JPH07507070A - 歯根周囲治療用の局所的薬剤供給フィルム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 歯根周囲治療用の局所的薬剤供給フィルム発明の背景 技術分野 本発明は歯周病治療用の局所的薬剤供給に関し、更に詳【７くは、活性成分とし ての歯根周囲治療剤および互いに異なる分子量を持っ２ｆｆｉ類のポリカプロラ クトンの混合物を含有する歯根周囲治療用の局所的薬剤供給フィルムに関するも のであり、この局所的薬剤供給フィルムは歯根周囲の治療に有効な濃度で優れた 持続的薬剤放出性を有し、溶融注型により容易に製造することができ、ヒト歯肉 線繊芽中で優れた安定性を有している。

背景技術 近年、新しいｌａの薬剤の開発に関して強調されているが、そのコストが大きす ぎる。一方、通常の活性成分の処方の効果を高めるために種々の種類の局所的薬 剤供給体の開発に関する多くの研究が増大する傾向を示している。特に、糖尿病 、高血圧、ガンおよび歯周病の治療分野で多くの提案がなされている。

最初にＧｏｏｄｓｏｎ等によってテトラサイクリン充填セルロースアセテート中 空繊維が提案されて以来（゛′テトラサイクリンの局所供給による歯根周囲の治 療゛Ｊ、Ｃｌ１ｎ−Ｐｅｒｉｏｄｅｎｔａ１．、６：　８３．１９７９）　、透 析管、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンビニルアセテート４ポリカプロ ラクトン、コラーゲン、アクリルストリップなどを用いた多くの種類の放出制御 系が研究された。特に、放出制御物質としてセルロースアセテートを使用する場 合には、中空繊維またはフィルムの形で放出制御薬剤供給体が研究された。

しかしながら、これらの研究の結果に関しては、Ｇｏｏｄｓｏｎ等によって製造 されたテトラサイクリン充填中空繊維の場合に、テトラサイクリンの９５％が２ 時間以内に放出され、放出半減期くｔ＋／２ｒｅ＋）は約０．　５時間であり、 歯肉線維芽中のテトラサイクリン濃度は２４時間後に１５μｇ／ｍｌであった。

このような非持続的な放出性は、透析管、ポリエチし・ン、ポリプロピレン、ポ リウレタン、ポリカプロラクトンおよびセルロースアセテートを用いた通常の局 所的薬剤供給においても示されており２このような調剤中に含有されているほと んどの薬剤は２４時間以内に放出された。

エチレンビニルアセテート繊維の場合、持続的放出パターンは９日間であったが 、初期放出濃度は６５０μｇ／ｍｌであり、放出半減期は１３時間であった。

すなわち、薬剤自体の作用が現れたとしても、薬剤作用の持続性が次第に減少す る傾向があった。

また、ミノサイクリン２％を含有するゼリー型供給系が日本で研究されたが。

歯肉７夜中のミノサイクリン濃度は処方後７時間まで急速に減少し、３日後には ３４μｇ／ｍ１．７日後には０．　１μｇ／ｍｌであった。すなわち、薬剤自体 の作用はあったが、薬剤作用の持続性は次第に減少する傾向があった。

このような問題を解決するために、本発明者は、活性成分としてのテトラサイク リンと放出制御成分としての生物分解性ポリカプロラクトンとを混合することに よって、薬剤作用の持続性を増加した局所的薬剤供給フィルムを開発し、韓国特 許願第７９９０−４３９８号を出願した。このフィルムは、ポリマーを溶剤中に 溶解し、活性成分またはその懸濁物をポリマー溶液に添加し、−緒に均一に混合 し、溶剤を揮発することを含む溶液注型によって製造される。従って、いくつか の問題点、すなわち毒性溶剤残量の存在する可能性および溶剤の不規則な揮発に よる活性成分のフィルム中での不均一な分散の生じる可能性があり、不安定な薬 剤放出が行われるという問題点があり、従って改良の余地がある。

