JP2698353B2 - 歯周ポケツトへの薬剤供給用組成物 - Google Patents

歯周ポケツトへの薬剤供給用組成物

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JP2698353B2 JP62107935A JP10793587A JP2698353B2 JP 2698353 B2 JP2698353 B2 JP 2698353B2 JP 62107935 A JP62107935 A JP 62107935A JP 10793587 A JP10793587 A JP 10793587A JP 2698353 B2 JP2698353 B2 JP 2698353B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、歯周ポケット（periodontal pocket:歯の
周りの凹所）への薬剤の放出を制御する組成物（ドラッ
グデリバリーシステムにおけるコントロールドリリース
組成物）に関する。本発明の組成物は、歯内炎、歯槽膿
漏およびその他の疾患によって例示されるような歯周疾
患（歯根膜疾患）を治療するのに用いることができる。 〔従来の技術〕 カリエス（齲食）を伴なう歯周疾患は、歯牙欠損の主
因を成している。歯周疾患の発症および進行のいずれに
もバクテリアが直接関与していることはよく知られてい
る。この点については、例えば、スロット（J.Slots）
による「歯肉下微小生物と歯周疾患（Subgingival Micr
oflora and Periodontal Disease）」（J.Clin.Periodo
ntal.6,315（1979））やソクランスキー（S.S.Socransk
y）による「歯周疾患の微生物学−現況と将来の考察（M
ierobiology of Periodontal Disease−Present Status
and Future Considerations）」（J.Periodontol.48,4
97（1977））を参照されたい。この結果、抗生物質、特
にテトラサイクリンが歯周疾患を治療するのに広く使用
されるようになったが、これは、単一または複数回の経
口投与を行なうと血中よりも歯肉液に高濃度のテトラサ
イクリンが見出されるからである〔ゴードン（J.M.Gord
on）等による「歯肉裂部液におけるテトラサイクリン濃
度の高感度測定法（Sensitive Assay for Measuring Te
tracycline Levels in Gingival Crevive Fluid）」（A
ntimicrob.Agents Chemother.17,193（1980））；ゴー
ドン（J.M.Gordon）等による「単一投与後のヒト歯肉液
中のテトラサイクリン濃度（Concentration of Tetracy
cline in Human Gingival Fluid after Single Doses」
（J.Clin.Periodontol.8,117（1981））；および、ゴー
ドン（J.M.Gordon）他による「テトラサイクリン：歯肉
裂部液において得られる濃度と歯肉下生体へのインビト
ロ効果。第１部。反覆投与後の裂部液中濃度（Tetracyc
line:Levels Achievable in Gingival Crevice Fluid a
nd in Vitro Effect on Subgingival Organism.Part 1.
Concentrations in Crevicular Fiuid after Repeated
Doses）」（J.Periodontol.52,609（1981））を参
照〕。しかしながら、テトラサイクリンによる薬効を得
るには一般に１日当り１グラムで30日間経口投与してお
り、このような投与は深刻な副作用をもたらすことがあ
る。この副作用を回避するには、投与を100回よりも少
なくすべきであると考えられている。さらに好ましい方
法は、薬剤放出を制御する手段を用いて該抗生物質を局
所投与して、必要な期間にわたり有効量を持続させるこ
とである。薬剤が局所的に放出されると、用量を非常に
少なくしても効果的な治療を行なうことができると考え
られ、また、副作用が減少または除去され得るであろ
う。 口腔に現在用いられている持続型薬剤の投与形態は２
