WO2022065404A1 - 耳内投与用の医薬組成物 - Google Patents

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WO2022065404A1
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drug
water
solution
cmcna
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茉莉 長田
宏行 小島
貴恒 吉田
菜月 吉川
晃 長倉
瑠奈 佐藤
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アステラス製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition that can be easily administered orally and has a function of retaining and slowly releasing a drug in the ear.
  • ear drops are mainly used as drugs or pharmaceutical compositions for locally administering a drug to or near a diseased part of the ear, and development of a technique for retaining and slowly releasing the drug is expected. ..
  • Patent Document 1 reports a sustained-release pharmaceutical preparation using a heat-sensitive polymer.
  • a solution prepared by dissolving polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, which is a heat-sensitive polymer, in an amount of about 5% by weight to about 20% by weight is administered into the ear via an injection needle by body temperature (Non-Patent Document 1: James).
  • Non-Patent Document 1 James
  • the temperature inside the ear canal is reported to be about 37 ° C to about 38 ° C. It has been reported to be applied on the circular window membrane.
  • Patent Document 2 (WO2014 / 186075) reports that a biodegradable chitosan-based hydrogel can transport a drug and can be injected into the ear canal.
  • the hydrogel formulation can coagulate within minutes after mixing with the catalyst for chemical cross-linking, can be easily administered by a double bore syringe, is mixed with the cross-linking agent prior to delivery and injected with a single bore syringe. It has been reported that it can be obtained.
  • compositions have been reported that have the ability to retain and release the drug in the ear, but require strict temperature control, limited dosing time, or require specialized dosing devices. Therefore, there is room for further study to provide a pharmaceutical composition that can be easily administered into the ear and has a function of retaining and slowly releasing the drug in the ear.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that can be easily administered into the ear and has a function of retaining and slowly releasing a drug in the ear.
  • the present inventor has made a pharmaceutical composition containing a water-dispersible fine cellulose composition.
  • the substance is that the viscosity of the pharmaceutical composition is not affected by temperature under the temperature condition from room temperature to the ear canal, no special administration device is required, the maximum administration pressure at the time of injection is low, and the substance is in the ear.
  • the present invention has been completed by discovering that it has a retention property and a sustained drug release property.
  • a pharmaceutical composition for intraoural administration which comprises one or more drugs and a water-dispersible fine cellulose composition.
  • the pharmaceutical composition of [1], wherein the water-dispersible fine cellulose composition contains crystalline cellulose and a water-soluble polymer.
  • the pharmaceutical composition of [2], wherein the water-soluble polymer is carmellose sodium.
  • the pharmaceutical composition of [1], wherein the water-dispersible fine cellulose composition is crystalline cellulose / carmellose sodium.
  • the pharmaceutical composition of [5], wherein the solvent is water.
  • the proportion of the total weight of the water-dispersible fine cellulose composition is 1.7% (w / w) to 9.1% (w / w) with respect to the pharmaceutical composition, [5] or [ 6]
  • the ratio of the total weight of the water-dispersible fine cellulose composition to the pharmaceutical composition is 2.9% (w / w) to 9.1% (w / w), [5] or [ 6]
  • Pharmaceutical composition, [9] An insert with a permeable film was fitted into a plate well containing 2 mL of phosphate buffered saline at 37 ° C ⁇ 2 ° C so as to divide the phosphate buffered saline into an upper layer and a lower layer.
  • the present invention contains one or more drugs and a water-dispersible fine cellulose composition, particularly crystalline cellulose / carmellose sodium, which can be easily administered orally, and the drug is retained and gradually retained in the ear. It is possible to provide a pharmaceutical composition having a function of releasing. Further, according to the present invention, in a pharmaceutical composition for intraoural administration containing one or more drugs, the water-dispersible fine cellulose composition, particularly crystalline cellulose / carmellose sodium, is used in the ear. A method of retaining the composition can be provided.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration containing one or more drugs and a water-dispersible fine cellulose composition, particularly crystalline cellulose / carmellose sodium.
  • the ears are divided into the outer ear, middle ear, and inner ear.
  • the outer ear is composed of the pinna, the ear canal, and the outer membrane of the eardrum.
  • the middle ear is composed of the inner membrane of the tympanic membrane, the ossicles (tight bone, ossicle bone, abumi bone), the tympanic cavity, the ossicular muscle, the eustachian tube, the mastoid antrum, and the mastoid cell.
  • the inner ear is composed of an oval (vestibular) window, vestibule, semicircular canal, utricle, saccule, round (cochlear) window, cochlea, and the like.
  • the term "intraoural administration” is typically used in the ear canal, near the outer membrane of the eardrum, on the eardrum, near the inner membrane of the eardrum, in the tympanic chamber, on the round window, or near the round window.
  • the "pharmaceutical composition for intraoural administration” is typically in the ear canal, near the outer membrane of the eardrum, on the eardrum, near the inner membrane of the eardrum, in the tympanic membrane, on the round window membrane, or in a round window.
  • Examples of the form of the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to, solids, powders, liquids, pastes and the like. It is preferably a liquid.
  • a sol, a gel, a suspension, a dispersion liquid, and a lotion can be included in a liquid, and a preferable liquid is a dispersion liquid.
  • the sol means a sol having fluidity in a state where colloidal particles are dispersed in a liquid
  • the gel means a sol in a state where the viscosity of the sol is increased and the fluidity is lost.
  • the pharmaceutical composition When the pharmaceutical composition is in a liquid state and contains a drug, it may be referred to as a "liquid preparation".
  • the "water-dispersible fine cellulose composition” means a composition containing crystalline cellulose that is easily dispersed in water.
  • the water-dispersible fine cellulose composition used in the present invention include, but are not limited to, a composition comprising a mixture in which a water-soluble polymer is attached or coated to crystalline cellulose.
  • a composition comprising a mixture of crystalline cellulose coated with a water-soluble polymer is preferable.
  • a solvent such as purified water is added to form a suspension or a paste, and the suspension or paste is obtained.
  • the "water-soluble polymer” means a polymer having many hydrophilic polar groups along the main chain of the polymer and therefore having the property of being soluble in water as a macromolecule. ..
  • the water-soluble polymer used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and enhances the dispersibility of crystalline cellulose in water, but is typically guar gum, carrageenan, karaya gum, locust bin gum, etc.
  • Plant-based natural polymers such as gellan gum, glucomannan, sodium alginate, and corn starch, microbial-based natural polymers such as xanthan gum, animal-based natural polymers such as chondroitin sodium sulfate and sodium hyaluronate, carmellose sodium, dextrin, methylcellulose, and hydroxy.
  • microbial-based natural polymers such as xanthan gum
  • animal-based natural polymers such as chondroitin sodium sulfate and sodium hyaluronate
  • carmellose sodium, dextrin, methylcellulose, and hydroxy examples thereof include semi-synthetic polymers such as ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and cationized guar gum, and synthetic polymers such as carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol, but the present invention is not limited thereto.
  • Carmellose sodium is sometimes called carboxymethyl cellulose sodium or CMC sodium (hereinafter, also referred to as CMCNa), but it is a cellulosic water-soluble polymer.
  • CMCNa carboxymethyl cellulose sodium
  • Sodium carmellose can be distinguished by the viscosity (25 ° C., 60 rotations) and the degree of etherification (degree of substitution) when made into a 1% aqueous solution, and the viscosity is typically 20 to 500 Pa ⁇ s, preferably 20 to 500 Pa ⁇ s. It is 50 to 300 Pa ⁇ s, and the degree of substitution is typically 0.5 to 2.0, preferably 0.55 to 1.1.
  • Preferred carmelose sodium products include, for example, CMC Daicel 1120, 1130, 1140, 1150, 1160 (manufactured by Daicel), Sunrose® F-10MC, F-30MC (manufactured by Nippon Paper Industries) and the like. You can, but you are not limited to this. It is preferably CMC Daicel 1150 (manufactured by Daicel).
  • the water-dispersible fine cellulose composition is preferably crystalline cellulose / carmellose sodium (hereinafter, may be referred to as ⁇ CC / CMCNa).
  • Crystalline cellulose / carmellose sodium which is sometimes called "microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose" is a mixture of crystalline cellulose and sodium carmellose so as to be easily finely dispersed. Specifically, it is typically a crystalline cellulose adhered or coated with sodium carmellose, and preferably a crystalline cellulose coated with sodium carmellose.
  • the content of crystalline cellulose in crystalline cellulose / carmellose sodium is typically 50% (w / w) to 95% (w / w), preferably 70% (w / w) to 94% (w / w) to 94% (w / w). W / w), more preferably 80% (w / w) to 93% (w / w).
  • the upper limit and the lower limit can be arbitrarily combined, for example, 50% (w / w) to 93% (w / w), if desired.
  • the content of sodium carmellose in crystalline cellulose / sodium carmellose is typically 5% (w / w) to 50% (w / w), preferably 6% (w / w) to 30%.
  • the upper limit and the lower limit can be arbitrarily combined, for example, 5% (w / w) to 20% (w / w), if desired.
  • crystalline cellulose / carmellose sodium products examples include Theoras (registered trademark) RC-591NF (registered trademark), Abyssel (registered trademark) RC-591, RC-581, BV1518 (manufactured by FMC Biopolymer), and the like. It can be mentioned, but it is not limited to this.
  • the amount of the water-dispersible fine cellulose composition is, for example, 0.03 mg to 60 mg per administration unit, preferably 0.3 mg. It is ⁇ 45 mg, more preferably 0.6 mg to 37.5 mg, still more preferably 0.9 mg to 30 mg, still more preferably 1.5 mg to 22.5 mg, still more preferably 2.25 mg to. It is 18 mg, more preferably 3 mg to 15 mg, still more preferably 3 mg to 9 mg.
  • the upper limit and the lower limit can be arbitrarily combined, for example, 0.03 mg to 45 mg.
  • the “solvent” used in the pharmaceutical composition of the present invention or the solvent for dissolving or dispersing the pharmaceutical composition of the present invention is typically water (purified water, water for injection, or other pharmaceutically acceptable water). ), A mixture of water and a water-miscible solvent such as alkanol having 1 to 7 carbon atoms, an aqueous solution of dextrose, and the like, but the present invention is not limited thereto. Water is preferred.
  • the pharmaceutical composition When the pharmaceutical composition is in a solution, dispersion, suspension, paste, or lotion state, as the concentration (percentage of total weight) of the water-dispersible fine cellulose composition used in the present invention, particularly crystalline cellulose / carmellose sodium. Is typically, for example, 1.7% (w / w) to 9.1% (w / w), preferably 1.9% (w / w) to 9 with respect to the pharmaceutical composition.
  • the term "base” refers to a pharmaceutical additive having a function of retaining and slowly releasing a drug mainly in the ear, or mainly a drug retained and sustainedly released in the ear, among the constituents of the pharmaceutical composition. It means a combination of pharmaceutical additives that exerts the function of performing. Specifically, for example, it means, but is not limited to, a water-dispersible fine cellulose composition, a water-dispersible fine cellulose composition and water, or the remaining pharmaceutical additive obtained by removing a drug from the pharmaceutical composition.
  • base liquid When the base is in a liquid state, it may be referred to as a "base liquid".
  • gelling means that a pharmaceutical composition or a base having fluidity temporarily or continuously loses fluidity, and "gel forming ability”. Means the property of gelling. If the pharmaceutical composition flows too much, the pharmaceutical composition is discharged from the ear canal or the eustachian tube. Therefore, it is preferable that the pharmaceutical composition or the base is gelled immediately or continuously after intraoural administration.
  • 300 ⁇ L, 200 ⁇ L, 100 ⁇ L, or 50 ⁇ L of the pharmaceutical composition or base is dropped on a plastic petri dish or in a test tube, covered with a lid, and then heated to 37 ° C.
  • the pharmaceutical composition or base is a solid or powder, and the pharmaceutical composition or base is dissolved in an appropriate amount or a specified amount of purified water or other pharmaceutically acceptable solvent before intraoral administration.
  • the fluidity shall be evaluated after dissolving or dispersing in an appropriate amount or a specified amount of purified water or other pharmaceutically acceptable solvent.
  • the pharmaceutical composition of the present invention does not flow rapidly or has low fluidity after intraoural administration.
  • a stainless steel square vat for example, made of clover
  • a chromato chamber M-600FN, manufactured by TAITEC
  • M-600FN chromato chamber having a set temperature of 37 ° C. 18-8 Shallow square vat
  • a method of measuring the distance at which the composition or the base has flowed down the bottom surface of the square vat (hereinafter, also referred to as a fluidity test) can be mentioned, but is not limited thereto.
  • the preferable moving distance for 60 seconds after dropping is typically 3.0 cm or less, preferably 2.5 cm or less, more preferably 2.0 cm or less, still more preferably 1.8 cm or less, still more preferably 1.5 cm or less. Is.
  • the lower limit is 0 cm.
  • viscosity or “static viscosity” is the viscosity obtained by dynamic measurement using a viscoelasticity measuring device (hereinafter referred to as a leometer), and the shear rate at the time of measurement is measured by the sample. It is characterized by being set to a speed that can be regarded as a state. For example, using a Leometer manufactured by Antonio Par (MCR302, plate: MEASURING CONNE CP50-1, hood: H-PTD200, gap: 0.3 mm), the measurement conditions were sample volume: 1 mL, shear rate: 0.01 (1).
  • normal force 0N
  • torque reliability range 1 ⁇ N ⁇ m or more
  • temperature 37 ° C.
  • dynamic measurement method hereinafter, also referred to as static viscosity measurement test
  • LOQ Limit of Quantification
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a rapid increase in static viscosity so that it is not discharged from the ear canal or the eustachian tube after intraoural administration using a syringe and an injection needle usually used in the medical field.
  • the method for measuring the quiescent viscosity is not particularly limited, but typically, for example, the viscosity 10 seconds, 20 seconds, and 30 seconds after the start of the quiescent viscosity measurement test, or the dynamic viscosity measurement test described later.
  • the viscosity after seconds, 240 seconds, 270 seconds, or 300 seconds is typically 10 Pa ⁇ s or more, preferably 20 Pa ⁇ s or more, more preferably 30 Pa ⁇ s or more, and further. It is preferably 50 Pa ⁇ s or more, and more preferably 100 Pa ⁇ s or more.
  • the viscosity 120 seconds after changing from the measurement condition of the dynamic viscosity measurement test described later to the measurement condition of the static viscosity measurement test is typically 10 Pa ⁇ s or more, preferably 20 Pa ⁇ s.
  • the viscosity 60 seconds after changing from the measurement conditions of the dynamic viscosity measurement test described later to the measurement conditions of the static viscosity measurement test is typically 10 Pa ⁇ s or more, preferably 20 Pa ⁇ s. It is s or more, more preferably 30 Pa ⁇ s or more, further preferably 50 Pa ⁇ s or more, still more preferably 100 Pa ⁇ s or more. If the viscosity is too high, the retained material may come off from the wall surface in the ear and be discharged from the ear canal or the eustachian tube after administration. Therefore, the upper limit of the viscosity is typically 20000 Pa ⁇ s or less.
  • dynamic viscosity is a viscosity obtained by dynamic measurement using a leometer, and is characterized in that the shear rate at the time of measurement is set to a rate at which the sample can be regarded as a flowing state. ..
  • the measurement conditions were sample volume: 1 mL, shear rate: 1000 (1 / sec.).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered intraocularly using a syringe and an injection needle usually used in the medical field.
  • the dynamic viscosity of the pharmaceutical composition affects the maximum administration pressure in injection administration, and if the dynamic viscosity is high, it may be difficult to easily administer the drug in the ear. It is preferable that the dynamic viscosity is low. That is, in the pharmaceutical composition of the present invention, it is preferable that the viscosity of the pharmaceutical composition decreases when a shearing force is applied.
  • the method for measuring the dynamic viscosity is not particularly limited, but for example, when measuring the dynamic viscosity in the dynamic viscosity measurement test, the viscosity of the pharmaceutical composition, the base, or the base liquid is typically.
  • the dynamic viscosity measurement test it is typically less than 10 Pa ⁇ s, preferably less than 5 Pa ⁇ s, more preferably less than 1 Pa ⁇ s, and even more preferably less than 0.25 Pa ⁇ s. , More preferably less than 0.20 Pa ⁇ s.
  • 30 seconds after changing to the measurement conditions of the dynamic viscosity measurement test it is typically less than 10 Pa ⁇ s, preferably less than 5 Pa ⁇ s, and more preferably 1 Pa ⁇ s. It is less than, more preferably less than 0.25 Pa ⁇ s, still more preferably less than 0.20 Pa ⁇ s.
  • the lower limit is 0 Pa ⁇ s.
  • the term "complex viscosity" is a viscosity obtained by dynamic measurement using a leometer, and when a polymer constituting a thermoreversible gel is used as a base, the base or a pharmaceutical composition thereof. Viscosity can be evaluated.
  • the method for measuring the complex viscosity include, but are not limited to, a method using a leometer.
  • a leometer MCR302 manufactured by Antonio Par a plate (MEASURING CONNE CP25-2), a hood (H-PTD200), 0.