発明の概要 本発明は、従来技術の上記問題点に鑑みなされたもので、本発明の目的は、歯根 周囲治療剤を連続的に放出して歯肉液中のバクテリアを殺菌するのに最適の濃度 を保持し、治療効果を最大にし、人体に安全に適用することができ、容易に製造 することのできるフィルム型局所的薬剤供給体を提供することである。

本発明によれば、前記の目的は、放出制御成分として互いに異なる分子量を有す る２種類のポリカプロラクトンと、活性成分としての歯根周囲治療剤との特定の 混合物を含む局所的薬剤供給体フィルムを提供することによって達成することが できる。

図面の簡単な説明 本発明の上記およびその他の目的、特徴および利点は以下の詳細な説明および図 面から更に明らかになるであろう。

図１は１本発明の一実施例によって製造されたストリップ型局所的薬剤供給体の 拡大平面図である。

図２は１本発明の実施例１〜３および比較例１によって製造された各ストリップ 型局所的薬剤供給フィルムのミノサイクリン放出分量を示すグラフである。

図３は１本発明の実施例１〜３および比較例１によって製造された各ストリップ 型局所的薬剤供給フィルムのミノサイクリン放出総量を示すグラフである。

図４は、本発明の実施例３および比較例２と３によって製造された各ストリップ 型局所的薬剤供給フィルムのミノサイクリン放出分量を示すグラフである。

図５は、本発明の実施例３および比較例２と３によって製造された各ストリップ 型局所的薬剤供給フィルムのミノサイクリン放出総量を示すグラフである６図６ は１本発明の実施例４と５および比較例３によって製造された各ストリップ型局 所的薬剤供給フィルムのミノサイクリン放出分量を示すグラフである。

図７は１本発明の実施例４と５および比較例３によって製造された各ストリップ 型局所的薬剤供給フィルムのミノサイクリン放出総量を示すグラフである。

図８は、本発明の実施例６によって製造されたストリップ型局所的薬剤供給フィ ルムの試験管内ミノサイクリン放出速度および生体内ミノサイクリン濃度を示す グラフである。

図９Ａおよび図９Ｂはそれぞれ、比較例１によって製造されたストリップ型局所 的薬剤供給フィルムの７日間ミノサイクリン放出前および放出後の走査式電子顕 微鏡写真である。

図１ＯＡおよび１０Ｂはそれぞれ、本発明の実施例１によって製造されたストリ ップ型局所的薬剤供給フィルムの７日間ミノサイクリン放出前および放出後の走 査式電子顕微鏡写真である。

図１１Ａおよび１１Ｂはそれぞれ、本発明の実施例２によって製造されたストリ ップ型局所的薬剤供給フィルムの７日間ミノサイクリン放出前および放出後の走 査式電子顕微鏡写真である。

図１２Ａおよび１２Ｂはそれぞれ、本発明の実施例３によって製造されたストリ ップ型局所的薬剤供給フィルムの７日間ミノサイクリン放出前および放出後の走 査式電子顕微鏡写真である。

好ましい実施例の詳細な説明 本発明は、 （ａ）放出制御成分として、３０，０００〜６０，０００の範囲内の数平均分子 量を有するポリカプロラクトン（以下、ポリカプロラクトン１と称する）と１． ０００以下の数平均分子量を有するポリカプロラクトン（以下、ポリカプロラク トンＩＩと称する）とのポリマー混合物（ここでポリカプロラクトン１対ポリカ プロラクトン１１の重量比は１：１〜４：１である）６０〜９０重量％と、（ｂ ）活性成分として歯根周囲治療剤１０〜４０重量％と。

を含むことを特徴とする歯根周囲治療用の局所的薬剤供給フィルムを提供する。

放出制御成分として使用されるポリマー混合物は、好ましくは、数平均分子量３ ０．０００〜６０，０００を有するポリカプロラクトン１と、数平均分子量８６ ０〜ｉ、ｏｏｏを有するポリカプロラクトン１１との混合物である。この混合物 中のポリカプロラクトン１対ポリカプロラクトン１１の重量比は１：１〜４：１ 、好ましくは１５・１〜３：１である。