つの群、すなわち、口腔粘膜に何らかの手段で付着する
トローチもしくは錠剤（タブレット）にしたもの、また
は、歯肉、歯、その他の口腔内表面に付着させ薬剤を含
有するストリップ（小片）等の投与形態にしたものに大
別できる。前者の群の好適な例は、米国特許第4,039,65
3号に見出される。この特許には、薬剤として許容でき
る口腔用接着剤が被覆された持続放出型タブレットであ
って、口腔の上部錐状部に配置されて、臭気マスキング
剤を放出し、局所麻酔等の薬物治療を12時間にわたって
持続的に行なうことができるタブレットが開示されてい
る。また、米国特許第4,250,163号には、水膨潤性で粘
膜付着性のポリマーマトリックスを用いることにより口
腔に各種の薬剤を投与する方法が開示されており、この
方法によれば、薬剤はタブレット、粉状または粒状形態
を成すことができ、また、薬効は数時間程度持続される
ようになっている。これらの特許およびその他の特許
（例えば、米国特許第4,226,848号、第4,369,172号およ
び第4,059,686号）に記載されているようなトローチや
タブレットは、一般に、日ではなく時間のオーダで有効
であり、１ヶ月間継続するような治療には多数のタブレ
ットを必要とすることになる。さらに、それらのタブレ
ットやトローチは、薬剤が唾液や口内粘膜に放出され歯
周ポケットには有意に浸透しないので、歯周疾患の治療
には不適である。バッカル（頬側）テープやストリップ
などの剤形も同様の欠点を有する。例えば、米国特許第
3,972,995号に開示されているバッカル剤形は、歯によ
ってくしゃくしゃになったり移動させられないことを条
件として、約１時間だけ有効であるにすぎない。また、
このことは、口内治療用の現在の薬剤投与法の他の欠点
を想起させる。すなわち、現在の方法では、舌や歯によ
って薬剤が離脱したり移動させられ、また、多かれ少な
かれ不快感を与え、さらに、口内の通常の機能が阻害さ
れることもある。当該分野における最近の開発は、治療
剤を歯周ポケットに直接投与することに向けられてお
り、この場合、薬剤の放出を制御し得るような処方が工
夫されていることがある。ゴードン（Gordon）等は、薬
剤が充填されたポリマーから成る中空繊維を使用するこ
とについて記述している〔ゴードン（J.M.Gordon）等に
よる「テトラサイクリンの局所投与による歯周治療（Pe
riodontal Therapy by Local Delivery of Tetracyclin
e）」（J.Clin.Periodontol.6,83（1979））；リンデ
（J.Lindhe）等による「歯内治療における中空繊維装置
を用いるテトラサイクリン局所投与（Local Tetracycli
ne Delvery Using Hollow Fiber Dcvices in Periodont
al Therapy）」（J.Clin.Periodontol.6,141（197
9））；およびデュン（R.L.Dunn）等による「テトラサ
イクリン制御投与に用いる一体構造繊維（Monolithic F
ibers for Controlled Delivery of Tetracycline）」
（Proc.Ninth Int.Symposium on Controlled Release o
f Bioactive Materials,Ft.Lauderdale,FL,July（198
2））参照）〕。この装置は、口の周りに装着され、歯
肉の縁部下方に軽く押圧されることにより歯周ポケット
に配置され、１日当り歯周ポケットに有効量として2.5
マイクログラムのテトラサイクリンを１週間またはそれ
以上の長期間にわたって放出することができる。同様の
結果は、コベントリーおよびニューマン〔コベントリー
（J.Coventry）およびニューマン（H.N.Newman）「急性
炎症域ににおけるグルコン酸クロルヘキシジンを用いた
緩徐放出装置の実験的使用（Experimental Use of a Sl
ow Release Device employing Chlorhexidine Gluconat
e in Areas of Acute Periodontal Inflammation）」
（J.Clin Periodontol.9.129（1982）参照〕やアデイ等
〔アディ（M.Addy）等「薬剤局所投与におけるアクリル
