
ｄ　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ　ＤｉｓｅａｓｅＪ、　Ｃ
ｌ１ｎ、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ　６．３１５（１９
７９）およびニス。

ニス、ツクランスキイＳ、　Ｓ、　５ｏｃｒａｎｓｋｙ
”　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｐｅｒｉｏｄｏ
ｎｔａｌ　Ｄｉｓｅａｓｅ”　ＰｒｅｓｅｎｔＳｔａｔ
ｕｓ　ａｎｄ　Ｆｕｔｕｒｅ　Ｃｏｎ５ｉｄｅｒａｔｉ
ｏｎｓ’　Ｊ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏ１４８．４９７（
１９７７）参照。これは、歯周疾患の治療における抗生
物質の広汎な使用時にテトラサイクリンの使用を導びい
た。というのは、−回または多数回の経口投与後に血液
中よりも歯肉液中においてかなり高レベルのテトラサイ
クリンが見出されたからである（ジェイ、エム、ゴート
ンら、Ｊ、　Ｍ、　Ｇｏｒｄｏｎ　ｅｔ　ａｌ−＋　”
　５ｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ａｓ５ａｙ　　ｆｏｒ　Ｍｅａ
ｓｕｒｉｎｇ　Ｔｅｔｒａａｙｃｌｉｎｅ　Ｌｅｖｅｌ
ｓ　ｉｎ　Ｇｉｎｇｉｖａｌ　ＣｒｅｖｉｃｅＦｌｕｉ
ｄ、”　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒ、　１７．１９３（１９８０）　、ジェ
イ、エム、ゴートンら、　”　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉ
ｏｎｓ　ｏｆ　Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　ｉｎ　Ｈ＋
＋ｍａｎ　　ＧｉｎｇｉｖａｌＦｌｕｉｄ　ａｆｔｅｒ
　Ｓｉｎｇｌｅ　Ｄｏｓｅｓ、”　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、Ｐ
ｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ、　８．１１７（１９８１）およ
びジエイ、エム、ゴートンら、”　Ｔｅｔｒａｃｙｃｌ
ｉｎｅ　：　Ｌｅｖｅｌｓ　Ａｃｈｉｅｖａｂｌｅｉｎ
　Ｇｉｎｇｉｖａｌ　Ｃｒｅｖｉｃｅ　Ｆｌｕｉｄ　ａ
ｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　Ｓｕｂ
ｇｉｎｇｉｖａｌ　Ｏｒｇａｎｉｓｍｓ、Ｐａｒｔ　１
．　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　Ｆｌｕｉｄ　ａｆｔ
ｅｒ　Ｒｅｐｅａｔｅｄ　Ｄｏｓｅｓ、”　Ｊ、　Ｐｅ
ｒｉｏｄｏｎｔｏｌ、５２．６０９（１９８１））。し
かしながら、代表的有効テトラサイタリン経口投与量１
ｇ／日／３０日は深刻な副作用をもたらす。投与量はこ
れらの副作用を避けるために１００倍少ない桁でなけれ
ばならないと評価されている。次いでより満足すべきア
プローチは、調整された放出装置を用いて抗生物質を局
所投与し必要な期間有効投与を維持することである。

薬剤は局所伝達されるため、有効な治療に対しより少な
い投与量で十分であり、有害な副作用が減少または除去
されうる。

口腔に現在使用される長い間継続しているドラッグデリ
バリ−システムは、広く２つの群に属する；トローチ、
パステルまたは錠剤であってこれは幾つかの方法で口内
粘膜に密着するもの、または薬品含有ストリップまたは
歯肉、歯もしくは口の他の内側表面に接する投与形態の
いずれかである。前者のカテゴリーの良い例は米国特許
第４、０３９．６５３号である。この特許は調剤上許容
されうる経口接着剤で被覆された持続放出性錠剤につい
て記載しており、これは口の上側角部に入れそして１２
時間まで持続する方法で臭い防止剤、局所麻酔剤または
他の薬品を放出することができる。

米国特許第４．２５０，１６３号には、水膨潤性および
粘膜密着性重合マトリックスを用いて口腔へ広い範囲の
医薬品を投与する方法が記載されており、これは錠剤、
粉末また顆粒の形でよくそして２．３時間の間有効であ
るものである。これらのおよび他の具体例たとえば米国
特許第４，２２６，８４８号、同第４，３６９，１７２
号および同第４，０５９，６８６号から明らかなように
、このようなトローチおよび錠剤は通常、何日間という
より何時間かの間有効であり、−ケ月続く治療コースで
は多数の錠剤の使用が必要になるであろう。さらに、こ
れらは、薬品が唾液または口内粘膜へ放出され、そして
歯周ポケットにはほとんど意味のない程度に入れ込むだ
けなので歯周疾患の治療に不適当である。ハソカルテー
プ、ストリップおよび形態は同じ不利益を受ける。たと
えば、米国特許第３，９７２，９９５号に開示されてい
るバッカル投与形態は、歯でくしやくしゃにしたりはず
したりしなければ、はぼ１時間だけは漏れることなく有
効であることが見出された。

これは口内治療用薬品を与える現存の方法の別の欠点を
際立たせる；これらは舌または歯により滑ったりまたは
移し変えられるかもしれず、多かれ少なかれ不快であり
、そしていくらかは正常な口の機能を妨げるであろう。

当該技術の最近の発展は、ある場合には調整された放出
配合物で、歯周ポケットに治療薬を直接伝達する方向を
示しでいる。ゴートンらは薬品を充てんポリマー中空繊
維の使用について記載している（ジエ仁エム、グソドソ
ンらＪ、　Ｍ、　Ｇｏｏｄｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、“Ｐ
ｅｒｉｏｄｏｎｔａｌＴｈｅｒａｐｙ　ｂｙ　Ｌｏｃａ
ｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　Ｔｅｔｒｏｃｙｃｌｉｎ
ｅＪ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ、　６．
８３（１９７９）、ジエイ。

リンデらＪ、　Ｌｉｎｄｈｅ　ｅｔ　ａｌ、、　”Ｌｏ
ｃａｌ　ＴｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅＤｅｌｉｖｅｒｙ　
Ｌｌｓｉｎｇ　Ｈｏｌｌｏｗ　Ｆｉｂｅｒ　Ｄｅｖｉｃ
ｅｓ　１ｎＰｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｙ　
、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ６．１
４１（１９７９）およびアール、エル、ダンらＲ，Ｌ。

Ｄｕｎｎ　ｅｔ　ａｌ、、　”Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ　
Ｆｉｂｅｒｓ　ｆｏｒ　ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｅｌｉ
ｖｅｒｙ　ｏｆ　Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　、　Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎ１ｎｔｈ　Ｉｎｔ。

Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒ
ｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ　ＢｉｏａｃｔｉｖｅＭａｔｅｒｉ
ａｌｓ、　Ｆｔ、　Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、　Ｆｌ、、
　７月、　（１９８２））　。

この装置は、歯の周囲に結ばれ、歯肉の端より下方へ穏
やかに押して歯周ポケット内に位置させ、そして−週間
以上の長期間にわたって歯周ポケット１つに対し１日に
付きテトラサイクリン２．５μｇの有効投与量を伝達し
うるものである。同様の結果が、コベントリイとニュー
マンにより　（ジエイ、コベントリイ　Ｊ、　Ｃｏｖｅ
ｎｔｒｙおよびエイチ。

エフ。二ｊＬ”’−マンＨ，Ｎ、　Ｎｅｗｍａｎ、　”
ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＵｓｅ　　ｏｆ　　ａ　　Ｓ
ｌｏｗ　　Ｒｅ１ｅａｓｅ　　Ｄｅｖｉｃｅ　　ｅｍｐ
ｌｏｙｉｎｇＣｈｌｏｒｈｅｘｉｄｊｎｅ　Ｇｌｕｃｏ
ｎａｔｅ　ｉｎ　Ａｒｅａｒ　ｏｆ　ＡｃｕｔｅＰｅｒ
ｉｏｄｏｎｔａｌ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　　％　
Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ。

９．１２９（１９８２））およびアディら（エム、アデ
ィらＭ、　Ａｄｄｙ　ｅｔ　ａｌ、　　”Ｔｈｅ　Ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒ。

Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｃｒｙｌｉｃ　５ｔｒ
ｉｐｓ　ａｎｄ　ＤｉａｌｙｓｉｓＴｕｂｉｎｇ　ｆｏ
ｒ　Ｌｏｃａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　、　
Ｊ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ。

