CN114222589A - 耳内给药用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供能够无繁杂操作地给药于耳内、并且具有药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物。一种耳内给药用药物组合物，其含有聚合物以及一种或两种以上药物，并具有如下复数粘度特性：在使用流变仪在剪切应变5％、角频率50rad/秒的条件下一边以1℃/10秒的升温速度使温度从25℃升温到37℃一边测定该药物组合物的复数粘度时，在25℃的时刻小于1650mPa·s，并且在达到37℃后10分钟的时刻为1650mPa·s以上且100000mPa·s以下。
Description
技术领域
本发明涉及能够无繁杂操作地给药于耳内、并且具有药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物。
背景技术
耳部疾病的药物治疗法少，依赖于外科手术的情况多。另外，即使发现了对治疗有效的药物，若通过经口给药、静脉给药进行全身递送则也会担心药效减退、副作用等。因此，正在开发用于将药物局部给药于耳部疾病部位或附近的药剂或药物组合物。例如，作为耳部粘膜等的抗炎症剂，有含有抗生素、类固醇剂的滴耳药、软膏等。将药剂以低温状态给药于耳内时，有时会引起眩晕，因此在给予滴耳药时，需要用手掌握住药剂的容器而捂热至体温程度。另外，给药时，需要侧身躺下后以指示的次数进行滴耳并保持该姿势5～10分钟左右。耳朵具有从外耳道和中耳的咽鼓管清除液体等异物的功能，会通过吞咽来促进清除，因此需要安静且忍耐吞咽直至药剂渗透到患部为止。此外，在向内耳递送药物的情况下，由于存在血-内耳屏障，需要使高浓度的药剂在局部持续地发挥作用的缓释性。
专利文献1(WO2001/068079)报道了：在手术处置期间或其结束时，滴加作为粘弹剂的透明质酸钠，以在耳中维持药剂。透明质酸为粘多糖类的一种，在生物体内是主要的胞外基质的构成成分，已被广泛用作生物材料。
专利文献2(WО2014/186075)报道了一种治疗方法，其中，使其包含于脱乙酰壳多糖和聚丙交酯的交联共聚物水凝胶中而制成持续释放凝胶，使用注射筒使其滞留于鼓膜穿孔上。脱乙酰壳多糖和作为水解性交联剂的聚丙交酯具有如下特性：通过即将给药前或给药中的混合而引起化学交联，在数分钟以内变成交联共聚物水凝胶。
专利文献3(WО2011/049958)中，作为不需要事先混合或特殊的给药器具的技术，报道了利用热可逆性凝胶的持续释放凝胶制剂。报道了：将使作为热可逆性凝胶的构成成分的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物以约14重量％～约21重量％溶解而成的溶液经由注射针给药于圆窗膜上或其附近时，在耳内被加温(非专利文献1：James M Chamberlain etal.,ANNALS OF EMERGENCY MEDICINE,1995,25(1),p.15-20中，报道了外耳道内的温度为约37℃～约38℃。)而凝胶化，在圆窗膜上或其附近滞留。上述持续释放凝胶制剂在较低温度下凝胶化，因此给药前的制剂需要严格的温度管理。
虽然已报道了多种具有药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物，但是，在提供能够不进行将两液体在即将给药前或给药中混合或进行严格的温度管理等繁杂操作地给药于耳内、并且具有药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物方面，存在进一步研究的余地。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2001/068079号
专利文献2：国际公开第2014/186075号
专利文献3：国际公开第2011/049958号
非专利文献
非专利文献1：James M Chamberlain et al.,ANNALS OF EMERGENCY MEDICINE,1995,25(1),p.15-20
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于，提供能够无繁杂操作地给药于耳内、并且具有药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物。
用于解决问题的方法
本发明人对于能够无繁杂操作地给药于耳内、并且具有药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物进行了深入研究，结果发现了含有聚合物以及一种或两种以上药物并且具有特定的复数粘度特性的药物组合。而且，本发明人发现：通过使用聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物作为聚合物，可以提供能够无繁杂操作地给药于耳内、并且具有药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物等，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
[1]一种药物组合物，其为含有聚合物以及一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物，在使用流变仪在剪切应变5％、角频率50rad/秒的条件下一边以1℃/10秒的升温速度使温度从25℃升温到37℃一边测定该药物组合物的复数粘度时，在25℃的时刻小于1650mPa·s，并且在达到37℃后10分钟的时刻为1650mPa·s以上且100000mPa·s以下。
[2]根据[1]所述的药物组合物，其中，溶胶-凝胶转变温度为30℃～38℃。
[3]根据[1]或[2]所述的药物组合物，其中，聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的药物组合物，其中，还含有一种或两种以上复数粘度调节剂。
[5]根据[4]所述的药物组合物，其中，复数粘度调节剂为选自由柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵、琥珀酸二钠、碳酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、硫酸铵、柠檬酸二氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二铵、四硼酸钠、乙酸钠和它们的水合物组成的组中的一种或两种以上。
[6]根据[4]或[5]所述的药物组合物，其中，复数粘度调节剂为选自由柠檬酸钠、柠檬酸钾、硫酸钠和它们的水合物组成的组中的一种或两种以上。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的药物组合物，其中，还含有溶剂。
[8]根据[4]～[7]中任一项所述的药物组合物，其中，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的浓度相对于药物组合物为10％(w/w)～24％(w/w)。
[9]根据[4]～[8]中任一项所述的药物组合物，其中，复数粘度调节剂的浓度相对于药物组合物为0.1％(w/v)～5.0％(w/v)。
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的药物组合物，在37℃±2℃的加入了2mL的磷酸缓冲生理盐水的多孔板中，以使上述磷酸缓冲生理盐水分为上层和下层的方式嵌入带有薄的半透明膜的插入物，在上述插入物上添加0.5mL药物组合物，以使上述磷酸缓冲生理盐水的水面摇动的速度振荡上述多孔板而使药物溶出时，使药物缓释。
[11]根据[1]～[10]中任一项所述的药物组合物，其中，药物为由低分子化合物、核酸和蛋白质组成的组中的一种或两种以上。
[12]根据[1]～[11]中任一项所述的药物组合物，其中，药物为提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物。
[13]根据[12]所述的药物组合物，其中，提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的蛋白质。
[14]一种耳内给药用药物组合物，其含有聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以及一种或两种以上药物。
[15]根据[14]所述的药物组合物，其中，还含有一种或两种以上复数粘度调节剂。
[16]根据[15]所述的药物组合物，其中，复数粘度调节剂为选自由柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵、琥珀酸二钠、碳酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、硫酸铵、柠檬酸二氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二铵、四硼酸钠、乙酸钠和它们的水合物组成的组中的一种或两种以上。
[17]根据[15]或[16]所述的药物组合物，其中，复数粘度调节剂为选自由柠檬酸钠、柠檬酸钾、硫酸钠和它们的水合物组成的组中的一种或两种以上。
[18]根据[14]～[17]中任一项所述的药物组合物，其中，还含有溶剂。
[19]根据[15]～[18]中任一项所述的药物组合物，其中，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的浓度相对于药物组合物为10％(w/w)～24％(w/w)。
[20]根据[15]～[19]中任一项所述的药物组合物，其中，复数粘度调节剂的浓度相对于药物组合物为0.1％(w/v)～5.0％(w/v)。
[21]根据[14]～[20]中任一项所述的药物组合物，其中，药物为选自由低分子化合物、核酸和蛋白质组成的组中的一种或两种以上。
[22]根据[14]～[21]中任一项所述的药物组合物，其中，药物为提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物。
[23]根据[22]所述的药物组合物，其中，提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的蛋白质。
[24]一种耳内给药用药物组合物，其含有提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、以及柠檬酸钠或其水合物。
[25]聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物在制造含有一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物中作为基剂的应用。
[26]选自由柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵、琥珀酸二钠、碳酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、硫酸铵、柠檬酸二氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二铵、四硼酸钠、乙酸钠和它们的水合物组成的组中的一种或两种以上在制造含有聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以及一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物中作为复数粘度调节剂的应用。
发明效果
根据本发明，可以提供一种药物组合物，其为含有聚合物、特别是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以及一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物，在使用流变仪在剪切应变5％、角频率50rad/秒的条件下一边以1℃/10秒的升温速度使温度从25℃升温到37℃一边测定该药物组合物的复数粘度时，在25℃的时刻小于1650mPa·s，并且在达到37℃后10分钟的时刻为1650mPa·s以上且100000mPa·s以下，所述药物组合物能够无繁杂操作地给药于耳内，并且具有药物在耳内滞留和缓释的功能。
另外，根据本发明，可以提供一种耳内给药用药物组合物，其含有聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以及一种或两种以上药物，能够无繁杂操作地给药于耳内，并且具有药物在耳内滞留和缓释的功能。
进一步地，根据本发明，可以提供一种慢性鼓膜穿孔的治愈优良的耳内给药用药物组合物，其含有提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、以及柠檬酸钠或其水合物，能够无繁杂操作地给药于耳内，并且具有使提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物在耳内滞留和缓释的功能。
附图说明
图1为在试验例3-1中进行的基剂溶液的复数粘度测定中对一部分基剂溶液示出复数粘度的经时推移的图。
图2为示出试验例5-3中进行的溶胶-凝胶转变温度与试验例5-2中进行的达到37℃后10分钟的时刻的复数粘度的关系的图。
图3为示出试验例7-4中进行的对乙酰氨基酚的溶出试验的溶出曲线的图。
图4为示出通过试验例8中进行的使用荧光色素的试验得到的耳内滞留性的评价结果的图。
图5为示出通过试验例9中进行的PET成像得到的耳内滞留性的评价结果的图。
具体实施方式