  • the sample volume is 0.3 mL
  • the measurement conditions are 5% for shear strain, 50 rad / sec for angular frequency, 0 N for normal force, and 1 ⁇ N ⁇ m or more for torque reliability range. (Hereinafter, it may be referred to as a complex viscosity measurement test.) However, the present invention is not limited thereto. If the torque reliability range is not exceeded under the complex viscosity measurement test conditions, LOQ is used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably has a low maximum administration pressure (maximum pressurization, maximum pressing pressure) when extruding the pharmaceutical composition so that it can be easily administered intraocularly using a syringe and an injection needle.
  • a low maximum administration pressure maximum pressurization, maximum pressing pressure
  • Examples of the method for measuring the maximum dose pressure include, but are not limited to, a method using a load cell.
  • a method of measuring the maximum dose pressure using a load cell for example, by installing a load cell (LC2-3305B-200N, contact area 25 mm 2 , manufactured by YAMADEN) in a creep meter (RHEONER2 CREEPMETER RE2-3305C, manufactured by YAMADEN).
  • a measuring device As a measuring device, an appropriate amount of the pharmaceutical composition or base was placed in a luer lock syringe (SOFT-JECT S5010-LL, manufactured by Henke sass wolf), and a 25 G injection needle (25 G x 60 mm, manufactured by Top) was attached to the bubble.
  • SOFT-JECT S5010-LL manufactured by Henke sass wolf
  • 25 G injection needle 25 G x 60 mm, manufactured by Top
  • the measurement temperature is not particularly limited as long as it is at room temperature or within the range of about 37 ° C to 38 ° C.
  • the preferable maximum dose pressure in the dose pressure measurement test is typically 10 N or less, preferably 9 N or less, more preferably 7.2 N or less, still more preferably 6 N or less, still more preferably 5 N or less. Is.
  • the lower limit of the maximum dose pressure is 0N.
  • the "sol-gel transition point” means the temperature at which the pharmaceutical composition changes from the sol state to the gel state.
  • Examples of the method for evaluating the sol-gel transition point include, but are not limited to, a method using a leometer or the like.
  • the storage elastic modulus (G') which is a solid element, and the liquid state are liquid.
  • sustained release means the property that the drug continues to elute or elute for a certain period of time after administration of the pharmaceutical composition.
  • the dissolution rate is not particularly limited, but the purpose of sustained release of the drug is to reduce the number of administrations and / or to maintain the drug concentration at the target site to maintain the drug effect and reduce side effects. It is preferable to be released.
  • a plate well for example, Transwell (registered trademark) or Snapwell (trademark) (6 well, 12 mm) in which the upper layer and the lower layer can be separated by an insert (insert membrane) having a permeable membrane is used.
  • the drug is eluted from the pharmaceutical composition by shaking the plate well at a chamber M-600FN at a rate of 100 rpm), eg, at 1, 2, 4, 6, or 24 hours after the start of the elution test.
  • concentration of each drug in the lower layer of the insert membrane was quantified from the drug concentration.
  • a method for calculating the dissolution rate hereinafter, also referred to as an dissolution test
  • a plate well for example, CELLSTAR TM, 6-well, plate, SC (manufactured by Gleiner)
  • a pharmaceutical composition on the bottom of the well for example, CELLSTAR TM, 6-well, plate, SC (manufactured by Gleiner)
  • 2 mL of the pharmaceutical composition is added so as to spread evenly, and 3 mL of the eluate is gently added onto the eluate along the wall surface of the well to start elution of the drug from the pharmaceutical composition, for example, the elution test.
  • the method for quantifying the drug may be an analysis method optimal for quantifying the drug, and examples thereof include, but are not limited to, high performance liquid chromatography (HPLC: high performance liquid chromatography) and a fluorometer.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the dissolution test solution is not particularly limited as long as it can appropriately evaluate the dissolution property.
  • examples of the dissolution test solution include phosphate buffered saline such as D-PBS (-) (hereinafter, PBS; Phosphate buffered salts) and the like. You can, but you are not limited to this.
  • a preferable dissolution test solution for example, a solvent capable of 100% dissolving a certain amount of the drug
  • a preferable dissolution test solution for example, a solvent capable of 100% dissolving a certain amount of the drug
  • a low concentration surfactant eg, polysolvate 20 etc.
  • sustained release of a drug in the above-mentioned dissolution test means that the dissolution rate of a drug differs depending on the disease of the ear and / or the appropriate dissolution test time, but for example, the above-mentioned dissolution rate.
  • the elution rate of the drug at 1 hour after the start of the test is typically 40% or less, preferably 35% or less, more preferably 25% or less, still more preferably 20% or less. means.
  • the dissolution rate of the drug at 2 hours after the start of the dissolution test is typically 50% or less, preferably 45% or less, more preferably 35% or less, still more preferably 30. It means that it is less than%.
  • the dissolution rate of the drug at 4 hours after the start of the dissolution test is typically 70% or less, preferably 65% or less, more preferably 55% or less, still more preferably 50. It means that it is less than%.
  • the dissolution rate of the drug at 6 hours after the start of the dissolution test is typically 80% or less, preferably 75% or less, more preferably 650% or less, still more preferably 60. It means that it is less than%.
  • the dissolution rate of the drug at 24 hours after the start of the dissolution test is typically 90% or less, preferably 85% or less, more preferably 75% or less, still more preferably 70. It means that it is less than%.
  • the term "retained” or “retained” means that a drug contained in a pharmaceutical composition administered into the ear avoids excretion from the ear canal or the eustachian tube, and is temporarily or continuously at the administration site. Means the property of staying or staying.
  • the method for evaluating the retention is not particularly limited, and examples thereof include PET (Positron Emission Tomography) imaging, SPECT (single photon emission tomography) imaging, a test using a fluorescent dye, and MRI (magnification) imaging. Can be done, but is not limited to this.
  • the test using a fluorescent dye means, for example, that a pharmaceutical composition containing a drug encapsulated or labeled with the fluorescent dye is administered into the ear, and the residual amount of the fluorescent dye in the ear is quantified after a certain period of time. It means a test to be performed, and the residual rate can be calculated from the dose and the residual amount.
  • the appropriate residual rate of the drug in the pharmaceutical composition of the present invention differs depending on the ear disease and / or the drug.
  • the period until the residual rate after administration becomes 50% or less is typically 6 hours or more, preferably 12 hours. It is more preferably 1 day or more, further preferably 2 days or more, further preferably 3 days or more, further preferably 5 days or more, still more preferably 6 days or more, and further. It is preferably 7 days or more, more preferably 10 days or more, still more preferably 12 days or more, still more preferably 14 days or more.
  • the period until the residual rate after administration becomes 20% or less is typically 6 hours or more, preferably 12 hours or more, more preferably 1 day or more, still more preferably 2 days. It is more preferably 3 days or more, further preferably 5 days or more, further preferably 6 days or more, further preferably 7 days or more, still more preferably 10 days or more, and further preferably. It is preferably 12 days or more, more preferably 14 days or more, still more preferably 21 days or more, still more preferably 28 days or more. At least the above-mentioned retention is not limited to the case of "having retention" in the present specification.
  • the appropriate number of administrations of the pharmaceutical composition of the present invention differs depending on the ear disease and / or the drug.
  • twice a day preferably once a day, more preferably once every two days, even more preferably once every three days, even more preferably every four days.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be administered to a patient. It is typically an amount that can be administered into the ear, preferably an amount necessary to provide useful contact with the eardrum or an amount that can be administered to the tympanic cavity.
  • the dose is typically 1 ⁇ L to 2000 ⁇ L, preferably 10 ⁇ L to 1500 ⁇ L, more preferably 20 ⁇ L to 1250 ⁇ L, still more preferably 30 ⁇ L to 1000 ⁇ L, still more preferably 40 ⁇ L to 750 ⁇ L, and further. It is preferably 50 ⁇ L to 600 ⁇ L, more preferably 50 ⁇ L to 500 ⁇ L, and even more preferably 50 ⁇ L to 300 ⁇ L.
  • the upper limit and the lower limit can be arbitrarily combined, for example, 1 ⁇ L to 1500 ⁇ L, if desired.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains one or more drugs.
  • the "drug” used in the present invention can typically include, but is not limited to, the active ingredient required for the treatment of ear disorders. It is preferably a small molecule compound, nucleic acid, or protein.
  • the low molecular weight compound is a compound having a molecular weight of less than 500, and typical low molecular weight compounds include, but are not limited to, acetaminophen, diclofenac sodium, nicardipine hydrochloride and the like.
  • Nucleic acid is a polymer compound in which a nucleotide consisting of a base, a sugar, and a phosphoric acid is linked by a phosphodiester bond.
  • the protein is a polymer compound formed by polymerizing L-amino acids in a chain, and examples thereof include, but are not limited to, enzymes, ligands for target receptors, and receptors themselves. It is preferably a ligand for the target receptor, eg, a drug that provides the biological activity of heparin-binding epidermal growth factor.
  • Examples of the drug that provides the biological activity of the heparin-binding epidermal growth factor used in the present invention include HB-EGF (Heparin-Binding Epidermal Growth Factor), Human HB-EGF, and recombinant human HB-EGF. Etc., but are not limited to this. It is typically HB-EGF, preferably human HB-EGF, and more preferably recombinant human HB-EGF.
  • the drug that provides the biological activity of the heparin-binding epidermal growth factor used in the present invention is typically the following proteins: a) The amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 contains an amino acid sequence in which 1 to 10, 1 to 5, 1 to 3, or one amino acid is deleted, substituted, inserted, and / or added. A protein having a division-promoting effect and / or a migration-promoting effect on keratinocytes and fibroblasts, b) Contains an amino acid sequence having 60% or more, 75% or more, 85% or more, 90% or more, 95% or more, or 100% identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, keratinocytes and fibroblasts.
  • a protein having a division-promoting effect and / or a migration-promoting effect on c) a protein consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • it is a protein consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • the drug that provides the biological activity of the heparin-binding epidermal growth factor used in the present invention is described in a method known in the art (eg, WO2014 / 186075) based on the sequence information of the proteins disclosed herein. Method) can be made by one of ordinary skill in the art.
  • the aggregation of the drug that provides the biological activity of heparin-binding epithelial growth factor or the structure of the drug that provides the biological activity of heparin-binding epithelial growth factor can be appropriately added in an appropriate amount within the range in which the medicinal effect is exhibited.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for the treatment of ear diseases, and examples thereof include, but are not limited to, chronic eardrum perforation.
  • one or a combination of two or more pharmaceutical additives can be appropriately added in an appropriate amount within the range in which the desired effect of the present invention is achieved, if desired.
  • pharmaceutical additives include buffers such as PBS, pH adjusters such as dilute hydrochloric acid and sodium hydroxide, tonicity agents, solubilizers, antioxidants, preservatives, and surfactants such as polysorbate 20. It can be mentioned, but it is not limited to this.
  • solubilizing agent examples include dimethyl sulfoxide (hereinafter, also referred to as DMSO; Dimethyl Sulfoxide), ethanol, dichloromethane, acetone, propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, benzyl alcohol, N, N-dimethylacetamide and the like. It can, but is not limited to this. DMSO is preferred.
  • the concentration of the solubilizing agent used in the present invention is, for example, typically 0.01% (v / v) with respect to the pharmaceutical composition. It is ⁇ 50% (v / v), preferably 0.1% (v / v) to 30% (v / v), and more preferably 1% (v / v) to 10% (v / v). ), More preferably 1% (v / v) to 5% (v / v).
  • the upper limit and the lower limit can be arbitrarily combined, for example, 0.01% (v / v) to 30% (v / v), if desired.
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present invention will be described below, for example, preparation of a drug, dispersion of a base, pH adjustment, filling, sterility, freeze-drying of a drug and a base, and final mixing of a drug and a base. Also included are known methods including steps such as final sterility.
  • the process of preparing a drug is not particularly limited to any device or means as long as it is a method capable of dissolving, suspending, or dispersing the drug pharmaceutically pharmaceutically.
  • a method of dissolving, suspending or dispersing a drug in purified water or a buffer such as PBS as a solvent can be mentioned, but is not limited thereto.
  • a solubilizing agent such as DMSO may be added to dissolve the drug, but the present invention is not limited thereto.
  • a surfactant such as polysorbate 20 may be added in order to prevent aggregation and / or adsorption to the container, but the present invention is not limited to this.
  • the base dispersion step is not particularly limited in terms of apparatus and means as long as it can usually disperse the water-dispersible fine cellulose composition as a base, particularly crystalline cellulose / carmellose sodium in a pharmaceutical manner.
  • a method of obtaining a base dispersion liquid by adding a base to a solvent such as purified water and stirring and dispersing using a stirrer can be mentioned, but the present invention is not limited thereto.
  • the base dispersion may be pulverized by a wet atomizing device, but the present invention is not limited to this.
  • a pH adjusting agent such as dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide may be added to adjust the pH within a range where the desired effect of the present invention can be achieved, but the pH is not limited thereto.
  • the apparatus and the means are not particularly limited as long as the filling and sterilizing methods are generally pharmaceutically acceptable.
  • a method of dry heat sterilizing the dispersed base solution and filling it in a container such as a vial, a device, or the like can be mentioned, but the present invention is not limited thereto.
  • sterilization means killing or removing microorganisms present in a pharmaceutical composition, a container, a device and the like. Examples of the sterilization method include, but are not limited to, dry heat sterilization, heat sterilization, high pressure steam sterilization, chemical sterilization, radiation sterilization, and filtration sterilization.
  • the dissolved drug solution and base dispersion can be frozen or freeze-dried.
  • the apparatus and means are not particularly limited as long as the method can be freeze-dried in a pharmaceutical manner.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a frozen dispersion, a refrigerated dispersion, or a freeze-dried product in a state where a drug and a base are mixed, or a frozen solution, a refrigerated solution, or a frozen solution of a drug packed in a separate container. It can be provided as a lyophilized product and a base dispersion, but is not limited thereto.
  • the present invention is a method of adding a base dispersion to a vial containing a drug and mixing, or a method of adding and mixing each from a vial containing a drug or a base dispersion to another empty vial.
  • the pharmaceutical composition for intraoural administration of the present invention may include a final sterility step in the manufacturing process thereof for the purpose of providing a safe preparation containing no microorganism causing an infectious disease.
  • Sterilization means killing or removing microorganisms present in a pharmaceutical composition, container, device or the like for intraoural administration.
  • the method of sterilization is not particularly limited as long as it is appropriately changed according to the stability of the drug, but is typically dry heat sterilization, heat sterilization, high pressure steam sterilization, chemical sterilization, radiation sterilization or filtration sterilization. Yes, preferably high pressure steam sterilization.
  • the container for filling the pharmaceutical composition of the present invention can be selected according to the purpose of use.
  • the container is not particularly limited as long as it can be sealed.
  • large-capacity shapes such as vials, ampoules, syringes, and bottles can be mentioned, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be delivered to the treatment site using a device.
  • the device means a medical device or device that delivers a pharmaceutical composition to a treatment site, and can be selected depending on the treatment site.
  • Devices include, for example, a device typically filled in a defined dose shape, such as a syringe (including a disposable syringe), fitted with a needle, cannula, or catheter, with two solutions simultaneously or mixed.
  • Double barrel syringe for delivery spray that can be sprayed and delivered to the treatment site, osmotic pump with a catheter tip connected to an osmotic pump placed near the round window membrane and embedded in the posterior part of the ear.
  • the present invention is not limited to a pump-type device that continuously administers a drug solution onto a circular window membrane.
  • the syringe is equipped with an injection needle.
  • the length and thickness of the needle, cannula, or catheter can be selected as appropriate depending on the treatment site and patient, but penetrates the tympanic membrane when the drug is locally administered to or near the diseased site of the ear.
  • the device can also be used as a container.
  • the syringe may be pre-filled with a solution or the like and provided as a prefilled syringe liquid preparation or an autoinjector liquid preparation. These eliminate the need for operations such as dissolution operations in the medical field, and can enable quicker response.
  • Examples of materials for containers or devices include, but are not limited to, glass, plastic, and the like. Further, the container or device can be surface-treated, and can be subjected to silica coating treatment, silicon coating treatment, sulfur treatment, various low alkali treatments, etc., but is not limited thereto.
  • the present invention includes a method for retaining a pharmaceutical composition in the ear with a water-dispersible fine cellulose composition in a pharmaceutical composition for intraoural administration containing one or more drugs.
  • the present invention also includes a method for retaining a pharmaceutical composition in the ear with crystalline cellulose / carmellose sodium in a pharmaceutical composition for oral administration containing one or more drugs.
  • the present invention is used.
  • the description in the pharmaceutical composition of the invention can be applied as it is.
  • the amount of each component in the method of the present invention for retaining the pharmaceutical composition in the ear with a water-dispersible fine cellulose composition As for the compounding method and the like, the description in the pharmaceutical composition of the present invention can be applied as it is.
  • crystalline cellulose / carmellose sodium is Asahi Kasei's Theoras (registered trademark) RC A591NF (MCC content 80% or more, CMCNa content 8.3-13.7%), polyoxyethylene-polyoxy.
  • the propylene triblock copolymer Pluronic® F-127 (hereinafter sometimes referred to as Plu.) Is manufactured by BASF, sodium hyaluronate is manufactured by ACROS ORGANICS, and sodium alginate is manufactured by Kimika I-5, CMCNa.