ポリカプロラクトン１対ポリカプロラクトン１１の重量比が１＝１よりも小さい ときは、フィルムの可撓性が大きくなり過ぎ、４：１よりも大きいときは、フィ ルムの可撓性が小さくなりすぎる 活性成分（ｂ）としての歯根周囲治療剤の好ましい例は少なくとも１種類の抗生 物質、例えば、ミノサイクリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロロ へキシジン、クリンダマイシン、オルフロキサシン、メトロニダゾール、チニダ ゾールおよびケトコナゾールである。この活性成分（ｂ）は、歯科薬剤、例えば 、抗生物質以外の消炎性鎮痛剤をさらに含有することができる。

活性成分（ｂ）の含有量は、放出制御成分と活性成分との総量（ａ＋ｂ）の１０ 〜４０重量％、好ましくは２０〜３５重量％の範囲内である。

本発明による局所的薬剤供給体は、好ましくは、ポリカプロラクトン１および１ １を均一に溶融混合し、こうして得たポリカプロラクトン混合融成物を歯根周囲 治療剤と均一に混合した復、所望の形にフィルム加工することによって製造され る。フィルム加工のためには溶融プレスまたは溶融押出しを行うことができる。

本発明の局所的薬剤供給体は、好ましくは、１００μｍ〜４００μｍ、特に２０ ０μｍ〜３５０μｍの範囲の厚さを有するフィルムに加工される。フィルム厚さ は活性成分の含有量に依存しており、活性成分放出持続時間に関係する。すなわ ち、活性成分含有量が一定であれば、活性成分の放出時間は、フィルム厚さの減 少と共に減少し、フィルム厚さの増加と共に増大する。従って、歯根周囲治療に 対して有効な濃度で活性成分の持続性放出を達成するためには、フィルム厚さを 制御することが必要である。

フィルムは適用位置に容易に挿入し、長時間保持するのに逼した形を有している ことが好ましい１例えば、図１に示したような、丸い端部および傾斜した中央部 分を有するストリップ型フィルムは、歯根周囲のポケットに容易に挿入すること ができ、長時間付着させることができる。

以下の実施例を参照して本発明を更に説明する。以下の実施例および比較例は、 歯根周囲治療用の局所薬剤供給体の製造方法を例証するものである。

１、局所的薬剤供給体の製造 大施色よ２見 ストリップ型局所的薬剤供給体を下記方法によって製造した。

数平均分子量６０．０００のペレット状ポリカプロラクトン１と、数平均分子量 ８６０のペースト状ポリカプロラクトン１１とをミキサーにより８０℃で４０分 間均一に混合した。

こうして得たポリマー融成物とミノサイクリンＨＣＩ　（以下、ＭＣと略記する ）とをミキサーにより８０℃で２時間均一に混合して均一な混合物を得た。こう して得た混合物をプレスによりそれぞれ厚さ、２００μｍ、２５０μｍ、３００ μｍおよび３５０μｍのフィルムにプレスした。

それぞれのフィルムを長さ６．５ｍｍＸ巾２．５ｒｎｍの寸法形状のストリップ に切断し、その四隅を丸くシ、中央部を狭くして歯根周囲のポケット（図１替照 ）に容易に挿入できるようにした。

使用したミキサーはコンピューターで処理されるカム型プラスチ・コーダーであ って、　ＢｒａｂｅｎｄｅｒＣｏ、、　Ｌｔｄ、　（ドイツ）ニよッテ製造さレ タもノテアル。

使用したミノサイクリンＨＣＩは、７４μｍ以下の直径を有する微細粒子であっ て、ボールミルで粉砕し、ＫＰ（韓国薬局方）篩Ｎｏ、２００で濾過することに よって製造されたものである。