５３．６９３　（１９８２）　）のアクリル酸ストリッ
プ１ｍ以上を用いて、シクロへキシジン、テトラサイク
リンまたはメトロニダゾールで含浸し、これをピンセン
トで歯周ポケットへ挿入することから得られる。

このようなメトロニダゾールで含浸したエチルセルロー
スから形成されたストリップは米国特許第４．５６８，
５３８号においてレスチエＬｏｅｓｃｈｅにより記載さ
れている。別のストリップ、特有の弾性および粘度の水
溶性ポリマーを使用したものは、スズキら５ｕｚｕｋｉ
　ｅｔ　ａｌ、、による米国特許第４，５６９．８３７
号に記載されている。これらの装置は、−週間またはそ
れ以上の期間適当な薬品を施与することができるとはい
え、これらは、使用するのが難しく時間がかかりそＬ７
で正常な口の機能の間に患者によりはずされうるため広
く使用するには不適当である。

米国特許出願第８５６，９６１号は本発明の係属である
が、これは正常な口の機能をどのような方法でも妨害す
ることなく延長された期間歯周ポケットに抗生物質また
は他の薬品を伝達しうる新規な調整された放出システム
を提供している。

本発明は、歯周疾患および他の歯肉または口内障害の治
療に有効な一連の薬剤の調整された伝達を提供するもの
である。

（発明の解決すべき問題点） 本発明は、歯周ポケットに置くことのできる調整された
放出ドラッグデリバリ−システムである・システムは特
に歯周疾患の抑制および治療に有効であるが、しかしこ
れはまた術後の痛み、炎症または出血のための患部にお
ける調整された伝達、または口腔の他の局所疾患もしく
は口の症状が明らかな全身病の治療にも使用されうる。

システムは、多くの薬品の有効治療投与量で相当する経
口投与量より一層または二桁分少ないことがわかってお
りこれにより抗生物質、抗炎症剤または他の有効薬品の
長期間経口伝達に伴なう副作用のすべてまたは多くを避
けるという全身的治療上重要な利点をもたらす。このシ
ステムは、調剤上許容されうる担体基剤中に懸濁した微
粒子または微小カプセル（以後、微粒子という）からな
る。微粒子は１０〜５００μ径であり、速度調整ポリマ
ーマトリックス内部に分散されたまたはカプセルに封入
された有効成分からなる。この微粒子／担体システムは
、これまで公知の歯周疾患治療に使用される調整された
放出システムよりもすぐれた改善がある。液状担体基剤
のため、および小さな微粒子径のために、このシステム
は深くて狭くて複雑な歯周ポケットを通って浸透するこ
とができる。

対照的に、固体ストリップ、繊維または他の比較的大き
な投与形態は歯肉端部に隣接する領域に置くことに限定
され、ここでは治療効果は低くそしてより一層除去され
やすい。

本明細書の微粒子は、十分に確立された様々な技術たと
えば溶媒蒸発、コアセルヘーションまたは噴霧乾燥によ
り作られる。活性剤は消毒薬、抗生物質、抗炎症剤、局
所麻酔剤、組織成長促進剤および組織分解阻害剤等から
選択されうる。このシステムはまたカルシウムやフン化
物のような簡単な予防薬をカプセルに充てんするのに使
用されうる。ポリマーマトリックスは一連の医学的に適
する物質から選択されそして含まれる薬品の必要な放出
速度を提供するために変えられる。薬品放出メカニズム
は、無傷ポリマーを介した薬品の拡散、ポリマーマトリ
ックスの漸次浸蝕または細孔からの薬剤滲出による。生
物分解性ポリマーを使用する実施態様は微粒子寿命を制
限しそして歯周ポケットにおける延長した微粒子捕捉を
予防する。

担体基剤は水溶液、ペーストまたはゲルである。

−ａに、必要とされる特性は、調剤上許容されうる（非
毒性および非アレルギー性）もので、歯周ポケットにお
ける良好な密着を促進し、そして含まれる活性剤に対し
高い透過性を有するべきものである。本発明の好ましい
実施態様は熱的ゲル化ポリマーたとえばＢＡＳＦ社、ワ
ンアンドツトからのＰｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ　１２７を使
用する。水溶液において、このポリマーは室温で易流動
性液体であるが、しかし３０℃以上で直ちにゲル化する
。本発明の実施態様は一般に、注入器および針を用いて
歯周ポケットまたは他の所望部位に置かれる。このシス
テムは、２．３時間から多数日の期間、所望の薬剤を放
出するように仕上げられる。

本発明の目的は、歯周ポケットまたは口腔内の他の部位
へ延長した期間薬品または他の活性剤を伝達するための
調整された放出システムを提供するものである。

本発明の他の目的は、歯周ポケットにおいて自己保持し
ている調整された放出ドラッグデリバリ−システムを提
供するものである。

本発明の他の目的は、歯周ポケットのすみまで浸み込む
調整された放出ドラッグデリバリ−システムを提供する
ものである。

本発明の他の目的は、通常の口部機能を妨害することな
く、そして患者により容易に除去されない歯周ポケット
または口腔用の調整された放出ドラッグデリバリ−シス
テムを提供するものである。

本発明の他の目的は、ドラッグデリバリ−がポリマーマ
トリックスを通って拡散により調整される。歯周ポケッ
ト、歯肉溝または他の極限化した口内部位において使用
されるための調整された放出ドラッグデリバリ−システ
ムを提供するものである。

本発明の他の目的は、ドラッグデリバリ−がポリマーマ
トリックスの浸蝕により調整される。歯周ポケット、歯
肉溝または他の局在化した口内部位に使用するための調
整された放出ドラッグデリバリ−システムを提供するも
のである。

本発明の他の目的は、ドラッグデリバリ−がマトリック
ス内の孔から滲出することにより調整される。歯周ポケ
ット、歯肉溝または他の局在化した口内部位に使用する
ための調整された放出ドラッグデリバリ−システムを提
供するものである。

本発明の他の目的は、歯周ポケット、歯肉溝または他の
局在化した口内部位において消毒薬を施与するための調
整された放出ドラッグデリバリーシステムを提供するも
のである。

本発明の他の目的は、歯周ポケット、歯肉溝または他の
局在化した口内部位において抗生物質を施与するための
調整された放出ドラングデリハリーシステムを提供する
ものである。

本発明の他の目的は、歯周ポケット、歯肉溝または他の
局在化した口内部位において麻酔薬を施与するための調
整された放出ドラッグデリバリーシステムを提供するも
のである。

本発明の他の目的は、歯周ポケット、歯肉溝または他の
局在化した口内部位において抗炎症剤を施与するための
調整された放出ドラッグデリバリ−システムを提供する
ものである。

本発明の他の目的は、歯周ポケット、歯肉溝または他の
局在化した口内部位において組織増殖促進剤を施与する
ための調整された放出ドラッグデリバリーシステムを提
供するものである。

本発明の他の目的は、歯周ポケット、歯肉溝または他の
局在化した口内部位において組織分解阻害剤を施与する
ための調整された放出ドラッグデリバリーシステムを提
供するものである。

本発明の他の目的は、歯周ポケット、歯肉溝または他の
局在化した口内部位においてミネラルを施与するための
調整された放出ドラッグデリバリーシステムを提供する
ものである。

本発明の他の目的および利点は以下の記載から明らかで
あろう。

ここにおいて使用される“活性剤”は、選択された使用
環境において施与された場合、予定された有益で有効な
結果を生ずる物質の化合物または組成物を広く含む。

ここで使用される“薬品（ドラッグ）”とは、投与部位
として局限化された効果を生ずるかまたは投与部位から
離れた部位において全身効果を生ずるための生理学的ま
たは薬理学的活性物質を広く含むものである。

歯周疾患は、歯周組織を冒す多数の疾患に対する−船釣
用語である。これらの疾患は、炎症、出血、歯肉溝から
の膿の浸出、歯周ポケットを形成する溝の深長化、組織
障害、結合組織の損失、歯槽骨の損失、および最終的に
歯のゆるみおよび損失を含む一連の症状により特徴ずけ
られる。歯周疾患の第一の原因は、今では歯肉端以下の
歯表面上に形成するプラークの細菌感染であると思われ
ている。

歯周疾患の現在の治療は、プラークおよび歯石を除く専
門的クリーニング、口内消毒薬の使用、局所または全身
的抗生物質治療および様々な外科的手段を含む。

本発明のシステムは、これらの型の治療と関連して使用
される一連の薬品および薬剤の延長され調整された施与
に有効である。幾つかの例は次のようである： ａ）　ミネラルおよびイオンたとえばカルシウムまたは
フッ化物の延長された予防的投与、ｂ）局所消毒に対す
る延長され調整された暴露、このシステムで使用される
好ましい消毒薬は、クロルヘキシジンおよびヨウ化チヘ
ソニウム、クロルヘキシジンと同様の活性を有しそして
唾液ｐＨにてプラーク、滲出物または可変物の存在下で
有効な薬剤を含む。