本发明涉及一种药物组合物，其为含有聚合物以及一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物，在使用流变仪在剪切应变5％、角频率50rad/秒的条件下一边以1℃/10秒的升温速度使温度从25℃升温到37℃一边测定该药物组合物的复数粘度时，在25℃的时刻小于1650mPa·s，并且在达到37℃后10分钟的时刻为1650mPa·s以上且100000mPa·s以下。另外，本发明涉及一种耳内给药用药物组合物，其含有聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以及一种或两种以上药物。进一步地，本发明涉及一种耳内给药用药物组合物，其含有肝素结合性表皮生长因子、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、以及柠檬酸钠或其水合物。
耳朵分为外耳、中耳和内耳。外耳由耳廓、外耳道和鼓膜外侧的膜构成。中耳由鼓膜内侧的膜、听骨(锤骨、砧骨、镫骨)、鼓室、听骨肌、咽鼓管、乳突窦和乳突小房构成。内耳由卵圆(前庭)窗、前庭、半规管、椭圆嚢、球嚢、圆(耳蜗)窗、耳蜗等构成。
本说明书中，“耳内给药”典型地是指将药物组合物给药于外耳道内、鼓膜外侧的膜附近、鼓膜上、鼓膜内侧的膜附近、鼓室内、圆窗膜上或圆窗附近，但是不限于此。优选将药物组合物给药于鼓膜外侧的膜附近、鼓膜上、鼓膜内侧的膜附近或鼓室内。另外，““耳内给药用”药物组合物”典型地是指用于给药于外耳道内、鼓膜外侧的膜附近、鼓膜上、鼓膜内侧的膜附近、鼓室内、圆窗膜上或圆窗附近的药物组合物，但是不限于此。优选为用于给药于鼓膜外侧的膜附近、鼓膜上、鼓膜内侧的膜附近或鼓室内的药物组合物。
作为本发明的药物组合物的形态，典型地可列举固体、粉末、溶液、悬浊液、糊剂或洗剂等，但是不限于此。优选为溶液、悬浊液、糊剂或洗剂，更优选为溶液或悬浊液。需要说明的是，本说明书中，溶胶状态和凝胶状态可以包括在溶液中，溶胶状态是指微粒分散于液体的状态的胶体溶液，具有流动性。另外，凝胶状态是指溶胶状态的粘度上升而失去流动性、成为固体状。
本发明的药物组合物中使用的“聚合物”为用于使药物组合物产生粘性的药品添加物，典型地可列举具有温度应答性(也称为热敏感性、热可逆性或热固化性)的两亲性聚合物，但是不限于此。两亲性聚合物例如典型地可列举使聚乙烯基己内酰胺、聚乙二醇、聚环氧丙烷等亲水嵌段(A)与聚乙酸乙烯酯、环氧乙烷等疏水嵌段(B)聚合而成的A-B-A型或B-A-B型嵌段共聚物，但是不限于此。优选为A-B-A型嵌段共聚物，例如典型地可列举聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物等，但是不限于此。优选为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
本发明的药物组合物中使用的“聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物”有时也称为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或PVCap-PVAc-PEG，如式(1)的结构式所示的两亲性且具有90000-140000的平均分子量(重均分子量；Mw)。作为制品，可列举例如SOLUPLUS(注册商标)，但是不限于此。
[式中，l、m和n各自独立，在约10～30000的范围内]
作为本发明的药物组合物中使用的“溶剂”或者溶解或分散本发明的药物组合物的溶剂，典型地可列举纯化水、注射用水、其它制药学上可接受的水、碳原子数1～7的烷醇等水混合性溶剂与水的混合物、葡萄糖水溶液等，但是不限于此。优选为纯化水、注射用水、其它制药学上可接受的水。
本发明中使用的聚合物可以在达成本发明的期望效果的范围内进行添加。关于聚合物、特别是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的浓度，若为溶液状态则可以使用高效液相色谱(HPLC：high performance liquid chromatography)或吸光度计来测定。关于聚合物、特别是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的浓度的下限，相对于药物组合物，典型地为19％(w/w)以上，优选为20％(w/w)以上，更优选为25％(w/w)以上，进一步优选为27％(w/w)以上。需要说明的是，聚合物、特别是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的浓度的上限为29％(w/w)。
在药物组合物还含有复数粘度调节剂的情况下，作为聚合物、特别是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的浓度，相对于药物组合物，典型地为10％(w/w)～24％(w/w)，优选为11％(w/w)～23％(w/w)，更优选为13％(w/w)～21％(w/w)，进一步优选为15％(w/w)～20％(w/w)。需要说明的是，上述上限和下限可根据期望任意组合。
本说明书中，“复数粘度”为使用流变仪(粘弹性测定装置)通过动态测定而得到的粘度(SI单位为Pa·s)。作为测定复数粘度的方法，例如可列举下述方法：使用Anton Paar制造的流变仪(MCR302)，以平板(MEASURING CONE CP25-2)、罩(H-PTD200)、0.3mm的间隙的装备，采取0.3mL的样品量，在剪切应变5％、角频率50rad/秒、法向力0N、转矩置信范围为1μN·m以上的条件下进行测定，但是不限于此。需要说明的是，在药物组合物为固体或粉体等而不具有流动性的情况下，在纯化水、注射用水、其它制药学上可接受的水中溶解或分散后进行测定。
本发明的药物组合物优选能够无繁杂操作地给药于耳内。即，典型地，在常温下(15℃～25℃)，优选在室温下(1～30℃)，药物组合物的复数粘度优选低至具有流动性的程度。例如在使用流变仪在剪切应变5％、角频率50rad/秒的条件下一边以1℃/10秒的升温速度使温度从25℃升温到37℃一边测定药物组合物的复数粘度时，在25℃的时刻，典型地小于1650mPa·s，优选小于1600mPa·s，更优选小于1500mPa·s，进一步优选小于1400mPa·s，进一步优选小于1200mPa·s，进一步优选小于1000mPa·s。另外，例如在使用流变仪在剪切应变5％、角频率50rad/秒的条件下一边以1℃/10秒的升温速度使温度从25℃升温到37℃一边测定药物组合物的复数粘度时，在30℃的时刻，典型地小于1650mPa·s，优选小于1600mPa·s，更优选小于1500mPa·s，进一步优选小于1400mPa·s，进一步优选小于1200mPa·s，进一步优选小于1000mPa·s。需要说明的是，复数粘度的下限为0mPa·s。
本发明的药物组合物优选具有在给药于耳内后快速滞留的特征。即，优选在给药于约37℃～约38℃的耳内后药物组合物的复数粘度快速升高到不具有流动性的程度。例如使用流变仪在剪切应变5％、角频率50rad/秒的条件下一边以1℃/10秒的升温速度使温度从25℃升温到37℃一边测定药物组合物的复数粘度时，在达到37℃后1分钟的时刻、5分钟的时刻或10分钟的时刻，典型地为1650mPa·s以上，优选为1800mPa·s以上，更优选为2000mPa·s以上，进一步优选为2500mPa·s以上，进一步优选为3000mPa·s以上。需要说明的是，复数粘度过高时，有可能在给药后滞留物从耳内的壁面等脱离而被清除，因此，37℃下的复数粘度典型地为100000mPa·s以下，优选为90000mPa·s以下，更优选为80000mPa·s以下，进一步优选为70000mPa·s以下，进一步优选为60000mPa·s以下。需要说明的是，上述上限和下限可以根据期望任意组合。
如上所述，本发明的药物组合物优选能够无繁杂操作地给药于耳内、并且具有给药后药物在耳内滞留的功能。即，优选在常温和/或室温下药物组合物的复数粘度低至具有流动性的程度、并且在耳内复数粘度高至不具有流动性的程度。例如使用流变仪在剪切应变5％、角频率50rad/秒的条件下一边以1℃/10秒的升温速度使温度从25℃升温到37℃一边测定药物组合物的复数粘度时，复数粘度典型地在25℃的时刻小于1650mPa·s并且在达到37℃后10分钟的时刻为1650mPa·s以上且100000mPa·s以下，优选在25℃的时刻小于1600mPa·s并且在达到37℃后10分钟的时刻为1800mPa·s以上且100000mPa·s以下，更优选在25℃的时刻小于1200mPa·s并且在达到37℃后10分钟的时刻为2000mPa·s以上且80000mPa·s以下，进一步优选在25℃的时刻小于1000mPa·s并且在达到37℃后10分钟的时刻为3000mPa·s以上且80000mPa·s以下。
本说明书中，“溶胶-凝胶转变温度”是指药物组合物从溶胶状态变成凝胶状态时的温度。作为评价溶胶-凝胶转变温度的方法，可列举例如使用流变仪等的方法，但是不限于此。本说明书中，例如在使用Anton Paar制造的流变仪(MCR302)测定药物组合物的复数粘度时，将作为固体要素的储能模量(G’)和作为液体要素的损耗模量(G”)同时数值化，可以将G’＜G”作为溶胶状态，将G’＞G”作为凝胶状态，将达到G’＝G”的时刻的温度作为溶胶-凝胶转变温度。需要说明的是，在药物组合物为固体或粉体等而不具有流动性的情况下，在纯化水、注射用水、其它制药学上可接受的水中溶解或分散后进行测定。作为本发明中的药物组合物优选的溶胶-凝胶转变温度的范围典型地为30℃～38℃，优选为31℃～37℃，更优选为32℃～36℃，进一步优选为32℃～35℃。需要说明的是，上述上限和下限可以根据期望任意组合。
本说明书中，“凝胶化”或“凝胶形成”是指具有流动性的药物组合物或基剂变得不再具有流动性，“凝胶形成能力”是指进行凝胶化的性质。若具有流动性则药物组合物的滞留率有可能下降，因此优选药物组合物或基剂在耳内给药后快速地进行凝胶形成。作为对凝胶形成的有无或凝胶形成能力进行评价的方法，可列举下述方法(以下有时也称为凝胶形成能力试验)：将0.3mL药物组合物或基剂滴加到塑料培养皿上或试管中并盖上盖子后，在设定为25℃或37℃的水浴的水面上或能够将样品温度调节至25℃或37℃的加热块上静置，在静置开始起1分钟后、5分钟后、10分钟后、15分钟后或30分钟后取出塑料培养皿等，立即倒立，对倒立起10秒钟的药物组合物或基剂的行为进行目视确认，但是不限于此。优选使该凝胶形成能力试验为：在设定为25℃的水浴的水面上静置1分钟、5分钟、10分钟、15分钟或30分钟后的样品典型地在从倒立起少于10秒落下或横向流动，优选在从倒立起少于5秒落下或横向流动。另外，优选使该凝胶形成能力试验为：在设定为37℃的水浴的水面上静置1分钟或10分钟后的样品典型地在从倒立起少于5秒没有确认到落下或横向流动，优选在从倒立起少于10秒没有确认到落下或横向流动，更优选在从倒立起10秒钟没有确认到落下和横向流动中的任意一者。
本说明书中，“基剂”是指药物组合物的构成成分中具有主要基于赋予复数粘度的功能或具有使药物在耳内滞留、缓释的功能的药品添加物。具体而言，本说明书中的基剂典型地是指聚合物，优选为聚合物和复数粘度调节剂，更优选为从药物组合物中除去药物的剩余的药品添加物。
本说明书中，“复数粘度调节剂”是指使药物组合物的复数粘度上升或下降的药品添加物。作为本发明中使用的复数粘度调节剂，只要为制药学上可接受、不影响本发明的药物组合物所含的一种或两种以上药物的缓释性的物质就没有特别限制。典型地为柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵、琥珀酸二钠、碳酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、硫酸铵、柠檬酸二氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二铵、四硼酸钠、乙酸钠或它们的水合物或它们的组合，优选为柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵、琥珀酸二钠、碳酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、硫酸铵、柠檬酸二氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二铵、四硼酸钠或它们的水合物或它们的组合，更优选为柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵、琥珀酸二钠、碳酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、硫酸铵、柠檬酸二氢钠、磷酸二氢钠或它们的水合物或它们的组合，进一步优选为柠檬酸钠、柠檬酸钾、硫酸钠或它们的水合物或它们的组合，进一步优选为柠檬酸钠或柠檬酸钠的水合物。需要说明的是，作为复数粘度调节剂的另一方式，可列举二氯甲烷等有机溶剂，但是不限于此。
复数粘度调节剂可以在达成本发明的期望效果的范围内添加一种或组合添加两种以上。关于复数粘度调节剂在药物组合物中的浓度，若为溶液状态，可以使用HPLC或吸光度计等进行测定，但是不限于此。关于复数粘度调节剂的浓度，相对于药物组合物，典型地例如为0.1％(w/v)～5.0％(w/v)，优选为0.8％(w/v)～3.1％(w/v)，更优选为1.0％(w/v)～3.1％(w/v)，进一步优选为1.0％(w/v)～2.5％(w/v)，进一步优选为1.4％(w/v)～2.4％(w/v)，进一步优选为1.5％(w/v)～2.2％(w/v)。需要说明的是，上述上限和下限可以根据期望任意组合。
本发明中的药物组合物的“渗透压”优选为对耳无刺激性的范围内。人耳的外淋巴液的渗透压为约280mOsm～约300mOsm，若为高渗透压则伴有副作用的风险，因此优选低于外淋巴液的渗透压。本发明的药物组合物的渗透压例如在使用ARKRAY制造的自动渗透压分析装置OM-6050等进行测定时典型地为50mOsm～300mOsm，优选为90mOsm～300mOsm，更优选为180mOsm～300mOsm，进一步优选为200mOsm～300mOsm，进一步优选为220mOsm～290mOsm。需要说明的是，上述上限和下限可以根据期望任意组合。