  • GENUVISCO PJ-JPE made by Akira, Karaya gum pine M-150 made by DSP Gokyo Food & Chemical, xanthan gum PA made by Ina Foods, DMSO made by Kanto Chemical, polysorbate 20 made by Kanto Chemical, FITC dextran (10 kDa) the Fluorescein isothiocyanate-dextran, average mol wt 10000 in the Sigma-Aldrich made, FITC-dextran (70kDa) is Fluorescein isothiocyanate-dextran, average mol wt 70000 in the Sigma-Aldrich made, FITC-dextran (150kDa) is Fluorescein isothiocyanate-dextran, average mol At wt 150,000, manufactured by Sigma-Aldrich (dextran is sometimes referred to as DEX), acetaminophen manufactured by Yamamoto Chemical Industry, diclofenax sodium manufactured by FUJIFILM, nical
  • MCC / CMCNa (Example 1) is 17.0% Plu. -There is a tendency for gel formation to occur faster than the PBS base solution (Example 2), and retention in the ear can be expected.
  • Preparation Example 1-3 Preparation of 1.0 to 9.1% MCC / CMCNa base solution Dilute the prepared base solution with an appropriate amount of purified water in the same manner as in Preparation Example 1-1, or 1 0.0%, 1.5%, 1.7%, 1.9%, 2.4%, 2.6%, 2.9%, 3.8%, 4.8%, 5.7%, 6 5.5%, 7.4%, 8.3%, and 9.1% MCC / CMCNa base solutions (Examples 3 to 16) were prepared.
  • the MCC / CMCNa base solution having a concentration higher than 9.1% could not be prepared because MCC / CMCNa could not be appropriately dispersed in purified water.
  • a gel was formed with an MCC / CMCNa base solution having a concentration of 1.5% or more under the condition that the dropping amount was 50 ⁇ L.
  • the MCC / CMCNa base having a concentration of 1.9% or more under the condition of a dropping amount of 100 ⁇ L, a concentration of 2.6% or more under the condition of a dropping amount of 200 ⁇ L, and a concentration of 2.6% or more under the condition of a dropping amount of 300 ⁇ L.
  • a gel was formed with the liquid.
  • the 3.8% MCC / CMCNa base solution (Example 1) was 17.0% Plu. -Since the travel distance is shorter than that of the PBS base solution (Example 2), it can be expected that the drug can be retained in the ear for a longer period of time.
  • Experiment 3 Evaluation of administration pressure A base solution having a viscosity above a certain standard was prepared using a pharmaceutical additive for imparting viscosity, and the maximum administration pressure applied at the time of injection administration was measured.
  • each base solution As a pharmaceutical additive that imparts viscosity, sodium hyaluronate, sodium alginate, CMCNa, MC, HEC, HPC, HPMC, polyvinylpyrrolidone, pectin, carbopol, carrageenan, karaya gum, etc. And xanthan gum, each pharmaceutical additive was added to purified water so as to have the base concentration shown in Table 3, and dissolved or the like to prepare the base liquids of Examples 17 to 29.
  • a leometer (all the leometers used in this example are MCR302, manufactured by Antonio Par), a plate (MEASURING CONNE CP25-2, manufactured by Antonio Par), and a hood (in this example). All the hoods used in the above are H-PTD200, manufactured by Antonio Par), equipped with a gap width of 0.3 mm, a sample volume of 0.3 mL, measurement conditions are shear strain 5%, angular frequency 50 rad / sec, and normal force. The measurement was started at 0 N and the temperature condition was 25 ° C., and then the temperature was raised to 37 ° C. at a rate of 1 ° C./10 seconds. Was set to have.
  • Example 30 was prepared by adding the base to 1 ⁇ PBS to the concentration shown in Table 3 and stirring and dissolving at about 4 ° C.
  • purified water Example 31 was used as a base solution to which no pharmaceutical additive to impart viscosity was added.
  • To measure the administration pressure install a load cell (LC2-3305B-200N, contact area 25 mm 2 , manufactured by YAMADEN) in RHEONER2 CREEPMETER (RE2-3305C, manufactured by YAMADEN), and install a precision air conditioner (PAU-300S-HC, manufactured by Apiste). The measurement was carried out by controlling the temperature of the measurement environment to 25 ° C.
  • SOFT-JECT S5010-LL manufactured by Henke sass wolf
  • ⁇ Test Example 3-2> Measurement of maximum dose pressure applied during injection administration (under 37 ° C. conditions) For some of the base solutions (Examples 3, 6, 9 to 16) prepared in Preparation Example 1-3, the maximum administration pressure applied at the time of injection administration was measured. Except for the temperature condition, the test condition is the same as that of Test Example 3-1. The test was carried out with the entire injection needle connected to the syringe immersed in water at 37 ° C. ⁇ 0.5 ° C., mimicking the temperature change during intraoural administration (N 3). The results are shown in Table 4.
  • the maximum dosing pressure in the MCC / CMCNa base solution having a concentration of 1.0 to 6.5% was about 5N, and the maximum dosing pressure in the maximum concentration of 9.1% MCC / CMCNa base solution was also about 10N. Therefore, it can be expected that it can be easily administered intraocularly.
  • the normal force is 0 N
  • the torque reliability range is 1 ⁇ N ⁇ m or more
  • the measurement temperature is 37 ° C
  • the shear rate starts at 0.01 (1 / sec), imitating the stationary state, and 30 seconds after the start.
  • the shear rate was changed to 1000 (1 / sec), and 60 seconds after the start of measurement, it was changed to 0.01 (1 / sec) again.
  • LOQ Limit of Quantification
  • the static viscosity of the MCC / CMCNa base solution increased in a concentration-dependent manner, and the higher the concentration, the faster the viscosity recovery.
  • concentration of the MCC / CMCNa base solution was 1.7% or more
  • the viscosity at 120 seconds (180 seconds after the start of measurement) when the shear rate was returned to 0.01 (1 / sec) exceeded 10 Pa ⁇ s.
  • concentration of the MCC / CMCNa base solution was 2.9% or more
  • Example 4-1 A 3.8% MCC / CMCNa base solution (Example 32) was prepared by weighing 0.4 g of MCC / CMCNa, adding it to 10 g of purified water, and dispersing it. In addition, 4 g of MCC / CMCNa is weighed, poured into 100 g of purified water, dispersed, and further used as a base solution under the condition of 100 ⁇ Pa using a wet atomizer (NanoVeta NVL-ED015-D10L-XT110, manufactured by Yoshida Kikai Kogyo). Was pulverized twice to prepare a 3.8% MCC / CMCNa base solution (pulverization treatment) (Example 33).
  • a wet atomizer NaVeta NVL-ED015-D10L-XT110
  • ⁇ Test Example 4-4> Viscosity measurement of each base solution The effect of pulverization of MCC / CMCNa on the viscosity was investigated. The change in viscosity under the conditions assuming injection administration of each base solution prepared in Preparation Example 4-1 was measured. The test conditions are the same as in Test Example 4-2 except for the number of measurements (N 3). The results are shown in Table 6.
  • CMCNa base solution (Example 34) and 5.0% (v / v) DMSO-containing 2.9% MCC / CMCNa base solution (Example 35), 3.8% MCC / CMCNa base solution (implementation).
  • Example 36 and 3.8% MCC / CMCNa base solution containing 5.0% (v / v) DMSO (Example 37), 4.7% MCC / CMCNa base solution (Example 38) and 5.0.
  • a 4.7% MCC / CMCNa base solution containing% (v / v) DMSO (Example 39) was prepared.
  • Example 40 and 5.0% (v / v) DMSO containing 13.0% Plu. -PBS base solution (Example 41), 15.0% Plu. -PBS base solution (Example 42) and 5.0% (v / v) DMSO-containing 15.0% Plu. -PBS base solution (Example 43), 17.0% Plu. -PBS base solution (Example 44) and 5.0% (v / v) DMSO containing 17.0% Plu. -PBS base solution (Example 45) was prepared.
  • Equipped with a leometer, plate (MEASURING CONNE CP25-2, manufactured by Antonio Par), hood, and 0.3 mm gap the sample volume is 0.3 mL
  • shear strain is 5%
  • angular frequency is 50 rad / sec
  • normal force Is 0 N
  • the torque reliability range is 1 ⁇ N ⁇ m or more
  • the sample temperature is set to 15 ° C or 20 ° C at the start of measurement, and then the temperature is raised to 37 ° C at a rate of 1 ° C / 10 seconds to change the complex viscosity.
  • sol-gel transition point was measured. The results are shown in Table 8 and FIG.
  • the PBS base solution showed no increase in complex viscosity and sol-gel transition with increasing temperature, with or without DMSO. From this, it was clarified that the viscosity of the MCC / CMCNa base solution was not affected by DMSO.
  • FITC dextran 10 kDa, 70 kDa, 150 kDa
  • FITC-DEX protein drug model
  • acetaminophen as an acidic small molecule drug model having a different distribution coefficient
  • dextrananol, nicardipine hydrochloride was used as a drug model for basic small molecules.
  • Plu. 945 mg was weighed and put into 1 ⁇ PBS 4.055 g, and Plu. By dissolving 18.9% Plu. -PBS base solution was prepared. 200 ⁇ L of 1.0% (w / v) FITC-DEX was mixed with 1800 ⁇ L of the base solution, and 17.0% Plu. -PBS solution (Example 47) was prepared.
  • a 1.1% MCC / CMCNa base solution was prepared by weighing 0.11 g of MCC / CMCNa, adding it to 10 g of purified water, and dispersing it. 200 ⁇ L of 1.0% (w / v) FITC-DEX was mixed with 1800 ⁇ L of the base solution to prepare a 1.0% MCC / CMCNa solution containing 0.1% FITC-DEX (Example 48). Similarly, 1.6% MCC / CMCNa base liquid, 1.9% MCC / CMCNa base liquid, 2.2% MCC / CMCNa base liquid, 3.2% MCC / CMCNa base liquid, 4.
  • FITC-DEX 200 ⁇ L of 1.0% (w / v) FITC-DEX was mixed with 1800 ⁇ L each of 2% MCC / CMCNa base solution and 5.2% MCC / CMCNa base solution, and 0.1% FITC-DEX was contained.
  • Example 49 5% MCC / CMCNa solution
  • Example 50 0.1% FITC-DEX-containing 1.7% MCC / CMCNa solution
  • Example 51 0.1% FITC-DEX-containing 2.9% MCC / CMCNa solution
  • Example 52 0.1% FITC-DEX-containing 3.8% MCC / CMCNa solution
  • Example 53 A 4.7% MCC / CMCNa solution containing 0.1% FITC-DEX (Example 54) was prepared.
  • ⁇ Test Example 6-1> Dissolution Test of Liquids Containing FITC-DEX (10 kDa) A dissolution test was carried out for each of the liquids (Examples 46 to 54) prepared in Preparation Example 6-1 (N 2). In the dissolution test, 2 mL of D-PBS (-) was placed in a plate well of Snapwell TM (6 well, 12 mm diameter inserts, 0.4 ⁇ m pore size, manufactured by Corning), and the chromatographic chamber (M-600FN, TAITEC) was set at 37 ° C.
  • FITC-DEX (70 kDa) -containing liquid solution Dissolve 50 mg of FITC-DEX (70 kDa) in a D-PBS (-) solution to make 5 mL, and make 1.0% (w / v) FITC-DEX. And said.
  • the liquid preparations (Examples 55 and 56) shown in Table 10 were prepared in the same manner as in Preparation Example 6-1.
  • ⁇ Test Example 6-2 Dissolution test of FITC-DEX (70 kDa) -containing liquid agent
  • FITC-DEX (70 kDa) Dissolution test of FITC-DEX (70 kDa) -containing liquid agent
  • Test Example 6-1 the same test conditions as in Test Example 6-1 (however, the fluorescent plate reader is Infinite).
  • FITC-DEX (150 kDa) -containing liquid solution Dissolve 50 mg of FITC-DEX (150 kDa) in a D-PBS (-) solution to make 5 mL, and make 1.0% (w / v) FITC-DEX. And said.
  • the liquid preparations (Examples 60 to 64) shown in Table 11 were prepared in the same manner as in Preparation Example 6-2.
  • acetaminophen-containing liquid preparation 100 mg of acetaminophen was weighed and dissolved in purified water to make 10 mL to obtain 1.0% (w / v) acetaminophen. 120 ⁇ L of 1.0% (w / v) acetaminophen was mixed with 1080 ⁇ L of 1 ⁇ PBS to prepare a 0.1% acetaminophen-containing PBS solution (Example 65).
  • a 4.2% MCC / CMCNa base solution was prepared by weighing 2.2 g of MCC / CMCNa and dispersing it in 50 mL of purified water. 150 ⁇ L of 1.0% (w / v) acetaminophen was mixed with 1350 ⁇ L of the base solution to prepare a 3.8% MCC / CMCNa solution containing 0.1% acetaminophen (Example 67).
  • ⁇ Test Example 6-4 Dissolution test of acetaminophen-containing liquid agent
  • the same test conditions as in Test Example 6-1 (however, the dissolution test solution is 1 ⁇ PBS.
  • the measurement was performed by HPLC (ESPRIMO D583 / N, manufactured by Waters), and the acetaminophen concentration of the sample solution was measured at a measurement wavelength of 254 nm. The results are shown in Table 12.
  • ⁇ Test Example 6-5 Dissolution test of diclofenac sodium-containing liquid agent The dissolution test of Examples 68 to 70 prepared in Preparation Example 6-5 was carried out under the same test conditions as in Test Example 6-1. For the measurement, HPLC (Waters Alliance e2695, manufactured by Waters) was used to measure the diclofenac sodium concentration of the sample solution at a measurement wavelength of 240 nm. The results are shown in Table 13.
  • Example 6-6 Preparation of Nicardipine Hydrochloride-Containing Liquid Nicardipine Hydrochloride 25 mg was dissolved in purified water to make 5 mL to make 0.5% (w / v) nicardipine hydrochloride. 200 ⁇ L of 0.5% (w / v) nicardipine hydrochloride was mixed with 1800 ⁇ L of physiological saline to prepare 0.05% nicardipine hydrochloride-containing physiological saline (Example 71).
  • Example 6-6 Dissolution test of nicardipine hydrochloride-containing solution
  • Examples 71 to 73 are different from Test Example 6-1 except that the dissolution test solution is physiological saline instead of D-PBS (-).
  • the dissolution test was performed under the same test conditions.
  • HPLC Waters Alliance e2695, manufactured by Waters
  • Experiment 7 Evaluation of retention in the ear using a fluorescent dye The retention in the ear of a pharmaceutical composition containing MCC / CMCNa was evaluated using FITC-DEX (10 kDa) as a model drug.
  • FITC-DEX (10 kDa) -containing solution After dissolving 70 mg of FITC-DEX (10 kDa) using 1 ⁇ PBS, the solution was added to 5 mL, and 1.4% (w / v) FITC-. It was used as a DEX solution. 400 ⁇ L of this solution and 3600 ⁇ L of PBS were mixed to prepare a 0.14% (w / v) FITC-DEX-containing PBS solution (Example 74).
  • Plu. 1.89 g was weighed and put into 1 ⁇ PBS 8.11 g, and Plu. By dissolving 18.9% Plu. -PBS base solution was prepared. 1.4% (w / v) FITC-DEX solution 400 ⁇ L and 18.9% Plu. -Mixed with 3600 ⁇ L of PBS solution, 0.14% (w / v) FITC-DEX content 17.0% (w / v) Plu. A liquid preparation (Example 75) was prepared.
  • a 1.1% MCC / CMCNa base solution was prepared by weighing 0.11 g of MCC / CMCNa and dispersing it in 10 g of purified water. 3600 ⁇ L of the base solution and 400 ⁇ L of 1.4% (w / v) FITC-DEX solution are mixed, and 0.14% (w / v) FITC-DEX-containing 1.0% MCC / CMCNa solution (Example 76). ) was prepared. Similarly, add 1.4% (w / v) FITC-DEX to 3600 ⁇ L each of 2.2% MCC / CMCNa base solution, 3.2% MCC / CMCNa base solution and 4.2% MCC / CMCNa base solution.
  • ⁇ Test Example 7-2> Retention test of liquid containing FITC-DEX (10 kDa) A retention test was performed in rat ears for each of the liquids (Examples 74 to 79) prepared in Preparation Example 7-1 (N 3). ⁇ 5). Rats (male Slc: SD) were purchased from Japan SLC and 6-week-old rats were used in the experiment. A 25G injection needle (NN-2525R, manufactured by Terumo) was used to puncture the eardrum of the right ear of the rat under inhalation anesthesia of isoflurane (manufactured by Pfizer).
  • Experiment 8 Evaluation of efficacy of HB-EGF-containing solution using a chronic eardrum perforation model A chronic eardrum perforation model mouse was prepared, and the efficacy of each solution containing mouse HB-EGF was evaluated.
  • mice Male CBA / CaJ
  • mice Female CBA / CaJ
  • the left and right eardrums of the mice were completely perforated with a Rosen probe (52-147-50, manufactured by Daiichi Medical Co., Ltd.) under inhalation anesthesia of isoflurane (manufactured by Pfizer).
  • HB-EGF mouse HB-EGF (cyt-068, manufactured by Prospec) was used. 50 ⁇ g of HB-EGF was dissolved in 850 ⁇ L of distilled water to prepare a 58.824 ⁇ g / mL mouse HB-EGF solution. Further, 70 ⁇ L of distilled water was added to 400 ⁇ L of 58.824 ⁇ g / mL mouse HB-EGF solution to prepare a 50 ⁇ g / mL mouse HB-EGF solution.