Ｃ）　調整された抗生物質治療。本発明のシステムは、
歯１本当りの有効投与量が相当する経口投与量より１０
０倍少ムレかまたは未満であるという点で全身抗生物質
治療よりもすぐれた利点を提供する。したがって、長期
抗生物質治療に伴なう有害な副作用をできるだけ少なく
するかまたは完全に排除する。本発明のシステムに用い
られる好ましい抗生物質は次のものであるニアミノグリ
コシドたとえばネオマイシン、ゲンタマイシン、カナマ
イシン、トブラマイシン、ネチルミシン、シソミシン、
アミ力マイシン、これらの硫酸塩または他の誘導体。

マクロランドたえとばエリスロマイシン、その塩および
他の誘導体、スピラマイシン、ジョサマイシンまたはミ
オカルイシン。

ペニシリンたとえばアンピシリン、アンピシリン等。

セファロスポリンたとえばセファクロール、セファドロ
キシル、セファゾリン、セフオペラゾン、セフオニシト
、セファロチン、フセアレキシン、セフオニシト セフトリアクソン。

ｄ）手術前または後に、または他の口内痛覚を治療する
ための麻酔剤／沈痛側伝達。好ましい薬剤はアミド型局
所麻酔剤たとえばりドカイン、メピバカイン、ビロカイ
ン、ブピハカイン、プリロカイン、エチドカインまたは
他の広く使用される麻酔剤たとえばプロカイン。

ｅ）非ステロイド系抗炎症剤の局所調整伝達。抗生物質
で示したような、比較的少量の投与量、それに伴なうよ
り少ない副作用が本発明で可能にある。特に好ましい薬
品はケトロラ・ツク、ナプロキセン、ジクロフェナック
ナトリウムおよびフルルビプロフェンである。

コラーゲンは結合組織および骨マトリックスで見られる
繊維状タンパク質である。進行した歯周疾患はコラーゲ
ンの分解とその結果として結合組織および骨の損失によ
り特徴ずけられる。コラ−ゲナーゼおよび他のコラーゲ
ン分解酵素の活性はこの効果に責任があるということが
わかった。しかしながら、コラーゲン攻撃プロテアーゼ
に対し活性を有する入手可能な多数の薬剤がある。たと
えば、米国特許筒４．７３５．９４５号（参考としてこ
こに編入）には、コラ−ゲナーゼ活性阻害におけるサン
ギナリンおよびサンギナリンプソイドエタル−トの有効
性について記載゛しである。一般にテトラサイクリンは
同様な効果を示す。ヨーロッパ特許出願第四１９５，９
０６号、ｐ、２Ｏ−２２（参考としてここに編入）には
抗生物質活性を有さない（デジメチルアミノテトラサイ
タリンおよび）他のテトラサイクリンであって、抗コラ
ゲナーゼ剤として有用なものが記載されている。本発明
は、このような抗コラーゲン分解酵素剤を伝達するため
の新規な調整された放出システムを提供するものである
。

最近、ポリペプチドミトゲン成長因子の助けで歯周結合
Ｍｉ織の再成長および回復が促進されることもわかった
。たとえば、グイ。ビイ、テラツバ（Ｖ、　Ｐ、　Ｔｅ
ｒｒａｎｏｖａ）ら、”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ　
ＭｅｄｉａｔｅｄＰｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ　Ｒｅｇｅｎ
ｅｒａｔｉｏｎ　　、　Ｊ、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔ、　
Ｒｅｓ。

２２、ｐ２４８−２５１　　（ここに参考として編入）
を参照。本発明のシステムは、適当な成長阻子をカプセ
ルに封入し、そして放出するように企画されており、こ
れらに非限定的に、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ヒト血小
板由来ＴＧＦ−Ｂ、内皮細胞成長因子（ＥＣＧＦ）　、
胸腺細胞活性化因子たとえば線維芽細胞由来ＴＡＦ、血
小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）　、線維芽細胞成長因子
（ＦＧＦ）、フィブロネクチンまたはラミニンが含まれ
る。

このシステムは、調荊上許容されうる担体中に懸濁した
１０〜５００μ径の複数個の微粒子または微小カプセル
からなる。この文脈で微小カプセルは、活性剤の簡単な
貯蔵部が膜外皮により囲まれた貯蔵システムとして定義
される；微粒子は小さな一体式物体であり活性剤はライ
ダムに粒子マトリックス中に分散している。多くの実際
的配合物はこれらの２つの定義に属する；たとえは微小
カプセルはしばしば微小カプセル封入方法の間に凝集し
、一方微粒子システムに含まれる活性剤粒子の径は微粒
子自体の径と同じ桁であることがしばしばである。以下
の検討において、“微粒子”とは微粒子、微小カプセル
または中間体のいずれかの形態を意味するものと定義さ
れる。微粒子調製のための様々な物理的および化学的方
法は過去２０年にわたって発展し、技術は非常によく確
立されそして非常によく実証されている。たとえば、パ
トリソク　ビー、ディアジイＰａｔｒｉｃｋ　Ｂ、　Ｄ
ｅａｓｙＭｉｃｒｏｅｎｃｏｐｓｕｌａｔｉｏｎ　ａｎ
ｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｄｒａｇ　Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ。

マルセル　ブツセ−社Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉ
ｎＣ＋−二ｊＬ−ヨーク、１９８４参照。より重要な方
法が以下に記載され、そして所望の実施態様の化学的お
よび物理的特性にしたがってこれらのいずれでも微粒子
調製に使用される。

コアセルベーションは第一の微小カプセル封入技術であ
りそして今でも最も広く使用されているものの一つであ
る。コアセルベーションは通常四つの工程を含む。第一
は、活性剤の分散剤または乳化剤をポリマー水溶液中で
調製する。第二に、ポリマーを幾つかの手段によりゆっ
くり沈澱させる；非溶媒の添加、冷却、ｐＨもしくはイ
オン強度の変化、またはたとえば不相溶性ポリマー溶液
の添加。これらの条件下で、はとんどのポリマーが最初
に高度に膨潤した液体ポリマー層として沈澱し、この現
象はコアセルベーションとして公知である。沈澱の間、
液層は分散した活性剤小滴を被覆する。最後に、このよ
うにして形成した微粒子を溶媒／非溶媒混合物から分離
し、乾燥し、異なった径のフラクションに篩別する。は
とんどの工業用コアセルベーション法はゼラチン水溶液
および他の水溶性ポリマーを使用しそして有機溶媒中に
溶解した疎水性の水不溶性薬剤をカプセルに封入するこ
とができるだけである。しかしながら、この方法は、有
機溶媒可溶性ポリマーを水溶液に溶解した有機溶媒不溶
性活性側とともに使用することにより転化させられる。

多くの薬剤は少なくとも中程度に水溶性のため、これに
よりこの方法が微小カプセルに詰めた薬を作るのに適す
るようになる。たとえばエチルセルロースはアスピリン
、インドメタシン、パラセタモール、テオフィリンおよ
びとりわけビタミンを含む微粒子を作るために使用され
てきた。コアセルベーション技術の主な欠点は、粒子径
および壁厚が大きく変化するため、−様な特性を有する
粒子を作るためにかなり技術が必要であることである。

界面重合は、各々異なった不混和性液体である２つの反
応性七ツマ−を接触させると生じる。モノマーは２つの
溶液の界面でのみ反応することができ、ここでポリマー
フィルムが形成する。一つの溶液を他に分散させた場合
、形成されたポリマーフィルムが分散層をカプセルに封
入する。この方法は様々な実際的問題のために市販の調
合薬の調製には広くは使用されていない：残存する未反
応モノマーの毒性、千ツマ−との反応の結果としての薬
品劣化、含有活性剤へのカプセル封入ポリマーの高い透
過性、作られたカプセルの脆性およびとりわけ粒子の非
−生物分解性。しかしながら広範囲のリサーチ作業が酵
素のような高分子量生物学的材料のポリアミドによる被
覆において行なわれてきており、そして最近マクギニテ
ィらＭｃＧｉｎｉｔｙ　ｅｔ　ａｌ、、は首尾よくこの
技術によりナイロン被覆粒子中にカフェイン、サリチル
酸ナトリウム、テオフィリンおよび他の薬品をカプセル
化した（ジェイ、ダブリュ、マクギニティら、”　Ｉｎ
ｆｌｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｍａｉｒｉｃｅｓ　ｏｎ　ｎ
ｙｌｏｎ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄｐｈａｒａ＋ａｃ
ｅｕｔｉｃａｌｓ、”　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、
　７０．３７２−３７５　　（１９８１））。