本发明中的药物组合物的“pH”优选为对耳无刺激性、或对药物组合物的稳定性不会造成影响的范围内。本发明的药物组合物的pH典型地为3.0～10.5，优选为4.5～9.0，更优选为5.5～8.5，进一步优选为6.0～8.0，进一步优选为6.5～8.0。需要说明的是，上述上限和下限可以根据期望任意组合。另外，在药物组合物的形态为液体状态的情况下，药物组合物的pH是指液体状态下的pH，在非液体状态的情况下，药物组合物的pH是指溶解于溶剂(例如纯化水、注射用水或其它制药学上可接受的水)而成为液体状态时的pH。
本说明书中，“使药物缓释”或“缓释性”是指给予药物组合物后在一定时间内药物持续溶出的现象或持续溶出的性质。溶出速度没有特别限定，使药物缓释的目的是减少给药次数和/或使目标部位的药物浓度维持恒定、从而使药效持续和降低副作用，因此使药物缓释的速度优选为慢。
作为测定药物的缓释性的方法，体外情况下，可列举例如参考Dose-dependentsustained release of dexamethasone in inner ear cochlear fluids using a novellocal delivery Approach(Xiaobo Wang,2009Audiol Neurotol 14：393-401)中记载的方法而进行的下述试验(以下有时也称为溶出试验)：在加温至37℃±2℃的加入了2mL的磷酸缓冲生理盐水(以下有时也称为PBS；Phosphate buffered salts。)的多孔板中，以使上述PBS分为上层和下层的方式嵌入带有薄的半透明膜的插入物，在上述插入物上添加0.5mL的含有一种或两种以上药物的药物组合物，以使上述PBS的水面摇动的速度(例如，利用TAITEC制造的クロマトチャンバーM-600FN以100转/分钟的速度)振荡上述多孔板而使药物溶出，但是不限于此。需要说明的是，在药物的溶解依赖于pH而不能适当地评价溶出性的情况下，可以使用每种药物所优选的试验液(例如能够使一定量的药物100％溶解的溶剂等)代替PBS，例如可列举生理盐水等，但是不限于此。
为了通过溶出试验评价本发明的药物组合物的缓释性，例如，可以在试验开始后1、6、24小时的时刻、试验开始后1、4、8小时的时刻、或试验开始后1、24、48小时的时刻的最少3个时刻对孔的下侧的药物浓度进行定量，评价药物的溶出率的经时推移，从而进行。药物的定量方法没有特别限制，可以使用最适合于药物的定量的分析方法。例如，可列举HPLC、荧光光度计等，但是不限于此。本说明书中，“使药物缓释”是指：在上述溶出试验中，例如溶出试验开始后1小时的时刻的药物的溶出率典型地为40％以下，优选为30％以下，更优选为20％以下，进一步优选为15％以下，进一步优选为12％以下。另外是指，例如溶出试验开始后6小时的时刻的药物的溶出率典型地为70％以下，优选为60％以下，更优选为50％以下，进一步优选为40％以下，进一步优选为35％以下。另外，例如溶出试验开始后24小时的时刻的药物的溶出率典型地为85％以下，优选为75％以下，进一步优选为70％以下，进一步优选为60％以下，进一步优选为55％以下。需要说明的是，上述溶出试验中使用的试验液不限于磷酸缓冲液，可以使用每种药物所优选的试验液(例如能够使一定量的药物100％溶解的溶剂等)。
本说明书中，“滞留”或“滞留性”是指给药于耳内的药物组合物避免外耳、中耳的清除而在给药部位停留的现象或停留的性质。作为评价滞留性的方法，没有特别限制，可列举例如PET(Positron Emission Tomography)成像、SPECT(single photon emissioncomputed tomography)成像、使用荧光色素的试验、MRI(magnetic resonance imaging，磁共振成像)等，但是不限于此。本说明书中，PET成像或SPECT成像是指向人或猴或啮齿类等模型动物的耳内给药部位给予包含进行了放射性同位素标记的药物的药物组合物、并对一定时间后的耳内的放射性同位素的残存量进行定量的试验，可以由给药量和残存量计算残存率。本说明书中，使用荧光色素的试验例如是指将含有封入有荧光色素或进行了荧光色素标记的药物的药物组合物给药于耳内、并对一定时间后的耳内的荧光色素残存量进行定量的试验，可以由给药量和残存量计算残存率。
关于本发明的药物组合物的残存率，每种耳部疾病和/或药物所适合的残存率不同。通过上述方法评价本发明的药物组合物的滞留性时，例如给药后的到残存率为50％以下为止的期间典型地为6小时以上，优选为12小时以上，更优选为1天以上，进一步优选为2天以上，进一步优选为3天以上，进一步优选为5天以上，进一步优选为6天以上，进一步优选为7天以上，进一步优选为10天以上，进一步优选为12天以上，进一步优选为14天以上。另外，给药后的到残存率为20％以下为止的期间典型地为6小时以上，优选为12小时以上，更优选为1天以上，进一步优选为2天以上，进一步优选为3天以上，进一步优选为5天以上，进一步优选为6天以上，进一步优选为7天以上，进一步优选为10天以上，进一步优选为12天以上，进一步优选为14天以上，进一步优选为21天以上，进一步优选为28天以上。至少显示出上述那样的滞留性的情况是本说明书中“具有滞留性”的情况，但是不限于此。
关于本发明的药物组合物的给药次数，每种耳部疾病和/或药物所适合的次数不同。典型地为每天2次，优选为每天1次，更优选为每2天1次，进一步优选为每3天1次，进一步优选为每4天1次，进一步优选为每5天1次，进一步优选为每6天1次，进一步优选为每7天1次，进一步优选为每10天1次，进一步优选为每12天1次，进一步优选为每14天1次，进一步优选为每21天1次，进一步优选为每28天1次，但是不限于此。
本发明的药物组合物的给药量只要能够对人进行给药就没有特别限制。作为一个方式，优选为用于提供与鼓膜的有用接触所需的量，作为一个方式，优选为能够对鼓室内给药的量，作为一个方式，优选为用于提供与圆窗的有用接触所需的量。给药量典型地为1μL～2000μL，优选为10μL～1500μL，更优选为20μL～1250μL，进一步优选为30μL～1000μL，进一步优选为50μL～750μL，进一步优选为75μL～600μL，进一步优选为100μL～500μL，进一步优选为100μL～300μL。需要说明的是，上述上限和下限可以根据期望任意组合。
本发明的药物组合物含有一种或两种以上药物。本发明中使用的“药物”典型地为耳部疾病的治疗所需的有效成分，优选为低分子化合物、核酸或蛋白质。
低分子化合物是指具有小于500的分子量的化合物，作为代表性的低分子化合物，可列举对乙酰氨基酚、塞来昔布、双氯芬酸钠等镇痛药、地塞米松、倍氯米松等类固醇、阿奇霉素、阿莫西林、氧氟沙星、庆大霉素等抗菌药，但是不限于此。核酸是指由碱和糖、磷酸构成的核苷酸以磷酸二酯键连接而成的高分子化合物，作为代表性的核酸，可列举多核苷酸、寡核苷酸、DNA(质粒DNA、cDNA、基因组DNA或合成DNA)、RNA、经化学修饰的核酸、腺病毒、逆转录病毒等病毒等，但是不限于此。蛋白质是指L-氨基酸以链状聚合而成的高分子化合物，作为代表性的蛋白质，可列举酶、针对靶受体的配体、受体本身、抗体、肽等，但是不限于此。优选为针对靶受体的配体，例如为提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物。
作为本发明中使用的提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物，可列举例如HB-EGF(Heparin-Binding Epidermal Growth Factor-like growth factor，肝素结合性表皮生长因子样生长因子)、人HB-EGF、重组人HB-EGF等，但是不限于此。典型地为HB-EGF，优选为人HB-EGF，更优选为重组人HB-EGF。
本发明中使用的提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物典型地为包含与序列号1所示的氨基酸序列的一致性为90％以上的氨基酸序列、并且具有对角化细胞和成纤维细胞的分裂促进作用和/或迁移促进效果的蛋白质。
本发明中使用的提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物典型地为以下的蛋白质：
a)包含序列号1所示的氨基酸序列、并且具有对角化细胞和成纤维细胞的分裂促进作用和/或迁移促进效果的蛋白质；或者
b)包含在序列号1所示的氨基酸序列中缺失、置换、插入和/或添加了1～10个、1～5个、1～3个或1个氨基酸的氨基酸序列、并且具有对角化细胞和成纤维细胞的分裂促进作用和/或迁移促进效果的蛋白质。
本发明中使用的提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物典型地为包含序列号1所示的氨基酸序列的蛋白质，优选为由序列号1所示的氨基酸序列构成的蛋白质。
本发明中使用的提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物可由本领域技术人员基于本说明书公开的蛋白质的序列信息使用该领域中公知的方法容易地制作。
肝素结合性表皮生长因子为属于EGF家族的蛋白质(Biochimica et BiophysicaActa,1997,1333,F179-F199)。已知肝素结合性表皮生长因子前体为膜锚定型蛋白，通过蛋白质分解切割而释放出成熟可溶型肝素结合性表皮生长因子。本发明中使用的HB-EGF只要具有对角化细胞和成纤维细胞的分裂促进作用和/或迁移促进效果，则膜型或可溶型或前体或成熟型均可，可选择任意适宜的HB-EGF或其突变体或其改造体。某一蛋白质是否具有对角化细胞和成纤维细胞的分裂促进作用和/或迁移促进效果可通过例如How to Choosea cell Health Assay.(Riss.T,January,2014tpub148)中记载的方法进行确认。
本发明的药物组合物能够用于耳部疾病的治疗，例如典型地可用于急性外耳炎、慢性外耳炎、先天性耳前瘘管、外伤性鼓膜损伤、慢性鼓膜穿孔等外耳或鼓膜的疾病、急性中耳炎、急性乳突炎、岩锥炎、渗出性中耳炎、咽鼓管开放症、慢性中耳炎、中耳胆脂瘤、耳源性颅内并发症、粘连性中耳炎、胆固醇肉芽肿、嗜酸粒细胞性中耳炎、听骨链中断、血管球瘤等中耳疾病、梅尼埃病、外淋巴瘘、老年性耳聋、药物导致的内耳损伤、腮腺炎耳聋、良性阵发性位置性眩晕等内耳疾病，但是不限于此。可优选用于慢性鼓膜穿孔。
慢性鼓膜穿孔是特征在于鼓膜发生穿孔、产生传导性耳聋等症状的疾病。鼓膜可能因中耳炎或外伤而发生穿孔。鼓膜穿孔大多通过鼓膜再生而闭合、从而自然痊愈。但是，慢性中耳炎等细菌持续感染鼓膜而妨碍鼓膜的再生痊愈过程时，穿孔无法闭合而被诊断为慢性鼓膜穿孔。对于主诉耳聋等的患者，进行外科手术。
提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物的“有效量”或“治疗上有效的量”是在某一期间内应用时增强慢性鼓膜穿孔的治愈的用量。本发明的药物组合物中可含有的提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物的量的下限为约1ng/mL、约10ng/mL、约100ng/mL、约1μg/mL、约10μg/mL、约100μg/mL、约200μg/mL、约500μg/mL、约750μg/mL、约1mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL、约50mg/mL或约100mg/mL。另外，本发明的药物组合物中可含有的HB-EGF的量的上限为约10mg/mL、约25mg/mL、约50mg/mL、约100mg/mL、约500mg/mL。需要说明的是，上述上限和下限可以根据期望任意组合。另外，为了减少给药次数而延长了提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物缓释的期间的药物组合物与用于反复给药的药物组合物相比，可以高的初始浓度提供。
在治疗慢性鼓膜穿孔方面，使提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物与慢性鼓膜穿孔部接触的期间典型地为1天以上，优选为3天以上，更优选为5天以上，进一步优选为7天以上，进一步优选为10天以上，进一步优选为2周以上，进一步优选为3周以上，进一步优选为4周以上。
在治疗慢性鼓膜穿孔方面，提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物的缓释性是指：在实施上述溶出试验时，例如溶出试验开始后1小时的时刻的药物的溶出率典型地为40％以下，优选为30％以下，更优选为20％以下，进一步优选为15％以下，进一步优选为12％以下。另外是指，例如溶出试验开始后6小时的时刻的药物的溶出率典型地为70％以下，优选为60％以下，更优选为50％以下，进一步优选为40％以下，进一步优选为35％以下。另外，例如溶出试验开始后24小时的时刻的药物的溶出率典型地为85％以下，优选为75％以下，进一步优选为70％以下，进一步优选为60％以下，进一步优选为55％以下。
在治疗慢性鼓膜穿孔方面，关于本发明的药物组合物中的提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物的残存率，例如给药后的到残存率为50％以下为止的期间典型地为6小时以上，优选为12小时以上，更优选为1天以上，进一步优选为2天以上，进一步优选为3天以上，进一步优选为5天以上，进一步优选为6天以上，进一步优选为7天以上，进一步优选为10天以上，进一步优选为12天以上，进一步优选为14天以上。另外，给药后的到残存率为20％以下为止的期间典型地为6小时以上，优选为12小时以上，更优选为1天以上，进一步优选为2天以上，进一步优选为3天以上，进一步优选为5天以上，进一步优选为6天以上，进一步优选为7天以上，进一步优选为10天以上，进一步优选为12天以上，进一步优选为14天以上，进一步优选为21天以上，进一步优选为28天以上。