系ストリップと透析管の開発およびそのインビトロ評価
（The Dovelopment and in Vitro Evaluation of Acryl
ic Strips and Dialysis Tubing for Local Drug Deliv
ery）」J.Periodontol.53,693（1982）参照」によって
も得られており、彼らの装置においては、長さ1mmまた
はそれ以上のアクリル系ストリップにクロルヘキサジ
ン、テトラサイクリンまたはメトロニダゾールを含浸さ
せ、ピンセットで歯周ポケットに挿入するようになって
いる。エチルセルローズから製造されたメトロニダゾー
ルが含浸されたストリップは、レーシェ（Loeshe）によ
る米国特許第4,568,538号（1986年２月）に開示されて
いる。スズキ等による米国特許第4,569,837号には特定
の弾性と粘性を有する水溶性ポリマーを用いた他のスト
リップが開示されている。これらの装置は、一週間また
はそれ以上の時間にわたり有効な薬剤を放出することが
できるが、取扱いが困難であり使用に際して時間がかか
り、さらに、通常の口内機能が発揮されている間に患者
によって移動させられてしまう可能性がある。 以下に説明するように微粒子を用いる本発明の薬剤供
給用組成物は、上述したような問題を全て解消し、使用
が簡単で長時間にわたり抗生物質またはその他の薬剤を
歯周ポケットに確実に供給することができ、口内の通常
の機能を阻害しないような薬剤系を提供する。 〔発明の内容〕 本発明は、歯周ポケットに配置され薬剤放出を制御し
ながら行なう薬剤供給用組成物に関する。本発明の組成
物は、製薬学的に許容できる担体中に懸濁された微小粒
子または微小カプセル（以下、端に微粒子という）から
成る。この微粒子は大きさが10ミクロン〜500ミクロン
の間にあり、速度を制御する（rate−controlling）ポ
リマーマトリックス内に分散または該マトリックスによ
りカプセル被覆された活性剤から構成されている。 本発明における微粒子は、各種の既知の方法、例え
ば、溶媒蒸発、コアセルベーションまたは噴霧乾燥によ
って調製されることができる。本発明における活性剤
は、広範囲の薬剤から選ばれ、例えば、抗生物質、抗炎
症剤、局所麻酔剤などが挙げられるが、これらに限定さ
れるわけではない。また、ポリマーマトリックスは、薬
学的に適する広範囲の材料から選ばれ、対象となる薬剤
に対して所望の放出速度が得られるように選ばれる。生
物学的劣化性（biodegradable）のポリマーを用いるこ
とにより、微粒子の寿命を１ヶ月または２ヶ月に限定
し、該微粒子がそれ以上の過剰な時間にわたり歯周ポケ
ットに捕獲されないようにする。 担体は、例えば、水溶液、ペーストまたはゲルであ
る。一般に、担体に要求される性質は、製薬学的に許容
でき（非毒性で非アレルギー性）、歯周ポケットにおい
て接着性を促進し、さらに、中に包含されている活性剤
に対して高い透過性を有することである。本発明におけ
る好ましい実施例においては、BASFから入手できるプル
ロニック（Pulronic ）のような熱ゲル化性ポリマーを
用いる。水溶液中ではこのポリマーは室温下において自
由流動性の流体であるが、30℃より高くなると迅速にゲ
ル化する。本発明の組成物は、注入器と小さいゴム管を
用いて歯科医または医師により患者の歯周ポケットに入
れられる。このようにして本発明の組成物が歯周ポケッ
ト内に配置されると、患者に異物感を与えず、特定の薬
剤を恒常的に確実に供給することができる。 このように本発明の目的は、歯周ポケットに薬剤その
他の活性剤を一定の用量で供給でき、何日間あるいは何
週間にわたって用量を持続できるようにした組成物を提
供することにある。 本発明の他の目的は、使用に際して不快感を与えず、
口内の通常の機能を阻害せず、さらに、患者によって簡
単に移動させられてしまうことのないような薬剤供給用
組成物を提供することである。 本発明の更に別の目的は、挿入が簡単であり、歯科医
や医師に不必要な時間や熟練を要求しないような薬剤供
給用組成物を提供することにある。 本発明の他の目的や効果は、以下の説明から明らかに
なるであろう。 本明細書における「活性剤（active agent）」という
語は、特定の使用環境に供給されると、所定の好ましい
効果を与えるような任意の組成物または化合物を包含す
