JP2008542260A - 新規の注射可能組成物及びその調製方法 - Google Patents
新規の注射可能組成物及びその調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008542260A JP2008542260A JP2008513009A JP2008513009A JP2008542260A JP 2008542260 A JP2008542260 A JP 2008542260A JP 2008513009 A JP2008513009 A JP 2008513009A JP 2008513009 A JP2008513009 A JP 2008513009A JP 2008542260 A JP2008542260 A JP 2008542260A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- solution
- cox
- mixture
- nimesulide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
シクロオキシゲナーゼ−2酵素(COX−2)阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、COX/LOX阻害薬、又はその互変異体、アナログ、アイソマー、同質異像体、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を、非経口的投与、好ましくは筋肉内注射(IM)又は静脈注射(IV)、に適した有効成分として少なくとも1つ含む、鎮痛・抗炎症性の注射用組成物、その調製方法及びそれを使用する治療方法が、本発明によって提供される。本発明により提供される該薬剤の調製方法及び該薬剤を使用して治療する方法は、哺乳動物、特にヒト、のための、術後疼痛、スポーツ障害、偏頭痛、神経痛、坐骨痛、脊椎炎、機能性月経困難症、又は、変形性関節痛等のような様々な疼痛及び/又は炎症がある症状、及び/又は炎症、発熱、アレルギー等のような関係する疾患を治療するために有用である。
Description
発明の分野
本発明は、少なくとも1種類のシクロオキシゲナーゼ−2酵素(COX−2)阻害薬又は非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)又はCOX/LOX阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ又はその塩を、非経口的投与、好ましくは筋肉内(IM)投与又は静脈内(IV)投与、のために好適な有効成分として含む新規かつ高度に安定な注射可能な医薬組成物、並びに、そのような組成物を調製する方法及びそのような組成物を使用する治療方法に関する。
本発明は、少なくとも1種類のシクロオキシゲナーゼ−2酵素(COX−2)阻害薬又は非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)又はCOX/LOX阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ又はその塩を、非経口的投与、好ましくは筋肉内(IM)投与又は静脈内(IV)投与、のために好適な有効成分として含む新規かつ高度に安定な注射可能な医薬組成物、並びに、そのような組成物を調製する方法及びそのような組成物を使用する治療方法に関する。
本発明に係る鎮痛及び抗炎症作用を有する注射可能な組成物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛、及び、坐骨神経痛や脊椎炎に関係する疼痛等から1又は2以上の症状があるような急性疼痛状態、並びに/又は慢性疼痛状態、並びに/又は炎症、発熱、アレルギー等のような他の関係する疾患の治療のために有用である。
発明の背景
非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)及びシクロオキシゲナーゼ−2酵素(COX−2)阻害薬は一般に非常に疎水性の化合物であり、ごく少量の水が存在するだけでも沈殿しやすい。従って、そのような化合物を筋肉内又は静脈内に注入可能な組成物に調製することは非常に困難である。
非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)及びシクロオキシゲナーゼ−2酵素(COX−2)阻害薬は一般に非常に疎水性の化合物であり、ごく少量の水が存在するだけでも沈殿しやすい。従って、そのような化合物を筋肉内又は静脈内に注入可能な組成物に調製することは非常に困難である。