使用提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物的情况下，为了抑制提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物的聚集或提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物的结构变化等，可在发挥药效的范围内适宜地适量添加一种或组合添加两种以上的药品添加物。
本发明的药物组合物中，可根据期望在达成本发明的期望效果的范围内适宜地适量添加一种或组合添加两种以上的药品添加物。作为药品添加物，可列举例如甘露醇等赋形剂、PBS等缓冲剂、稀盐酸、氢氧化钠等pH调节剂、等渗剂、溶解助剂、抗氧化剂、防腐剂、聚山梨酯20等表面活性剂等，但是不限于此。
PBS等缓冲剂可在制备药物的工序中基于使药物稳定化的理由添加。PBS的组成没有特别限制，为了制备pH为7.4的PBS，典型地可列举：在纯化水中以磷酸氢二钠1.44mg/mL、氯化钾0.20mg/mL、氯化钠8.00mg/mL、磷酸二氢钾0.24mg/mL的比例溶解的方法；在纯化水中以磷酸氢二钠1.15mg/mL、氯化钠8mg/mL、氯化钾0.2mg/mL、磷酸二氢钾0.2mg/mL的比例溶解的方法；或在纯化水中以磷酸氢二钠·12水合物2.9mg/mL、氯化钾0.2mg/mL、氯化钠8.01mg/mL、磷酸二氢钾0.2mg/mL的比例溶解的方法等，但是不限于此。
表面活性剂可基于提高药物的溶解度或抑制蛋白质的聚集等理由添加，但是不限于此。
以下对本发明的药物组合物的制造方法进行说明，也包括例如包含药物的制备、基剂的溶解、pH调节、填充、灭菌、药物的冷冻干燥、药物与基剂的最终混合、最终灭菌等工序的公知方法。
＜药物的制备工序＞
药物的制备工序中，只要是能够使药物以常规制药学方式溶解、悬浊或分散的方法，则装置、手段均没有特别限制。例如，可列举使药物溶解、悬浊或分散于作为溶剂的PBS等缓冲剂中的方法，但是不限于此。另外，在药物为蛋白质等的情况下，为了防止聚集和/或防止吸附于容器，有时添加聚山梨酯20等表面活性剂，但是不限于此。
＜基剂的溶解、pH调节工序＞
在基剂的溶解工序中，只要是能够使聚合物、特别是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以常规制药学方式溶解的方法，则装置、手段均没有特别限制。例如，可列举下述方法：将聚合物、特别是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物添加到纯化水等溶剂中，在冷藏条件下(约4℃)用搅拌机搅拌而使其溶解，从而得到基剂溶液，但是不限于此。需要说明的是，添加该聚合物时，可根据期望在达成本发明的期望效果的范围内添加复数粘度调节剂，但是不限于此。另外，可根据期望在达成本发明的期望效果的范围内添加稀盐酸、氢氧化钠等pH调节剂来调节pH，但是不限于此。
＜填充、灭菌工序＞
填充工序和灭菌工序中，只要是通常制药学上可接受的能够填充和灭菌的方法，则装置、手段均没有特别限制。例如，可列举将溶解后的基剂溶液在冷藏条件下在搅拌容器中进行加压过滤灭菌并填充于管形瓶等容器、器具等中的方法，但是不限于此。需要说明的是，为了抑制填充量的波动，可以使用在0～25℃的范围内进行温度控制等适合于定量填充的设备，但是不限于此。需要说明的是，本说明书中，灭菌是指使药物组合物、容器或器具等中存在的微生物死亡或将其除去。作为灭菌的方法，可列举例如干热灭菌、加热灭菌、高压蒸气灭菌、利用化学物质的灭菌、辐射线灭菌或过滤灭菌，但是不限于此。
＜药物的冷冻干燥工序＞
溶解后的药物溶液可以实施冷冻或冷冻干燥。在药物的冷冻干燥工序中，只要是能够以常规制药学方式进行冷冻干燥的方法，则装置、手段均没有特别限制。冷冻干燥时，为了提高固体成分浓度、保持滤饼的性状，可以添加基剂溶液成分的一部分而进行冷冻干燥，但是不限于此。
＜药物与基剂的最终混合工序＞
本发明的药物组合物可以以药物与基剂混合的状态下的冷冻溶液、冷藏溶液或冷冻干燥品的形式或填充于其它容器的药物的冷冻溶液、冷藏溶液或冷冻干燥品和基剂溶液的形式来提供，但是不限于此。在药物和基剂溶液以不同容器来提供的情况下，例如，可以通过向包含药物的管形瓶中添加基剂溶液并进行混合的方法、或者从包含药物或基剂溶液的管形瓶分别添加到别的空管形瓶中并进行混合的方法制成本发明的药物组合物，但是不限于此。
＜最终灭菌工序＞
本发明的药物组合物在其制造工序中可以包括最终灭菌工序，以提供不含会引发感染症的微生物的或安全的药物组合物。作为灭菌的方法，可列举例如干热灭菌、加热灭菌、高压蒸气灭菌、利用化学物质的灭菌、辐射线灭菌或过滤灭菌，但是不限于此。优选为过滤灭菌。需要说明的是，在药物和基剂溶液以不同的容器来提供的情况下，最终混合工序和最终灭菌工序、或最终混合工序也能在医疗现场进行，若医疗现场的室内温度为室温(1～30℃)，则混合后不会立即凝胶化，因此未必需要在即将给药前或给药中进行混合。
用于填充本发明的药物组合物的容器可根据使用目的来选择。本说明书中，容器只要能够密封就没有特别限制。可列举例如管形瓶、安瓿、瓶之类的大容量的形状的容器、器具等，但是不限于此。
本发明的药物组合物可以使用器具递送至治疗部位。本说明书中，器具是指能够将药物组合物递送至治疗部位的医疗器械或装置，可根据治疗部位来选择。作为器具，例如典型地可列举：将药物组合物填充于注射器(包括一次性注射器)等规定用量的形状的器具并安装针、套管或导管而成的器具；微量移液器；将两种溶液等填充于不同的规定用量的形状的器具并使该溶液等在耳内混合，从而形成药物组合物的双筒注射器；将两种溶液等填充于不同的规定用量的形状的器具并通过在线方式使该溶液等混合，从而形成药物组合物的双筒注射器；能够将药物组合物喷雾并递送至治疗部位的喷雾器；能够以泵式递送药物组合物的装置等，但是不限于此。优选为在注射器上装有针的器具。针、套管或导管的长度和粗度可根据治疗部位、患者来选择适宜的长度和粗度，在将药物局部给药于耳部疾病部位或附近时通过贯穿鼓膜的给药方法进行的情况下，由于给药后会在鼓膜上开孔，因此典型地优选选择25～30号、优选27～30号的针、套管或导管。
器具也可以作为容器使用。例如，可以列举下述方式：向注射器中预先填充溶液等，制成预填充注射器液体制剂或自动喷射器液体制剂来提供。这些在医疗现场不需要溶解操作等操作，变得能够更迅速地应对。
关于容器或器具等的材质，可列举例如玻璃、塑料等，但是不限于此。另外，容器或器具可进行表面处理，可实施二氧化硅涂覆处理、硅涂覆处理、硫处理、各种低碱处理等，但是不限于此。
本发明包括：聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物在制造含有一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物中作为基剂的应用；以及选自由柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵、琥珀酸二钠、碳酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、硫酸铵、柠檬酸二氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二铵、四硼酸钠、乙酸钠或它们的水合物组成的组中的一种或两种以上在制造含有聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以及一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物中作为复数粘度调节剂的应用。
关于本发明的使用中使用的“耳内给药用”、“基剂”、“复数粘度调节剂”、“聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物”、“药物”，可以直接应用本发明的药物组合物中的相关说明。
关于本发明的应用中的各成分的配合量、配合方法，可以直接应用本发明的药物组合物中的相关说明。
实施例
以下通过实施例进一步详细地说明本发明，但是本发明不因这些而受到限定解释。
以下的实施例中，作为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的SOLUPLUS(注册商标)使用BASF制品，作为聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物(泊洛沙姆)的Pluronic(注册商标)F-127使用BASF制品，柠檬酸钠二水合物(以下有时也称为柠檬酸钠。)为默克制品，柠檬酸氢二钠·1.5水合物(以下有时也称为柠檬酸氢二钠。)使用关东化学制品，柠檬酸二氢钠使用关东化学制品，柠檬酸钾·一水合物(以下有时也称为柠檬酸钾。)使用和光纯药工业制品，柠檬酸二氢钾使用和光纯药工业制品，柠檬酸铵使用关东化学制品，柠檬酸氢二铵使用和光纯药工业制品，乙酸铵使用关东化学制品，碳酸铵使用和光纯药工业制品，硫酸铵使用关东化学制品，琥珀酸二钠使用和光纯药工业制品，乙酸钠使用关东化学制品，碳酸钠使用关东化学制品，磷酸二氢钠·二水合物(以下有时也称为磷酸二氢钠。)使用关东化学制品，酒石酸钠·二水合物(以下有时也称为酒石酸钠。)使用和光纯药工业制品，四硼酸钠·十水合物(以下有时也称为四硼酸钠。)使用默克制品，氯化钠使用关东化学制品，硫酸钠使用和光纯药工业制品，氯化钾使用关东化学制品，氯化钙使用关东化学制品，聚山梨酯20(以下有时也称为PS20。)使用Tween20(关东化学制)，FITC葡聚糖(10kDa)使用异硫氰酸荧光素-葡聚糖、average mol wt 10000、Sigma-Aldrich制品，FITC葡聚糖(70kDa)使用异硫氰酸荧光素-葡聚糖、average mol wt 70000、Sigma-Aldrich制品，FITC葡聚糖(150kDa)使用异硫氰酸荧光素-葡聚糖、average mol wt 150000、使用Sigma-Aldrich制品，生理盐水使用大塚制药制品，对乙酰氨基酚使用山本化学工业制品，双氯芬酸钠使用FUJIFILM制品，盐酸尼卡地平使用东京化成工业制品。本实施例中使用3种PBS，1×PBS(pH7.4)(Gibco制)(PBS的组成为磷酸氢二钠·7水合物0.795mg/mL、氯化钠9mg/mL、磷酸二氢钾0.144mg/mL)、D-PBS(-)(FUJIFILM制)(PBS的组成为磷酸氢二钠1.15mg/mL、氯化钠8mg/mL、氯化钾0.2mg/mL、磷酸二氢钾0.2mg/mL)、或通过在纯化水中以磷酸氢二钠·12水合物(Merck制)2.9mg/mL、氯化钾(Merck制)0.2mg/mL、氯化钠(Merck制)8.01mg/mL和磷酸钾(Merck制)0.2mg/mL的比例溶解的方法制备的PBS。需要说明的是，本实施例中，SOLUPLUS(注册商标)有时也称为Sol.，Pluronic(注册商标)有时也称为Plu.。另外，本实施例中，Sol.和Plu.的浓度中使用的“％”表示“％(w/w)”。例如18％Sol.表示18％(w/w)SOLUPLUS(注册商标)。
实验1：基剂的研究
＜制备例1-1＞Sol.基剂溶液的制备
称取Sol.3g，投入到纯化水7g中，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此制备30％Sol.基剂溶液(实施例1)。同样地，通过改变Sol.的投入量而制备28％Sol.基剂溶液(实施例2)、25％Sol.基剂溶液(实施例3)、20％Sol.基剂溶液(实施例4)、18％Sol.基剂溶液(实施例5)、15％Sol.基剂溶液(实施例6)和10％Sol.基剂溶液(实施例7)。
＜制备例1-2＞Plu.基剂溶液的制备
称取Plu.3.4g、3.0g或2.8g，分别投入到PBS 16.6mL中，在约4℃条件下使Plu.溶解，由此制备17％Plu.-PBS基剂溶液(实施例8)、15％Plu.-PBS基剂溶液(实施例9)和14％Plu.-PBS基剂溶液(实施例10)。
＜试验例1-1＞基剂溶液的凝胶形成能力试验
对于制备例1-1和制备例1-2中制备的基剂溶液(实施例1～10)，评价25℃或37℃下的凝胶形成能力。将0.3mL各基剂溶液滴加到塑料培养皿(1000-035、IWAKI制)上并盖上盖子后，在设定为25℃或37℃的水浴(TR-2A、亚速旺制)的水面上静置10分钟(N＝2)。在静置开始起10分钟后取出各塑料培养皿，立即倒立，对从倒立起10秒钟的基剂溶液的行为进行目视确认。评价以以下的3个模式中的任一者来进行，2次均为(1)时以“●”、(1)和(2)的组合时以“〇”、2次均为(2)时以“▲”、(2)和(3)时以“△”、2次均为(3)时以“×”、试验未实施时以“—”的符号示于表1。
(1)10秒钟没有确认到“落下”和“横向流动”中的任意一者；
(2)在5秒以上至小于10秒确认到“落下”和/或“横向流动”；
(3)在刚倒立后至小于5秒确认到“落下”和/或“横向流动”。
＜试验例1-2＞基剂溶液的复数粘度的确认
对于制备例1-1和制备例1-2中制备的各基剂溶液(实施例1～10)，使用流变仪(MCR302、Anton Paar制)，以平板(MEASURING CONE CP25-2)、罩(H-PTD200)、0.3mm的间隙的装备，采取0.3mL的样品量，在剪切应变5％、角频率50rad/秒、法向力0N、转矩置信范围为1μN·m以上的条件下，测定使样品升温时的经时复数粘度(N＝3)。在不超过转矩置信范围时，设定为低于定量限(LOQ：Limit of Quantitation)。将25℃设定为复数粘度的测定开始时刻，使样品温度以1℃/10秒的升温速度从25℃升温到37℃，在达到37℃后继续测定10分钟。结果均以平均±标准偏差来示出。