表１に要約した材料および割合で上記の操作を繰り返した。

比較例１ ポリマーとしてペレット状ポリカプロラクトン１だけを使用したこと以外は実施 例１と同様の操作を繰り返した。

比較例２および３ ミノサイクリン含有量をそれぞれ４０重量％および３０重量％としたこと以外は 実施例３に従って局所的薬剤供給ストリップを製造した。

表１ 本発明による局所的薬剤供給フィルムが歯根周囲の治療に対して前記の利点を有 することを実証するために、先ず、バクテリア特に主なバクテリアとしての２− ンチノバチラス・アクチノミセテムコミタンスＡｎｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓａ ｃｔｉｎｏｍ　ＣｅｔｅｍＣＯｍｉｔａｎＳに対するミノサイクリンの最小抑止 濃度（以下。

ＭＩＣと略記する）およびＭＩＣによる最適治療効果に至る最小時間を試験した １口中バクテリアに対する抗生物質の感受性試験において、試験バクテリア１３ ９種類のうちの９８％が感受性を示し、アンチノバチラス・アクチノミセテムコ ミタンスＡｎｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ａｃｔｉｎｏｍ　ｃｅｔｅｍｃｏｍｉ ｔａｎｓは２〜４ＬＬｇ／ｍｌ以下のミノサイクリン濃度で感受性を示した。こ の結果から、歯根周囲治療に対するミノサイクリン濃度の破壊点（ｂｒｅａｋ　 ｐｏｉｎｔ）は２μｇ／ｍｌ　〜４μｇ／ｍｌであったので、歯根周囲治療用の 局所的薬剤供給体は歯肉ポケット内で少なくとも４μｇ／ｍｌのミノサイクリン 濃度を維持すべきであるということが理論的標準値として確認された。また、少 なくとも４８時間、特に最適治療効果に対して少なくとも１０日間歯根周囲バク テリアの成長を阻止するために、ＭＩＣ以上の濃度が持続されるべきことがＧｏ ｏｄｓｏｎ等によって報告されている。従って、この局所的薬剤供給体は、歯根 周囲ポケット中のミノサイクリン濃度を、少なくとも４８時間、特に最適治療効 果に対して１０日間以上、少なくともで４μｇ／ｍｌで維持すべきである。従っ て２本発明の局所的薬剤供給体が前記標準値と合致するかどうかということを試 験した。

次に、局所的薬剤供給体中のミノサイクリンが細胞傷害性を示すことなくＭＩＣ 以上のミノサイクリン濃度を持続して放出されるかどうかということを試験する ために、生体内勤力学的試験を行った６上記の試験の結果として、この局所的薬 剤供給体は生体内勤力学的試験において上記２つの条件を満足した。

局所的薬剤供給体の動力学的放出試験 実施例１〜６および比較例１〜３から得たストリップ型局所的薬剤供給体の放出 動力学の考察を溶解の膜理論に従って行ったが、この理論の内容は次の通りであ る。

溶解速度は受容体溶液中の薬剤の溶解度に正比例し１時間を後の溶解速度は次の ように定義される。

ｄＣ／ｄｔ＝Ｋ・Ｘ　（Ｃｓ−Ｃｔ） ここで、　ｄＣ／ｄｔは溶解速度 Ｋ　は溶解定数 Ｃｓ　は飽和溶液の濃度 Ｃｔ　は時間を後の溶液濃度である。

液体は動かないと考えられるので、拡散層と呼ばれる飽和溶液（Ｃｓ）は固液境 界面で形成され、濃度はこの境界面からの距離の増加と共に減少し周囲の液体の 濃度（Ｃｂ）に達する。溶解定数にはＤ／（ＶＸｈ）と表わすことができ、時間 を後の溶解速度はＮｅｍ５ｔおよびＢｒｕｎｎｅｒにより提案された次式で表わ すことができる： ｄＣ／ｄｔ＝（ＤＸＳ／ｈＸＶ）（Ｃｓ−Ｃｂ）ここで、Ｄは拡散係数、■は溶 液体積層、ｈは拡散層の厚さ、Ｓは物質の溶解する面積、ｃｂは周囲溶液の濃度 である。