  • the 50 ⁇ g / mL mouse HB-EGF solution or distilled water prepared in Preparation Example 8-1 was diluted 10-fold with physiological saline.
  • ⁇ Preparation Example 8-3> Preparation of 3.8% MCC / CMCNa solution (with / without mouse HB-EGF) Weigh 2.2 g of MCC / CMCNa, add it to 50 g of purified water, and disperse it to 4.2. % MCC / CMCNa base solution was prepared. By mixing the 50 ⁇ g / mL mouse HB-EGF solution or distilled water prepared in Preparation Example 8-1 with the 4.2% MCC / CMCNa base solution at a ratio of 1: 9, 3.8% MCC / CMCNa. A solution (with mouse HB-EGF) (Example 82) or a 3.8% MCC / CMCNa solution (without mouse HB-EGF) (Example 83) was prepared. These solutions were stored at 4 ° C.
  • Microman E M10E, manufactured by Gilson
  • N 10-12
  • the eardrum perforation healing rate was calculated from the number of eardrum perforations and the number of completely cured eardrums. The results are shown in Table 16.
  • the eardrum perforation healing rate of the physiological saline solution (with mouse HB-EGF) (Example 80) was 30%, whereas the 3.8% MCC / CMCNa solution (with mouse HB-EGF) (Example 82).
  • the eardrum perforation healing rate was 64%.
  • a pharmaceutical composition for intraoural administration which can be easily administered into the ear and has a function of retaining and slowly releasing the drug in the ear.

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Abstract

容易に耳内投与でき、かつ、耳内で薬物を滞留及び徐放する機能を有する医薬組成物を提供する。薬物１種又は２種以上及び水分散性微細セルロース組成物、特に結晶セルロース・カルメロースナトリウムを含有する、耳内投与用の医薬組成物。

Description

耳内投与用の医薬組成物
　本発明は、容易に耳内投与でき、かつ、耳内で薬物を滞留及び徐放する機能を有する医薬組成物に関する。
　耳の疾患は未だ薬物治療法が少なく、外科手術に頼る場合が多い。また、治療に有効な薬物が発見されても、経口投与や静脈投与だと薬効減退や副作用等のおそれがある。そのため、耳の疾患部位又は近傍に薬物を局所投与するための薬剤又は医薬組成物としては、点耳薬が主に用いられており、薬物を滞留及び徐放させる技術の開発が期待されている。
　特許文献１（ＷО２０１１／０４９９５８）には、熱感受性ポリマーを利用した徐放医薬製剤が報告されている。熱感受性ポリマーであるポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーを約５重量％～約２０重量％で溶解させた溶液を、注射針を介して耳内に投与すると、体温により（非特許文献１：James M Chamberlain et al., ANNALS OF EMERGENCY MEDICINE, 1995, 25(1), p.15-20では、外耳道内の温度は約３７℃～約３８℃と報告されている。）ゲル化するため、正円窓膜上に適用することが報告されている。
　特許文献２（ＷО２０１４／１８６０７５）には、生分解性キトサン系ヒドロゲルが、薬物を輸送することができ、外耳道内に注入され得ることが報告されている。ヒドロゲル製剤は、化学的架橋のために触媒と混合した後数分以内に凝固し得ること、二重ボアシリンジによって容易に投与され得ること、送達前に架橋剤と混合され、単一ボアシリンジで注入され得ること等が報告されている。
　耳内で薬物が滞留及び徐放する機能を有する医薬組成物は複数報告されているが、厳密な温度管理が求められること、投与時間が制限されること、又は特殊な投与デバイスが必要であること等、容易に耳内投与でき、かつ、耳内で薬物が滞留及び徐放する機能を有する医薬組成物を提供するには更なる検討の余地がある。
国際公開第２０１１／０４９９５８号 国際公開第２０１４／１８６０７５号
Ｊａｍｅｓ　Ｍ　Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ　ｅｔ　ａｌ．，ＡＮＮＡＬＳ　ＯＦ　ＥＭＥＲＧＥＮＣＹ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ，１９９５，２５（１），ｐ．１５－２０
　本発明の課題は、容易に耳内投与でき、かつ、耳内で薬物を滞留及び徐放する機能を有する医薬組成物を提供することにある。
　本発明者は、容易に耳内投与でき、かつ、耳内で薬物を滞留及び徐放する機能を有する医薬組成物について鋭意検討を行った結果、水分散性微細セルロース組成物を含有する医薬組成物は、室温から外耳道内の温度条件下において医薬組成物の粘度が温度の影響を受けないこと、特殊な投与デバイスが不要であること、注射する際の最大投与圧が低いこと、耳内で滞留性を有すること、及び薬物徐放性を有すること等を知見して、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、
［１］薬物１種又は２種以上及び水分散性微細セルロース組成物を含有する、耳内投与用の医薬組成物、
［２］水分散性微細セルロース組成物が、結晶セルロース及び水溶性高分子を含有する、［１］の医薬組成物、
［３］水溶性高分子が、カルメロースナトリウムである、［２］の医薬組成物、
［４］水分散性微細セルロース組成物が、結晶セルロース・カルメロースナトリウムである、［１］の医薬組成物、
［５］さらに溶媒を含有する、［１］～［４］のいずれかの医薬組成物、
［６］溶媒が、水である、［５］の医薬組成物、
［７］水分散性微細セルロース組成物の合計重量の割合が、医薬組成物に対して１．７％（ｗ／ｗ）～９．１％（ｗ／ｗ）である、［５］又は［６］の医薬組成物、
［８］水分散性微細セルロース組成物の合計重量の割合が、医薬組成物に対して２．９％（ｗ／ｗ）～９．１％（ｗ／ｗ）である、［５］又は［６］の医薬組成物、
［９］３７℃±２℃のリン酸緩衝生理食塩水が２ｍＬ入ったプレートウェルに、該リン酸緩衝生理食塩水を上層及び下層に分けるように透過性の膜がついたインサートを嵌め込み、前記インサート上に［１］～［８］のいずれかの医薬組成物を０．５ｍＬ投入し、該リン酸緩衝生理食塩水の水面が揺れる速度で該プレートウェルを振とうすることにより薬物を溶出させたとき、薬物を徐放する、［１］～［８］のいずれかの医薬組成物、
［１０］さらに溶解補助剤を含有する、［１］～［９］のいずれかの医薬組成物、
［１１］薬物が、低分子化合物、核酸、及びタンパク質からなる群より選択される１種又は２種以上である、［１］～［１０］のいずれかの医薬組成物、
［１２］薬物が、ヘパリン結合性上皮成長因子の生物活性を提供する薬物である、［１］～［１１］のいずれかの医薬組成物、
［１３］ヘパリン結合性上皮成長因子の生物活性を提供する薬物が、配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を含む、［１２］の医薬組成物、
［１４］薬物１種又は２種以上を含有する耳内投与用の医薬組成物において、水分散性微細セルロース組成物により、耳内に該医薬組成物を滞留させる方法、
［１５］水分散性微細セルロース組成物が結晶セルロース・カルメロースナトリウムである、［１４］の方法、
に関する。
　本発明によれば、薬物１種又は２種以上及び水分散性微細セルロース組成物、特に結晶セルロース・カルメロースナトリウムを含有し、容易に耳内投与でき、かつ、耳内で薬物を滞留及び徐放する機能を有する医薬組成物を提供することができる。
　また、本発明によれば、薬物１種又は２種以上を含有する耳内投与用の医薬組成物において、水分散性微細セルロース組成物、特に結晶セルロース・カルメロースナトリウムにより、耳内に該医薬組成物を滞留させる方法を提供することができる。
試験例２で実施した結晶セルロース・カルメロースナトリウム（ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ）基剤液及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－１２７（Ｐｌｕ．）基剤液の流動性試験において、３０度に傾けたステンレス製角バットの底面を流れ落ちる移動距離を１０秒毎に６０秒間測定した結果を示すグラフである。 基剤濃度の影響を評価するために試験例４－２で実施したＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液の静止粘度及び動的粘度測定の結果を示すグラフである。 ＤＭＳＯの基剤液粘度への影響を評価するために試験例５－１で実施したＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液の静止粘度及び動的粘度測定の結果を示すグラフである。 溶解補助剤であるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の基剤液粘度への影響を評価するために試験例５－２で実施したＰｌｕ．基剤液の複素粘度測定試験の結果を示すグラフである。
　本発明は、薬物１種又は２種以上及び水分散性微細セルロース組成物、特に結晶セルロース・カルメロースナトリウムを含有する、耳内投与用の医薬組成物に関する。
　耳は、外耳、中耳、及び内耳に区分される。外耳は、耳介、外耳道、及び鼓膜の外側の膜から構成される。中耳は、鼓膜の内側の膜、耳小骨（ツチ骨、キヌタ骨、アブミ骨）、鼓室、耳小骨筋、耳管、乳突洞、及び乳突蜂巣から構成される。内耳は、卵円（前庭）窓、前庭、半規管、卵形嚢、球形嚢、正円（蝸牛）窓、蝸牛等から構成される。
　本明細書において「耳内投与」とは、典型的には外耳道内、鼓膜の外側の膜近傍、鼓膜上、鼓膜内側の膜近傍、鼓室内、正円窓膜上、又は正円窓近傍に医薬組成物を投与することを意味するがこれに制限されない。好ましくは鼓膜内側の膜近傍、鼓室内、正円窓膜上、又は正円窓近傍に医薬組成物を投与することである。また、「耳内投与用の医薬組成物」とは、典型的には外耳道内、鼓膜の外側の膜近傍、鼓膜上、鼓膜内側の膜近傍、鼓室内、正円窓膜上、又は正円窓近傍に投与するための医薬組成物を意味するがこれに制限されない。好ましくは鼓膜内側の膜近傍、鼓室内、正円窓膜上、又は正円窓近傍に投与するための医薬組成物である。
　本発明の医薬組成物の形態としては、典型的には固体、粉末、液体、ペースト等を挙げることができるがこれに制限されない。好ましくは液体である。なお、本明細書において、ゾル、ゲル、懸濁液、分散液、及びローションは液体に含めることができ、好ましい液体は分散液である。本明細書においてゾルとはコロイド粒子が液体中に分散した状態の流動性を有するものを意味し、ゲルとはゾルの粘度が上昇して流動性がなくなった状態のものを意味する。医薬組成物の形態が液体状態であって薬物を含む場合は、「液剤」と呼ぶこともある。
　本発明において「水分散性微細セルロース組成物」とは、水に容易に分散する結晶セルロースを含む組成物を意味する。本発明に用いられる水分散性微細セルロース組成物としては、典型的には結晶セルロースに水溶性高分子を付着又はコーティングした混合物からなる組成物を挙げることができるがこれに制限されない。好ましくは結晶セルロースに水溶性高分子をコーティングした混合物からなる組成物である。結晶セルロースに水溶性高分子を付着又はコーティングする方法としては、例えば、結晶セルロース及び水溶性高分子を混合した後精製水等の溶媒を加えて懸濁液又はペーストとし、該懸濁液又はペーストを薄く延ばして熱処理等により乾燥させた後、粉砕して粉末にする方法や、加温した気流で流動させた結晶セルロースに、水溶性高分子を溶解させた液をスプレーしながら乾燥させた後、整粒する方法等を挙げることができるがこれに制限されない。
　本発明において「水溶性高分子」とは、高分子の主鎖に沿って多くの親水性の極性基を有しているために巨大分子のままに水に溶ける性質を有する高分子を意味する。本発明に用いられる水溶性高分子は、製薬学的に許容され、結晶セルロースの水への分散性を高めるものであれば特に制限されないが、典型的にはグアーガム、カラギーナン、カラヤガム、ローカストビンガム、ジェランガム、グルコマンナン、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチ等の植物系天然高分子、キサンタンガム等の微生物系天然高分子、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の動物系天然高分子、カルメロースナトリウム、デキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン化グアーガム等の半合成高分子、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の合成高分子を挙げることができるがこれに制限されない。好ましくは、カルメロースナトリウム、カラヤガム、デキストリン、キサンタンガムであり、さらに好ましくは、カルメロースナトリウムである。
　カルメロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウム又はＣＭＣナトリウムと呼ぶこともあるが（以後、ＣＭＣＮａと称することもある。）、セルロース系水溶性高分子である。カルメロースナトリウムは１％水溶液にした際の粘度（２５℃、６０回転）及びエーテル化度（置換度）で区別することができ、粘度は、典型的には２０～５００Ｐａ・ｓあり、好ましくは５０～３００Ｐａ・ｓであり、置換度は、典型的には０．５～２．０であり、好ましくは０．５５～１．１である。好ましいカルメロースナトリウムの商品としては、例えば、ＣＭＣダイセル１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０（ダイセル製）及びサンローズ（登録商標）Ｆ－１０ＭＣ、Ｆ－３０ＭＣ（日本製紙製）等を挙げることができるがこれに制限されない。好ましくはＣＭＣダイセル１１５０（ダイセル製）である。
　水分散性微細セルロース組成物は、好ましくは結晶セルロース・カルメロースナトリウム（以後、МＣＣ・ＣＭＣＮａと称することもある。）である。結晶セルロース・カルメロースナトリウムは、「微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム」と呼ぶこともあるが、容易に微分散するように結晶セルロースとカルメロースナトリウムを混合したものである。具体的には、典型的には結晶セルロースにカルメロースナトリウムを付着又はコーティングしたものであり、好ましくは結晶セルロースにカルメロースナトリウムをコーティングしたものである。結晶セルロース・カルメロースナトリウム中の結晶セルロースの含有量は、典型的には５０％（ｗ／ｗ）～９５％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは７０％（ｗ／ｗ）～９４％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは８０％（ｗ／ｗ）～９３％（ｗ／ｗ）である。なお、前記の上限と下限は、所望により、例えば５０％（ｗ／ｗ）～９３％（ｗ／ｗ）等のように任意に組み合わせることができる。結晶セルロース・カルメロースナトリウム中のカルメロースナトリウムの含有量は、典型的には５％（ｗ／ｗ）～５０％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは６％（ｗ／ｗ）～３０％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは７％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）である。なお、前記の上限と下限は、所望により、例えば５％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）等のように任意に組み合わせることができる。
　結晶セルロース・カルメロースナトリウムの製品としては、例えば、セオラス（登録商標）ＲＣ－５９１ＮＦ、（旭化成製）、アビセル（登録商標）ＲＣ－５９１、ＲＣ－５８１、ＢＶ１５１８（ＦＭＣバイオポリマー社製）等を挙げることができるがこれに制限されない。
　医薬組成物が固体又は粉末状態の場合、水分散性微細セルロース組成物、特に結晶セルロース・カルメロースナトリウムの量としては、例えば、一投与単位あたり０．０３ｍｇ～６０ｍｇであり、好ましくは０．３ｍｇ～４５ｍｇであり、より好ましくは、０．６ｍｇ～３７．５ｍｇであり、さらに好ましくは０．９ｍｇ～３０ｍｇであり、さらに好ましくは１．５ｍｇ～２２．５ｍｇであり、さらに好ましくは２．２５ｍｇ～１８ｍｇであり、さらに好ましくは３ｍｇ～１５ｍｇであり、さらに好ましくは３ｍｇ～９ｍｇである。なお、前記の上限と下限は、所望により、例えば０．０３ｍｇ～４５ｍｇ等のように任意に組み合わせることができる。
　本発明の医薬組成物に用いられる「溶媒」又は本発明の医薬組成物を溶解又は分散させる溶媒としては、典型的には水（精製水、注射用水、その他の製薬学的に許容される水）、炭素数１～７のアルカノール等の水混和性溶媒と水との混合物、デキストロース水溶液等を挙げることができるがこれに制限されない。好ましくは水である。
　医薬組成物が溶液、分散液、懸濁液、ペースト、又はローション状態の場合、本発明に用いられる水分散性微細セルロース組成物、特に結晶セルロース・カルメロースナトリウムの濃度（合計重量の割合）としては、医薬組成物に対して、例えば、典型的には１．７％（ｗ／ｗ）～９．１％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは１．９％（ｗ／ｗ）～９．１％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは２．４％（ｗ／ｗ）～９．１％（ｗ／ｗ）であり、さらに好ましくは２．９％（ｗ／ｗ）～９．１％（ｗ／ｗ）であり、さらに好ましくは２．９％（ｗ／ｗ）～８．３％（ｗ／ｗ）であり、さらに好ましくは２．９％（ｗ／ｗ）～６．５（ｗ／ｗ）であり、さらに好ましくは２．９％（ｗ／ｗ）～５．７（ｗ／ｗ）であり、さらに好ましくは２．９％（ｗ／ｗ）～４．８（ｗ／ｗ）である。なお、前記の上限と下限は、所望により、例えば２．９％（ｗ／ｗ）～８．３％（ｗ／ｗ）等のように任意に組み合わせることができる。
　本明細書において「基剤」とは、医薬組成物の構成成分のうち、主に耳内で薬物を滞留及び徐放する機能を有する医薬品添加物又は主に耳内で薬物を滞留及び徐放する機能を発揮する医薬品添加物の組合せを意味する。具体的には、例えば、水分散性微細セルロース組成物、水分散性微細セルロース組成物及び水、又は医薬組成物から薬物を除いた残りの医薬添加物を意味するがこれに制限されない。なお、基剤が液体状態の場合は、「基剤液」と呼ぶこともある。