るような広い意味で用いられている。 本明細書における「薬剤（drug）」という語は、投与
部位において局所的な効果を奏するか、または、投与部
位から離れた部位において全身的効果を与えるような生
理学的または薬理学的に活性な物質を包含する広い意味
で用いられている。 さて、第１図を参照すると、第1A図には、ヒトの正常
な歯肉溝が図示されている。歯槽骨隆線１は損傷を受け
ておらず、歯冠２から上皮付着部３までの深さは約２〜
3mmである。歯冠２と遊離歯肉４との間に正常な歯肉溝
５がある。これに対して、第1B図には、歯周疾患の影響
が示されている。歯槽骨隆線１が浸食され、歯冠２から
上皮付着部３までの深さがかなり大きくなり、正常な歯
肉溝が深くなって歯周ポケット６を形成している。 本発明の薬剤供給用組成物において投与されることの
できる好適な薬剤としては、抗菌剤、例えば、チメロサ
ール、クロルアミン、ホウ酸、フェノール、ヨードホル
ム、クロルヘキシジ、その他の経口防腐薬、β−ラクタ
ム抗生物質、例えば、セホキシチン、ｎ−ホルムアミド
イルチエナマイシンおよびその他のチエナマイシン誘導
体、テトラサイクリン、クロルアムフェニコール、ネオ
マイシン、グラムシジン、カナマイシン、アミカシン、
シスミシンおよびトブラマイシン；抗炎症ステロイド、
例えば、コルチソーン、ヒドロコルチソーン、ベータ・
メタソーン、デキサメタソーン、フルオコルトローン、
プレドニソローン、トリアムシニローン等；非ステロイ
ド系抗炎症剤、例えば、フルルビプロフェン、イブプロ
フェン、インドメタシン、ピロキシカム、ナプロキセ
ン、アンチピリン、フェニールブタゾンおよびアスピリ
ン；プラク溶解性物質，例えば、塩化リゾチームまたは
アミラーゼ；並びに、局所麻酔剤、例えば、リドカイ
ン、プロカイン、ベンゾカイン、キシロカイン等が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。 本発明の組成物は、10ミクロンから500ミクロンの間
の大きさを有し、製薬上許容できる担体に分散された複
数の微粒子を含む。微粒子とは、活性剤の単純な保有体
が膜殻によって囲まれた保有システムと考えることかで
き、あるいは、微粒子は活性剤が粒子マトリックス中に
無秩序に分散された小さい構造体である。実際の組成物
の多くはこれらの２つの定義の中間に入り、例えば、微
小カプセル（マイクロカプセル）は、マイクロカプセル
化工程中に凝集することが多く、他方、微粒子システム
に含有される活性剤粒子の大きさは微粒子そのものの大
きさと同程度になることが多い。以下の説明において
は、「微粒子とは、微小粒子、微小カプセル、あるいは
任意の中間形態を意味するものとする。微粒子を調製す
るために各種の物理的および化学的方法が過去20年間に
開発されており、その手法についてはよく知られ公表さ
れている。例えば、パトリック（Patrick B.Deasy）に
よる「マイクロカプセル化と製薬法［Microencapsulati
on and Related Drug Process）」（Marcel Dekker In
c.,New York,1984）を参照されたい。以下にそれらの方
法のうち重要なものを記載するが、所望の態様の化学的
および物理的性質に応じて任意の方法を利用して微粒子
を調製することができる。 コアセルベーションは、最初に見出されたマイクロカ
プセル化（microencapsulation）技術であり、現在でも
最も広く使用されている技術の一つである。このコアセ
ルベーションは、一般に、４つの工程を含む。先ず、水
性ポリマー溶液中の活性剤の分散体またはエマルジョン
を調製する。第二の工程として、何らかの手段（例え
ば、非溶媒の添加、冷却、pHもしくはイオン強度の変
化、または、非相溶性ポリマー溶液の添加）によりポリ
マーを沈殿させる。このようにすると、多くのポリマー
が先ず、高度に膨潤したポリマー液相として沈殿し、こ
の現象がコアセルベーションとして知られている。そし
て、沈殿中に、分散している活性剤粒滴を液相が被覆す
ることになる。このようにして形成された微粒子を最後
に、溶媒／非溶媒混合物から分離し、乾燥し、さらに、
いろいろな大きさの画分にふるい分けする。たいていの
工業的なコアセルベーション法は、ゼラチンその他の水
溶性ポリマーの水溶液を用いるものであり、有機溶媒中