溶媒蒸発は水溶性薬品をカプセルに封入するのに適する
別の技術である。最初に、ポリマーマトリックス材料を
有機溶媒中に溶解する。水に溶かした活性剤を加え乳化
すると油中水型エマルジョンが作られる。このエマルジ
ョンを水溶液中で再乳化すると水中油中水型エマルジョ
ンが形成する。

この最終水溶液は通常ゼラチンのようなポリマーを含み
凝集を防止する。次いで減圧下に溶媒を除くと粒子に対
し硬質外壁を形成する。疎水性薬剤はまた溶媒蒸発によ
っても調製されるが、しかしこの場合薬剤の水中油型エ
マルジョンを最初に調製するという変法を行なう。この
方法は、たとえばワキャマら−ａｋｉｙａｍａ　ｅｔ　
ａｌ、、により使用されてブタムベン、テトラカインお
よびジブカインの微粒子に調製しここで使用されるポリ
マー材料は塩化メチレン、酢酸メチレンまたは酢酸エチ
ル溶液中のポリ乳酸であった（エーヌ、ワキャマら、”
　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｅｖａｋｕａｔｉ
ｏｎ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｏｆＰｏｌｙｌａｃｔｉｃ　
ａｃｉｄ　ｌｌｌ１ｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　ｃｏｎｔａ
ｉｍｉｎｇ　１ａｃａｌａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ　、
　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　　２９．３
３６３６８　　（１９８１））、最近、コジマらＫｏｊ
　ｉｍａｅｔ　ａｌ、は溶媒蒸発技術を用いてポリカー
ボネート微小球に様々な局所麻酔薬を包含した：持続し
た薬品放出時間が数百時間であっという結果であった（
ＣｈｅｌＩｌ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３２．２
７９５−２８０２　（１９８２））。

最後に多数の簡単な物理的技術を使用して微粒子を調製
することができ、たとえば噴霧乾燥が食品または調剤香
料の調製に広く使用されている。

噴霧乾燥した粒子はしかしながら、粒子が不均一な傾向
であり被覆孔が活性剤を調整された放出適用に対し早過
ぎる分散にさせるため、薬剤調製のためにはあまり満足
できない。しかしなからペニシリンの幾つかはこの方法
でエチルセルロース中に微小カプセル封入されてきた。

たとえば米国特許第４，０１６，２５４号（１９７７年
４月）参照せよ。

選択されるポリマーマトリックス材料は、調剤上許容さ
れうるちので、様々な適する溶媒に可溶性であり、そし
て活性剤の放出速度を必要に応し仕上げさせうるように
異なった等級で利用可能である。一般に、生物分解性ポ
リマーは、これが歯周ポケット中で粒子の長期捕捉に伴
なう潜在的問題を避けるために、必ずというわけではな
いが好ましい。医薬品または薬剤がポリマー物質から放
出されうる幾つかの機構がある。これらは三つの広いカ
テゴリーに分けることができる：拡散、浸食および滲出
である。実際的微粒子システムにおいて薬品放出がしば
しばこれら機構の２つまたは３つすべての組合せによっ
て生ずることはいえ、各々の面および利点をここで別々
に検討する。

拡散−調整システムは、完全中ポリマーを介して放出さ
れるべき物質が周囲の環境へ透過することにより操作す
る。システム形態は、ポリマーマトリックス中に均一に
分散した放出されるべき薬剤との一体型またはポリマー
物質の殻に囲まれた薬剤を有する貯蔵型のいずれかであ
る。いずれの場合もポリマーを介して薬剤透過速度は、
ポリマーにおける薬剤の拡散係数、ポリマーにおける薬
剤の溶解性およびシステムの形態にしたがう。拡散係数
および溶解度に影響を与える因子、ならびに分子量、分
子の大きさおよび薬品融点の関係は、Ｃｏｎｔｒｏｌｌ
ｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌ
ｙ　ＡｃｔｉｒｅＡｇｅｎｔｓ、第２章、ｐ２２−３６
　（ここに参考として編入）で詳細に検討される。一般
に、拡散−調整放出は、多くの標準的薬品および薬剤た
とえば上述した抗生物質、麻酔薬または消毒薬に対する
好ましい薬品放出機構である。以下の実施例から明らか
なように、薬品／ポリマーの組合せおよび装置形態は必
要な時間に必要な治療投与量を得られるように仕上げる
ことができる。生物分解性拡散調整システムに使用する
のに特に好ましいポリマーは、乳酸−グリコール酸コポ
リマーである。

これらはたとえば縫合および埋込のような医薬用途に使
用する広範囲な歴史を有する。これらはまたカプセル充
てん薬品の他の内容物にも使用される。たとえば、シエ
ソターストロームリＳｅｔｔｅｒｓｔｒｏｍ　ｅｔ　ａ
ｌ、、　Ｐｏｌｙｍ、　Ｍａｔｅｒ、　Ｓｃｉ、　Ｅｎ
ｇ、。

５３．６２０−６２６　　（１９８５）は、傷口に対す
る局所適用のためポリ　（ＤＬ−ラクチド−コグリコリ
ド）に微小カプセル封入したアンピシリンの使用を記載
している；抗生物質のを効レベルは少なくとも１４日間
傷口部位で検出されうる。

乳酸−グリコール酸コポリマーは２．３週間の期間にわ
たって無害の分解物へ分解する。乳酸およびグリコール
酸のほぼ等割合のコポリマーは乳酸またはグリコール酸
のいずれかが主であるものより早く分解する。本発明シ
ステムで使用される他の好ましい生物分解性ポリマーは
ポリカプロラクトン、ポリオルトエステルまたはポリア
セタールであり、このすべてはドラッグデリバリ−シス
テム用の生物分解性マトリックスとしてまたはこれらの
様々な材料のコポリマーとして使用された。

非生物分解性ポリマーを含む具体例は当該技術で公知の
非常に沢山のポリマーから作られ、これには非限定的に
ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリスチレン、ポリ
ウレタン、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニ
ル、酢酸セルロース、エチルセルロース、酢酸ビニルエ
チレン、ならびにこれらの様々な誘導体およびコポリマ
ーが含まれる。

一般に、最大吸水率０〜１０重量％を有する上述のポリ
マーを介した有用拡散速度は分子量２００〜３００未満
の薬品に限定される。この分子量の上述の薬品、たとえ
ばマクロライド、セファロスポリン、ペニシリンおよび
プロティンならびにポリペプチド薬品について、拡散速
度は有用であるには遅すぎる。この場合、高度に水和化
した親水性ポリマーから作られた微粒子を使用すること
ができる。これらのポリマーは一般に２０−８０重量％
水を吸収し、結果として十分に大きな分子の拡散速度は
比較的高い。ヒドロキシエチルメタクリレートおよび関
連ポリマー、ポリアクリル酸コポリマー、ゼラチン、デ
ンプン、架橋したポリビニルアルコール、架橋したポリ
アミノ酸およびポリアクリルアミドがこのタイプの材料
のすべての例である。

固形微小球からの薬品放出の理論は、ヒグチＨｉｇｕｃ
ｈｉにより発展された（ティ、ヒグチ、Ｔ。

Ｈｉｇｕｃｈｉ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｖ、　Ｓｃｉ、　　
５２．１１４５　（１９６３））。

放出は次の式により調整される （　Ｍ　ｔ　／　Ｍ　ｏｏは半径ｒ０の粒子からｔ時間
後に放出される全薬品の部分である。）。マトリ・ノク
スにおける薬品透過性はＰであり薬品充てん量はＣ０で
ある。この式は、選択された具体例のための所望投与レ
ベルおよび放出速度が得られるように微粒子径および薬
品充てん量を仕上げるために使用される。