　本明細書において「ゲル化」又は「ゲル形成」とは、流動性を有した医薬組成物又は基剤が一時的又は継続的に流動性を有さなくなることを意味し、「ゲル形成能」とは、ゲル化する性質を意味する。医薬組成物が流動しすぎると医薬組成物は外耳道や耳管から排出されるため、医薬組成物又は基剤は耳内投与後速やかに一時的又は継続的にゲル化することが好ましい。ゲル形成の有無及びゲル形成能を評価する方法としては、医薬組成物又は基剤をプラスチックシャーレ上又は試験管中に３００μＬ、２００μＬ、１００μＬ、又は５０μＬを滴下して蓋をした後、３７℃に設定したウォーターバスの水面上又はヒートブロック上に静置させ、静置開始から１０秒後、１５秒後、２０秒後、３０秒後、１分後、５分後、１０分後、１５分後、又は３０分後にプラスチックシャーレ又は試験管を持ち上げ、直ちに倒立させ、倒立開始から１０秒間の医薬組成物又は基剤の挙動を目視確認する方法（以後、ゲル形成能試験と称することもある。）を挙げることができるがこれに制限されない。該ゲル形成能試験を３７℃に設定したウォーターバスの水面上で１０秒間、１５秒間、２０秒間、３０秒間、１分間、５分間、又は１０分間静置したサンプルは、典型的には倒立から少なくとも５秒間「落下」又は「横に流れること」を確認できない、好ましくは倒立から少なくとも１０秒間「落下」又は「横に流れること」を確認できない。なお、医薬組成物又は基剤が固体又は粉末等であって、耳内投与前に該医薬組成物又は基剤を適量又は指定量の精製水その他の製薬学的に許容される溶媒に溶解又は分散させてから耳内投与する医薬組成物又は基剤である場合は、適量又は指定量の精製水その他の製薬学的に許容される溶媒に溶解又は分散させてから流動性を評価するものとする（以下、本明細書に記載の医薬組成物又は基剤の評価方法であって、医薬組成物又は基剤が固体又は粉末状態では適切な評価ができない場合は、適量又は指定量の精製水その他の製薬学的に許容される溶媒に溶解又は分散させてから各項目を評価するものとする。）。
　本発明の医薬組成物は、耳内投与後速やかに流動しない又は流動性が低くなることが好ましい。本発明の医薬組成物又は基剤の流動性を評価する方法としては、例えば、設定温度３７℃のクロマトチャンバー（Ｍ－６００ＦＮ、ＴＡＩＴＥＣ製）内に、ステンレス製の角バット（例えば、クローバー製の１８－８浅型角バット）底面と水平とのなす角が３０度となるよう設置し、医薬組成物又は基剤０．５ｍＬを角バット底面に静かに滴下し、滴下後６０秒間で該医薬組成物又は基剤が該角バットの底面を流れ落ちた距離を測定する方法（以後、流動性試験と称することもある。）を挙げることができるがこれに制限されない。該流動性試験をしたときに、滴下後６０秒間の移動距離が短いほど、医薬組成物は外耳道や耳管からの排出を回避でき、耳内での滞留が期待できる。滴下後６０秒間の好ましい移動距離は、典型的には３．０ｃｍ以下、好ましくは２．５ｃｍ以下、より好ましくは２．０ｃｍ以下、さらに好ましくは１．８ｃｍ以下、さらに好ましくは、１．５ｃｍ以下である。下限は０ｃｍである。
　本明細書において「粘度」又は「静止粘度」とは、粘弾性測定装置（以後、レオメーターと呼ぶ。）を用いて動的測定によって得られる粘度であり、測定時のせん断速度をサンプルが静止状態とみなせる速度に設定されていることを特徴とする。例えば、Ａｎｔｏｎ　Ｐａａｒ製のレオメーター（ＭＣＲ３０２、プレート：ＭＥＡＳＵＲＩＮＧ　ＣＯＮＥ　ＣＰ５０－１、フード：Ｈ－ＰＴＤ２００、ギャップ：０．３ｍｍ）を用い、測定条件をサンプル量：１ｍＬ、せん断速度：０．０１（１／秒）、ノーマルフォース：０Ｎ、トルク信頼範囲：１μＮ・ｍ以上、温度：３７℃と設定し動的測定する方法（以後、静止粘度測定試験と称することもある。）によって得ることができるがこれに制限されない。なお、該静止粘度測定試験においてトルク信頼範囲を超えない場合は定量限界（ＬＯＱ：Ｌｉｍｉｔ　ｏｆ　Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ）とする。
　本発明の医薬組成物は、医療現場で通常用いられる注射器及び注射針を用いて耳内投与後、外耳道や耳管から排出されないよう、静止粘度は速やかに高くなることが好ましい。静止粘度を測定する方法としては特に制限されないが、例えば、典型的には該静止粘度測定試験を開始してから１０秒後、２０秒後、３０秒後の粘度又は後述の動的粘度測定試験の測定条件から該静止粘度測定試験の測定条件に変更してから１０秒後、２０秒後、３０秒後、６０秒後、９０秒後、１２０秒後、１５０秒後、１８０秒後、２１０秒後、２４０秒後、２７０秒後、又は３００秒後の粘度は、典型的には１０Ｐａ・ｓ以上であり、好ましくは２０Ｐａ・ｓ以上であり、より好ましくは３０Ｐａ・ｓ以上であり、さらに好ましくは５０Ｐａ・ｓ以上であり、さらに好ましくは１００Ｐａ・ｓ以上である。好ましくは、後述の動的粘度測定試験の測定条件から該静止粘度測定試験の測定条件に変更してから１２０秒後の粘度は、典型的には１０Ｐａ・ｓ以上であり、好ましくは２０Ｐａ・ｓ以上であり、より好ましくは３０Ｐａ・ｓ以上であり、さらに好ましくは５０Ｐａ・ｓ以上であり、さらに好ましくは１００Ｐａ・ｓ以上である。より好ましくは、後述の動的粘度測定試験の測定条件から該静止粘度測定試験の測定条件に変更してから６０秒後の粘度は、典型的には１０Ｐａ・ｓ以上であり、好ましくは２０Ｐａ・ｓ以上であり、より好ましくは３０Ｐａ・ｓ以上であり、さらに好ましくは５０Ｐａ・ｓ以上であり、さらに好ましくは１００Ｐａ・ｓ以上である。なお、粘度は高すぎると投与後に滞留物が耳内の壁面等から外れ、外耳道や耳管から排出されるおそれがあることから、粘度の上限は、典型的には２００００Ｐａ・ｓ以下である。
　本明細書において「動的粘度」とは、レオメーターを用いて動的測定によって得られる粘度であり、測定時のせん断速度をサンプルが流動状態とみなせる速度に設定されていることを特徴とする。例えば、Ａｎｔｏｎ　Ｐａａｒ製のレオメーター（ＭＣＲ３０２、プレート：ＭＥＡＳＵＲＩＮＧ　ＣＯＮＥ　ＣＰ５０－１、フード：Ｈ－ＰＴＤ２００、ギャップ：０．３ｍｍ）を用い、測定条件をサンプル量：１ｍＬ、せん断速度：１０００（１／秒）、ノーマルフォース：０Ｎ、トルク信頼範囲：１μＮ・ｍ以上、温度：３７℃と設定し動的測定する方法（以後、動的粘度測定試験と称することもある。）によって得ることができるがこれに制限されない。なお、該動的粘度測定試験においてトルク信頼範囲を超えない場合はＬＯＱとする。
　本発明の医薬組成物は、医療現場で通常用いられる注射器及び注射針を用いて耳内投与できることが好ましい。医薬組成物の動的粘度は注射投与における最大投与圧に影響を与え、動的粘度が高いと容易に耳内投与しにくくなるおそれがある、動的粘度は低いことが好ましい。即ち、本発明の医薬組成物は、せん断力が加わると医薬組成物の粘度が低下することが好ましい。動的粘度を測定する方法としては特に制限されないが、例えば、該動的粘度測定試験で動的粘度を測定するとき、医薬組成物、基剤、又は基剤液の粘度は、典型的には該動的粘度測定試験中において、典型的には１０Ｐａ・ｓ未満であり、好ましくは５Ｐａ・ｓ未満であり、より好ましくは１Ｐａ・ｓ未満であり、さらに好ましくは０．２５Ｐａ・ｓ未満であり、さらに好ましくは０．２０Ｐａ・ｓ未満である。好ましくは、該動的粘度測定試験の測定条件に変更してから３０秒後の時点で、典型的には１０Ｐａ・ｓ未満であり、好ましくは５Ｐａ・ｓ未満であり、より好ましくは１Ｐａ・ｓ未満であり、さらに好ましくは０．２５Ｐａ・ｓ未満であり、さらに好ましくは０．２０Ｐａ・ｓ未満である。下限は０Ｐａ・ｓである。
　本明細書において「複素粘度」とは、レオメーターを用いて動的測定によって得られる粘度であり、基剤として熱可逆性ゲルを構成するポリマーを用いた場合、その基剤又は医薬組成物の粘度を評価することができうる。複素粘度を測定する方法としては、例えば、レオメーターを用いる方法を挙げることができるがこれに制限されない。医薬組成物又は基剤の複素粘度を、レオメーターを用いて測定する方法としては、例えば、Ａｎｔｏｎ　Ｐａａｒ製のレオメーター　ＭＣＲ３０２に、プレート（ＭＥＡＳＵＲＩＮＧ　ＣＯＮＥ　ＣＰ２５－２）、フード（Ｈ－ＰＴＤ２００）、０．３ｍｍのギャップの装備をし、サンプル量は０．３ｍＬとし、測定条件は、せん断ひずみは５％、角周波数は５０ｒａｄ／秒、ノーマルフォースは０Ｎ、トルク信頼範囲は１μＮ・ｍ以上とする方法（以後、複素粘度測定試験と称することもある。）を挙げることができるがこれに制限されない。なお、該複素粘度測定試験条件においてトルク信頼範囲を超えない場合はＬＯＱとする。
　本発明の医薬組成物は、容易にシリンジと注射針を用いて耳内投与できるよう医薬組成物を押し出す際の最大投与圧（最大加圧、最大押し圧）は低いほうが好ましい。最大投与圧を測定する方法としては、例えば、ロードセルを用いる方法を挙げることができるがこれに制限されない。ロードセルを用いて最大投与圧を測定する方法としては、例えば、クリープメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ２　ＣＲＥＥＰＭＥＴＥＲ　ＲＥ２－３３００５Ｃ、ＹＡＭＡＤＥＮ製）にロードセル（ＬＣ２－３３０５Ｂ－２００Ｎ、接触面積２５ｍｍ２、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を設置することにより測定装置とし、適量の医薬組成物又は基剤をルアーロックシリンジ（ＳＯＦＴ－ＪＥＣＴ　Ｓ５０１０－ＬＬ、Ｈｅｎｋｅ　ｓａｓｓ　ｗｏｌｆ製）に入れて２５Ｇの注射針（２５Ｇ×６０ｍｍ、トップ製）を装着し、気泡の除去及び充填液量を０．５ｍＬに合わせることにより測定用サンプルを調製し、該サンプルを該測定装置にセットし、垂直方向に１ｍｍ／秒の速度で押すのに要する力を測定する方法（以後、投与圧測定試験と称することもある。）を挙げることができるがこれに制限されない。なお、測定温度は、室温又は約３７℃～３８℃の範囲内であれば特に制限されない。該投与圧測定試験の好ましい最大投与圧は典型的には１０Ｎ以下であり、好ましくは９Ｎ以下であり、より好ましくは７．２Ｎ以下であり、さらに好ましくは６Ｎ以下であり、さらに好ましくは５Ｎ以下である。なお、最大投与圧の下限は０Ｎである。
　本明細書において「ゾル－ゲル転移点」とは、医薬組成物がゾル状態からゲル状態になるときの温度を意味する。ゾル－ゲル転移点を評価する方法としては、例えば、レオメーター等を用いた方法を挙げることができるがこれに制限されない。本明細書においては、例えば、Ａｎｔｏｎ　Ｐａａｒ製のレオメーター（ＭＣＲ３０２）を用いて医薬組成物又は基剤の複素粘度を測定したとき、固体的な要素である貯蔵弾性率（Ｇ’）と液体的な要素である損失弾性率（Ｇ”）が同時に数値化されるが、Ｇ’＜Ｇ”をゾル状態、Ｇ’＞Ｇ”をゲル状態とし、Ｇ’＝Ｇ”となった時点の温度をゾル－ゲル転移点とすることができる。
　本明細書において「薬物を徐放する」又は「徐放性」とは、医薬組成物を投与後、一定期間薬物が溶出し続けること又は溶出し続ける性質を意味する。溶出速度に特に制限はないが、薬物を徐放させる目的は投与回数の低減及び／又は標的部位の薬物濃度を一定で維持することによる薬効の持続や副作用の低減であることから、薬物が徐放されることが好ましい。
　薬物の徐放性を評価する方法としては、例えば、典型的にはDose-dependent sustained release of dexamethasone in inner ear cochlear fluids using a novel local delivery Approach（Xiaobo Wang，2009 Audiol Neurotol 14：393-401）に記載の方法を参考にした方法として、透過性の膜がついたインサート（インサートメンブレン）で上層と下層を分けることのできるプレートウェル（例えば、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）又はＳｎａｐｗｅｌｌ（商標）（６ｗｅｌｌ、１２ｍｍ　ｄｉａｍｅｔｅｒ　ｉｎｓｅｒｔｓ、０．４μｍ　ｐｏｒｅ　ｓｉｚｅ、Ｃｏｒｎｉｎｇ製））に、溶出試験液を２ｍＬ入れ、プレートウェルごと溶出試験液を３７℃±２℃に加温した後、該インサートメンブレンをプレートウェルに嵌め込み、該インサートメンブレン上に１種又は２種以上の薬物を含有した医薬組成物を０．５ｍＬ投入し、３７℃±２℃に加温及び前記溶出試験液の水面が揺れる速度（例えば、ＴＡＩＴＥＣ製のクロマトチャンバーＭ－６００ＦＮで１００回転／分の速度）で該プレートウェルを振とうすることにより薬物を医薬組成物から溶出させ、例えば、該溶出試験開始後１、２、４、６、又は２４時間時点のうち１時点について、必要に応じて該溶出試験開始後１、２、４、６、又は２４時間時点のうち２時点以上について、該インサートメンブレンの下層の各薬物濃度を定量し、薬物濃度から溶出率を算出する方法（以後、溶出試験と称することもある）、又は、プレートウェル（例えば、ＣＥＬＬＳＴＡＲ（商標）、６ウェル、プレート、ＳＣ（グライナー製））に、ウェル底面に医薬組成物が均一に広がるように医薬組成物を２ｍＬ投入し、その上にウェルの壁面に沿わせながら溶出液３ｍＬを静かに加えることにより、薬物の医薬組成物からの溶出を開始し、例えば、該溶出試験開始後１、２、４、６、又は２４時間時点のうち１時点について、必要に応じて該溶出試験開始後１、２、４、６、又は２４時間時点のうち２時点以上について、該溶出液の薬物濃度を定量し、薬物濃度から溶出率を算出する方法を挙げることができるがこれに制限されない。好ましくは、溶出試験による方法である。薬物の定量方法は、薬物の定量に最適な分析方法を用いればよく、例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ：ｈｉｇｈ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｌｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、蛍光光度計等を挙げることができるがこれに制限されない。溶出試験液は、適切に溶出性を評価できるものであれば特に制限されない。薬物の溶解度がｐＨに依存しない場合は、溶出試験液として、例えば、Ｄ－ＰＢＳ（－）等のリン酸緩衝生理食塩水（以後、ＰＢＳ；Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｔｓと称することもある。）等を挙げることができるがこれに制限されない。薬物の溶解度がｐＨに依存する場合又は薬物の溶解度が低い場合は薬物毎に好ましい溶出試験液（例えば、一定量の薬物を１００％溶解させ得る溶媒等）を用いればよく、例えば、生理食塩水等や溶媒への低濃度の界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０等）の添加を挙げることができるがこれに制限されない。
　本明細書において、上記溶出試験において「薬物を徐放する」とは、薬物の溶出率は耳の疾患及び／又は薬物ごとに適切な溶出試験時間あたりの溶出率は異なるが、例えば、前記溶出試験開始後１時間時点における薬物の溶出率が、典型的には４０％以下であり、好ましくは３５％以下であり、より好ましくは２５％以下であり、さらに好ましくは２０％以下であることを意味する。また、例えば、前記溶出試験開始後２時間時点における薬物の溶出率が、典型的には５０％以下であり、好ましくは４５％以下であり、より好ましくは３５％以下であり、さらに好ましくは３０％以下であることを意味する。また、例えば、前記溶出試験開始後４時間時点における薬物の溶出率が、典型的には７０％以下であり、好ましくは６５％以下であり、より好ましくは５５％以下であり、さらに好ましくは５０％以下であることを意味する。また、例えば、前記溶出試験開始後６時間時点における薬物の溶出率が、典型的には８０％以下であり、好ましくは７５％以下であり、より好ましくは６５０％以下であり、さらに好ましくは６０％以下であることを意味する。また、例えば、前記溶出試験開始後２４時間時点における薬物の溶出率が、典型的には９０％以下であり、好ましくは８５％以下であり、より好ましくは７５％以下であり、さらに好ましくは７０％以下であることを意味する。
　本明細書において「滞留」又は「滞留性」とは、耳内に投与された医薬組成物に含まれる薬物が、外耳道や耳管からの排出を回避し、投与部位に一時的又は継続的に留まること又は留まる性質を意味する。滞留性を評価する方法としては特に制限されないが、例えば、ＰＥＴ（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）撮像、ＳＰＥＣＴ（ｓｉｎｇｌｅ　ｐｈｏｔｏｎ　ｅｍｉｓｓｉｏｎ　ｃｏｍｐｕｔｅｄ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）撮像、蛍光色素を用いた試験、ＭＲＩ（ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ）等を挙げることができるがこれに制限されない。本明細書において蛍光色素を用いた試験とは、例えば、蛍光色素を封入した又は標識した薬物を含有した医薬組成物を耳内に投与し、一定期間後における耳内の蛍光色素残存量を定量する試験を意味し、投与量と残存量から残存率を算出することができる。
　本発明の医薬組成物における薬物の残存率は、耳の疾患及び／又は薬物ごとに適切な残存率は異なる。上記の方法で本発明の医薬組成物の滞留性を評価したとき、例えば、投与後の残存率が５０％以下になるまでの期間は、典型的には６時間以上であり、好ましくは１２時間以上であり、より好ましくは１日以上であり、さらに好ましくは２日以上であり、さらに好ましくは３日以上であり、さらに好ましくは５日以上であり、さらに好ましくは６日以上であり、さらに好ましくは７日以上であり、さらに好ましくは１０日以上であり、さらに好ましくは１２日以上であり、さらに好ましくは１４日以上である。また、投与後の残存率が２０％以下になるまでの期間は、典型的には６時間以上であり、好ましくは１２時間以上であり、より好ましくは１日以上であり、さらに好ましくは２日以上であり、さらに好ましくは３日以上であり、さらに好ましくは５日以上であり、さらに好ましくは６日以上であり、さらに好ましくは７日以上であり、さらに好ましくは１０日以上であり、さらに好ましくは１２日以上であり、さらに好ましくは１４日以上であり、さらに好ましくは２１日以上であり、さらに好ましくは２８日以上である。少なくとも上記のような滞留性を示す場合は、本明細書において「滞留性を有する」場合であるがこれに制限されない。
　本発明の医薬組成物の投与回数は、耳の疾患及び／又は薬物ごとに適切な回数は異なる。典型的には１日につき２回であり、好ましくは１日につき１回であり、より好ましくは２日毎に１回であり、さらに好ましくは３日毎に１回であり、さらに好ましくは４日毎に１回であり、さらに好ましくは５日毎に１回であり、さらに好ましくは６日毎に１回であり、さらに好ましくは７日毎に１回であり、さらに好ましくは１０日毎に１回であり、さらに好ましくは１２日毎に１回であり、さらに好ましくは１４日毎に１回であり、さらに好ましくは２１日毎に１回であり、さらに好ましくは２８日毎に１回であるがこれに制限されない。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者に投与可能であれば特に制限されない。典型的には耳内に投与可能な量、好ましくは鼓膜との有用な接触を提供するために必要な量又は鼓室に投与可能な量であることが好ましい。投与量は、典型的には１μＬ～２０００μＬであり、好ましくは１０μＬ～１５００μＬであり、より好ましくは２０μＬ～１２５０μＬであり、さらに好ましくは３０μＬ～１０００μＬであり、さらに好ましくは４０μＬ～７５０μＬであり、さらに好ましくは５０μＬ～６００μＬであり、さらに好ましくは５０μＬ～５００μＬであり、さらに好ましくは５０μＬ～３００μＬである。なお、前記の上限と下限は、所望により、例えば１μＬ～１５００μＬ等のように任意に組み合わせることができる。
　本発明の医薬組成物は薬物を１種又は２種以上含有する。本発明に用いられる「薬物」は、典型的には耳の疾患の治療に必要な有効成分を挙げることができるがこれに制限されない。好ましくは低分子化合物、核酸、又はタンパク質である。
　低分子化合物とは、５００未満の分子量を有する化合物であり、代表的な低分子化合物としては、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、ニカルジピン塩酸塩等を挙げることができるがこれに制限されない。核酸とは、塩基と糖、リン酸からなるヌクレオチドがホスホジエステル結合で連なった高分子化合物である。タンパク質とは、Ｌ－アミノ酸が鎖状に重合してできた高分子化合物であり、例えば、、酵素、標的受容体に対するリガンド、受容体そのもの等を挙げることができるがこれに制限されない。好ましくは標的受容体に対するリガンドであり、例えば、ヘパリン結合性上皮成長因子の生物活性を提供する薬物である。
　本発明に用いられるヘパリン結合性上皮成長因子の生物活性を提供する薬物としては、例えば、ＨＢ－ＥＧＦ（Ｈｅｐａｒｉｎ－Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ヒトＨＢ－ＥＧＦ、組換えヒトＨＢ－ＥＧＦ等を挙げることができるがこれに制限されない。典型的にはＨＢ－ＥＧＦであり、好ましくはヒトＨＢ－ＥＧＦであり、より好ましくは組換えヒトＨＢ－ＥＧＦである。