に溶解している疏水性で水不溶性の活性剤をカプセル化
する（encapsulate）ことができるにすぎない。しかし
ながら、この方法は、有機溶媒溶解性のポリマーを用
い、水性溶液中に溶解している有機溶媒不溶性の活性剤
に適用するように変形することもできる。多くの溶剤
は、少なくともある程度は水溶性であるので、このよう
にることにより、コアセルベーション法がマイクロカプ
セル化薬剤の調製に適するようになる。例えば、エチル
セルローズを用いることにより、アスピリン、インドメ
タシン、パラセタモール、セオフィリンおよびビタミン
を含有する微粒子を調製することができた。コアセルベ
ーション法の主要な欠点は、粒子の大きさと壁厚は広範
囲に変わり得るので、一定の性質を備える粒子を製造に
するには熟練を要するということである。 互いに異なる非混合性液体中にある２つの反応性モノ
マーが接触すると界面重合が起こる。これらのモノマー
は、２つの溶液の界面においてのみ反応することがで
き、ポリマーフィルムが形成する。一方の溶液が他方に
分散されていると、形成されたポリマーフィルムが分散
相をカプセル化する。この方法は、薬剤の工業的製造に
広く利用されてはいない。この理由は、各種の実用上の
問題、とりわけ、未反応の残存モノマーの毒性、モノマ
ーとの反応によって生じる薬剤劣化、活性剤に対してカ
プセル化ポリマーが高い浸透性を有すること、得られる
カプセルが壊れ易いこと、さらに、粒子が生物学的分解
性を有しないこと等の問題があるからである。しかしな
がら、高分子量の生物学物質（例えば、酵素）をポリア
ミドで被覆することについての広範な研究が行なわれ、
最近、マクジニティ等が、この技術により、カフェイ
ン、サリチル酸ナトリウム、セオフィリンその他の薬剤
をカプセル化してナイロン被覆粒子とすることに成功し
ている〔マクジニティ（J.M.Mc Gintiy）他、「ナイロ
ンカプセル化薬剤に対するマトリックスの影響（Influe
nces of Matrices on nylonencapsulated pharmceutica
ls）」（J.Pharm.Soi.70,372〜375（1981））参照〕。 水溶性薬剤のカプセル化に適している他の技術は溶媒
蒸発（solvent evaporation）である。この方法におい
ては、先ず、有機溶媒中にポリマーマトリックス材料が
溶解される。水中に溶かした活性剤を添加し、乳化させ
ると、油中水形エマルジョンが生じる。このエマルジョ
ンを水性溶液中で再乳化すると、水中油中水形（Water
−in−Oil−in−Water）エマルジョンが形成される。こ
のようにして最終的に得られる水性溶液は、一般に、ゼ
ラチンのようなポリマーを含有していて凝集を防止す
る。次に、減圧下に溶媒が除去されて、粒子に硬い外壁
が形成される。溶媒蒸発によって疏水性活性剤を調製す
ることもできるが、この場合には、手法を変更して、第
一の工程として活性剤の水中油形エマルジョンを調製す
る。この方法は、例えば、ワキヤマ等により、ブタムベ
ン、テトラカインおよびジブカインの微粒子を調製する
のに利用されており、この場合、使用されたポリマー
は、塩化メチレン、酢酸メチルまたは酢酸エチルに溶か
したポリ乳酸である〔ワキヤマ（N.Wakiyama）等「局所
麻酔剤を含有するポリ乳酸微小球状粒子の調製とインビ
トロ評価（Preparation and evaluation in vitro of p
olylactic acid microspheres contoining local anest
hetics」（Chem.Pharm.Bull.29,3368−68（1981））参
照〕。また、最近、コジマ（Kojima）等は、溶媒蒸発法
を用いて、各種の局所麻酔剤をポリカーボネート微小球
状粒子中に存在させた持続型薬剤を開示しておりその放
出時間は何百時間も持続させることができたという結果
を得ている〔Chem.Pharm.Bull.32,2795−2802（1982）
参照〕。 最後に、多数の単純な物理的手法を用いて微粒子を調
製することもでき、例えば、噴霧乾燥は、食品や芳香薬
を調製するのに広く使用されている。しかしながら、噴
霧乾燥粒子は、薬剤を調製するには、粒子が不均質にな
る傾向があり、被覆が有孔質であり、この結果、活性剤
の分散が迅速すぎて放出を制御できないことがある点に