ポリペプチド、または他の大きいもしくは不安定な巨大
分子もしくは生物学的材料が施与されるべきものである
場合、分子は無傷のポリマー相を介して拡散により透過
するには大き過ぎるかまたは不安定過ぎる。それゆえ、
高分子量物質を伝達するために、浸蝕調整により作動す
るシステムを利用することが必要であるかまたは好まし
い。浸蝕調整システムは通常一体型を有する；換言すれ
ば、活性剤は均一にポリマーマトリックス内に分散する
。薬剤はほとんど意味のある程にはポリマーを介して拡
散せず、したがって周囲の材料が分解して検出されるま
でマトリ・ノクス中にほとんど固定されている。調整さ
れた放出浸蝕−調整システムは拡散調整システムより設
計するのが一層困難である；それでもタンパク質または
他の巨大分子が施与されるべきものである場合これらは
有用である。多くの生物分解性物質は、ポリマー内の不
安定結合の加水分解により均質に分解する；したがって
これらの放出パターンは、わずかな量の薬品が放出する
初期期間とそれに続くマトリックス熔解と同時に非常に
迅速に薬品放出が増加する期間により特徴ずけられる。

このタイプのパターンは調整よりむしろ延長された放出
システムを表わす。薬剤を安定してゆっくり放出しうる
調整された放出微粒子を設計するために、したがって、
粒子の分解が表面現象として生で、このため薬剤はマト
リックスの進行的“殻”が浸蝕されると放出する。本発
明のこのシステムに使用するのに適する好ましいポリマ
ーは表面分解機構により分解するものであり、たとえば
特定のポリ無水物およびポリ酸である。

ポリ無水物は二工程により浸蝕される：ポリ酸は次の機
構にしたがって溶解する：ＯＯＨ 溶解得度は周囲の雰囲気のｐＨにしたがう。特に好まし
くは、マレイン酸無水物／メチルビニルエステルコポリ
マーをベースとする酸または無水物である。無水物は、
以下のように適当なアルコールで開環することにより親
木基を変化する半エステルへ転化される： 水不溶性 水不溶性 水溶性 （式中、Ｒは−ＣＨｚ　、ＣｚＨｓ、　Ｃ３Ｈ１１等を
表わす。））。

このタイプのポリマーは、これらの表面浸蝕特性が良好
な一定の放出速度に導びくために生物分解性薬品分散の
ためのマトリックスとして使用された（たとえば、ジェ
イ、ヘラ−らＪ、　Ｈｅ１ｌｅｒｅｔ　ａｌ、、　”Ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｄｍｇ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｂｙ　
ＰｏｌｙｍｅｒＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、　１．　Ｐａ
ｒｔｉａｌ　ｅｓｔｅｒｓ　ｏｆ　ＭａｌｅｉｃＡｎｈ
ｙｄｒｉｄｅ　　Ｃｏｐｏｌｙ＊ｅｒｓ；　　Ｐｒｏｐ
ｅｒｔｉｅｓ　　ａｎｄ　　Ｔｈｅｏｒｙ　　。

Ｊ、　Ａｐｐ　Ｐｏ１ｍ、　Ｓｃｉ、　　２２．１９９
１　　（１９７Ｂ））。

これらのポリマーはエタノールまたは他の簡単な溶媒に
容易に溶解し、したがってより攻撃的な溶媒により損傷
されうる大き（不安定な生物分子を含むマトリックスを
調製するのに使用されうる。

浸蝕速度はエステル基の大きさを調節することにより仕
上げられる；エステル基が小さくなると、浸蝕がより速
くなる。浸蝕−調整システムを作るのに使用されうる他
のポリマーはα−シアノアクリレート、たとえばメチル
、エチルまたはこれより高級なアルキルシアノアクリレ
ートを含む。これらのポリマーは外科用接着剤として使
用され、そしてメチル、エチルおよびブチルシアノアク
リレートの微粒子配合物が公知である。

微粒子から調節可能に放出されうる薬剤の第三の機構は
簡単な滲出である。この場合、ポリマーマトリックスは
非−生物分解性であるかまたは薬剤を供給し尽した後で
生物分解性である。微粒子は、施与されるべき薬剤が不
溶性でそしてポリマー内に薬剤粒子が接触する網状構造
を作るのに十分な充てん量の活性剤を分散してなるポリ
マーからなる。粒子表面にて薬剤が歯肉液により滲出さ
れるので、細孔の浸透する網状構造が作られ、そして薬
剤の溶解およびこれらの孔を通して薬剤流出により薬剤
の伝達がさらに進行する。実際、名目上の拡散−または
浸蝕−調整一体型分散体においてさえ、固形薬品充りん
量が約１５容量％以上である場合、この細孔−創作効果
で生じ、少なくとも薬品放出の一部はこのやり方であろ
う。このタイプのシステムはまた、成長因子や不溶性で
ポリマーマトリックスを介して拡散しない他の大きな分
子の伝達にも有効である。多くのポリマー／薬剤の組合
せが可能であるが、しかし選択されるポリマーは施与さ
れるべき薬剤を攻撃しないであろう溶媒に可溶であるべ
きである。一般に、この特徴を条件としてすでに上記し
たポリマーのいずれも使用できうる。たとえば、米国特
許第　　４゜３９Ｌ７９７号に記載されたように、エチ
レン酢酸ビニルが様々な酵素に対するマトリックスとし
て使用された。

微粒子の径は１０〜５００μに制限される。

様な特性を有する非常に小さい粒子は調製するのが難し
く、これらは歯周ポケットから容易に洗い出される。５
００μ以上の粒子は標準的な注入器と針で伝達するには
大き過ぎ、歯肉膜に対し不快であるかまたは刺激する。

微粒子を含有するのに使用される担体基剤は幾つかの要
求と合致しなければならない。第一に、これは生物適合
性、非毒性および非アレルギー性でなければならない。

第二に、当該薬品に対し低い溶解性であるが、しかし高
い浸透性である。低溶解性は使用前に微粒子からの薬品
の滲出を最小限にするために好ましい。これに代わり、
微粒子に含まれる活性剤はまた担体基剤へ慎重に混入さ
れてもよい。これは粒子からの薬剤損失を防止しこのシ
ステムを配置するとできるだけで早（患者へ薬剤の投与
開始を提供することの両方を行なう。

高浸透性は、薬剤を微粒子から粘膜ヘラまく導びくため
に必要である。第三に、担体基剤は歯周ポケットにおけ
る微粒子の良好な接着性を促進するものであり、最後に
これは意図する使用のために適当な粘度を有するもので
ある。医学上許容されうる基剤の選択は非常に広く、と
りわけ水、水溶液、シロップ、アルコール、グリセリン
、鉱油、植物油、合成粘液様物質たとえばポリビニルア
ルコール、カルボキシメチルセルロース等を含む。

言及されうる別の例は、スズキらが米国特許第４．５６
９，８３７号第４８９〜２１行に記載している水溶性ポ
リマーである。簡単な塩水および同様の水溶液が使用可
能であるが、しかし歯周ポケットから洗い出されるのが
早過ぎる。好ましい代用物は濃い粘性基剤の１つ、たと
えばカルボキシメチルセルロースである。一般に、基剤
がより粘性であると、歯周ポケットにおける密着がより
良好になる；しかしながら高粘性側は注入器および針を
用いて挿入するのが困難で、したがってボケ７）から有
効な程度まで広がらないことがある。特に好まし形態は
熱ゲル化ポリマーたとえばタレザノウスキＫｒｅｚａｎ
ｏｗｓｋｉにより米国特許第４，１８８，３７３号に記
載されたこれらのビヒクルである。ＢＡＳ　Ｆ社にュー
ジャージイ、パーシパニイ、ワイアンドソト）から市販
されているプルロニック０シリーズ、ポリオキシプロピ
レン−ポリオキシエチレンコポリマーが幾つかの適当な
例を含む。これらのポリマーは多くの汎用されている調
剤物質と適合性であり、医用にＦＤＡより支持されてい
る。

プルロニックシリーズはある範囲の分子量と組成で得ら
れる；すなわち、基剤配合物は本発明の環境において最
適性能となるように仕上げられる。

濃度２０−４０重量％のプルロニックＦ１２７水溶液は
冷蔵庫または室温で易流動性液体であるが、しかし３０
℃以上で直ちにゲル化する。これらの溶液は、注入器／
針を用いた方法により伝達するのが容易であるが、しか
し−度歯周ポケットに入ると迅速に良好な密着性および
持続像のために必要な粘度となる。すなわちこれらの溶
液は特に本発明の関係において好ましい。場合により、
自己ゲル化製剤たとえばカスラプスキイＣａｓ　１ａｖ
ｓｋｙらにより米国特許第４，５６３，３５１号に記載
されているものが担体基剤に使用されうる。

本発明システムは、歯周疾患に伴なう種々の症状治療の
ために歯周ポケットへ挿入するのに特に価値がある。し
かしながら本発明範囲はまた他の口内障害に伴なう感染
症、痛み、炎症等を治療するための本発明用途を包含す
ることも意図する。