上式において、ｄＣ／ｄｔは標準条件下でｍｇ／ｃｍ２／ｍｉ　ｎで表される固 有溶解速度である。

周囲の液体が乱流（シェーカーの使用による）または層流（流動細胞による）に よって運動すると、溶解している分子は、更に迅速に周囲の液体の中へ移動する 。このような場合に、溶液は常に均一に混合される。このときに、ｄＣ／ｄｔは 次のように単純化される・ ｄＣ／ｄｔ＝ＫＸｓＸｃｓ すなわち、溶解速度は溶解定数、固体表面積および薬剤の溶解度に比例する。

溶解速度は放出期間中の濃度差（Ｃ８−Ｃｂ）に比例するので、溶解速度はｃｂ ＝ｏ　＜ゼロ）の最初が最大である。従って、ｃｂが大きいと、Ｃｂが溶解速度 に影響するので溶解試験の間は溶解速度は一定ではない。

溶液中の濃度ｃｂが飽和溶液濃度Ｃｓの１０％以下であると、溶解速度は一定で あり、この条件は試験管内試験では重要なことであって゛完全減少条件゛（Ｐｅ ｒｆｅｃｔ　５ｉｎｋ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と呼ばれる。

本発明の放出動力学の考察において、ミノサイクリンの溶解度は、表２に示した ように、溶液中で２．４３ｇであった。すなわち、ミノサイクリン塩酸塩の溶解 度は溶液１０ｍ１中で２４３ｍｇであるから、ストリップ型局所的薬剤供絽フィ ルム中に含有されている１、７ｍｇ全部が試験の初期に放出されたとしても、そ れは飽和溶液度（Ｃｓ）の僅か０．７８％にすぎず、これは完全減少条件を満足 している。

また、溶解速度は、この系の固有溶解速度、または、単位表面積当たりの放出率 （％）として計算される。従って、この試験は、表面積の差によって生じる偏差 を排除するために、−足表面積を有するストリップで行うべきである。この試験 で使用したストリップは一定の重量および厚さと均一な表面とを有している。

従って、表面積の差によって起こる偏差は排除できる。

最後に、軌道水浴（ｏｒｂｉｔａｌ　ｗａｔｅｒ　ｂａｔｈ）を用いて拡散層を 除くための溶液の流動性に関する試験の結果において、１００〜２０Ｏｒｐｍの 範囲内では放出パターンに大きな差はなかった。そして、薬剤は完全減少条件で 放出されたので。

放出に与える溶液の流動性の影響は無視できる。

２折に！・高性能液体クロマトグラフィー［１−ＩＰＬＣ系；　Ｂｅｃｋｍａｎ 社］左之ム：逆相［５ｐｅｃｔｒａ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　ＲＰ−８１蔓勲桓・０． ２Ｍシュウ酸アンモニウム：０．　ＩＭ　ＥＤＴＡ：ＤＭＦ＝５５０　：　２０ ０　：　２５０ 貯蔵溶液・精製水、１０ｍ１ １！ＪＬ：高さ約５ｃｍおよび機密状態を保つために栓をした開放頂部を有する ３０〜５０ｍ１の蔽い（ｓｈａｄｉｎｇ）装置ミノサイクリン・ＨＣＩの”解度 測定 蔽いビンの中に５００ｍｇのミノサイクリン・）（ＣＩを精製水１０ｍ１と共に 入れた。この混合物を軌道水浴中で１５０ｒｐｍでかき混ぜながら３７℃に保っ た。２４時間後、この溶液を濾過により取り出し、残液中のミノサイクリンの濃 度をＵ■分光分析器を用いて測定した。各３組の試料を３回測定し、２０ｇｇ／ ｍ１．４０ｇｇ／ｍ１．６０μｇ／ｍｌ、および１００μｇ／ｍｌのミノサイク リン溶液を用いて探準補正曲線を作った。縮退式（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｅｑ ｕａｔｉｏｎ）はＹ＝３８．４２７Ｘ−２，１８９であり、相関係数Ｒは０．９ ９９３７７であった。