おいて不充分である。しかしながら、数種のペニシリン
は、この方法に従い、エチレンセルローズ中にマイクロ
カプセル化されており、この点に関しては、例えば、米
国特許第4,016,254号（1977年４月）を参照されたい。 選択するポリマーマトリックス材料は、製薬上許容で
きるものであり、また、各種の好適な溶媒に溶解するこ
とができ、且つ、活性剤の放出速度を制御することがで
きるようにいろいろなグレード（等級）で入手できるも
のでなければならない。酢酸セルロースおよびエチルセ
ルロースは、医学的な用途において既に広く容認されて
いる。ポリスチレン、ポリスルホンおよびポリカーボネ
ートは、テトラサイクリンのような抗生物質に使用する
のに選択できるものである。後述する実施例において示
すように、ポリスルホンおよびポリスチレンからのテト
ラサイクリンの放出は極めて緩慢であり、ポリカーボネ
ートによる放出速度の方が非常に好ましい。しかしなが
ら、薬剤の相違によって得られる効果も異なる。ヘキセ
ル社（Hexel Corporation,米国California州Hayward）
から入手できる乳酸−グリコール酸コポリマーのような
生物的劣化性のポリマーは、４〜12週間の期間にわたっ
て生物学劣化を受けるので、粒子が歯周ポケットに捕獲
されるのを防止することができる点において特に優れて
いる。薬剤の放出を制御するためにそのようなポリマー
を使用することに関する研究は幾つかの研究者によって
行なわれている〔例えば、ウッド（D.A.Wood）によるIn
t.J.Pharmaceut.7,1（1980）参照〕。セトルストローム
（Setterstrom）等による論文〔Polym.Mater.Sci.Eng.,
53,620−626（1985）〕には、創傷の局所的な適用に、
ポリ（DL−ラクチド−CO−グリコソド）中にマイクロカ
プセル化したアンピシリンを使用することが記述されて
おり、該抗生物質の有効濃度は創傷部位において少なく
とも14日間検知可能となっている。本発明における微粒
子の大きさは10ミクロンから500ミクロンの間に限定さ
れるべきである。一定の性質を有する極度に小さい粒子
は、調製するのが困難であり、また、歯周ポケットから
簡単に洗い出されてしまうことがある。他方、500ミク
ロンよりも大きな粒子は、大きすぎて注入器とゴム管に
より装入することができず、また、歯肉膜に対して不快
感を与えることがある。 固体の微小球状粒子からの薬剤の放出に関する理論的
考察は、ヒグチ（T.Higuchi）〔J.Pharm.Sci.52,1145
（1963）〕によってなされており、この放出は次の式に
よって制御される。 ここで、Mt/M∞は、全薬剤のうち、時間ｔ後に半径γ
０の粒子から放出されたものの分率である。Ｐは、マト
リックス中の薬剤透過率であり、C0は薬剤の装入量であ
る。この式を利用して、微粒子の大きさの限界を定め、
さらに、適当な薬剤装入量を選定することにより、所定
の環境において所望の用量と放出速度が得られるように
することができる。 微粒子を含有するように使用される担体は、幾つかの
要求を満たしていなければならない。先ず、該担体は、
生物学的に許容できるものであり、非毒性で且つ非アレ
ルギー性でなければならない。第二に、担体は、対象と
なる薬剤に対して溶解性は低いが、高い透過性を有して
いなければならない。低い溶解性は、貯蔵中に薬剤が微
粒子から浸出するのを出来るだけ少なくする点から必要
である。また、高透過性は、薬剤が微粒子から粘膜に良
好に導かれるようにするために必要である。第三に、担
体は、歯周ポケットにおいて微粒子の接着性を促進する
ものであり、最後に、担当は、目的とする用途において
適当な粘性を有するものでなければならない。医学的に
許容できる担体としては広範囲のものが選択でき、例と
しては、水、水性溶液、シロップ、アルコール、グリセ
リン、鉱油、植物油、合成のムチン質様物質、例えば、
ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース等
が挙げられる。他の例としては、スズキ等による米国特
許第4,569,837号に列挙されている（第４欄、第９〜21
行）ような水溶性ポリマーがある。単純な生理的食塩水
（saline solution）やこれに類似する水溶液を使用す
ることもできるが、これらは迅速且つ簡単に歯周ポケッ