[表1]
将结果示于表1(实施例8也示于表5)。关于凝胶形成能力，25％Sol.基剂溶液(实施例3)在25℃下不形成凝胶，在37℃下形成了凝胶。28％Sol.基剂溶液(实施例2)在25℃下可见逐渐形成凝胶的倾向，30％Sol.基剂溶液(实施例1)在25℃下形成了凝胶。10～20％Sol.基剂溶液(实施例4～7)在37℃下未形成凝胶。需要说明的是，关于实施例3和4，在设定为37℃的水浴的水面上静置30分钟时形成了凝胶。
关于复数粘度，在25℃下，10～25％Sol.基剂溶液(实施例3～7)的复数粘度小于1000mPa·s，28～30％Sol.基剂溶液(实施例1～2)为1000mPa·s以上。在37℃下，10～20％Sol.基剂溶液(实施例4～7)的复数粘度小于2000mPa·s，25～30％Sol.基剂溶液(实施例1～3)为2000mPa·s以上。
实验2：耳内给药中可接受的药品添加物的研究
耳内给药用药物组合物优选对耳无刺激性，因此对于Sol.基剂溶液进一步研究了对耳无刺激性的药品添加物。
＜制备例2-1＞盐溶液(目标渗透压200mOsm)的制备
制备渗透压为约200mOsm的浓度的盐溶液。具体而言，对于表2的“添加的盐的种类”中记载的各盐，分别称取表2的“盐的添加量(g)”的栏中记载的量，使其溶解于纯化水200mL，由此制备20种盐溶液(实施例11～30)。需要说明的是，以下的盐溶液的浓度中“％”表示“％(w/v)”。
＜试验例2-1＞盐溶液的渗透压的测定
对于制备例2-1中制备的各盐溶液(实施例11～30)，测定渗透压。渗透压的测定使用自动渗透压分析装置(OM-6050、ARKRAY制)通过ARKRAY的校正基准值和基于药事相关法的校正法来实施。
[表2]
将结果示于表2。各盐溶液的渗透压在187～210mOsm的范围内。
＜制备例2-2＞18％Sol.-盐基剂溶液的制备
称取Sol.20g(或10g)，投入到制备例2-1中制备的各盐溶液80g(或40g)中，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此制备包含20％Sol.-各盐的基剂溶液。然后，量取2mL通过使PS20溶解于1×PBS(pH7.4)而制备的含0.05％(v/v)PS20的PBS，与从20％Sol.-盐基剂溶液中量取的18mL混合，制备表3中记载的含0.005％PS20的18％Sol.-盐基剂溶液(实施例31～50)。同样地，使用纯化水或1×PBS(pH7.4)代替上述盐溶液而制备含0.005％PS20的18％Sol.基剂溶液(实施例51)和包含含0.005％PS20的18％Sol.-PBS的基剂溶液(实施例52)。
＜试验例2-2＞18％Sol.-盐基剂溶液的pH的测定
对制备例2-2中制备的各基剂溶液(实施例31～52)的pH进行测定。测定时使用pH计(HM-25G、东亚ディーケーケー制)。将结果记载于表3。各基剂溶液的pH在4～10.5的范围内。
[表3]
| 添加于含0.005％PS20的18％Sol.的盐和浓度 | pH | |
| 实施例31 | 1.9％柠檬酸钠 | 6.93 |
| 实施例32 | 2.1％柠檬酸钾 | 6.97 |
| 实施例33 | 1.5％柠檬酸铵 | 6.77 |
| 实施例34 | 2.0％柠檬酸氢二钠 | 5.05 |
| 实施例35 | 1.2％琥珀酸二钠 | 6.73 |
| 实施例36 | 0.8％碳酸钠 | 10.39 |
| 实施例37 | 1.7％酒石酸钠 | 5.57 |
| 实施例38 | 1.1％硫酸钠 | 4.24 |
| 实施例39 | 1.0％硫酸铵 | 4.25 |
| 实施例40 | 2.2％柠檬酸二氢钠 | 3.89 |
| 实施例41 | 2.3％柠檬酸二氢钾 | 3.92 |
| 实施例42 | 1.6％柠檬酸氢二铵 | 5.06 |
| 实施例43 | 0.8％乙酸钠 | 6.36 |
| 实施例44 | 1.5％磷酸二氢钠 | 4.37 |
| 实施例45 | 1.4％四硼酸钠 | 9.32 |
| 実施例46 | 0.5％氯化钠 | 4.18 |
| 实施例47 | 0.7％氯化钾 | 4.22 |
| 实施例48 | 0.8％氯化钙 | 4.11 |
| 实施例49 | 0.7％乙酸铵 | 6.32 |
| 实施例50 | 0.5％碳酸铵 | 9.22 |
| 实施例51 | 无(纯化水) | 4.27 |
| 实施例52 | PBS | 6.07 |
＜制备例2-3＞18％Sol.-盐基剂溶液的制备
对于表4的“添加于18％Sol.的盐和浓度”中记载的各盐，分别称取表4的“盐的添加量(mg)”的栏中记载的量，使其溶解于纯化水20mL，由此制备各盐溶液。称取Sol.4.4g，投入到上述各盐溶液中，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此制备表4中记载的各18％Sol.-盐的基剂溶液。同样地，使用纯化水或1×PBS(pH7.4)代替盐溶液来制备18％Sol.基剂溶液(实施例73)和包含18％Sol.-PBS的基剂溶液(实施例74)。
＜试验例2-3＞18％Sol.-盐基剂溶液的凝胶形成能力的评价
对于制备例2-3中制备的各基剂溶液(实施例53～74)，评价37℃下的凝胶形成能力。试验方法和评价方法与试验例1-1相同。将结果示于表4。
[表4]
18％Sol.基剂溶液(实施例73)和包含18％Sol.-PBS的基剂溶液(实施例74)在37℃下未形成凝胶，而包含盐溶液的基剂溶液的一部分形成了凝胶(实施例53～62、66～67)。关于实施例56，在设定为37℃的水浴的水面上静置30分钟时形成了凝胶。需要说明的是，可以目视确认所有的18％Sol.基剂溶液在25℃下为溶胶状态、具有流动性，因此未实施凝胶形成能力试验。
实验3：18％Sol.-盐基剂溶液的复数粘度测定
将药物组合物给药于耳内后，为了使其在耳内滞留，优选粘度迅速上升。因此，对于各基剂溶液评价复数粘度。
＜试验例3-1＞复数粘度的测定
对于制备例2-3中制备的各基剂溶液(实施例53～74)和制备例1-2中制备的基剂溶液(实施例8)，通过与试验例1-2相同的试验方法测定经时复数粘度(N＝3)。将各基剂溶液在25℃和30℃下、以及在达到37℃后1分钟、5分钟和10分钟的时刻的复数粘度示于表5。另外，图1中对一部分基剂溶液示出复数粘度的经时推移。需要说明的是，图1的误差棒表示标准误差。
[表5]
试验例1-2中实施的17％Plu.-PBS基剂溶液在25℃下显示出超过5000mPa·s的复数粘度，复数粘度随着升温而增加。另一方面，以Sol.作为基剂的一部分的基剂溶液在25℃下均显示约100mPa·s以下的复数粘度。随着升温，包含柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵、柠檬酸氢二钠、琥珀酸二钠、碳酸钠、酒石酸钠或硫酸钠的基剂溶液的复数粘度上升，在达到37℃后1分钟的时刻，柠檬酸钠、柠檬酸钾和硫酸钠的情况下达到了2000mPa·s以上。包含柠檬酸铵、柠檬酸氢二钠、琥珀酸二钠、碳酸钠或酒石酸钠的基剂溶液在达到37℃后5分钟的时刻复数粘度为2000mPa·s以上。对于一部分基剂溶液，测定复数粘度直至达到37℃后10分钟为止。18％Sol.基剂溶液和包含18％Sol.-PBS的基剂溶液在达到37℃后10分钟的时刻也为1000mPa·s以下。另外，关于在18％Sol.中包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、乙酸铵或碳酸铵的基剂溶液，在达到37℃后10分钟的时刻的复数粘度也为1000mPa·s以下。
＜试验例3-2＞37℃下的凝胶形成能力的评价
对于制备例2-3中制备的各基剂溶液中包含柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵、柠檬酸氢二钠、琥珀酸二钠、碳酸钠、酒石酸钠或硫酸钠的基剂溶液，评价在37℃下静置1分钟时的凝胶形成能力。关于试验方法和评价方法，除了将静置时间缩短为1分钟以外与试验例1-1相同。
将结果示于表6。18％Sol.-1.9％柠檬酸钠基剂溶液、18％Sol.-2.1％柠檬酸钾基剂溶液和18％Sol.-1.1％硫酸钠基剂溶液这3种可见凝胶形成。
[表6]
实验4：18％Sol.-盐基剂溶液中的盐的浓度范围的研究
在实验2和实验3中，关于盐的浓度，以渗透压为约200mOsm的方式进行制备，制备渗透压为约300mOsm或约100mOsm的浓度的盐溶液并对凝胶形成能力和复数粘度进行评价。
＜制备例4-1＞盐溶液(目标渗透压300mOsm)的制备
对于表7中记载的各种盐，分别称取表7中记载的“盐的添加量(g)”的栏中记载的量，使其溶解于纯化水100mL，由此制备实施例75～91的盐溶液。
＜制备例4-2＞盐溶液(目标渗透压100mOsm)的制备
对于表7中记载的各种盐，分别称取表7中记载的“盐的添加量(g)”的栏中记载的量，使其溶解于纯化水100mL，由此制备实施例92～95的盐溶液。
＜试验例4-1＞盐溶液的渗透压的测定
对于制备例4-1和4-2中制备的实施例75～95的盐溶液，测定渗透压。渗透压的测定方法与试验例2-1相同。将结果示于表7。各盐溶液的渗透压在281～304mOsm的范围内或在95～111mOsm的范围内。
[表7]
| 添加的盐的种类 | 盐的添加量(g) | 渗透压(mOsm) | |
| 实施例75 | 3.0％柠檬酸钠 | 3.0 | 281 |
| 实施例76 | 3.4％柠檬酸钾 | 3.4 | 297 |
| 实施例77 | 2.5％柠檬酸铵 | 2.5 | 288 |
| 实施例78 | 3.3％柠檬酸氢二钠 | 3.3 | 292 |
| 实施例79 | 2.8％酒石酸钠 | 2.8 | 289 |
| 实施例80 | 1.7％硫酸铵 | 1.7 | 294 |
| 实施例81 | 3.6％柠檬酸二氢钠 | 3.6 | 291 |
| 实施例82 | 4.0％柠檬酸二氢钾 | 4.0 | 288 |
| 实施例83 | 2.8％柠檬酸氢二铵 | 2.8 | 292 |
| 实施例84 | 1.3％乙酸钠 | 1.3 | 304 |
| 实施例85 | 2.6％磷酸二氢钠 | 2.6 | 297 |
| 实施例86 | 3.0％四硼酸钠 | 3.0 | 301 |
| 实施例87 | 0.9％氯化钠 | 0.9 | 288 |
| 实施例88 | 1.2％氯化钾 | 1.2 | 298 |
| 实施例89 | 1.3％氯化钙 | 1.3 | 289 |
| 实施例90 | 1.2％乙酸铵 | 1.2 | 295 |
| 实施例91 | 1.0％碳酸铵 | 1.0 | 294 |
| 实施例92 | 1.1％柠檬酸钠 | 1.1 | 111 |
| 实施例93 | 0.6％琥珀酸二钠 | 0.6 | 97 |
| 实施例94 | 0.9％酒石酸钠 | 0.9 | 100 |
| 实施例95 | 0.5％硫酸铵 | 0.5 | 95 |
＜制备例4-3＞18％Sol.-盐基剂溶液(目标渗透压300mOsm)的制备
称取Sol.2g，投入到制备例4-1中制备的各盐溶液8g中，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此分别制备20％Sol.-盐基剂溶液。向上述各20％Sol.-盐基剂溶液1.8mL(或1.35mL)中添加纯化水0.2mL(或0.15mL)，由此制备各种18％Sol.-盐基剂溶液(实施例96～105、110～116)。
＜制备例4-4＞18％Sol.-盐基剂溶液(目标渗透压100mOsm)的制备
称取Sol.2g，投入到制备例4-2中制备的各盐溶液8g中，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此分别制备20％Sol.-盐基剂溶液。向上述各20％Sol.溶液1.8mL(或1.35mL)中添加纯化水0.2mL(或0.15mL)，由此制备各种18％Sol.-盐基剂溶液(实施例106～109)。
＜试验例4-2＞凝胶形成能力的评价
对于制备例4-3和4-4中制备的各基剂溶液中的一部分(实施例96～109)，评价37℃下的凝胶形成的有无(N＝2)。测定方法和评价方法与试验例1-1相同。将结果示于表8。
[表8]
对于试验例2-3中不易形成凝胶的基剂溶液，通过对于包含柠檬酸二氢钠(实施例96)、柠檬酸二氢钾(实施例97)、柠檬酸氢二铵(实施例98)、四硼酸钠(实施例100)、乙酸钠(实施例99)的基剂溶液将盐浓度提高到等渗附近，从而可见凝胶形成。另一方面，包含氯化钠(实施例101)、氯化钾(实施例102)、氯化钙(实施例103)、乙酸铵(实施例104)、碳酸铵(实施例105)的基剂溶液即使将盐浓度提高到等渗也未形成凝胶。需要说明的是，包含柠檬酸钠的基剂溶液(实施例106)即使降低盐浓度也可见凝胶形成。
＜试验例4-3＞复数粘度的测定
对于制备例4-3中制备的各基剂溶液(实施例96～105、110～116)，测定复数粘度(N＝3)。试验方法除了达到37℃后的测定时间以外与试验例1-2相同。
[表9]
将结果示于表9。对于复数粘度较快增加的基剂溶液，将25℃和达到37℃后5分钟的时刻的复数粘度示于表9。
实施例96～105、110～116在25℃的时刻的复数粘度均小于500mPa·s，对于除含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、乙酸铵、碳酸铵的基剂溶液以外的基剂溶液，在达到37℃后5分钟的时刻复数粘度为1650mPa·s以下。含有柠檬酸钠、柠檬酸钾的基剂溶液在升温到37℃后5分钟时达到了特别高的复数粘度。对于含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、乙酸铵、碳酸铵的基剂溶液，测定复数粘度直至达到37℃后10分钟的时刻为止，均为3000mPa·s以下。