　本発明に用いられるヘパリン結合性上皮成長因子の生物活性を提供する薬物は、典型的には以下のタンパク質である：
ａ）配列番号１に示されるアミノ酸配列において１～１０個、１～５個、１～３個、若しくは１個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、及び／若しくは付加されたアミノ酸配列を含み、ケラチノサイト及び線維芽細胞に対する分裂促進作用及び／若しくは移行促進効果を有するタンパク質、
ｂ）配列番号１に示されるアミノ酸配列との同一性が６０％以上、７５％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、若しくは１００％であるアミノ酸配列を含み、ケラチノサイト及び線維芽細胞に対する分裂促進作用及び／若しくは移行促進効果を有するタンパク質、又は
ｃ）配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質。好ましくは、配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質である。
　本発明に用いられるヘパリン結合性上皮成長因子の生物活性を提供する薬物は、本明細書に開示されるタンパク質の配列情報に基づいて、当該分野で公知の方法（例えば、ＷО２０１４／１８６０７５に記載の方法）を使用して、当業者によって作製されえる。
　ヘパリン結合性上皮成長因子の生物活性を提供する薬物を用いる場合には、ヘパリン結合性上皮成長因子の生物活性を提供する薬物の凝集又はヘパリン結合性上皮成長因子の生物活性を提供する薬物の構造変化等を抑制するため、薬効が発揮される範囲内で、医薬品添加物を１種又は２種以上組み合わせて適宜適量添加されうる。
　本発明の医薬組成物は耳の疾患の治療に用いることができ、例えば、慢性鼓膜穿孔等を挙げることができるがこれに制限されない。
　本発明の医薬組成物においては、所望により本発明の所望の効果が達成される範囲内で、医薬品添加物を１種又は２種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。医薬品添加物としては、例えば、ＰＢＳ等の緩衝剤、希塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤、等張化剤、溶解補助剤、酸化防止剤、防腐剤、ポリソルベート２０等の界面活性剤等を挙げることができるがこれに制限されない。
　溶解補助剤としては、例えばジメチルスルホキシド（以後、ＤＭＳＯ；Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅと称することもある。）、エタノール、ジクロロメタン、アセトン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ベンジルアルコール、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド等を挙げることができるがこれに制限されない。好ましくはＤＭＳＯである。
　本発明の医薬組成物に溶解補助剤を添加する場合、本発明に用いられる溶解補助剤の濃度としては、医薬組成物に対して、例えば、典型的には０．０１％（ｖ／ｖ）～５０％（ｖ／ｖ）であり、好ましくは０．１％（ｖ／ｖ）～３０％（ｖ／ｖ）であり、より好ましくは１％（ｖ／ｖ）～１０％（ｖ／ｖ）であり、さらに好ましくは１％（ｖ／ｖ）～５％（ｖ／ｖ）である。なお、前記の上限と下限は、所望により、例えば０．０１％（ｖ／ｖ）～３０％（ｖ／ｖ）等のように任意に組み合わせることができる。
　本発明の医薬組成物の製造方法について、以下に説明するが、例えば、薬物の調製、基剤の分散、ｐＨ調整、充填、滅菌、薬物及び基剤の凍結乾燥、薬物と基剤の最終混合、最終滅菌等の工程を含む公知の方法も含まれる。
　＜薬物の調製工程＞
　薬物の調製工程は、薬物を通常製薬学的に溶解、懸濁、又は分散できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。例えば、薬物を溶媒として精製水もしくはＰＢＳ等の緩衝剤に溶解、懸濁又は分散させる方法を挙げることができるがこれに制限されない。難溶性薬物の場合は、薬物を溶解させるために例えばＤＭＳＯ等の溶解補助剤を添加する場合があるがこれに制限されない。また、薬物がタンパク質等の場合は、凝集防止及び／又は容器への吸着防止のために、例えばポリソルベート２０等の界面活性剤を添加する場合があるがこれに制限されない。
　＜基剤の分散、ｐＨ調整工程＞
　基剤の分散工程は、基剤となる水分散性微細セルロース組成物、特に結晶セルロース・カルメロースナトリウムを通常製薬学的に分散できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。例えば、基剤を精製水等の溶媒に添加し、撹拌機を用いて撹拌して分散させることにより、基剤分散液を得る方法を挙げることができるがこれに制限されない。また、投与時の粘度低減及び投与後の粘度向上を目的として、基剤分散液を湿式微粒化装置にて粉砕処理する場合があるがこれに制限されない。ｐＨ調整工程は、例えば、所望により本発明の所望の効果が達成される範囲内で希塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤を添加し、ｐＨを調整する場合があるがこれに制限されない。
　＜充填、滅菌工程＞
　充填工程及び滅菌工程では、通常製薬学的に許容される充填及び滅菌できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。例えば、分散した基剤液を乾熱滅菌し、バイアル等の容器やデバイス等に充填する方法を挙げることができるがこれに制限されない。なお、本明細書において、滅菌とは、医薬組成物、容器、又はデバイス等に存在する微生物を死滅又は除去することを意味する。滅菌の方法としては、例えば、乾熱滅菌、加熱滅菌、高圧蒸気滅菌、化学物質による滅菌、放射線滅菌又はろ過滅菌を挙げることができるがこれに制限されない。
　＜薬物及び基剤の凍結乾燥工程＞
　溶解した薬物溶液及び基剤分散液は凍結若しくは凍結乾燥を実施することができる。薬物の凍結乾燥工程では、通常製薬学的に凍結乾燥できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
　＜薬物と基剤の最終混合工程＞
　本発明の医薬組成物は薬物と基剤が混合された状態での凍結分散液、冷蔵分散液、又は凍結乾燥品として、若しくは、別容器に充填された薬物の凍結溶液、冷蔵溶液、又は凍結乾燥品と基剤分散液として提供されることができるがこれに制限されない。別容器の場合は、例えば、薬物を含むバイアルに基剤分散液を添加し混合する方法若しくは薬物又は基剤分散液を含むバイアルから別の空バイアルへと各々を添加し混合する方法により本発明の耳内投与用医薬組成物とすることができるがこれに限定されない。
　＜最終滅菌工程＞
　本発明の耳内投与用医薬組成物は、その製造工程において、感染症を引き起こす微生物を含まない又は安全な製剤を提供することを目的として最終滅菌工程を含むことができる。滅菌とは、耳内投与用医薬組成物、容器、又はデバイス等に存在する微生物を死滅又は除去することを意味する。滅菌の方法としては、薬物の安定性に応じて適宜変更する限り特に限定されないが、例えば、典型的には乾熱滅菌、加熱滅菌、高圧蒸気滅菌、化学物質による滅菌、放射線滅菌又はろ過滅菌であり、好ましくは高圧蒸気滅菌である。
　本発明の医薬組成物を充填するための容器は、使用目的に応じて選択することができる。本明細書において容器とは、密封できるものであれば特に制限されない。例えば、バイアル、アンプル、シリンジ、瓶のような大容量の形状のもの等を挙げることができるがこれに制限されない。
　本発明の医薬組成物は、デバイスを用いて治療部位に送達することができる。本明細書においてデバイスとは、医薬組成物を治療部位に送達する医療機器又は装置を意味し、治療部位に応じて選択することができる。デバイスとしては、例えば、典型的には注射器（ディスポーザブル注射器を含む）のような規定用量の形状のものに充填し、注射針、カニューレ、又はカテーテルを装着したもの、二液を同時に又は混合しながら送達するための二重バレルシリンジ、噴霧して治療部位に送達させることができるスプレー、正円窓膜付近に浸透圧ポンプにつないだカテーテル先端部を留置し、耳介後部に埋め込んだ浸透圧ポンプから持続的に薬液を正円窓膜上に投与するポンプ式の装置等を挙げることができるがこれに制限されない。好ましくは、注射器に注射針を装着したものである。注射針、カニューレ、又はカテーテルの長さ及び太さは、治療部位や患者に応じて適切なものを選択することができるが、耳の疾患部位又は近傍に薬物を局所投与する際に鼓膜を貫通する投与方法である場合は、投与後に鼓膜に穴が開くことから、典型的には２５～３０Ｇ（ゲージ）の注射針、カニューレ、又はカテーテルを選択することが好ましい。
　デバイスは容器として使用することもできる。例えば、注射器に予め溶液等を充填して、プレフィルドシリンジ液体製剤又はオートインジェクター液体製剤として提供することが挙げられる。これらは医療現場において、溶解操作等の操作が不要となり、より迅速な対応が可能となりうる。
　容器又はデバイス等の材質については、例えば、ガラス、プラスチック等を挙げることができるがこれに制限されない。また、容器又はデバイスは表面処理することができ、シリカコート処理、シリコンコート処理、サルファー処理、各種低アルカリ処理等を施すことができるがこれに制限されない。
　本発明には、薬物１種又は２種以上を含有する耳内投与用の医薬組成物において、水分散性微細セルロース組成物により、耳内に該医薬組成物を滞留させる方法を含む。また、本発明には、薬物１種又は２種以上を含有する耳内投与用の医薬組成物において、結晶セルロース・カルメロースナトリウムにより、耳内に該医薬組成物を滞留させる方法を含む。
　本発明の方法で用いられる「耳内投与」、「耳内投与用」、「水分散性微細セルロース組成物」、「結晶セルロース・カルメロースナトリウム」、「薬物」、「滞留」については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
　薬物１種又は２種以上を含有する耳内投与用の医薬組成物において、水分散性微細セルロース組成物により、耳内に該医薬組成物を滞留させる本発明の方法における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
　以下に、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
　以下の実施例において、結晶セルロース・カルメロースナトリウムは旭化成製のセオラス（登録商標）ＲＣ　Ａ５９１ＮＦ（ＭＣＣ含有率８０％以上、ＣＭＣＮａ含有率８．３－１３．７％）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレントリブロック共重合体であるＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－１２７（以後、Ｐｌｕ．と称することもある）はＢＡＳＦ製、ヒアルロン酸ナトリウムはＡＣＲＯＳ　ＯＲＧＡＮＩＣＳ製、アルギン酸ナトリウムはキミカ製のＩ－５、ＣＭＣＮａはダイセル製のＣＭＣダイセル１１５０、メチルセルロース（ＭＣ）は信越化学工業製のメトローズＳＭ－４０００、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）はダイセル製のＳＥ９００、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は日本曹達製のＨＰＣ－Ｈ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は信越化学工業製のメトローズ６０ＳＨ－４０００、ポリビニルピロリドンはＢＡＳＦ製のＫｏｌｌｉｄｏｎ　１２ＰＦ、ペクチンは三晶製のＧＥＮＵ　ＨＭ　ペクチン　ＵＳＰ－Ｈ、カーボポールはＬｕｂｒｉｚｏｌ製の９７１Ｐ　ＮＦ、カラギーナンは三晶製のＧＥＮＵＶＩＳＣＯ　ＰＪ－ＪＰＥ、カラヤガムはＤＳＰ五協フード＆ケミカル製のカラヤガムマツ　Ｍ－１５０、キサンタンガムは伊那食品製のキサンタンガムＰＡ、ＤＭＳＯは関東化学製、ポリソルベート２０は関東化学製、ＦＩＴＣデキストラン（１０ｋＤａ）はＦｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ　ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ－ｄｅｘｔｒａｎ、ａｖｅｒａｇｅ　ｍｏｌ　ｗｔ　１００００でＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製、ＦＩＴＣデキストラン（７０ｋＤａ）はＦｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ　ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ－ｄｅｘｔｒａｎ、ａｖｅｒａｇｅ　ｍｏｌ　ｗｔ　７００００でＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製、ＦＩＴＣデキストラン（１５０ｋＤａ）はＦｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ　ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ－ｄｅｘｔｒａｎ、ａｖｅｒａｇｅ　ｍｏｌ　ｗｔ　１５００００でＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製（デキストランは以後、ＤＥＸと称することもある）、アセトアミノフェンは山本化学工業製、ジクロフェナクナトリウムはＦＵＪＩＦＩＬＭ製、ニカルジピン塩酸塩は東京化成製、生理食塩水は大塚製薬製をそれぞれ用いた。ＰＢＳは以下の実施例では２種類用いており、１×ＰＢＳ（ｐＨ７．４）はＧｉｂｃｏ製、Ｄ－ＰＢＳ（－）はＦＵＪＩＦＩＬＭ製である。なお、本実施例において、ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ及びＰｌｕ．の濃度について「％」のみ表示している場合は「％（ｗ／ｗ）」を意味するものとする。
実験１：ゲル形成能の評価
＜調製例１－１＞３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液の調製
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａを４００ｍｇ量り取り、精製水１０ｇに投入し、分散させることにより、３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（実施例１）を調製した。
＜調製例１－２＞１７．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液の調製
　Ｐｌｕ．を３．４ｇ量り取り、１×ＰＢＳ１６．６ｇに投入し、約４℃条件下でＰｌｕ．を溶解させることにより、１７．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液（実施例２）を調製した。
＜試験例１－１＞ゲル形成能試験
　調製例１－１で調製した実施例１及び調製例１－２で調製した実施例２について、３７℃におけるゲル形成能を評価した。プラスチックシャーレ（１０００－０３５、ＩＷＡＫＩ製）上に各基剤液３００μＬを滴下して蓋をした後、３７℃に設定したウォーターバス（ＴＲ－２Ａ、アズワン製）の水面上に静置させた。静置開始から１０秒後、１５秒後、又は２０秒後に各基剤液を取り出し、直ちにシャーレを倒立させ、倒立から１０秒間の各基剤液の挙動を目視確認した。サンプルはＮ＝２で行い、５秒未満に「落下」又は「横に流れた」場合は×、少なくとも５秒間「落下」及び「横に流れた」を確認しなかった場合は〇とした。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ（実施例１）は１７．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液（実施例２）よりも速くゲル形成する傾向が見られ、耳内での滞留が期待できる。
＜調製例１－３＞１．０～９．１％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液の調製
　調製例１－１と同様の方法で、又は調製した基剤液を適量の精製水で希釈し、１．０％、１．５％、１．７％、１．９％、２．４％、２．６％、２．９％、３．８％、４．８％、５．７％、６．５％、７．４％、８．３％、及び９．１％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（実施例３～１６）を調製した。なお、９．１％よりも高い濃度のＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液は、精製水にＭＣＣ・ＣＭＣＮａを適切に分散させることができなかったため、調製できなかった。
＜試験例１－２＞ゲル形成能試験
　調製例１－３で調製した実施例３～１６について、３７℃におけるゲル形成能を評価した。試験条件は静置時間を１０分に変更したこと及び滴下量を３００、２００μＬ、１００μＬ、及び／又は５０μＬに変更したことを除き、試験例１－１と同じである。サンプルはＮ＝２で行い、５秒未満に「落下」又は「横に流れた」場合は×、少なくとも５秒間「落下」及び「横に流れた」を確認しなかった場合は〇とした。試験を実施していない場合は－の記号とした。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　滴下量が５０μＬの条件において、濃度が１．５％以上のＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液でゲルを形成した。同様に、滴下量１００μＬの条件において濃度が１．９％以上、滴下量２００μＬの条件において濃度が２．６％以上、滴下量３００μＬの条件において濃度が２．６％以上のＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液でゲルを形成した。
実験２：基剤液の流動性の評価
＜試験例２＞基剤液の流動性試験
　調製例１－１で調製した実施例１及び調製例１－２で調製した実施例２について流動性を評価した。設定温度３７℃のクロマトチャンバー（Ｍ－６００ＦＮ、ＴＡＩＴＥＣ製）内に、ステンレス製角バットを底面と水平とのなす角が３０度となるよう設置し、各基剤液０．５ｍＬを角バット底面に静かに滴下し、滴下後６０秒間で該基剤液が該角バットの底面を流れ落ちた移動距離を１０秒毎に測定した（Ｎ＝３）。結果を図１に示す。なお、図１のエラーバーは標準偏差を示す。
　３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（実施例１）は１７．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液（実施例２）よりも移動距離が短いため、耳内に薬物をより長時間滞留させられることが期待できる。
実験３：投与圧の評価
　一定基準以上の粘度を有する基剤液を、粘性を付与する医薬品添加物を用いて調製し、注射投与時にかかる最大投与圧を測定した。
＜調製例３－１＞各基剤液の調製
　粘性を付与する医薬品添加物としてヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ＣＭＣＮａ、ＭＣ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ポリビニルピロリドン、ペクチン、カーボポール、カラギーナン、カラヤガム、及びキサンタンガムを用いて、表３に記載の基剤濃度となるように各医薬品添加物を精製水に投入し、溶解等させることで実施例１７～２９の基剤液を調製した。なお、前記の各基剤濃度は、レオメーター（本実施例で使用したレオメーターは全てＭＣＲ３０２、Ａｎｔｏｎ　Ｐａａｒ製）を用い、プレート（ＭＥＡＳＵＲＩＮＧ　ＣＯＮＥ　ＣＰ２５－２、Ａｎｔｏｎ　Ｐａａｒ製）、フード（本実施例で使用したフードは全てＨ－ＰＴＤ２００、Ａｎｔｏｎ　Ｐａａｒ製）、０．３ｍｍのギャップ幅の装備で、０．３ｍＬのサンプル量とし、測定条件はせん断ひずみ５％、角周波数５０ｒａｄ／秒、ノーマルフォースは０Ｎ、温度条件は２５℃で測定開始し、その後１℃／１０秒の速度で３７℃まで昇温させる方法で測定し、各基剤濃度は３７℃昇温時点で１６５０ｍＰａ・ｓ以上の複素粘度を有するように設定した。なお、ポリビニルピロリドン溶液は加温により複素粘度が低下するが、２５℃の複素粘度が１６５０ｍＰａ・ｓを超えていたことから７０．０％ポリビニルピロリドンを採用した。１７．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液（実施例３０）は基剤を表３に記載の濃度となるよう１×ＰＢＳに加え、約４℃で撹拌し溶解させることにより調製した。また、粘性を付与する医薬品添加物を加えていない基剤液として精製水（実施例３１）を用いた。