水中でのミノサイクリン溶解度は０．０２％偏で２．４．３ｇであった。試験結 果を表２に示す。

表２　ミノサイクリン・ＨＣＩの溶解度前記の動力学研究条件に従って、実施例 および比較例により製造されたストリップの放出特性を試験し、その結果を、ポ リマーの組成、ストリップのミノサイクリン含有量および厚さ、並びに試験館内 でのミノサイクリン放出特性について考察した。また、生体外から生体内へのミ ノサイクリンの放出特性も考察した。その結果は次の通りである： （１）ポリマー組成に対するミノサイクリンの放出特性実施例１〜３および比較 例１により製造したストリップからのミノサイクリンの放出特性を調べた。

各ストリップに対して放出総量の経時変化を測定した結果によれば、実施例１〜 ３から製造したストリップは７日後にも持続的な放出を示したが、比較例１から 製造したストリップは初期にほんの少量のミノサイクリンを放出しただけで。

持続的な放出を示さなかった。？４られた結果を表３、図２および図３に示す。

また各ストリップを、ミノサイクリン放出前および放出後に走査式電子顕微鏡に より観察した。比較例１により製造したストリップについては、ストリップのス トリップでは、ストリップの表面に露出したミノサイクリンだけが溶液中に溶解 したが１本発明による実施例１〜３から製造したストリップでは、ストリップの 内側からミノサイクリンが放出されていた。得られた結果を図９〜１２の走査式 電子顕微鏡写真に示す。

（ｉｉ）ミノサイクリン含　量に対する放　特性それぞれ異なるミノサイクリン 含有量であるが、同一の厚さく２００μｍ）および同一のポリカプロラクトン含 有比（１，５：１）の実施例３および比較例２と３から製造したストリップを時 間の経過に対するミノサイクリン放出特性について試験した。得られた結果を表 ４および図４と５に示す。

表４および図４と５かられかるように、ミノサイクリン２３％を含有する局所的 薬剤供給ストリップ（実施例３）は所望の放出パターンを示したが、ミノサイク リン４０％（比較例２）およびミノサイクリン３０％（比較例３）を含有する局 所的薬剤放出ストリップは望ましくない放出パターンを示した。

（ｉｉｉ）スト９・・プの厚さに対するミノサイクリン放　嗜性同−のミノサイ クリン含有量（３０％）および同一のポリカプロラクトン含有比（１，５：１） であるが、それぞれ厚さの興なる実施例４と５および比較例３から製造した局所 的薬剤放出ストリップのミノサイクリン放出特性を試験した。

得られた結果を表５および図６と７に示す。

表５および図６と７かられかるように、ミノサイクリン３０％を含有し、ストリ ップの厚さが２５０μｍまたは３５０μｍの局所的薬剤放出ストリップは所望の 放出パターンを示したが、厚さ２００μｍのストリップは望ましくない放出パタ ーンを示した。

表３　局所的薬剤供給ストリップからのミノサイクリンの放出（％）表４　局所 的薬剤供給ストリップからのミノサイクリン放出（％）表５　局所的薬剤供給ス トリップからのミノサイクリンの放出（％）（■　試験管内および生体内でのミ ノサ　クリアの故　性品質管理に用いるために、実施例６から得た局所的薬剤供 給ストリップの試験管内放出パターンを、溶解の膜理論に従った方法によって試 験した。

その結果、１時間後のミノサイクリン放出速度は７２．８μｇ７３５ｍｍ２／時 であった。この値は初期激発作用を示すものであった０次いで放出速度は３時間 後に減少し、６日または７日後に４〜５μｇ７３５ｍｍ２／時の放出速度で９０ ％以上のミノサイクリンが放出された。このときに放出半減期は約３日であった 。