实验5：Sol.浓度范围的研究
对于改变Sol.的浓度时的基剂溶液的凝胶形成能力、复数粘度和溶胶-凝胶转变温度进行了评价。
＜制备例5＞各浓度的Sol.-柠檬酸钠基剂溶液的制备
制备表10中记载的基剂溶液(实施例117～134)。具体而言，首先制备1.0％、1.9％或2.7％(w/v)的柠檬酸钠溶液，以达到表10中记载的重量比的方式量取Sol.并投入，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此制备各浓度的Sol.-柠檬酸钠基剂溶液。
＜试验例5-1＞凝胶形成能力评价
对于制备例5中制备的基剂溶液，研究了37℃下的凝胶形成能力(N＝2)。对于一部分配方，还研究了25℃下的凝胶形成能力。试验方法与试验例1-1相同。
＜试验例5-2＞复数粘度的测定
对于制备例5中制备的各基剂溶液，测定复数粘度。试验方法等与试验例1-2相同。
＜试验例5-3＞溶胶-凝胶转变温度的测定
对于制备例5和1-1中制备的基剂溶液的一部分，测定溶胶-凝胶转变温度(N＝3)。需要说明的是，关于测定溶胶-凝胶转变温度的样品，在测定前以使基剂溶液的PS20浓度为0.005％的方式添加含0.05％PS20的PBS溶液。在测定溶胶-凝胶转变温度时，使用流变仪(MCR302、Anton Paar制)，在平板为MEASURING CONE CP25-2、间隙为0.3mm、样品量为0.3mL、剪切应变为5％、角频率为50rad/秒、将25℃(或10℃)设定为溶胶-凝胶转变温度的测定开始时刻、使样品温度每10秒升高1℃的条件下加温到最高45℃。
[表10]
将结果示于表10。Sol.浓度为10％、柠檬酸钠浓度为1.0％的基剂溶液(实施例134)在37℃下不形成凝胶，使Sol.浓度提高到15％的基剂溶液(实施例133)可见凝胶的形成，但是复数粘度在达到37℃后10分钟的时刻为约950mPa·s。
将试验例5-2的达到37℃后10分钟的时刻的复数粘度与试验例5-3的溶胶-凝胶转变温度的关系示于图2。复数粘度和溶胶-凝胶转变温度依赖于基剂溶液中的Sol.浓度和柠檬酸钠浓度而变化。
实验6：含有人HB-EGF的药物组合物的复数粘度
评价药物对药物组合物的复数粘度带来的影响。具体而言，评价在18％Sol.基剂溶液或18％Sol.-1.9％柠檬酸钠基剂溶液中含有人HB-EGF作为药物时的复数粘度。
＜制备例6-1＞18％Sol.基剂溶液和含HB-EGF的18％Sol.溶液的制备
称取Sol.2g，将Sol.投入到纯化水8g中，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此制备20％Sol.基剂溶液。向上述溶液1.8mL中加入纯化水0.2mL或HB-EGF溶液(人HB-EGF 150μg/mL和含0.05％PS20的PS20/PBS溶液、旭硝子制)0.2mL，制备18％Sol.基剂溶液(实施例135)和含15μg/mL HB-EGF的18％Sol.溶液(实施例136)。需要说明的是，本制备中使用的PBS是通过向纯化水中以磷酸氢二钠·12水合物2.9mg/mL、氯化钾0.2mg/mL、氯化钠8.01mg/mL和磷酸二氢钾0.2mg/mL的比例溶解的方法制备的。
＜制备例6-2＞18％Sol.-1.9％柠檬酸钠基剂溶液和含HB-EGF的18％Sol.-1.9％
柠檬酸钠溶液的制备
在纯化水8g中溶解柠檬酸钠168mg，再称取Sol.2g并投入，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此制备20％Sol.-2.1％柠檬酸钠基剂溶液。向上述溶液1.8mL中添加纯化水0.2mL或HB-EGF溶液0.2mL，制备18％Sol.-1.9％柠檬酸钠基剂溶液(实施例137)和含15μg/mLHB-EGF的18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液(实施例138)。
＜试验例6-1＞复数粘度的测定
对于制备例6-1和6-2中制备的各基剂溶液或各溶液，测定复数粘度(N＝3)。试验方法与试验例1-2相同。将结果示于表11。
[表11]
18％Sol.基剂溶液(实施例135)和含15μg/mL HB-EGF的18％Sol.溶液(实施例136)以及18％Sol.-1.9％柠檬酸钠基剂溶液(实施例137)和含15μg/mL HB-EGF的18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液(实施例138)在两者间在复数粘度方面均未见明显差异。
实验7：耳内给药用药物组合物的药物缓释性的评价
对于Sol.基剂溶液或Sol.-盐基剂溶液，使用多个模型药物来评价药物缓释性。作为模型药物，作为蛋白质的药物模型，使用FITC葡聚糖(10kDa、70kDa、150kDa)(FITC葡聚糖在以下有时也称为FITC-DEX)，作为分配系数不同的酸性低分子的药物模型，使用对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，作为碱性低分子的药物模型，使用盐酸尼卡地平。
＜制备例7-1＞含FITC-DEX(10kDa)的溶液的制备
将FITC-DEX(10kDa)30mg溶解于含0.05％(v/v)PS20的PBS溶液，使其达到3mL，制备含1％(w/v)FITC-DEX的溶液。
另外，向22.2％Sol.-2.1％(w/v)柠檬酸钠基剂溶液1800μL中混合1％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含0.1％(w/v)FITC-DEX的20％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液(实施例143)。同样地，向22.2％Sol.-1.1％柠檬酸钠基剂溶液、20％Sol.-2.1％柠檬酸钠基剂溶液、16.7％Sol.-2.1％柠檬酸钠基剂溶液、11.1％Sol.-2.1％柠檬酸钠基剂溶液或1×PBS(pH7.4)各1800μL中混合1％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备表12的实施例139～142和144中记载的含0.1％(w/v)FITC-DEX(10kDa)的溶液。
向通过与制备例2-2相同的方法制备的20％Sol.基剂溶液1350μL中混合1％(w/v)FITC-DEX 150μL，制备含0.1％(w/v)FITC-DEX的18％Sol.溶液(实施例145)。
对于制备例2-1中制备的包含柠檬酸铵、琥珀酸二钠或柠檬酸二氢钠的盐溶液，分别制备含有20％(w/w)的Sol.的20％Sol.-各盐溶液的基剂溶液。向上述基剂溶液1350μL中混合1％(w/v)FITC-DEX 150μL，制备含0.1％(w/v)FITC-DEX的18％Sol.-各盐溶液(实施例146～148)。
称取Plu.18.9g，投入到PBS 81.1g中，在约4℃条件下使Plu.溶解，由此制备18.9％Plu.-PBS基剂溶液。向上述基剂溶液2700μL中混合1％(w/v)FITC-DEX 300μL，制备含0.1％(w/v)FITC-DEX的17％Plu.-PBS溶液(实施例149)。
＜试验例7-1＞含FITC-DEX(10kDa)的溶液的溶出试验
对于制备例7-1中制备的各溶液，实施溶出试验(N＝2)。溶出试验如下实施：在Trans well(6孔、直径12mm的插入物、孔尺寸0.4μm、Corning制)的孔的下侧加入1×PBS(pH7.4)2mL，在设定为37℃的クロマトチャンバー(M-600FN、TAITEC制)中逐个孔加温后，向孔的上侧给予0.5mL的制备例7-1中制备的各溶液，在37℃±2℃、100转/分钟的条件下进行振动，从而实施。在试验开始后1、2、4、6和24小时的时刻，从孔的下侧取样0.5mL，对孔的下侧补充PBS 0.5mL。使用荧光酶标仪(Spectra Max i3x、Molecular Devices制)，在激发波长494nm、测定波长522nm下测定样品液的FITC浓度。
[表12]
将结果示于表12。含有聚合物的全部溶液(实施例140～149)均缓释FITC-DEX(10kDa)。含有Sol.的溶液可见随着Sol.的浓度上升而试验开始后1小时的时刻的溶出率降低的倾向(实施例140～143)，但是溶出率的差异为10％以下。柠檬酸钠的浓度不同(实施例143和144)所引起的溶出率的差异也为10％以下。另外，18％Sol.-盐基剂溶液(实施例142、146～148)的溶出速度根据盐溶液的种类而有少许差异，但是均显示出缓释性，与17％Plu.-PBS基剂溶液(实施例149)相比溶出速度慢。
＜制备例7-2＞含FITC-DEX(70kDa)的溶液的制备
将FITC-DEX(70kDa)50mg溶解于D-PBS，制备5mL的1％(w/v)FITC-DEX。向D-PBS1800μL中混合上述1％(w/v)FITC-DEX200μL，制备含0.1％(w/v)FITC-DEX的PBS溶液(实施例150)。
称取Plu.56.7g，投入到D-PBS 243.3g中，在约4℃条件下使Plu.溶解，由此制备18.9％Plu.-PBS基剂溶液。向上述基剂溶液1800μL中混合1％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含0.1％(w/v)FITC-DEX的17％Plu.-PBS溶液(实施例151)。
称取Sol.60.0g，投入到纯化水240.0g中，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此制备20％Sol.基剂溶液。向上述基剂溶液1800μL中混合1％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含0.1％(w/v)FITC-DEX的18％Sol.溶液(实施例152)。
对于制备例2-1中制备的包含柠檬酸钠或柠檬酸铵的盐溶液，分别制备20％Sol.-各盐溶液的基剂溶液。向上述基剂溶液1800μL中混合1％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含0.1％(w/v)FITC-DEX的18％Sol.-各盐溶液(实施例153、154)。
＜试验例7-2＞含FITC-DEX(70kDa)的溶液的溶出试验
对于制备例7-2中制备的各溶液，实施溶出试验(N＝2)。试验条件除了使用D-PBS作为溶出试验液以外与试验例7-1相同，但是测定中使用荧光酶标仪(Infinite M1000PRO、TECAN制)在激发波长494nm、测定波长522nm下测定样品液的FITC浓度。
[表13]
将结果示于表13。与FITC-DEX(10kDa)同样地，FITC-DEX(70kDa)的情况下，含有18％Sol.的溶液(实施例152～154)也均显示出缓释性，与17％Plu.-PBS溶液(实施例151)相比溶出速度慢。
＜制备例7-3＞含FITC-DEX(150kDa)的溶液的制备
将FITC-DEX(150kDa)50mg溶解于D-PBS，使其达到5mL，制成1％(w/v)FITC-DEX。向D-PBS 1800μL中混合1％(w/v)FITC-DEX200μL，制备含0.1％(w/v)FITC-DEX的PBS溶液(实施例155)。
向通过与制备例7-2相同的方法制备的18.9％Plu.-PBS基剂溶液1800μL中混合1％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含0.1％(w/v)FITC-DEX的17％Plu.-PBS溶液(实施例156)。
向通过与制备例7-2相同的方法制备的20％Sol.基剂溶液1800μL中混合1％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含0.1％(w/v)FITC-DEX的18％Sol.溶液(实施例157)。
对于制备例2-1中制备的包含柠檬酸钠或柠檬酸铵的盐溶液，分别制备20％Sol.-各盐溶液的基剂溶液。向上述基剂1800μL中混合1％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含0.1％(w/v)FITC-DEX的18％Sol.-各盐溶液(实施例158、159)。
＜试验例7-3＞含FITC-DEX(150kDa)的溶液的溶出试验
对于制备例7-3中制备的各溶液，实施溶出试验(N＝2)。试验条件与试验例7-2相同。测定中使用荧光酶标仪(Infinite M1000PRO、TECAN制)在激发波长494nm、测定波长522nm下测定样品液的FITC浓度。
[表14]
将结果示于表14。与FITC-DEX(10kDa)和FITC-DEX(70kDa)同样地，含有18％Sol.的溶液(实施例157～159)均显示出缓释性，与17％Plu.-PBS溶液(实施例156)相比，溶出速度慢。
＜制备例7-4＞含对乙酰氨基酚的溶液的制备
将对乙酰氨基酚100mg溶解于含0.05％(v/v)PS20的PBS溶液，使其达到10mL，制成1％(w/v)对乙酰氨基酚。向PBS 1080μL中混合1％(w/v)对乙酰氨基酚120μL，制备含0.1％(w/v)对乙酰氨基酚的PBS溶液(实施例160)。
向制备例7-2中制备的18.9％Plu.-PBS基剂溶液2700μL中混合1％(w/v)对乙酰氨基酚300μL，制备含0.1％对乙酰氨基酚的17％Plu.-PBS溶液(实施例161)。
向通过与制备例2-2相同的方法制备的20％Sol.基剂溶液1080μL中混合1％(w/v)对乙酰氨基酚120μL，制备含0.1％(w/v)对乙酰氨基酚的18％Sol.溶液(实施例162)。
