JP2006036660A - 難溶性薬物含有水性懸濁熱ゲル製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】難溶性薬物、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メチルセルロース及びアミノ酸を含有してなる可逆性熱ゲル化水性懸濁医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本発明に用いられるメチルセルロースは特に限定されず、いずれのメチルセルロースでも単独または混合して使用することができるが、2w/v%水溶液の20℃における粘度が3〜12000ミリパスカル・秒の範囲のものが好ましい。メトキシル基の含有率は水に対する溶解性の観点から26〜33%の範囲が好ましい。さらにメチルセルロースはその水溶液の粘度により区別され、例えば、市販品の品種には表示粘度4 , 15 , 25 , 100 , 400 , 1500 ,または 8000(数字は2w/v%水溶液の20℃粘度のミリパスカル・秒)のものがあり、容易に入手可能である。
以下に実施例を掲げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
表1〜表9のような組成でブデソニドを含む水性懸濁注腸組成物を製造した。先ず、所定量のメチルセルロース(信越化学工業(株)製、メトローズ(登録商標)SM-4)を85℃に加熱した精製水70mlに加え、攪拌して分散させた。均一に分散したことを確認した後、ゆっくり攪拌しながら氷冷し、澄明な溶液にした。一方、200mlの精製水に所定量の結晶セルロース・カルメロースナトリウム(旭化成ケミカルズ(株)販売、アビセル(登録商標)RC-591NF)を攪拌しながら徐々に加えた後、高速攪拌器で攪拌して分散させた。次にブデソニド(シグマ社製)を加えて同様に攪拌して分散させた後、グリシン(和光純薬工業(株)製)と安息香酸ナトリウム(関東化学(株)製)を添加し、攪拌混合した後、高速攪拌器で60分以上攪拌して均質化させた。この懸濁液を10℃以下に冷却し、攪拌しながら上記の氷冷したメチルセルロース液を加え、少量の精製水でメチルセルロース溶液の容器を洗い、その洗液も加えて混合し、均一な懸濁液とした。さらに1NのHCl及びまたは1NのNaOHでpH6.5に調整した後、精製水を加えて300mlにして水性懸濁熱ゲル調製液を得た。
ゲル化温度の測定
注腸組成物試料約10gを磁気棒と共に20mlの容器に充填し、容器を4℃の恒温槽に設置した。磁気棒と接触しないようにデジタル式温度計を試料に入れ、試料を一定速度で攪拌した。温度を1℃/分の速度で上昇させながら、磁気棒が完全に止まる時点の温度としてゲル化温度を測定した。
Miyazaki,S.,Nakanura,T,Takada,M. 1991. Thermosensitive sol-gel transition of pluronic F-127、 薬剤学51、36−43
グリシンの配合量を増加するとゲル化温度は徐々に低くなるが、浸透圧は増加する。配合量が6%以上になると浸透圧が高くなり、粘膜刺激等の問題で好ましくない。5%以下のグリシンの配合量で体温付近の温度より低い温度でゲル化する組成物が好ましい。また、メチルセルロースの配合濃度が7%以上になると、室温における調製液の粘度が高くなり、調整操作が困難になる。溶液の調製のしやすさからメチルセルロース濃度は6%以下が好ましい。
ラット用胃ゾンデ針を用いて注腸組成物3mlを約36時間絶食させた体重3.0〜3.6Kgの日本白色雄性家兎五羽の肛門に5cmの深さで注入し、ウサギを45°の傾斜で斜めに固定した。ウサギを30分間観察した後に、五羽のウサギにおいて注腸組成物が肛門から漏出していない場合、許容可能とし、五羽中一羽以上に漏出を認めた場合、漏出と判定した。
メサラジン 10g、結晶セルロース・カルメロースナトリウム(旭化成ケミカルズ(株)販売、アビセル(登録商標)RC-591NF)12g、メチルセルロース(信越化学工業(株)製、メトロース(登録商標)SM-4)30g、グリシン 30g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物 1g、ピロ亜硫酸ナトリウム 0.5g、安息香酸ナトリウム 1g、氷酢酸 適量(pH4.8)、精製水、全量1000ml