また１表７に示したように、６日後の放出総量は含有量の５．９６％、すなわち １０１．３μｇであり、この値は、歯肉液流が１０μｍ７時であるときに、適用 場所で４２２．１μｇ／ｍｌの濃度を維持することができる。これは理論的有効 濃度２〜４μｇ／ｍｌを越える有効薬剤放出濃度であり、薬剤自体の蓄積が考え られるときは、これよりも大きな濃度が期待され、このことは後に述べる生体内 放出試験で得た８９９μｇ／ｍｌの値によって実証できる。

すなわち、適用場所の薬剤濃度を歯根周囲の治療のための有効濃度に維持するこ とが期待できる。何故ならば、この局所的薬剤供給ストリップは前記の標準の放 出パターンを示したからである。

この実験において、局所的薬剤供給ストリップを歯根周囲ポケットの中に挿入し 、歯根周囲ポケット内のミノサイクリン濃度を測定した。実施例６から製造した ストリップ１０個を用いて行ったミノサイクリンの生体内放出実験の結果を表６ に示す。

初期激発効果のために、歯根周囲ポケット内のミノサイクリン濃度は１時間後に １３６３ｇｇ／ｍ１．２時間後に１５００ｕｇ／ｍｌであったが、後者は最大濃 度であった。７日後に、歯根周囲ポケット内のミノサイクリン濃度は８９μｇ／ ｍｌであった。この実験において、放出半減期は７．８日であったが、これは優 れた持続的放出パターンを示すものであった。

すなわち、本発明による局所的薬剤供給ストリップは埋伏場所である歯根周囲ポ ケット内に適用されるような歯根治療に有効であり、バクテリアを殺菌するのに 有効な濃度は少なくとも７日間維持される。

生体内試験の結果を表６に示す、放出パターンは式Ｙ＝−９７，２８Ｘ＋１４９ ０で表され、相関係数Ｒは０．８５０である。

局所的薬剤供給ストリップの生体内試験から、歯根周囲ポケット内のミノサイク リン濃度は試験管内試験よりも大きい、これは歯根周囲ポケット内にミノサイク リンが蓄積することによるものと考えられる。試験管内および生体内の放出試験 の結果を表６と７およびｒｉＡ８に示す。

表７　局所的薬剤供給体の生体内および試験管内放出速度の比較表６　歯根周囲 ポケット内の局所的薬剤供給ストリップから放出されたミノサイクリンの生体内 温度表６（つづき） 係数Ｘの標準誤差　：　１６．１５９６Ｙ　Ｅｓｔ、の標準誤差：　１０４．７ ２５９−・検出できず ３〜４回洗浄した後、ＴＣＡを除去し、歯肉線維芽細胞を１ｍｌの０．５Ｎ−局 所的薬剤供給スト９・・プの細胞傷害性試験実施例６から得た局所的薬剤供給ス トリップの次の性質について試験した＝（１）ヒト歯肉線　芽細胞における細胞 傷　阻止活性ヒト歯肉線維芽細胞を培養し、凹部を２４有する皿の各凹部に細胞 を１×１０５個ずつ分は入れた。翌日、培地を交換した。３日後に培地を除きＨ ａｎｋの平衡塩溶液（以下ＨＢＳＳと略記する）で洗浄した。洗浄した歯肉線維 芽細胞をそれぞれ、実施例６から得たストリップを含む培地、対照としてミノサ イクリンだけを含む培地、および最小必須培地（以下ＭＥＭと略記する）で４８ 時間育成し、各凹部に ［３Ｈ］−チミジン５μＣ１を添加した。２時間後に、水冷した５％トリクロル 酢酸（ＴＣＡ）３ｍｌを用いて各培地溶液を１０分間４℃で放置した。ＴＣＡで る細胞活性の相違は認められなかった。