トから洗い出されてしまうことがある。これに代わる好
ましい例は、カルボキシメチルセルロースのごとき高濃
度で粘性の担体である。一般に、担体の粘度が高くなる
ほど、歯周ポケットにおける粘着性が良好になる。しか
しながら、粘度の高い担体は注入器とゴム管を用いて挿
入するのが困難になることがあり、したがって、実用上
必要な程度に歯周ポケットに拡がらないことがある。か
くして、特に好ましい例は、クレザノウスキー（Krezan
owski）による米国特許第4,188,373号に記載されている
ビヒクルのような熱ゲル化性ポリマーである。BASFワイ
アンドッテ（BASF Wyandotte,米国ニュージャージ州,Pa
rsippany）によってPluronic シリーズとして市販され
ているポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポ
リマーの中の幾つかは好ましい例である。これらのポリ
マーは、製薬用材料として一般に使用されている多くの
ものと適合しており、適合FDAにより医学用として承認
されている。このプルロニックシリーズは広範囲にわた
り分子量と組成に応じて入手することができ、したがっ
て、本発明を使用する環境下で最適の挙動が得られるよ
うに適合させて担体を調製することができる。第２図の
グラフは、いろいろな濃度におけるプルロニックF127水
溶液のゲル化温度を示すものである。水素結合により、
該溶液の粘度は温度ととも急増する。プルロニックの濃
度が20重量％のときに理想的な特性が得られ、このと
き、室温下では自由流動液体となっているが、30℃また
はそれより高くなると迅速にゲル化する。したがって、
このような溶液は、注入器／ゴム管法により簡単に装入
されることができるが、一旦、歯周ポケットに入れられ
ると迅速に必要な粘度を有するようになって良好な付着
性と耐性を発揮する。必要に応じて、カスラブスキー
（Caslavsky）等による米国特許第4,563,351号（1986年
１月）に開示されているような自己ゲル化性の材料を用
いて担体を調製することもできる。 実施例１ ポリカーボネートを用いて溶媒蒸発法により微粒子を
調製した。用いた薬剤は、テトラサイクリン遊離塩基
（tetracycline free base:TFB）である。微粒子調製工
程を開始する前に、水性相をTFBで飽和させた。このよ
うにして、粒子形成が行なわれる間に水性相へのTFBの
移動が最少になり、使用したTFBの70〜100％をカプセル
化することができた。第３図は、微粒子を調製するのに
用いた装置を図示している。塩化メチレン中に溶解させ
た既知量のTFBとポリカーボネートを、ポリビニルアル
コール（PVA）と3ppmのｎ−オクタノールを含有する水
性相７に添加した。PVAは乳化剤であり、ｎ−オクタノ
ールは消泡剤である。真空ポンプ８により、溶液に空気
を連続的に通した。モータ10で駆動する撹拌器９により
溶液を撹拌状態に維持し、塩化メチレンが蒸発するとエ
マルジョン液滴11が固化した。このようにして形成され
た微粒子を水性溶液から分離し、乾燥し、さらに、３つ
の画分、すなわち、50〜110ミクロン、110〜210ミクロ
ンおよび210〜500ミクロンの画分にふるい分けした。一
定体積の食塩水溶液（0.9％NaCl）に既知量の微粒子の
分散させることにより、インビトロの薬剤放出速度を測
定した。分散体を撹拌し、37℃の温度に維持し、サンプ
ルを周期的に取り出し希釈、その抗生物質濃度をUV分光
測光法により測定した。同様に既知量の微粒子を溶解さ
せ抗生物質濃度を測定することにより、微粒子のテトラ
サイクリン全量を測定した。溶液中のマトリックスポリ
マーの存在は、UV測定法を阻害はしない。代表的な結果
を第４図の上の曲線で示している。２時間の間の初期放
出速度は高く、その後は、次第に定常になり、25時間を
こえると平らになっていた。使用した薬剤の装入量は18
〜35重量％である。３つの画分についての放出速度はほ
ぼ同じであり、薬剤の動力学に関する限りは微粒子の大
きさは比較的重要ではないが、製造の容易さ、挿入上の
便宜および使用時の快感から実用的な見地から限定され
るべきものであると考えられる。これらの実験により、
18〜35重量％のテトラサイクリンを含有し50〜500ミク
ロンの範囲の大きさを有しポリカーボネートから構成さ
れた微粒子は、約25時間の期間にわたりテトラサイクリ