ニメスリド、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン及びナプロキセンのようなNSAIDs、並びに、即時治療効果を発揮できる非経口投与形態のCOX−2阻害薬が特に望ましい。これらのクラスの化合物の非経口投与用調合剤を調製するために、適切で、安全かつ無毒性の、これらの薬剤が溶解可能なキャリア/ビヒクルが必要である。これらのグループの化合物の物理化学的特性のために、NSAIDs又はCOX−2阻害薬は水にほとんど溶けず、それゆえ、これらの薬剤を経口投与可能な形に調製することに困難を生じている。
NSAIDs及びCOX−2阻害薬若しくはそのアナログを、アルコール類、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール及びグリセリンのような様々な溶媒を使用して非経口的に使用できる形で提供しようとする試みは、溶解度の問題、又は、これらの薬剤がイソプロペノール・酸混合物、ジメチルスルホキシド及びプロピレングリコールのような溶媒に溶かされるとき、上述の薬剤を特に筋肉内経路によって治療の目的で投与するための好適な濃度範囲は、毒性があることがわかっているので、上述の溶媒を使用することが許されないため、失敗であることがわかった。そのような問題のため、そのような薬剤の安定な注射可能調合物を開発することは、極めて困難であった。
ニメスリドのようなNSAIDsを含む注射可能な組成物を作ろうとして、いくつかの努力が過去にされてきた。注射可能な製剤を与えるために水に溶かすことができるシクロデキストリンとさらに包接錯体を形成する塩の形のニメスリドを、L−リシンとともに用いることを開示するPCT国際公開公報No.WO 95/34533において、ニメスリドの注射可能な調合物が報告されている。この注射可能な組成物によって到達される最大溶解度は2.4mg/mlであると報告されているが、治療用量を投与するために非常に多量を必要とするので、それは筋肉内に投与するためには十分ではない。さらに、ニメスリドの塩を作成して、シクロデキストリンと包接錯体を形成することは、手順を面倒にするだけでなく、調剤のコストを増加させる。
他の文献(Daffonchio, L.ら、Inflammatory Research,45,259−264,1995)は、そこでは動物での試験研究として、静脈内投与のためにニメスリドが食塩水に溶解されているものの、ヒトにおいてはニメスリドの治療用量を送り届けることができない非常に薄い溶液を記載するのみである。
ニメスリドは強力な非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)であり、リウマチ性関節炎による痛みを伴う炎症状態の治療において現在使用され、さらに解熱作用も有している。他のNSAIDsと比較して、ニメスリドはよりよい治療率、低い胃毒性及び概して良好な忍容性を有している。ニメスリドはほとんど水に溶けない疎水性が強い物質である(室温での水に対する溶解度は0.01mg/mlである)。ニメスリドは水及び多数の無毒性の溶媒、特に非経口的に使用することが認可されている溶媒には溶けないので、それを筋肉内又は静脈内経路によって非経口的に投与するのに適した溶液に調合することが非常に困難となっている。
ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン及びナプロキセンのような他のNSAIDsもまた、認可された添加剤及び非経口的な使用において認可された許容濃度を使用してそれらを注射可能な組成物とする際に多くの困難を提供する。ロフェコキシブ又はバルデコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ−2阻害薬を含んでなる非経口的に投与される組成物は、そのような薬剤は沈殿しやすいために、保管の際に非常に不安定であり、従って、非経口的な投与をするための均一な溶液を、保存期間にわたり、得ることが困難となっている。痛みを伴う炎症状態を治療するための薬剤を非経口的に投与することは、薬剤が直接血液循環に入って即座にその治療効果を発揮するため、他の投与経路よりも効果的であるということが知られ、かつ、受け入れられている。
Seedher,Neelamら(Indian Journal of Pharmaceutical Sciences,65(1),58−61,2003)は、ニメスリドの様々な溶媒及び溶媒−助溶剤混合物における溶解度を、非経口投与用調剤の開発に関して記載した。該パブリケーションによって、ニメスリドの可溶性がポリエチレングリコール(PEG)のような半極性溶媒及びTween(登録商標) 80やBrij(登録商標) 30のような非イオン性界面活性剤で増大することが示された。しかし、所望の溶解度を達成するために使用されるPEGの濃度は非常に高く、つまり、特にIV投与の用途に使用されることが推奨されない、90%である。
US特許No.4,056,635及びNo.4,452,817は、温血動物に麻酔をかけるための非経口的な投与に適したプロポホールを含む組成物を、プロポホールとCremophor(登録商標) RH40、Cremophor(登録商標) EL及びTween(登録商標) 80のような界面活性剤との水性溶媒中の、エタノール又は他の薬学的に許容できる成分も含むことができる混合物として、開示する。