非限定的に、このシステムは予防薬施与のために健康な
溝に使用し、歯槽炎とそれに続く抜歯を治療するために
腔に使用し、そして手術または他の原因から生ずる障害
または傷に使用する。

実施例１ ポリカーボネートを使用して溶媒蒸発法により微粒子を
作った。使用した薬品はテトラサイクリン遊離塩基（Ｔ
ＦＢ）であった。水層をＴＦＢで飽和した後、微粒子調
製を行なった。この方法で粒子形成の間ＴＦＢの水層へ
の移行を最小限にし、そして使用するＴＦＢの７０〜１
００％をカプセル化することができた。塩化メチレン中
に溶解した公知量のＴＦＢおよびポリカーボネートを、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および３ｐｐｍｎオク
タツールを含む水層へ加えた。ＰＶＡは乳化剤でありｎ
−オクタツールは消泡剤である。溶液を連続して攪拌し
、空気をその上に通過させた。

塩化メチレンを蒸発すると、乳剤小滴が固化した。

このように形成された微粒子を水溶液から分離し、乾燥
し、篩にかけると３つの径のフラクションが得られた；
５０−１１０ミクロン、１１０−２１０ミクロンおよび
２１０−５００ミクロン。インビトロ薬剤放出速度は塩
水溶液（０，９％ＮａＣｌ　）に微粒子の公知量を分散
することにより測定された。

分散液を攪拌しそして３７℃の温度に保持した。

サンプルを定期滴に除きそして希釈し、ＵＶ分光光度計
で抗生物質濃度を測定した。微粒子の全テトラサイクリ
ン含有率は、公知量の微粒子を溶解しそして抗生物質濃
度を測定することにより同様の方法で測定された。溶液
中のマトリックスポリマーの存在はＵＶ測定を妨害しな
い。代表的結果を第１図の上側曲線で示す。初期放出速
度は高く、次いで２５時間以上の時点で減るまで全く安
定している。１８〜３５重量％の薬品袋てん量が使用さ
れた。予想外に、３つの径のフラクションに対する放出
曲線は密接に集まっている；すなわち、理論的予言と対
照的に、微粒子径は架側放出動力学に関する限り比較的
重要ではないといことが明らかである。

これらの実験は、テトラサイクリン１８〜３５重量％を
含みそして５０〜５００μ径のポリカーボネートからな
る微粒子が、はぼ２５時間にわたって持続した仕方でテ
トラサイクリンを伝達することができることを示した。

歯周ポケットは小さくその液体交換速度はゆっくりであ
り、１つの歯周ポケットにおける歯肉液の流れが１０μ
ｍ／ｈの桁であるため、このインビトロ放出速度は１０
〜２０日の桁のインビボ放出期間に相当すると評価され
る。

実施例２ 実施例１で記載した方法を用いて微粒子を作った。ポリ
スルホンをマトリックス材料として選択した；使用した
薬品はＴＦＢであった。代表的放出曲線を第１図の下側
曲線として示す。明らかなように、薬品放出速度は非常
にゆっくりで、全架側装てん量の非常にわずかな部分が
２４時間後に放出されただけであった。

実施例３ 歯周用配合物に使用するのに適する一連のフルルビプロ
フェン微小カプセルは溶媒蒸発法により調製された。様
々な量のフルルビプロフェンを塩化メチレン溶液中のエ
チルセルロース（中間エトキシ、粘度１００（ダウ　ケ
ミカル社、マサチューセソ゛へミツドランド）中に溶か
した。この溶液１５ｍ１を５０　Ｏｒ、ｐ、ｍ、で攪拌
した水性６０ブルームゼラチン６００ＴＩ１１に乳化し
た。オクタツール２滴を加え泡を除去した。塩化メチレ
ンを３０℃で蒸発した。５５分後、攪拌を止め混合物を
静かにさせた。表面上の中空カプセル浮遊物をデカント
し、残りのカプセルをブフナーロートを用いて微細フィ
ルターペーパー上に集めた。次いで除湿キャビネット中
のホイル皿にカプセルを置いた。

薬剤含量を変えたエチルセルロースカプセルの薬品放出
速度を測定した。これらの結果を第２図に示す。微小の
カプセルの様々なハツチのフルルビプロフェン含有量も
この図に示す。図から明らかなように、微小カプセル伝
達速度は、微小カプセルにおける薬剤対ポリマーの比率
を変えることにより広い範囲にわたって変化しうる。

実施例４ 生物分解性微粒子のバッチを、乳酸およびグリコール酸
部分を同心割合で有するポリ　（ラクチドーコーグリコ
リド）から調製した。使用した薬品はテトラサイクリン
塩酸塩（ＴＨＣ）であった。

微粒子を篩にかけ２５〜２１０μ　の範囲のフラクショ
ンにした。５〜３０重量％の薬品袋てん量の粒子を作っ
た。塩水への薬品放出を上記実施例１に記載したように
測定した。直径２５−２１０μの粒子で得られた代表滴
結果を、第３図の２つの曲線により示す。

実施例５−１０　拡散−調整システムの調製実施例５　
セファロスポリンＣを含むポリ　（ヒドロキシエチルメ
タクリレート）の微粒子２−ヒドロキシエチルメタクリ
レートと二官能性ビニル架橋剤たとえばＮ、Ｎ’−メチ
レンビスアクリルアミドとのフリーラジカル重合により
水膨潤性微粒子を調製した。得られたハイドロゲル粒子
の浸透性は架橋度によりある程度まで仕上げられうる。

モノマー：架橋剤の代表的割合は７５：２５である。抗
生物質をカプセルに封入するために、２５０−５００μ
径のフラクションの微粒子を、ｌｌフラスコ中にて水性
溶媒中のセファロスポリンＣのナトリウム塩の飽和溶液
へ混入する。

フラスコの内容物を平衡に達するようにし、次いで粒子
を除去し、濾過し、リンスし、そして減圧または凍結乾
燥する。薬品はこれらを水性担体に置くまで粒子中に捕
捉され、ここでこれらが膨潤し、拡散により抗生物質を
放出する。

実施例６およびマ　クロルヘキシジンまたはペニシリン
含有ポリ　（Ｄ、Ｌ−ラクチド）の微粒子クロルヘキシ
ジンの二塩酸塩は、クロルヘキシジン塩基を塩酸で中和
することにより調製される。

ポリマーは、多くの結晶性り、Ｌ−ラクチドを１２５℃
の温度で２１フラスコ中にて熔融し、適当な触媒たとえ
ばオクタン酸第−スズを加え、フラスコの内容物を数時
間攪拌することにより調製される。得られた高分子量ポ
リマーを用いて、以下のように実施例１の溶媒蒸発法に
したがって薬品袋てん微粒子を作る。塩化メチレンにて
薬品とポリマーの等量を懸濁することにより有機層を作
る。この有機層を、乳化剤としてＰＶＡ約５％と消泡剤
としてｎ−オクタツール２．３　ｐｐｒａを含む水層へ
加える。攪拌を２−４時間続け、次いで得られた微粒子
を溶液から分離し、脱イオン水で短期間リンスし、乾燥
し、大きさ別にフラクションに別ける。

同じ方法を用いて、ペニシリンＧがベンザチンまたはペ
ニシリン含有リウムを装てんした微粒子を調製する。

実施例８　ヨウ化チベゾニウム含有アルギン酸微粒子 アルギン酸１ｇ、ヨウ化チベゾニウムＩｇおよび塩水１
ＯＯＮｉを合わせ、すべての消毒薬が懸濁するまで１日
間まで加熱攪拌する。１．５重量％塩化カルシウム−塩
水溶液を１１ビーカーに入れる。

微粒子溶液を直径３００μのノズルを介してポンプで吸
引し、攪拌した塩化カルシウム溶液へ小滴として落とす
。このようにして形成した粒子を塩水とともに３回デカ
ントし、小さなビーカーへ移し、これへ０．１％ポリ−
Ｌ−リシン（ＭＷ　１４，０００）−塩水溶液１００−
を加える。ポリーＬ−リシンは架橋剤として作用する。