ンを持続的に供給することができることが示された。歯
周ポケットは小さく、その液交換速度は緩慢であるの
で、単一の歯周ポケットにおける歯肉液の流出速度は１
時間当り10マイクロリットル程度であり、このインビト
ロ放出速度は10〜20日程度のインビボ放出期間に対応す
るものと推測される。 実施例２ 実施例１に記載の方法により微粒子を調製したが、マ
トリックス材料としてはポリスルホンを選び、薬剤とし
てTFBを使用した。代表的な放出曲線を第４図に示して
いる。同図から理解されるように、薬剤放出速度は非常
に遅く、24時間後に、装入した全薬剤の一部分のみが放
出されている。この薬剤とマトリックスの組合わせは、
長時間にわたり非常に少量の用量が要求されるような態
様に適していると考えられる。 実施例３ 歯周疾患の処方に適した一連のフルルビプロフェン
（flurbiprofen）微小カプセルを溶媒蒸発法により調製
した。いろいろな量のフルルビプロフェンを、MeCl2溶
液中のエチルセルロース（メディアム エトキシ型、粘
度100:米国ミシガン州MidlandのDow Chemical Co.より
入手）に溶解させた。得られた溶液15mlを、500rpmで撹
拌しながら60ブルームゼラチン600ml（乳化剤として0.2
5％）中で乳化させた。さらに、オクタノールを２滴添
加して泡消しを行なった。MeCl2を放置し30℃において
蒸発させた。55分後に撹拌を停止し混合物を沈殿させ
た。表面に浮遊している中空カプセルをデカンテーショ
ンし、残存カプセルをブフナー漏斗を用いて微細なろ紙
上で集めた。しかる後、脱湿器に入れたホイル皿にカプ
セルを配置した。薬剤量を変えながら、エチレンセルロ
ースカプセルの薬剤放出速度を測定した。結果を第５図
に示す。同図には、いろいろなバッチの微小カプセルの
フルルビプロフェン含量も示されている。図に示すよう
に、微小カプセル中の薬剤対ポリマーの比を変えること
により、微小カプセル供給速度を広範囲に変化させるこ
とができる。
【図面の簡単な説明】 第1A図は、ヒトの正常な歯肉溝を図示し、第1B図は、歯
周疾患の影響により歯肉溝が深くなって歯周ポケットが
形成されている様子を示している。 第２図は、プルロニック水溶液のゲル化特性を示すグラ
フである。 第３図は、溶媒蒸発法により微粒子を調製する装置を概
示するものである。 第４図は、ポリスルホン微粒子から放出されるテトラサ
イクリンのインビトロ薬剤放出速度を示すグラフであ
る。 第５図は、エチレンセルロース粒子から放出されるフル
ルビプロフェンのインビトロ薬剤放出速度を示すグラフ
である。

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．歯周ポケットに施した薬剤の放出を制御するための
    組成物であって、 （ａ）薬剤含有ポリマーと該ポリマー内に分散された薬
    剤とから成る複数の離散微粒子、および （ｂ）前記微粒子に対する流状懸濁媒体である熱ゲル化
    ポリマー（ここで、該ポリマーのゾル／ゲル転移温度が
    25〜40℃であり、該転移温度より低いと自由流動性流体
    であるが該転移温度を越えると密な非流動性ゲルにな
    る）から構成され;1〜30日の期間にわたり歯周ポケット
    において活性を維持することを特徴とする上記組成物。 ２．薬剤含有ポリマーが、酢酸セルロース、エチルセル
    ロース、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリカーボネー
    トおよび乳酸−グリコール酸コポリマーからなる群より
    選ばれる特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３．微粒子の大きさが10〜500ミクロンである特許請求
    の範囲第１項に記載の組成物。 ４．流状懸濁媒体の粘度が、少なくとも1000センチポア
    ズである特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ５．薬剤が、抗生物質、抗菌薬、抗炎症薬及び局所麻酔
    薬からなる群よりえらばれる特許請求の範囲第１項に記
    載の組成物。
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