80℃以上に加温した精製水約200mlにメチルセルロースを分散させた後、10℃以下に氷冷して溶かした。これとは別に、窒素雰囲気下で精製水約600mlに結晶セルロース・カルメロースナトリウムを攪拌しながら少しずつ加えた後、高速攪拌器で攪拌して分散させた。これにグリシン、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物と安息香酸ナトリウムを加えて攪拌溶解した後、氷酢酸を加えてpHを4.8に調製した。さらにピロ亜硫酸ナトリウムを加えて攪拌溶解した後、メサラジンを加えて60分以上攪拌して均質な懸濁液を得た。この懸濁液を10℃以下に冷却した後、攪拌しながら上記のメチルセルロース溶液(10℃以下)加えた。少量の精製水でメチルセルロース溶液の容器を洗い、その洗液も加えて攪拌し、均一な懸濁液とした後、精製水を加えて1000mlとし、メサラジンの水性懸濁熱ゲル化注腸液を調製した。
ジクロフェナクナトリウム 17g、結晶セルロース・カルメロースナトリウム(旭化成ケミカルズ(株)販売、アビセル(登録商標)RC-591NF)12g、メチルセルロース(信越化学工業(株)製、メトロース(登録商標)SM-4)40g、グリシン 30g、安息香酸ナトリウム 1g、リン酸水素ニナトリウム・12水和物 1g、0.1N塩酸 適量(pH6.0)、精製水、全量1000ml
80℃以上に加温した精製水約200mlにメチルセルロースを分散させた後、10℃以下に氷冷して溶かした。これとは別に、精製水約600mlに結晶セルロース・カルメロースナトリウムを攪拌しながら少しずつ加えた後、高速攪拌器で攪拌して分散させた。これにグリシンと安息香酸ナトリウムを加えて攪拌溶解した後、0.1N塩酸を加えてpHを6.0に調製した。さらに、ジクロフェナクナトリウムを加えて60分以上攪拌して均質な懸濁液を得た。この懸濁液を10℃以下に冷却した後、攪拌しながら上記のメチルセルロース溶液(10℃以下)加えた。
少量の精製水でメチルセルロース溶液の容器を洗い、その洗液も加えて攪拌し、均一な懸濁液とした後、精製水を加えて1000mlとし、ジクロフェナクナトリウムの水性懸濁熱ゲル化注腸液を調製した。
ジアゼパム 5g、結晶セルロース・カルメロースナトリウム(旭化成ケミカルズ(株)販売、アビセル(登録商標)RC-591NF)12g、メチルセルロース(信越化学工業(株)製、メトロース(登録商標)SM-4)40g、グリシン 40g、安息香酸ナトリウム 1g、リン酸水素ニナトリウム・12水和物 1g、0.1N塩酸 適量(pH6.5)、精製水、全量1000ml
実施例2と同様にジアゼパムの水性懸濁熱ゲル化注腸液を調製した。
Claims (8)
- 難溶性薬物、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メチルセルロースとアミノ酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする熱ゲル化製剤。
- 結晶セルロース・カルメロースナトリウムが0.8〜1.6w/v%の濃度範囲にある請求項1に記載の製剤。
- メチルセルロースが1〜6w/v%の濃度範囲にある請求項1〜2に記載の製剤。
- メチルセルロースが2w/v%水溶液の20℃における粘度が3.2〜4.8mPa・sである請求項1〜3に記載の製剤。
- アミノ酸がグリシンである請求項1〜4に記載の製剤。
- グリシンが0.3〜5w/v%の濃度範囲にある請求項1〜5記載の製剤。
- 難溶性薬物がステロイド抗炎症剤、消炎鎮痛剤、解熱鎮痛剤、抗てんかん剤、化学療法剤、合成抗菌剤、抗ウィルス剤、ホルモン剤、血管新生抑制剤、免疫抑制剤、プロテアーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、潰瘍性大腸炎治療剤から選択される少なくとも一種である請求項1〜6のいずれかに記載の製剤。
- 投与剤形が注腸剤である請求項1〜7のいずれかに記載の製剤。
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