溶液を１−２時間攪拌し、次いでデカントする。微粒子
を塩水中で数回洗浄し乾燥する。

このタイプの微粒子は、通常、−週間までの時間にわた
ってインビトロ拡散により含まれた薬剤を放出し、３−
６週間の期間にわたって分解する。

実施例９　ヒト成長因子ＴＧＦ−Ｂを含むアルギネート
微粒子 次の一般滴方法は実施例８のものと同じである。

微粒子材料は、２％組織成長因子ＴＢＦ−Ｂ−塩水懸濁
液を１．５％アルギン酸ナトリウム−塩水溶液へ加えて
なるものである。小滴を上述のように塩化カルシウムへ
入れる。架橋工程は５分間０．０２％ポリ−Ｌ−リシン
（ＭＷ　３５，０００）溶液中で行なわれる。微粒子を
数回各々希塩化カルシウム溶液、塩水およびアルギン酸
中で洗い、次いで凍結乾燥し、必要になるまで密閉ガラ
スびんに保存する。

実施例１０　フッ化物含有ヒドロゲル粒子メチルメタク
リレート（ＭＭＡ）およびヒドロキシエチルメタクリレ
ート　（ＨＥＭＡ）のコポリマーは、６０：４０エタノ
ール：水溶液を含むｌｌフラスコへ２つのモノマーの等
モル比を加えることにより調製される。溶液を窒素でパ
ージし、触媒２　：　Ｉ　Ｎａ２Ｓ２Ｏ５：　Ｋ２Ｓ２
Ｏ５を加える。フラスコを密閉し、１０日間放置する。

得られたポリマーを数回水洗し、濾過し、５０℃にて減
圧乾燥する。薬物装てんフィルムを次いで以下のように
作製する。コポリマー３ｇを６０　：　４０アセトン：
ｐ−ジオキサン２５ｄに溶かす。超微粉砕したフッ化ナ
トリウム１ｇをこの溶液へ加え、溶液をガラス板上に２
００μ厚フイルムとして流延する。

フィルムを放置して乾燥し、次いで実験室用ミルで磨砕
すると平均直径１００−２００μの粒子ができる。これ
らの粒子からのフッ化物放出は薬品装てん量およびＨＥ
ＭＡ　：　ＭＭＡ比を変えることにより仕上げられてい
る。

モノマー比５０：５０の微粒子は通常約５〜１５日間に
わたって有効なフッ化物を放出する。

実施例１１−１３　　浸蝕・調整システムの調製実施例
１１　ケトロラックトロメタミンを含むメチルビニルエ
ーテル／マレインｍ＝水物コポリマーのｎ−ヘキシル半
エステルの微粒子２１フラスコに、１−ヘキサノールと
メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物コポリマーを
モル比１１：１で充てんする。フラスコを１４５℃まで
加熱し、その温度で２−３時間保つ。次いで溶液を室温
まで冷やし、多量のｌ：１メタノール：水に沈澱させる
。沈澱したポリマーをアセトンに溶かし、１：２メタノ
ール：水へ再沈澱させる。

この段階を数回以上繰り返し、最後に純粋な半エステル
生成物を５０℃にて２−３日間オープン乾燥する。

次いでこのポリマーを用いて、有効抗炎症および沈痛性
ケトロラソクを含む微粒子を調製する。

ケトロラックはトロメタミン塩の形で使用される。

ポリマーを７０：３０重量比の２−エトキシエチルアセ
テートおよびイソプロピルアセトンからなる溶媒に溶か
す。超微粉砕された薬品１部をポリマー１０部ごとに加
える。分散液をボトルローラー上で２−４時間ホモジナ
イズする。次いで溶液を金型へ注入し、−週間ゆっくり
空気乾燥し、次いで１−２日間３５℃にてオープン乾燥
する。次いで得られたフィルムを実験室用ミルで磨砕す
ると平均直径１００−１５０μの微粒子が作られる。

このタイプの微粒子は通常４−５日間の期間にわたって
分解するであろう。

実施例１２　リドカイン含有ポリ無水物の微粒子微粒子
はポリ無水物、ポリ　（ビス（ｐ−カルボキシフェノキ
シ）メタン）を用いて調製され、これはたとえばニー・
コニソクスＡ、　Ｃｏｎ１ｘ。

Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、
　Ｖｏｌ、　２　（Ｊ、　Ｒ，Ｅｌｌｉｏｔ。

編）ｐ、９５−９９、ウィリー　ニューヨーク（１９６
６）に記載された方法により合成される。

調製されると、ポリマーを実験用ミルで磨砕して、平均
直径１００−１５０μを有する粒子が得られる。超微粉
砕粒子薬品を篩別してポリマーとして同じ平均直径を有
する粒子フラクションを得る。

薬品およびポリマー粒子を所望の比、代表的にはたとえ
ば１５重量％薬品で一緒に混合し、次いで約１０時間２
Ｏ−５０Ｋｐｓｉにて溶融プレスにより圧縮成形する。

次いで得られたフィルムを室温まで冷却し、１００−１
５０μ粒子へ再磨砕する。

次いでこれらを上述のように溶融圧縮する。この方法を
３回以上繰返すと平均に分散した麻酔薬袋てん粒子が得
られる。

このタイプの粒子は一般にほぼ一週間以上インビトロで
完全に分解することが見出される。

実施例１３　ヒト上皮成長囚子ＥＧＦを含むシアノアク
リレート微粒子 界面重合法により、ヒト上皮成長囚子ＥＧＦを含む水層
を、たとえば１：４のクロロホルム：シクロヘキサン中
における５容量％ソルビタントリオレエートのような有
機溶媒混合物中に乳化させることによりシアノアクリレ
ート微粒子を調製する。ブチル２−シアノアクリレート
含有有機層の２番目の等容量を加え、界面重合反応を２
−５分間進行させる。アイスジャケットにより４°Ｃに
維持された１ｊ２フラスコ中で反応を行ない、連続して
攪拌する。次いで別の有機溶媒の等モル量を加えて反応
物を希釈し、これ以上の反応を阻止する。

微粒子を放置して沈澱させ、溶媒を吸い出す。粒子をポ
リソルベート、水およびエタノール溶液で洗浄し、つい
で緩衝液で遠心分離する。

このタイプの微粒子は通常１−２日間にわたってインビ
トロで分解する。

実施例１４および１５　滲出−調整されたシステムの調
製 超微粉砕したセファドロキシルＣｅｆａｄｒｏｘｉｌ　
　１ｇを、１０％エルパックスＥｌｖａｘ　４０　＠　
（酢酸ビニル４０重量％ヲ有スるエチレン−酢酸ビニル
コポリマー）−塩化メチレン溶液２０１ｍ１へ加えるこ
とにより抗生物質含有微粒子を作る。溶液を攪拌し、次
いでガラス製金型へ注入し、１−２日間減圧乾燥する。

得られたフィルムを金型から除き、磨砕すると平均直径
２００−２５０μを有する粒子が得られる。

水性雰囲気において、このタイプの微粒子は滲出により
抗生物質を放出する。

同じ一般的手法はヒト組織成長因子を装てんした微粒子
を作ることにも使用されうる。

実施例１６　拡散／浸蝕組合せ調整システム２重量％上
皮成長因子ＥＧＦを含む微粒子は、乳酸およびグリコー
ル酸部分を等割合で有するポリ　（ラグチドーコーグリ
コリド）から８用型される。

成長因子を含む水溶液をポリマーの塩化メチレン溶液へ
加える。溶液を激しく攪拌すると油中木型エマルジョン
が形成する。非培養を加えると水石上にポリマーが沈澱
する。得られた小滴懸濁液を多量の非溶媒へ加えて粒子
を硬化し、次いでこれで洗い、篩別し減圧下に乾燥する
。

成長因子は拡散と浸蝕によりこれらの微粒子から放出さ
れる。初期放出は、粒子の表面に比較的近い成長因子の
拡散による。次いで粒子が浸蝕しはじるてまで放出はゆ
っくりで、粒子が崩壊すると薬品が放出する。放出パタ
ーンはポリマーの分子量を変えることにより調整される
；低分子量ポリマーは高分子量を有するものより速く崩
壊する。