对于制备例2-1中制备的包含柠檬酸钠、柠檬酸铵、琥珀酸二钠或柠檬酸二氢钠的盐溶液，分别制备20％Sol.-各盐溶液的基剂溶液。向上述基剂溶液1080μL中混合1％(w/v)对乙酰氨基酚150μL，制备含0.1％(w/v)对乙酰氨基酚的18％Sol.-各盐溶液(实施例163～166)。
＜试验例7-4＞含对乙酰氨基酚的溶液的溶出试验
对于制备例7-4中制备的各溶液，实施溶出试验(N＝2)。试验条件与试验例7-1相同，但是测定中使用HPLC(ESPRIMO D583/N、Waters制)在测定波长254nm下测定样品液的对乙酰氨基酚浓度。
[表15]
将结果示于表15和图3。含有聚合物的全部溶液(实施例161～166)均缓释对乙酰氨基酚。含有18％Sol.的溶液(实施例162～166)的溶出速度均比17％Plu.-PBS溶液(实施例161)慢。
＜制备例7-5＞含双氯芬酸钠的溶液的制备
将双氯芬酸钠50mg溶解于D-PBS，使其达到5mL，制成1％(w/v)双氯芬酸钠。向D-PBS 1800μL中混合1％(w/v)双氯芬酸钠200μL，制备含0.1％(w/v)双氯芬酸钠的PBS溶液(实施例167)。
向通过与制备例7-2相同的方法制备的18.9％Plu.-PBS基剂溶液1800μL中混合1％(w/v)双氯芬酸钠200μL，制备含0.1％(w/v)双氯芬酸钠的17％Plu.-PBS溶液(实施例168)。
向通过与制备例7-2相同的方法制备的20％Sol.基剂溶液1800μL中混合1％(w/v)双氯芬酸钠200μL，制备含0.1％(w/v)双氯芬酸钠的18％Sol.溶液(实施例169)。
使用制备例2-1中制备的柠檬酸钠的盐溶液制备20％Sol.-2.1％柠檬酸钠基剂溶液。向上述基剂溶液1800μL中混合1％(w/v)双氯芬酸钠200μL，制备含0.1％(w/v)双氯芬酸钠的18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液(实施例170)。
＜试验例7-5＞含双氯芬酸钠的溶液的溶出试验
对于制备例7-5中制备的各溶液，实施溶出试验(N＝2)。试验条件与试验例7-2相同，但是测定中使用HPLC(Waters Alliance e2695、Waters制)在测定波长240nm下测定样品液的双氯芬酸钠浓度。
[表16]
将结果示于表16。含有聚合物的全部溶液(实施例168～170)均缓释双氯芬酸钠。含有18％Sol.的溶液(实施例169、170)的溶出速度均比17％Plu.-PBS溶液(实施例168)慢。
＜制备例7-6＞含盐酸尼卡地平的溶液的制备
将盐酸尼卡地平25mg溶解于纯化水，使其达到5mL，制成0.5％(w/v)盐酸尼卡地平。向生理盐水1800μL中混合0.5％(w/v)盐酸尼卡地平200μL，制备含0.05％(w/v)盐酸尼卡地平的生理盐水(实施例171)。
向通过与制备例7-2相同的方法制备的18.9％Plu.-PBS基剂溶液1800μL中混合0.5％(w/v)盐酸尼卡地平200μL，制备含0.05％(w/v)盐酸尼卡地平的17％Plu.-PBS溶液(实施例172)。
向通过与制备例7-2相同的方法制备的20％Sol.基剂溶液1800μL中混合0.5％(w/v)盐酸尼卡地平200μL，制备含0.05％(w/v)盐酸尼卡地平的18％Sol.溶液(实施例173)。
使用制备例2-1中制备的包含柠檬酸钠的盐溶液制备20％Sol.-2.1％柠檬酸钠基剂溶液。向上述基剂溶液1800μL中混合0.5％(w/v)盐酸尼卡地平200μL，制备含0.05％(w/v)盐酸尼卡地平的18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液(实施例174)。
＜试验例7-6＞含盐酸尼卡地平的溶液的溶出试验
对于制备例7-6中制备的各溶液，实施溶出试验(N＝2)。试验条件除了使用生理盐水作为溶出试验液以外与试验例7-1相同，但是测定中使用HPLC(Waters Alliance e2695、Waters制)在测定波长254nm下测定样品液的盐酸尼卡地平浓度。
[表17]
将结果示于表17。含有聚合物的全部溶液(实施例172～174)均缓释盐酸尼卡地平。含有18％Sol.的溶液(实施例173、174)的溶出速度均比17％Plu.-PBS溶液(实施例172)慢。
实验8：使用荧光色素的耳内滞留性的评价
使用在以Plu.或Sol.为基剂的基剂溶液中含有FITC-DEX(10kDa)作为模型药物的各基剂溶液评价耳内滞留性。
＜制备例8＞含FITC-DEX(10kDa)的溶液的制备
使FITC-DEX(10kDa)14mg溶解于纯化水，使其达到1mL，制成1.4％(w/v)FITC-DEX溶液。将上述溶液100μL和1×PBS(pH7.4)900μL混合，制备含0.14％(w/v)FIT-DEX的PBS溶液(实施例175：图4的PBS)。
称取Plu.13.6g，投入到1×PBS(pH7.4)66.4g中，在约4℃条件下使Plu.溶解，由此制备17％Plu.-PBS基剂溶液。将FITC-DEX 14mg溶解于上述17％Plu.-PBS基剂溶液，使其达到10mL，制备含0.14％(w/v)FITC-DEX的17％Plu.-PBS溶液(实施例176：图4的17％Plu./PBS)。
称取Sol.4g，投入到纯化水16g中，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此制备20％Sol.基剂溶液。另外，称取Sol.20g，投入到PBS 80g中，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此制备20％Sol.-PBS基剂溶液。将1.4％(w/v)FITC-DEX溶液100μL和上述20％Sol.基剂溶液或20％Sol.-PBS基剂溶液900μL混合，制备含0.14％(w/v)FITC-DEX的18％Sol.溶液(实施例177：图4的18％Sol.)和含0.14％(w/v)FITC-DEX的18％Sol.-PBS溶液(实施例178：图4的18％Sol./PBS)。
＜试验例8＞使用荧光色素的耳内滞留性的评价
对于制备例8中制备的各溶液，实施大鼠耳内的滞留试验(N＝4～6)。在异氟烷(Forane、アボット制)吸入麻醉下，使用罗森氏探针(ローゼン氏探針，第一医科制)在大鼠(Crl：CD(SD)、7周龄)的鼓膜上开孔。从该孔用微量移液器(Reference2、エッペンドルフ制)给药各制剂50μL。在给药结束的同时停止吸入麻醉，使大鼠觉醒。24小时后在麻醉下对大鼠进行放血处理、断头，采集中耳腔。回收所采集的中耳腔内的FITC-DEX，使用荧光酶标仪(Spectra Max i3x、Molecular Devices制)测定耳内的FITC-DEX的残存率。
将结果示于图4。需要说明的是，图4的误差棒表示标准偏差。关于给药24小时后的残存率，含0.14％(w/v)FITC-DEX的PBS溶液(实施例175)为小于10％，含0.14％(w/v)FITC-DEX的17％Plu.-PBS溶液(实施例176)为约14％，18％Sol.溶液(实施例177和实施例178)为40～60％左右。
实验9：通过PET成像进行的耳内滞留性的评价
为了评价Sol.基剂溶液或Sol.-柠檬酸钠基剂溶液在耳内的滞留性，作为药物，使用对大鼠HB-EGF标记了89Zr的89Zr-HB-EGF，通过PET成像评价耳内滞留性。通过使Sol.基剂溶液、Sol.-柠檬酸钠基剂溶液、脱乙酰壳多糖基剂溶液或Plu.-PBS基剂溶液含有89Zr标记HB-EGF来制备各种溶液，将上述各溶液给药于小鼠的外耳道，在放置一定时间后进行PET成像。由得到的PET图像对HB-EGF进行定量，由计算出的残存量来计算耳内的放射性残存率，从而评价耳内滞留性。
＜制备例9-1＞20％Sol.基剂溶液的制备
称取Sol.4g，投入到纯化水16g中，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此制备20％Sol.基剂溶液。
＜制备例9-2＞20％Sol.-2.1％柠檬酸钠基剂溶液的制备
在纯化水中溶解柠檬酸钠420mg，制备20mL柠檬酸钠溶液。称取Sol.4g，投入到上述溶液16g中，在约4℃条件下使Sol.溶解，由此制备20％Sol.-2.1％柠檬酸钠基剂溶液。
＜制备例9-3＞18.9％Plu.-PBS基剂溶液的制备
称取Plu.3.78g，投入到1×PBS(pH7.4)16.22g中，在约4℃条件下使Plu.溶解，由此制备18.9％Plu.-PBS基剂溶液。
＜制备例9-4＞脱乙酰壳多糖基剂溶液的制备
向脱乙酰壳多糖-乳酸预聚物(Auration(Stanford大学)制))(Kim et al.,JBiomed Mater Res B Appl Biomater.2014Oct；102(7):1393-1406.)455μL中加入纤维蛋白原(Enzyme Research Lab制)45μL并混合，制备脱乙酰壳多糖基剂溶液。
＜制备例9-5＞含0.2％PS20的PBS溶液的制备
称取PS20 40mg，加入1×PBS(pH7.4)使其溶解，制备含0.2％PS20的PBS溶液20mL。
＜制备例9-6＞DFO-HB-EGF的制备
将大鼠HB-EGF(cyt-170、Prospec制)500μg溶解于0.1mol/L碳酸氢钠溶液500μL后，与通过将p-SCN-Bn-Deferoxamine(本公司参考WО2008/124467而合成的)用DMSO(DMSO为二甲基亚砜的简称)溶解而得的40mmol/L的p-SCN-Bn-Deferoxamine溶液10μL混合，在设定为37℃的培养箱(ThermomixerC、Eppendorf制)内以300转/分钟的速度振荡30分钟，从而得到反应液。将反应液添加到PD-10柱(17085101、GE Healthcare制)后，用1×PBS(pH7.4)溶液溶出，每次回收500μL溶出液，回收第7号和第8号的级分，制备作为目标蛋白的DFO-HB-EGF。
＜制备例9-7＞含89Zr-HB-EGF的PBS溶液和含89Zr-HB-EGF的PS20-PBS溶液的制备
向[89Zr]Zr-oxalate(草酸盐)的1mol/L草酸溶液20μL(10.52-38.5MBq)中加入1mol/L碳酸钠溶液18μL后，加入0.5mol/L HEPES溶液(HEPES表示羟乙基哌嗪乙磺酸)88μL并混合。进一步加入制备例9-6中制备的DFO-HB-EGF(级分7或8)50μL，将其用设定为37℃的大型培养箱(BI-516s、ASTEC制)孵育30～60分钟而使其反应。将反应液加入到超滤膜(AmiconUltra 3K、Amicon制)中，进一步加入PBS进行超滤纯化，由此得到作为目标的含89Zr-HB-EGF的PBS溶液(5.80-9.09MBq)。进一步将得到的溶液与含0.2％PS20的PBS溶液以3：1(v/v)混合，由此制备含89Zr-HB-EGF的PS20-PBS溶液。
＜制备例9-8＞含89Zr-HB-EGF的18％Sol.溶液的制备
将制备例9-7中制备的含89Zr-HB-EGF的PS20-PBS溶液10～100μL和制备例9-1中制备的20％Sol.基剂溶液以1：9的比率混合，制备含89Zr-HB-EGF的18％Sol.溶液(实施例179)。上述溶液在冰冷下保存至即将给药前。
＜制备例9-9＞含89Zr-HB-EGF的18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液的制备
将制备例9-7中制备的含89Zr-HB-EGF的PS20-PBS溶液10～100μL和制备例9-2中制备的20％Sol.-2.1％柠檬酸钠基剂溶液以1：9的比率混合，制备含89Zr-HB-EGF的18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液(实施例180)。将上述溶液在冰冷下保存至即将给药前。
＜制备例9-10＞含89Zr-HB-EGF的17％Plu.-PBS溶液的制备
将制备例9-7中制备的含89Zr-HB-EGF的PS20-PBS溶液10μL和制备例9-3中制备的18.9％Plu.-PBS基剂溶液以1：9的比率混合，制备含89Zr-HB-EGF的17％Plu.-PBS溶液(实施例181)。将上述溶液在冰冷下保存至即将给药前。
＜制备例9-11＞含89Zr-HB-EGF的脱乙酰壳多糖溶液的制备
将制备例9-7中制备的含89Zr-HB-EGF的PBS溶液10μL与制备例9-4中制备的脱乙酰壳多糖基剂溶液90μL混合，制备含89Zr-HB-EGF的脱乙酰壳多糖溶液。
＜试验例9＞PET成像
将小鼠(BALB/C、9～11周龄)用异氟烷麻醉，向外耳道分别给药制备例9-8、9-9和9-10中得到的各溶液3μL(含89Zr-HB-EGF的18％Sol.溶液：N＝15，含89Zr-HB-EGF的18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液：N＝15，含89Zr-HB-EGF的17％Plu.-PBS溶液：N＝9)。制备例9-11中得到的含89Zr-HB-EGF的脱乙酰壳多糖溶液在给药2.55μL后，进一步给药0.2mol/L焦亚硫酸钠(Sigma-Aldrich制)0.45μL，使含89Zr-HB-EGF的脱乙酰壳多糖溶液在耳内聚合(实施例182)(N＝9)。给药后0.15～0.31小时后、1天后和2天后分别在麻醉下用PET/CT成像装置(PET：Clairvivo PET、岛津制作所制、CT：Aquilion、TOSHIBA制)获取图像。由得到的图像计算出相对于刚给药后的耳内放射性的给药1天后和2天后的放射性残存率。