表８　放出された試料の量による局所的薬剤供給体の細胞傷害試験（［３Ｈ］配 合の毎分当たりカウント）表９　局所的３０％ミノサイクリン供給体の濃度によ る細胞成長生存上記の表８および９かられかるように、実験条件で与えられた１ ６０μｇ／ｍ１〜２５６０μｇ／ｍｌの範囲内のミノサイクリン濃度で歯肉線維 芽細胞の成長は阻害されず、７日間の観察結果においてさえも歯肉線維芽細胞の 成長傷害に関する統計的重要性は認められなかった。

また、ヒト歯肉線維芽細胞を用いた試験において、ミノサイクリンの濃度による 細胞活性の差は認められなかった。ＤＮＡ合成の増大に関しては、歯肉線維芽細 胞の形成および細胞活性に重要な差を認めることは困難である０本発明による局 所的薬剤供給体は臨床的使用に対して安定なことがわかる。

上記した本発明の局所的薬剤供給フィルムは、長時間の薬剤の持続的放出により 有効な抗生作用を示し、通常の成人用処方量の１７１０でより優れた治療効果を 期待することができ、溶融注型法によって製造することが可能であり、毒性溶剤 の残留によって生じる人体内における適用安定性に関する問題および局所的薬剤 供給フィルムの製造中の不均一な溶剤揮発で生じる薬剤の不均一分散による薬剤 の不均一な放出に関する問題を解決し１品質管理を容易に実施することができ、 また製造コストを減少させることができる。

図１ 図２ 時間（日） 図３ 時間（日） 図４ 時間（日） Ｏ：ミノサイクリン含有量２３％ ・：ミノサイクリン含有量３０％ ：ミノサイクリン含有量４０に 図５ 時間（日） 図　６ 時間（日） ○：フィルム厚２００μｍ ・：フィルム厚２５０ｉＬｍ ：フィルム厚３５０μｍ 図７ 時間（日） Ｏ：フィルム厚２００μｍ ・：フイルム厚２５０μｍ ：フィルム厚３５０μｍ 図８ 時間（ｈ「） 図９Ａ 図９Ｂ 図１０Ｂ 図１１Ａ 図１１８ 図１２Ａ 図１２８

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）放出制御成分として、３０，０００〜６０，０００の範囲内の数平均 分子量を有するポリカブロラクトン１と１，０００以下の数平均分子量を有する ポリカブロラクトン１１とのポリマー混合物（ここでポリカブロラクトン１対ポ リカプロラクトン１１の含有比は１：１〜４：１である）６０〜９０重量％と、 （ｂ）活性成分として歯根周囲治療剤１０〜４０重量％と、を含むことを特徴と する歯根周囲治療用の局所的薬剤供給フィルム。
2. ２．ポリカブロラクトン１１の数平均分子量が８６０〜１，０００の範囲内にあ る請求項１に記載の局所的薬剤供給フィルム。
3. ３．ポリカブロラクトン１対ポリカブロラクトン１１の含有比が１．５：１〜３ ：１の範囲内にある請求項１または２に記載の局所的薬剤供給フィルム。
4. ４．前記活性成分が、ミノサイタリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、 クロロヘキシジン、クリンダマイシン、オルフロキサシン、メトロニダソール、 チニダソールおよびケトコナソールからなる群から選ばれた少なくとも１種類の 抗生物質である請求項１に記載の局所的薬剤供給フィルム。
5. ５．活性成分含有量が２３〜３０重量％の範囲内にある請求項１〜４の何れか１ 項に記載の局所的薬剤供給フィルム。
6. ６．フィルム厚さが１００〜４００μｍの範囲内にある請求項１に記載の局所的 薬剤供給フィルム。
7. ７．フィルム厚さか２００〜３５０μｍの範囲内にある請求項６に記載の局所的 薬剤供給フィルム。
8. ８．前記放出制御成分（ａ）および前記活性成分（ｂ）を溶融状態で混合した後 、溶融ブレスまたは溶融押出しによってフィルムに加工することによリ製造され る請求項１に記載の局所的薬剤供給フィルム。
9. ９．四隅が丸く、中央部が狭いストリッブとして形成されている請求項８に記載 の局所的薬剤供給フィルム。