＜試験例３－１＞注射投与時にかかる最大投与圧の測定（２５℃条件下）
　調製例１－３で調製した一部の基剤液（実施例９～１１）及び調製例３－１で調製した各基剤液（実施例１７～３１）について、注射投与時にかかる最大投与圧を測定した。投与圧の測定はＲＨＥＯＮＥＲ２　ＣＲＥＥＰＭＥＴＥＲ（ＲＥ２－３３００５Ｃ、ＹＡＭＡＤＥＮ製）にロードセル（ＬＣ２－３３０５Ｂ－２００Ｎ、接触面積２５ｍｍ２、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を設置し、精密空調機（ＰＡＵ－３００Ｓ－ＨＣ、アピステ製）を用いて測定環境の温度を２５℃に制御して実施した。実施例９～１１若しくは実施例１７～３０の各基剤液又は精製水（実施例３１）をルアーロックシリンジ（ＳＯＦＴ－ＪＥＣＴ　Ｓ５０１０－ＬＬ、Ｈｅｎｋｅ　ｓａｓｓ　ｗｏｌｆ製）に１ｍＬ充填し、２５Ｇの注射針（２５Ｇ×６０ｍｍ、トップ製）を装着して気泡を除去した後、充填液量を０．５ｍＬに合わせた。このシリンジを測定装置にセットし、垂直方向に速度１ｍｍ／秒で押し込むことで投与圧を測定した（Ｎ＝３）。結果を表３に示す。なお、実施例２４は測定途中で投与圧の負荷が大きすぎて注射針が外れたため、平均値ではなくＮ＝３の最大投与圧のうち最も低い値を示した。試験を実施していない場合は－の記号とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
＜試験例３－２＞注射投与時にかかる最大投与圧の測定（３７℃条件下）
　調製例１－３で調製した一部の基剤液（実施例３、６、９～１６）について、注射投与時にかかる最大投与圧を測定した。温度条件を除き、試験条件は試験例３－１と同じである。温度条件は、耳内投与時の温度変化を模倣して、シリンジに接続した注射針全体が３７℃±０．５℃の水に浸かる状態で試験を実施した（Ｎ＝３）。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　濃度が１．０～６．５％のＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液における最大投与圧は約５Ｎであり、最大濃度の９．１％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液における最大投与圧も約１０Ｎであったことから、容易に耳内投与できることが期待できる。
実験４：注射投与時の粘度の評価
＜試験例４－１＞基剤濃度に応じた注射投与時の静止粘度及び動的粘度測定
　調製例１－３と同様の方法で調製した一部の基剤液（実施例３～６、９、１１、１３～１６）について、注射投与を想定した条件における経時的な粘度を測定した。レオメーター（ＭＣＲ３０２、Ａｎｔｏｎ　Ｐａａｒ製）を用いて、プレート（ＭＥＡＳＵＲＩＮＧ　ＣＯＮＥ　ＣＰ５０－１、Ａｎｔｏｎ　Ｐａａｒ製）、フード（Ｈ－ＰＴＤ２００、Ａｎｔｏｎ　Ｐａａｒ製）、０．３ｍｍのギャップの装備で、１ｍＬのサンプル量とし、ノーマルフォースは０Ｎ、トルク信頼範囲は１μＮ・ｍ以上、測定温度は３７℃とし、せん断速度は静止状態を模して０．０１（１／秒）で開始し、開始から３０秒経過後にせん断速度を１０００（１／秒）に変更し、測定開始から６０秒経過後に再度０．０１（１／秒）に変更した。トルク信頼範囲を超えない場合は定量限界（ＬＯＱ：Ｌｉｍｉｔ　ｏｆ　Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ）未満とした。測定はＮ＝２で実施し、平均値を取得した。結果を表５及び図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液の静止粘度は濃度依存的に高くなり、濃度が高いほど粘度復帰も加速した。ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液の濃度が１．７％以上においては、せん断速度を０．０１（１／秒）に戻して１２０秒時点（測定開始１８０秒）の粘度は１０Ｐａ・ｓを超えた。ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液の濃度が２．９％以上においては、せん断速度を０．０１（１／秒）に戻して６０秒時点（測定開始１２０秒）の粘度は１０Ｐａ・ｓを超えた。ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液の濃度が７．４％を超えると同程度に収束する傾向が見られた。ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液の濃度が９．１％においては、せん断速度を０．０１（１／秒）に戻しておよそ１２０秒時点で粘度が下がる傾向が見られた。ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液の濃度が１．５％以下においては、せん断速度を０．０１（１／秒）に戻して１２０秒時点（測定開始１８０秒）の粘度は定量限界以下であった。
＜調製例４－１＞
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａを０．４ｇ量り取り、精製水１０ｇに投入し、分散させることにより、３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（実施例３２）を調製した。また、ＭＣＣ・ＣＭＣＮａを４ｇ量り取り、精製水１００ｇに投入し、分散させ、さらに湿式微粒化装置（ナノヴェイタＮＶＬ－ＥＤ０１５－Ｄ１０Ｌ－ＸＴ１１０、吉田機械興業製）を用いて１００МＰａの条件で基剤液を２回粉砕処理することで３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（粉砕処理）（実施例３３）を調製した。
＜試験例４－３＞各基剤液中の分散物の粒子径測定
　調製例４－１で調製した各基剤液の粒子径を測定した。精製水で満たされた測定用セルに各基剤液約２０μＬを添加した後、ミニスターラーで撹拌し、粒度分布計（ＬＡ－９６０Ｖ２、ＨＯＲＩＢＡ製）を用い、レーザー回折/散乱式測定法により各基剤液中の分散物の粒子径を測定した。結果を表７に示す。
＜試験例４－４＞各基剤液の粘度測定
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａの粉砕処理による粘度への影響について検討した。調製例４－１で調製した各基剤液の注射投与を想定した条件における粘度変化を測定した。試験条件は測定数（Ｎ＝３）以外、試験例４－２と同じである。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
実験５：ＤＭＳＯ添加の粘度に与える影響
　薬物が難水溶性である場合を想定し、溶解補助剤のうちＤＭＳＯを更に添加した場合の基剤液の粘度等を評価した。
＜調製例５－１＞ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（ＤＭＳＯ有／無）の調製
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ０．３３ｇ、０．４４ｇ及び０．５５ｇを量り取り、それぞれ精製水１０ｍＬに投入及び撹拌し、３．２％、４．２％及び５．２％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液を調製した。該各基剤液と精製水とを９：１の比率で混合し又は前記基剤液、精製水、及びＤＭＳＯを９：０．５：０．５の比率で混合し、２．９％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（実施例３４）及び５．０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ含有２．９％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（実施例３５）、３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（実施例３６）及び５．０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ含有３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（実施例３７）、４．７％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（実施例３８）及び５．０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ含有４．７％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（実施例３９）を調製した。
＜調製例５－２＞Ｐｌｕ．基剤液（ＤＭＳＯ有／無）の調製
　Ｐｌｕ．を１．４４ｇ、１．６７ｇ、及び１．８９ｇ量り取り、それぞれ１×ＰＢＳ８．５６ｇ、８．３３ｇ、及び８．１１ｇに投入し、約４℃で撹拌及び溶解させ、１４．４％、１６．７％及び１８．９％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液を調製した。該各基剤液とＰＢＳとを９：１の比率で混合し又は前記基剤液、１×ＰＢＳ及びＤＭＳＯを９：０．５：０．５の比率で混合し、１３．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液（実施例４０）及び５．０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ含有１３．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液（実施例４１）、１５．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液（実施例４２）及び５．０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ含有１５．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液（実施例４３）、１７．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液（実施例４４）及び５．０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ含有１７．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液（実施例４５）を調製した。
＜試験例５－１＞ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（ＤＭＳＯ有／無）の粘度測定試験
　調製例５－１で調製した各ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液（実施例３４～３９）について、せん断速度にともなう粘度変化を測定した。試験条件は測定数（Ｎ＝３）と測定時間（せん断速度を０．０１（１／秒）に戻してから６０秒間測定）以外、試験例４－２と同じである。結果を表７及び図３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
＜試験例５－２＞Ｐｌｕ．基剤液（ＤＭＳＯ有／無）の複素粘度測定試験
　調製例５－２で調製した各Ｐｌｕ．基剤液（実施例４０～４５）について、温度変化に伴う経時的な複素粘度及びゾル－ゲル転移点を測定した（Ｎ＝３）。ここで複素粘度とは、レオメーターを用いて動的測定によって得られる粘度である。また、ゾル－ゲル転移点とは、医薬組成物がゾル状態からゲル状態になるときの温度を意味する。レオメーター、プレート（ＭＥＡＳＵＲＩＮＧ　ＣＯＮＥ　ＣＰ２５－２、Ａｎｔｏｎ　Ｐａａｒ製）、フード、０．３ｍｍのギャップの装備で、０．３ｍＬのサンプル量とし、せん断ひずみは５％、角周波数は５０ｒａｄ／秒、ノーマルフォースは０Ｎ、トルク信頼範囲は１μＮ・ｍ以上、サンプルの温度は、測定開始時点は１５℃又は２０℃に設定し、その後１℃／１０秒の速度で３７℃まで昇温し、複素粘度の変化及びゾル－ゲル転移点を測定した。結果を表８及び図４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液は、いずれの濃度においてもＤＭＳＯの有無による顕著な粘度変化は見られなかった。また、せん断速度変動に対する粘度変化速度にも違いは見られなかった。一方、１５．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液と５．０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ含有１５．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液とを比較すると、複素粘度が１００００ｍＰａ・ｓに達する温度及びゾル－ゲル転移点は、ＤＭＳＯを含有することにより２～３℃低温側にシフトし、１７．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液についても同様であった。１３．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液は、ＤＭＳＯの有無にかかわらず、温度上昇に伴う複素粘度の上昇及びゾル－ゲル転移は見られなかった。このことから、ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液の粘度は、ＤＭＳＯの影響を受けないことが明らかになった。
実験６薬物徐放性の評価
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａを基剤液とした薬物含有液剤について、薬物徐放性を複数のモデル薬物を用いて評価した。モデル薬物としては、たんぱく質の薬物モデルとして、ＦＩＴＣデキストラン（１０ｋＤａ、７０ｋＤａ、１５０ｋＤａ）（ＦＩＴＣデキストランは以後ＦＩＴＣ－ＤＥＸと称することもある。）、分配係数の異なる酸性低分子の薬物モデルとしてアセトアミノフェン及びジクロフェナクナトリウム、塩基性低分子の薬物モデルとしてニカルジピン塩酸塩を用いた。
＜調製例６－１＞ＦＩＴＣ－ＤＥＸ（１０ｋＤａ）含有液剤の調製
　ＦＩＴＣ－ＤＥＸ（１０ｋＤａ）５０ｍｇをＤ－ＰＢＳ（－）溶液に溶解して５ｍＬとし、１．０％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸとした。Ｄ－ＰＢＳ（－）１８００μＬに１．０％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸを２００μＬ混合し、０．１％ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有ＰＢＳ液剤（実施例４６）を調製した。
　Ｐｌｕ．を９４５ｍｇ量り取り、１×ＰＢＳ４．０５５ｇに投入し、約４℃条件下でＰｌｕ．を溶解させることにより、１８．９％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液を調製した。前記基剤液１８００μＬに、１．０％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸを２００μＬ混合し、０．１％ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有１７．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ液剤（実施例４７）を調製した。
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａを０．１１ｇ量り取り、精製水１０ｇに投入し、分散させることにより、１．１％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液を調製した。前記基剤液１８００μＬに、１．０％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸを２００μＬ混合し、０．１％ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有１．０％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例４８）を調製した。同様にして、１．６％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液、１．９％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液、２．２％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液、３．２％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液、４．２％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液、及び５．２％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液各１８００μＬに１．０％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸを２００μＬ混合し、０．１％ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有１．５％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例４９）、０．１％ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有１．７％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例５０）、０．１％ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有１．９％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例５１）、０．１％ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有２．９％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例５２）、０．１％ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例５３）及び０．１％ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有４．７％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例５４）を調製した。
＜試験例６－１＞ＦＩＴＣ－ＤＥＸ（１０ｋＤａ）含有液剤の溶出試験
　調製例６－１で調製した各液剤（実施例４６～５４）について溶出試験を実施した（Ｎ＝２）。溶出試験はＳｎａｐｗｅｌｌ（商標）（６ｗｅｌｌ、１２ｍｍ　ｄｉａｍｅｔｅｒ　ｉｎｓｅｒｔｓ、０．４μｍ　ｐｏｒｅ　ｓｉｚｅ、Ｃｏｒｎｉｎｇ製）のプレートウェルにＤ－ＰＢＳ（－）を２ｍＬ入れ、３７℃に設定したクロマトチャンバー（Ｍ－６００ＦＮ、ＴＡＩＴＥＣ製）でプレートウェルごと加温した後、該インサートメンブレンをウェルに嵌め込み、該インサートメンブレン上に各液剤を０．５ｍＬ投与し、３７℃±２℃、１００回転／分で振とうすることにより実施した。試験開始後１、２、４、６、及び２４時間時点で、該インサートメンブレンの下層から０．５ｍＬサンプリングし、プレートウェルの上層にＤ－ＰＢＳ（－）を０．５ｍＬ補液した。蛍光プレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　ｉ３ｘ、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ　ＤＥＶＩＣＥＳ製）を用いて、励起波長４９４ｎｍ、測定波長５２２ｎｍでサンプル液のＦＩＴＣ濃度を測定し、溶出率を算出した。結果を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
＜調製例６－２＞ＦＩＴＣ－ＤＥＸ（７０ｋＤａ）含有液剤の調製