将结果示于图5。需要说明的是，图5的误差棒表示标准误差。给药2天后，含89Zr-HB-EGF的18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液(实施例180)与其它3种溶液相比显示高的放射性残存率。含89Zr-HB-EGF的脱乙酰壳多糖溶液(实施例182)在从给药1天后至给药2天后残存率减少了约50％，含89Zr-HB-EGF的17％Plu.-PBS溶液(实施例181)在从给药1天后至给药2天后残存率减少了约18％。含89Zr-HB-EGF的18％Sol.溶液(实施例179)和含89Zr-HB-EGF的18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液(实施例180)在从给药1天后至给药2天后残存率的减少小于10％。
实验10：使用慢性鼓膜穿孔模型的含HB-EGF的溶液的药效评价
制作慢性鼓膜穿孔模型小鼠，评价给药含有小鼠HB-EGF的各溶液时对鼓膜穿孔的药效。
＜试验例10-1＞慢性鼓膜穿孔模型小鼠的制作
在异氟烷(辉瑞制)麻醉下，用罗森氏探针(52-147-50、第一医科制)使小鼠(雄性CBA/CaJ种、9～13周龄)的鼓膜完全穿孔。在穿孔部，留置浸渍有作为穿孔化剂的10mmol/LKB-R7785溶液(本公司合成)(Hirayama et al.,Bioorg Med Chem.1997,Apr；5(4)765-778)的ゼルフォーム(注册商标)(辉瑞制)。需要说明的是，将上述ゼルフォーム(注册商标)裁剪为可放入小鼠耳内的尺寸来使用。1天1次地观察耳内，在ゼルフォーム(注册商标)消失的情况下重新留置浸渍有穿孔化剂的ゼルフォーム(注册商标)。在未消失、保留的情况下进行10mmol/L KB-R7785溶液的追加给药。利用穿孔化剂的处置实施1周，之后放置约3个月，在显微镜下确认穿孔。
＜制备例10-1＞小鼠HB-EGF溶液的制备
使用小鼠HB-EGF(cyt-068、Prospec制)作为HB-EGF，用纯化水溶解而制备小鼠HB-EGF溶液。
＜制备例10-2＞脱乙酰壳多糖溶液(小鼠HB-EGF有/无)的制备
向脱乙酰壳多糖-乳酸预聚物(Auration(Stanford大学)制))455μL中添加纤维蛋白原(Enzyme Research Lab制)45μL并混合，制成脱乙酰壳多糖基剂。将制备例10-1中制备的小鼠HB-EGF溶液58.824μg/mL或纯化水和上述脱乙酰壳多糖基剂以1：9的比例混合，由此制备脱乙酰壳多糖溶液(小鼠HB-EGF有)(实施例183)或脱乙酰壳多糖溶液(小鼠HB-EGF无)(实施例184)。这些溶液于4℃下保管。
＜制备例10-3＞20％Sol.溶液(小鼠HB-EGF有/无)的制备
称取Sol.6.7g，投入到纯化水23.3g中，在约4℃使Sol.溶解，由此制备22.3％Sol.基剂溶液。将制备例10-1中制备的小鼠HB-EGF溶液50μg/mL或纯化水与22.3％Sol.基剂溶液以1：9的比例混合，由此制备20％Sol.溶液(小鼠HB-EGF有)(实施例185)或20％Sol.溶液(小鼠HB-EGF无)(实施例186)。
＜制备例10-4＞18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液(小鼠HB-EGF有/无)的制备
称取柠檬酸钠420mg，使其溶解于纯化水，制备柠檬酸钠溶液20mL。称取Sol.2g，投入到上述溶液8g中，在约4℃使Sol.溶解，由此制备20％Sol.-2.1％柠檬酸钠基剂溶液。将制备例10-1中制备的小鼠HB-EGF溶液50μg/mL或纯化水与20％Sol.-2.1％柠檬酸钠基剂溶液以1：9的比例混合，制备18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液(小鼠HB-EGF有)(实施例187)或18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液(小鼠HB-EGF无)(实施例188)。
＜试验例10-2＞慢性鼓膜穿孔的治疗
对试验例10-1中制作的慢性鼓膜穿孔模型小鼠，将制备例10-2～10-4中制备的各溶液(实施例183～188)5μL用MICROMAN E(M10E、吉尔森制)给药于鼓膜上(N＝13～14)。需要说明的是，脱乙酰壳多糖溶液(小鼠HB-EGF有/无)分别在给药前恢复至室温，在给药时使各脱乙酰壳多糖溶液4.25μL和0.2mol/L焦亚硫酸钠(Sigma-Aldrich制)0.75μL在耳内聚合(N＝13)。具体而言，首先使用MICROMAN E从外耳道将脱乙酰壳多糖溶液(小鼠HB-EGF有/无)给药于鼓膜上，然后同样地给药焦亚硫酸钠，在制剂变硬前迅速从耳中拔出MICROMANE。
给药1个月后，对包含鼓膜的周边组织进行取样，除去残渣后确认有无穿孔，由鼓膜穿孔耳数和鼓膜痊愈耳数计算鼓膜穿孔治愈率。
[表18]
将结果示于表18。脱乙酰壳多糖溶液(小鼠HB-EGF有)(实施例183)和20％Sol.溶液(小鼠HB-EGF有)(实施例185)的鼓膜穿孔治愈率为69％。18％Sol.-1.9％柠檬酸钠溶液(小鼠HB-EGF有)(实施例187)的鼓膜穿孔治愈率为86％。
根据以上的结果，本发明的药物组合物不需要在给药时进行混合，在室温下也不凝胶化，因此，可以提供能够无繁杂操作地给药于耳内、并且具有药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物。
产业上的可利用性
根据本发明，可以提供能够无繁杂操作地给药于耳内、并且具有药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物。
以上，根据特定方式对本发明进行了说明，但对于本领域技术人员而言显而易见的变更、改良包含在本发明的范围内。
SEQUENCE LISTING
<110> 安斯泰来制药株式会社(Astellas Pharma Inc.)
<120> 耳内给药用药物组合物(Pharmaceutical composition for oticadministration)
<130> A20014-047
<150> JP 2019-140977
<151> 2019-07-31
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 86
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 1
Asp Leu Gln Glu Ala Asp Leu Asp Leu Leu Arg Val Thr Leu Ser Ser
1 5 10 15
Lys Pro Gln Ala Leu Ala Thr Pro Asn Lys Glu Glu His Gly Lys Arg
20 25 30
Lys Lys Lys Gly Lys Gly Leu Gly Lys Lys Arg Asp Pro Cys Leu Arg
35 40 45
Lys Tyr Lys Asp Phe Cys Ile His Gly Glu Cys Lys Tyr Val Lys Glu
50 55 60
Leu Arg Ala Pro Ser Cys Ile Cys His Pro Gly Tyr His Gly Glu Arg
65 70 75 80
Cys His Gly Leu Ser Leu
85
Claims (26)
1.一种药物组合物，其为含有聚合物以及一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物，在使用流变仪在剪切应变5％、角频率50rad/秒的条件下一边以1℃/10秒的升温速度使温度从25℃升温到37℃一边测定该药物组合物的复数粘度时，在25℃的时刻小于1650mPa·s并且在达到37℃后10分钟的时刻为1650mPa·s以上且100000mPa·s以下。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，溶胶-凝胶转变温度为30℃～38℃。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，还含有一种或两种以上复数粘度调节剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，复数粘度调节剂为选自由柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵、琥珀酸二钠、碳酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、硫酸铵、柠檬酸二氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二铵、四硼酸钠、乙酸钠和它们的水合物组成的组中的一种或两种以上。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其中，复数粘度调节剂为选自由柠檬酸钠、柠檬酸钾、硫酸钠和它们的水合物组成的组中的一种或两种以上。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其中，还含有溶剂。
8.根据权利要求4～7中任一项所述的药物组合物，其中，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的浓度相对于药物组合物为10％(w/w)～24％(w/w)。
9.根据权利要求4～8中任一项所述的药物组合物，其中，复数粘度调节剂的浓度相对于药物组合物为0.1％(w/v)～5.0％(w/v)。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的药物组合物，在37℃±2℃的加入了2mL磷酸缓冲液的多孔板中，以使所述磷酸缓冲液分为上层和下层的方式嵌入带有薄的半透明膜的插入物，在所述插入物上添加0.5mL药物组合物，以使所述磷酸缓冲液的水面摇动的速度振荡所述多孔板而使药物溶出时，使药物缓释。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的药物组合物，其中，药物为由低分子化合物、核酸和蛋白质组成的组中的一种或两种以上。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的药物组合物，其中，药物为提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的蛋白质。
14.一种耳内给药用药物组合物，其含有聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以及一种或两种以上药物。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，还含有一种或两种以上复数粘度调节剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，复数粘度调节剂为选自由柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵、琥珀酸二钠、碳酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、硫酸铵、柠檬酸二氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二铵、四硼酸钠、乙酸钠和它们的水合物组成的组中的一种或两种以上。
17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其中，复数粘度调节剂为选自由柠檬酸钠、柠檬酸钾、硫酸钠和它们的水合物组成的组中的一种或两种以上。
18.根据权利要求14～17中任一项所述的药物组合物，其中，还含有溶剂。
19.根据权利要求15～18中任一项所述的药物组合物，其中，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的浓度相对于药物组合物为10％(w/w)～24％(w/w)。
20.根据权利要求15～19中任一项所述的药物组合物，其中，复数粘度调节剂的浓度相对于药物组合物为0.1％(w/v)～5.0％(w/v)。
21.根据权利要求14～20中任一项所述的药物组合物，其中，药物为选自由低分子化合物、核酸和蛋白质组成的组中的一种或两种以上。
22.根据权利要求14～21中任一项所述的药物组合物，其中，药物为提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中，提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的蛋白质。
24.一种耳内给药用药物组合物，其含有提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、以及柠檬酸钠或其水合物。
25.聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物在制造含有一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物中作为基剂的应用。
26.选自由柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵、琥珀酸二钠、碳酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、硫酸铵、柠檬酸二氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二铵、四硼酸钠、乙酸钠和它们的水合物组成的组中的一种或两种以上在制造含有聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以及一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物中作为复数粘度调节剂的应用。
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