分子量はポリマーの局限粘度数により都合良く特徴づけ
られる。この列に関し、５０：５０コポリマーは、浸蝕
および拡散による均一な放出パターンにするために極限
粘度数０．４ｄｌ／ｇを有すべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ポリスルホンおよびポリカーボネート微粒子
からのテトラサイクリン遊離塩基のインビトロ放出のグ
ラフであり、 第２図は、エチルセルロース粒子からフルルビプロフェ
ンのインビトロ放出のグラフであり、第３図は、５０：
５０ポリ　（ラクチドーコーグリコシド微粒子からテト
ラサイクリン塩酸塩のインビトロ放出のクラスである。 第１図 時間（ｈｒｓ） 第２図 放出時間（ｈｒｓ） 第６図 時間（ｈｒｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、 ａ）薬品および該薬品を含むポリマーからなる直径１０
   〜５００ミクロンの複数個の独立した微粒子であって、
   該微粒子が使用環境に置かれると前記薬品が前記ポリマ
   ーを介して前記薬品の拡散により調整された速度で放出
   されるもの；および ｂ）前記微粒子のための液体懸濁化基剤 とからなり、１〜３０日の期間歯周ポケットにおいて活
   性のままである歯周ポケットに配置されるための調整さ
   れたドラッグデリバリーシステム。 ２、前記薬品がカルシウムおよびフッ化物からなる群か
   ら選択される予防薬である請求項１に記載のドラッグデ
   リバリーシステム。 ３、前記薬品がクロルヘキシジンおよびヨウ化チベゾニ
   ウムからなる群から選択される消毒薬である請求項１に
   記載のドラッグデリバリーシステム。 ４、前記薬品が抗生物質である請求項１に記載のドラッ
   グデリバリーシステム。 ５、前記抗生物質がアミノグリコシド、マクロライド、
   ペニシリンおよびセファロスポリンからなる群から選択
   される請求項４に記載のドラッグデリバリーシステム。 ６、前記抗生物質がテトラサイクリンおよびテトラサイ
   クリン塩酸塩からなる群から選択される請求項４に記載
   のドラッグデリバリーシステム。 ７、前記薬品が局所麻酔薬である請求項１に記載のドラ
   ッグデリバリーシステム。 ８、前記局所麻酔薬がリドカインまたはプロカインであ
   る請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。 ９、前記薬品が抗炎症剤である請求項１に記載のドラッ
   グデリバリーシステム。 １０、抗炎症剤がケトロラック、ナプロキセン、ジクロ
   フェナックナトリウムおよびフルルビピロフェンからな
   る群から選択される請求項９に記載のドラッグデリバリ
   ーシステム。 １１、前記薬品がコラーゲン分解酵素に対する活性を有
   する請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。 １２、前記薬品がテトラサイクリンおよびサンギナリン
   、その化合物および誘導体からなる群から選択される請
   求項１１に記載のドラッグデリバリーシステム。 １３、 ａ）薬品および該薬品を含むポリマーからなり、前記薬
   品は前記ポリマーにほとんど溶けない直径１０〜５００
   ミクロンの複数個の独立した微粒子であって、該微粒子
   が使用環境に置かれると前記薬品が前記ポリマーの浸蝕
   により調整された速度で放出されるもの；およびｂ）前
   記微粒子のための液体懸濁化基剤 とからなり、１〜３０日の期間歯周ポケットにおいて活
   性のままである歯周ポケットに配置されるための調整さ
   れたドラッグデリバリーシステム。 １４、前記薬品がカルシウムおよびフッ化物からなる群
   から選択される予防薬である請求項１３に記載のドラッ
   グデリバリーシステム。 １５、前記薬品がクロルヘキシジンおよびヨウ化チベゾ
   ニウムからなる群から選択される請求項１３に記載のド
   ラッグデリバリーシステム。 １６、前記薬品が抗生物質である請求項１３に記載のド
   ラッグデリバリーシステム。 １７、抗生物質がアミノグリコシド、マクロライド、ペ
   ニシリンおよびセファロスポリンからなる群から選択さ
   れる請求項１６に記載のドラッグデリバリーシステム。 １８、前記抗生物質がテトラサイクリンおよびテトラサ
   イクリン塩酸塩からなる群から選択される請求項１６に
   記載のドラッグデリバリーシステム。 １９、前記薬品が局所麻酔薬である請求項１３に記載の
   ドラッグデリバリーシステム。 ２０、前記局所麻酔薬がリドカインまたはプロカインで
   ある請求項１９に記載のドラッグデリバリーシステム。 ２１、前記薬品が抗炎症剤である請求項１３に記載のド
   ラッグデリバリーシステム。 ２２、前記抗炎症剤がケトロラック、ナプロキセン、ジ
   クロフェナックナトリウムおよびフルルビプロフェンか
   らなる群から選択される請求項２１に記載のドラッグデ
   リバリーシステム。 ２３、前記薬品がコラーゲン分解酵素に対する活性を有
   する請求項１３に記載のドラッグデリバリーシステム。 ２４、前記薬品がテトラサイクリンおよびサンギナリン
   、その化合物および誘導体からなる群から選択される請
   求項２３に記載のドラッグデリバリーシステム。 ２５、前記薬品が組織成長因子である請求項１３に記載
   のドラッグデリバリーシステム。 ２６、前記組織成長因子が、上皮成長因子（ＥＧＦ）、
   ヒト血水板由来ＴＧＦ−Ｂ、内皮細胞成長因子（ＥＣＧ
   Ｆ）、胸腺細胞活性化因子（ＴＡＦ）、血水板由来成長
   因子、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、フィブロネクチ
   ンおよびラミニンからなる群から選択される請求項２５
   に記載のドラッグデリバリーシステム。 ２７、 ａ）ポリマー中に少なくとも１５容量％の薬品が分散し
   てなり前記薬品は前記ポリマーにほとんど溶けない直径
   １０〜５００ミクロンの複数個の独立した微粒子であっ
   て、該微粒子が使用環境に置かれると前記薬品が前記ポ
   リマーから滲出することにより調整された速度で放出さ
   れるもの；および ｂ）前記微粒子のための液状懸濁化基剤とからなり、１
   〜３０日の期間歯周ポケットにおいて活性のままである
   歯周ポケット配置用ドラッグデリバリーシステム。 ２８、前記薬品がカルシウムおよびフッ化物からなる群
   から選択される予防薬である請求項２７に記載のドラッ
   グデリバリーシステム。 ２９、前記薬品がクロルヘキシジンおよびヨウ化チベゾ
   ニウムからなる群から選択される消毒薬である請求項２
   ７に記載のドラッグデリバリーシステム。 ３０、前記薬品が抗生物質である請求項２７に記載のド
   ラッグデリバリーシステム。 ３１、抗生物質がアミノグリコシド、マクロライド、ペ
   ニシリンおよびセファロスポリンからなる群から選択さ
   れる請求項３０に記載のドラッグデリバリーシステム。 ３２、抗生物質がテトラサイクリンおよびテトラサイク
   リン塩酸塩からなる群から選択される請求項３０に記載
   のドラッグデリバリーシステム。 ３３、前記薬品が局所麻酔薬である請求項２７に記載の
   ドラッグデリバリーシステム。 ３４、前記局所麻酔薬がリドカインまたはプロカインで
   ある請求項２７に記載のドラッグデリバリーシステム。 ３５、前記薬品が抗炎症剤である請求項２７に記載のド
   ラッグデリバリーシステム。 ３６、前記抗炎症剤がケトロラック、ナプロキセン、ジ
   クロフェナックナトリウムおよびフルルビプロフェンか
   らなる群から選択される請求項３５に記載のドラッグデ
   リバリーシステム。 ３７、前記薬品がコラーゲン分解酵素に対し活性である
   請求項２７に記載のドラッグデリバリーシステム。 ３８、前記薬品がテトラサイクリンおよびサンギナリン
   、その化合物および誘導体である請求項３７に記載のド
   ラッグデリバリーシステム。 ３９、前記薬品が組織成長因子である請求項２７に記載
   のドラッグデリバリーシステム。 ４０、前記組織成長因子が、上皮成長因子（ＥＧＦ）、
   ヒト血小板由来ＴＧＦ−Ｂ、内皮細胞成長因子（ＥＣＧ
   Ｆ）、胸腺細胞活性化因子（ＴＡＦ）、血小板由来成長
   因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、フ
   ィブロネクチンおよびラミニンからなる群から選択され
   る請求項３９に記載のドラッグデリバリーシステム。 ４１、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステムを
   洞へ挿入することからなる、口内の空洞へ薬品を調整し
   て伝達する方法。 ４２、請求項１３に記載のドラッグデリバリーシステム
   を洞へ挿入することからなる、口内の空洞へ薬品を伝達
   する方法。 ４３、請求項２７に記載のドラッグデリバリーシステム
   を洞へ挿入することからなる、口内の空洞へ薬品を伝達
   する方法。 ４４、前記空洞が傷である請求項４１に記載の方法。 ４５、前記空洞が抜歯により作られた腔である請求項４
   １の方法。 ４６、前記空洞が歯周ポケットである請求項４１に記載
   の方法。 ４７、前記空洞が歯肉溝である請求項４１に記載の方法
   。