　ＦＩＴＣ－ＤＥＸ（７０ｋＤａ）５０ｍｇをＤ－ＰＢＳ（－）溶液に溶解し５ｍＬとし、１．０％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸとした。調製例６－１と同様の方法で表１０に記載の各液剤（実施例５５、５６）を調製した。
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａを９．９ｇ量り取り、精製水２９０．１ｇに投入し、分散させることにより、３．３％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液を調製した。前記基剤液１８００μＬに、１．０％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸを２００μＬ混合し、０．１％ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有３．０％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例５７）を調製した。同様にして、４．４％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液及び５．５％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液各１８００μＬに１．０％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸを２００μＬ混合し、０．１％ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有４．０％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例５８）及び０．１％ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有５．０％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例５９）を調製した。
＜試験例６－２＞ＦＩＴＣ－ＤＥＸ（７０ｋＤａ）含有液剤の溶出試験
　調製例６－２で調製した実施例５５～５９について、試験例６－１と同じ試験条件（但し、蛍光プレートリーダーがＩｎｆｉｎｉｔｅ　Ｍ１０００ＰＲＯ、ＴＥＣＡＮ製に変更されていることを除く。）でＦＩＴＣ－ＤＥＸ（７０ｋＤａ）の溶出試験を実施した（Ｎ＝２）。結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
＜調製例６－３＞ＦＩＴＣ－ＤＥＸ（１５０ｋＤａ）含有液剤の調製
　ＦＩＴＣ－ＤＥＸ（１５０ｋＤａ）５０ｍｇをＤ－ＰＢＳ（－）溶液に溶解し５ｍＬとし、１．０％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸとした。調製例６－２と同様の方法で表１１に記載の各液剤（実施例６０～６４）を調製した。
＜試験例６－３＞ＦＩＴＣ－ＤＥＸ（１５０ｋＤａ）含有液剤の溶出試験
　調製例６－３で調製した実施例６０～６４について、試験例６－２と同じ試験条件及び方法でＦＩＴＣ－ＤＥＸ（１５０ｋＤａ）の溶出試験を実施した（Ｎ＝２）。結果を表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
＜調製例６－４＞アセトアミノフェン含有液剤の調製
　アセトアミノフェンを１００ｍｇ量り取り、精製水に溶解して１０ｍＬとし、１．０％（ｗ／ｖ）アセトアミノフェンとした。１×ＰＢＳ１０８０μＬに、１．０％（ｗ／ｖ）アセトアミノフェンを１２０μＬ混合し、０．１％アセトアミノフェン含有ＰＢＳ液剤（実施例６５）を調製した。
　アセトアミノフェンを１００ｍｇ量り取り、０．０５％ポリソルベート２０／ＰＢＳ溶液に溶解して１０ｍＬとし、１．０％（ｗ／ｖ）アセトアミノフェン／ＰＢＳ溶液とした。Ｐｌｕ．を１８．９ｇ量り取り、１×ＰＢＳ８１．１ｇに投入し、約４℃条件下でＰｌｕ．を溶解させることにより、１８．９％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液を調製した。前記基剤液２７００μＬに、１．０％（ｗ／ｖ）アセトアミノフェン／ＰＢＳ溶液を３００μＬ混合し、０．１％アセトアミノフェン含有１７．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ液剤（実施例６６）を調製した。
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａを２．２ｇ量り取り、精製水５０ｍＬに分散させることにより、４．２％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液を調製した。前記基剤液１３５０μＬに、１．０％（ｗ／ｖ）アセトアミノフェンを１５０μＬ混合し、０．１％アセトアミノフェン含有３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例６７）を調製した。
＜試験例６－４＞アセトアミノフェン含有液剤の溶出試験
　調製例６－４で調製した実施例６５～６７について、試験例６－１と同じ試験条件（但し、溶出試験液が１×ＰＢＳに変更されていることを除く。）で溶出試験を実施した（Ｎ＝２）。測定はＨＰＬＣ（ＥＳＰＲＩＭＯ　Ｄ５８３／Ｎ、Ｗａｔｅｒｓ製）を用い、測定波長２５４ｎｍでサンプル液のアセトアミノフェン濃度を測定した。結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
＜調製例６－５＞ジクロフェナクナトリウム含有液剤の調製
　ジクロフェナクナトリウム５０ｍｇをＤ－ＰＢＳ（－）溶液に溶解し５ｍＬとし、１．０％（ｗ／ｖ）ジクロフェナクナトリウムとした。調製例６－１と同様の方法で表１３に記載の各液剤（実施例６８～７０）を調製した。
＜試験例６－５＞ジクロフェナクナトリウム含有液剤の溶出試験
　調製例６－５で調製した実施例６８～７０について、試験例６－１と同じ試験条件で溶出試験を実施した。測定はＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｌｌｉａｎｃｅ　ｅ２６９５、Ｗａｔｅｒｓ製）を用いて、測定波長２４０ｎｍでサンプル液のジクロフェナクナトリウム濃度を測定した。結果を表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
＜調製例６－６＞ニカルジピン塩酸塩含有液剤の調製
　ニカルジピン塩酸塩２５ｍｇを精製水に溶解して５ｍＬとし、０．５％（ｗ／ｖ）ニカルジピン塩酸塩とした。生理食塩水１８００μＬに、０．５％（ｗ／ｖ）ニカルジピン塩酸塩を２００μＬ混合し、０．０５％ニカルジピン塩酸塩含有生理食塩水（実施例７１）を調製した。
　調製例６－１と同様に調製した１８．９％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液１８００μＬに、０．５％（ｗ／ｖ）ニカルジピン塩酸塩を２００μＬ混合し、０．０５％ニカルジピン塩酸塩含有１７．０％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ液剤（実施例７２）を調製した。
　調製例６－１と同様に調製した４．４％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液１８００μＬに、０．５％（ｗ／ｖ）ニカルジピン塩酸塩を２００μＬ混合し、０．０５％ニカルジピン塩酸塩含有４．０％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例７３）を調製した。
＜試験例６－６＞ニカルジピン塩酸塩含有液剤の溶出試験
　実施例７１～７３について、溶出試験液がＤ－ＰＢＳ（－）の代わりに生理食塩水であることを除き、試験例６－１と同じ試験条件で溶出試験を実施した。測定はＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｌｌｉａｎｃｅ　ｅ２６９５、Ｗａｔｅｒｓ製）を用いて、測定波長２５４ｎｍでサンプル液のニカルジピン塩酸塩濃度を測定した。結果を表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
実験７：蛍光色素を用いた耳内滞留性の評価
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａを含有する医薬組成物の耳内滞留性について、モデル薬物としてＦＩＴＣ－ＤＥＸ（１０ｋＤａ）を用いて評価した。
＜調製例７－１＞ＦＩＴＣ－ＤＥＸ（１０ｋＤａ）含有液剤の調製
　ＦＩＴＣ－ＤＥＸ（１０ｋＤａ）７０ｍｇを１×ＰＢＳを用いて溶解後５ｍＬにメスアップし、１．４％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸ溶液とした。この溶液４００μＬとＰＢＳ３６００μＬとを混合し、０．１４％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有ＰＢＳ液剤（実施例７４）を調製した。
　Ｐｌｕ．を１．８９ｇ量り取り、１×ＰＢＳ　８．１１ｇに投入し、約４℃条件下でＰｌｕ．を溶解させることにより、１８．９％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ基剤液を調製した。１．４％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸ溶液４００μＬと１８．９％Ｐｌｕ．－ＰＢＳ溶液３６００μＬとを混合し、０．１４％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有１７．０％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕ．液剤（実施例７５）を調製した。
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａを０．１１ｇ量り取り、精製水１０ｇに分散させることにより、１．１％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液を調製した。該基剤液３６００μＬと１．４％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸ溶液４００μＬとを混合し、０．１４％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有１．０％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例７６）を調製した。同様に２．２％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液、３．２％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液及び４．２％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液各３６００μＬに１．４％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸを４００μＬ混合し、０．１４％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有１．９％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例７７）、０．１４％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有２．９％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例７８）及び０．１４％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ－ＤＥＸ含有３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（実施例７９）を調製した。
＜試験例７－２＞ＦＩＴＣ－ＤＥＸ（１０ｋＤａ）含有液剤の滞留試験
　調製例７－１で調製した各液剤（実施例７４～７９）について、ラット耳内における滞留試験を実施した（Ｎ＝３～５）。ラット（雄性Ｓｌｃ：ＳＤ）は日本エスエルシーから購入し、６週齢のものを実験に用いた。イソフルラン（ファイザー製）吸入麻酔下でラットの右耳の鼓膜に２５Ｇの注射針（ＮＮ－２５２５Ｒ、テルモ製）を用いて穴を開けた。この穴から先を鈍角に処理した２５Ｇの注射針をつけたマイクロシリンジ（１７１０ＬＴ、ハミルトン製）にて各液剤２５μＬ又は５０μＬを投与した。投与後約１０分間側臥位を保って静置した後、ラットを覚醒させた。１又は３日後にラットを麻酔下で放血処理及び断頭し、中耳腔を採取した。採取した中耳腔内のＦＩＴＣ－ＤＥＸを回収し、蛍光プレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ　Ｍ１０００ＰＲＯ、ＴＥＣＡＮ製）を用いて耳内のＦＩＴＣ－ＤＥＸの残存量を測定した。結果を表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
実験８：慢性鼓膜穿孔モデルを用いたＨＢ－ＥＧＦ含有液剤の薬効評価
　慢性鼓膜穿孔モデルマウスを作製し、マウスＨＢ－ＥＧＦを含有した各液剤を投与したときの鼓膜穿孔に対する薬効を評価した。
＜試験例８－１＞慢性鼓膜穿孔モデルマウスの作製
　マウス（雄性ＣＢＡ／ＣａＪ）は、日本チャールスリバー社から購入した種親からアステラス製薬動物実験施設で繁殖させ飼育し、６週齢のものを実験に用いた。イソフルラン（ファイザー製）吸入麻酔下でマウスの左右の鼓膜をローゼン氏探針（５２－１４７－５０、第一医科製）にて全穿孔させた。マウスの耳内に入るサイズに裁断したゼルフォーム（登録商標）（ファイザー製）に、穿孔化剤として１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＢ－Ｒ７７８５溶液（自社合成）（Hirayama et al., Bioorg Med Chem. 1997, Apr;5(4)765－778）（Morimoro et al., Life Sci. 1997;61(8):795-803）を浸して穿孔部位に留置した。穿孔作製翌日から、耳内を１日１回観察し、ゼルフォーム（登録商標）が消失していた場合は、新たに穿孔化剤を浸したゼルフォーム（登録商標）を留置し、消失せず留まっていた場合は、穿孔化剤を追加投与し、ゼルフォーム（登録商標）に浸み込ませた。穿孔化剤の処置は７日間実施し、３か月間放置した後、顕微鏡下で穿孔を確認した。自然治癒した鼓膜は以降の試験からは除外した。
＜調製例８－１＞マウスＨＢ－ＥＧＦ溶液の調製
　ＨＢ－ＥＧＦは、マウスＨＢ－ＥＧＦ（ｃｙｔ－０６８、Ｐｒｏｓｐｅｃ製）を用いた。ＨＢ－ＥＧＦ５０μｇを８５０μＬの蒸留水で溶解させ、５８．８２４μｇ／ｍＬマウスＨＢ－ＥＧＦ溶液を調製した。さらに５８．８２４μｇ／ｍＬマウスＨＢ－ＥＧＦ溶液４００μＬに蒸留水７０μＬを加え、５０μｇ／ｍＬマウスＨＢ－ＥＧＦ溶液を調製した。
＜調製例８－２＞生理食塩水溶液剤（マウスＨＢ－ＥＧＦ　有／無）の調製
　調製例８－１で調製した５０μｇ／ｍＬマウスＨＢ－ＥＧＦ溶液又は蒸留水を生理食塩水で１０倍希釈し、５μｇ／ｍＬマウスＨＢ－ＥＧＦ溶液剤（マウスＨＢ－ＥＧＦ有）（実施例８０）又は蒸留水・生理食塩水溶液剤（マウスＨＢ－ＥＧＦ無）（実施例８１）を調製した。これらの溶液剤は４℃下で保管した。
＜調製例８－３＞３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（マウスＨＢ－ＥＧＦ　有／無）の調製
　ＭＣＣ・ＣＭＣＮａを２．２ｇ量り取り、精製水５０ｇに投入し分散させることにより、４．２％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液を調製した。調製例８－１で調製した５０μｇ／ｍＬマウスＨＢ－ＥＧＦ溶液又は蒸留水と４．２％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ基剤液とを１：９の割合で混合することにより、３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（マウスＨＢ－ＥＧＦ有）（実施例８２）又は３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（マウスＨＢ－ＥＧＦ無）（実施例８３）を調製した。これらの溶液は４℃下で保管した。
＜試験例８－２＞慢性鼓膜穿孔の治療
　試験例８－１で作製した慢性鼓膜穿孔モデルマウスに、調製例８－２及び８－３で調製した各液剤（実施例８０～８３）５μＬを、マイクロマンＥ（Ｍ１０Ｅ、ギルソン製）を用いて鼓膜上に投与した（Ｎ＝１０～１２）。投与１か月後に、鼓膜を含む周辺組織をサンプリングし、残渣を除去した後に穿孔の有無を確認した。鼓膜穿孔穿孔鼓膜数及び完治鼓膜数から鼓膜穿孔治癒率を算出した。結果を表１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　生理食塩水溶液剤（マウスＨＢ－ＥＧＦ有）（実施例８０）の鼓膜穿孔治癒率は３０％であるのに対し、３．８％ＭＣＣ・ＣＭＣＮａ液剤（マウスＨＢ－ＥＧＦ有）（実施例８２）の鼓膜穿孔治癒率は６４％であった。
　本発明によれば、容易に耳内投与でき、かつ、耳内で薬物を滞留及び徐放する機能を有する耳内投与用の医薬組成物を提供することができる。
　以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (15)

  1. 薬物１種又は２種以上及び水分散性微細セルロース組成物を含有する、耳内投与用の医薬組成物。
  2. 水分散性微細セルロース組成物が、結晶セルロース及び水溶性高分子を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 水溶性高分子が、カルメロースナトリウムである、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 水分散性微細セルロース組成物が、結晶セルロース・カルメロースナトリウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. さらに溶媒を含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 溶媒が、水である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 水分散性微細セルロース組成物の合計重量の割合が、医薬組成物に対して１．７％（ｗ／ｗ）～９．１％（ｗ／ｗ）である、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
  8. 水分散性微細セルロース組成物の合計重量の割合が、医薬組成物に対して２．９％（ｗ／ｗ）～９．１％（ｗ／ｗ）である、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
  9. ３７℃±２℃のリン酸緩衝生理食塩水が２ｍＬ入ったプレートウェルに、該リン酸緩衝生理食塩水を上層及び下層に分けるように透過性の膜がついたインサートを嵌め込み、前記インサート上に請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物を０．５ｍＬ投入し、該リン酸緩衝生理食塩水の水面が揺れる速度で該プレートウェルを振とうすることにより薬物を溶出させたとき、薬物を徐放する、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. さらに溶解補助剤を含有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 薬物が、低分子化合物、核酸、及びタンパク質からなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 薬物が、ヘパリン結合性上皮成長因子の生物活性を提供する薬物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. ヘパリン結合性上皮成長因子の生物活性を提供する薬物が、配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 薬物１種又は２種以上を含有する耳内投与用の医薬組成物において、水分散性微細セルロース組成物により、耳内に該医薬組成物を滞留させる方法。
  15. 水分散性微細セルロース組成物が結晶セルロース・カルメロースナトリウムである、請求項１４に記載の方法。
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