US特許No.4,794,117は、抗炎症作用量のインドメタシンを可溶化量の、分子量300から700をもつ、少なくとも1種類のポリエチレングリコールに溶解すること、及び、できた溶液を可溶化量の、4.5から8の範囲のpHに緩衝された水性溶媒に溶解することを必須としてなる、特に外用用途の、インドメタシンを水に可溶化する方法について権利要求する。
US特許No.4,798,846は、1%から2%のプロポホールを単独又はピーナツオイル又はオレイン酸エチルのようなオイルに溶解した状態で含む無菌のプロポホール組成物を開示する。これらの調合物は界面活性剤で安定化される。
US特許No.5,858,999は、約0.9から約90mg/mlのラザロイド又は薬学的に許容できるその塩、約0.002から約2.0Mのクエン酸、並びに、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド及びN−メチル−2−ピロリドンからなる群から選ばれる約80%までの助溶剤、並びに、pHが約2.4から約3.5の水を含んでなる非経口投与のための無菌の水性医薬組成物を開示する。これらの組成物は非常に高い濃度の助溶剤を使用する。
本発明の出願人によるUS特許No.5,688,829は、ジメチルアセトアミド、安息香酸ベンジル及びオレイン酸エチルを含んでなる非経口的吸収を促進するための基剤中にニメスリドを必須として含む筋肉内投与のための治療用途の注射可能な鎮痛薬組成物を開示する。該組成物はニメスリドを可溶化するために本質的に油性の脂溶性溶媒を使用するが、そのため、静脈内に注射して投与することが許されない。
同じ出願人によるもう一つのUS特許No.6,451,302は、ニメスリド、ベンジルアルコール、並びに、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びN−メチルピロリドンからなる群から選ばれる物質、並びに、ポリエチレングリコール(PEG 200から600)、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール及びヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール660からなる群から選ばれるグリコールを含む、注射可能な水と混合できる組成物を記載する。該特許はニメスリドを可溶化するためにアルキルアミド/アルキルスルホキシド又はピロリドンの使用を避けられない。
米国特許No.6,589,973は、シクロオキシゲナーゼ−2活性が原因で引き起こされる疼痛及び炎症状態の治療のための非経口投与形態の選択的COX−2阻害薬の、透明で安定した新規の医薬品製剤に関する。詳細には、COX−2阻害薬の医薬調製物は、イソソルビド型の選択溶媒に溶解した状態の、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びそれらのアナログのような選択的COX−2阻害薬を含む。
EP特許No.1228757は、グリセロールホルマール 80%、エタノール 15%及び水 5%、並びに/又は、グリセロールホルマール 75%、エタノール 10%、プロピレングリコール 10%及び水 5%からなる、ニメスリドを非経口的に投与するために適した安定な医薬品溶液に関する。しかし、溶媒及びそれらが使用される濃度は、非経口的な投与の目的には認可されていない。
PCT国際公開公報No. WO 2000072884には、ニメスリドと2,5−ジ−O−メチル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−グルシトールとの、水を含む又は含まない、所望により1又は2以上のIV/IM投与若しくは経口若しくは局部用に調合するために使用可能な希釈剤を含むことができる、新規の医薬組成物が記載されている。
US公開No.20030078266は、特に、少なくとも1種類の選択的COX−2阻害薬及びプロドラッグ及びその塩から選ばれる水溶性治療薬を約30重量%から約90重量%である治療効果のある全量で、非経口的に受容可能な緩衝剤を約5重量%〜約60重量%の量で、並びに、他の非経口的に受容可能な添加剤成分をその全量として組成物のうち0から約10重量%で、それぞれ粉末の形で含んでなる医薬であって、該組成物は非経口的に受容可能な溶媒に再度解かして注射可能な溶液とすることができることを特徴とする医薬組成物に関する。
非経口的な使用を意図した組成物を調製するために使用される溶媒は無毒性でなくてはならず、また、好ましくは低濃度で存在しなければならない。ほとんどの現存する特許及び参考文献には非経口投与用の組成物が記載されているが、それらは非経口での使用に対してほとんど許可されない非常に高濃度の溶媒を含み、保存期間中の安定性を欠いてもいる。
従って、COX−2阻害薬又はNSAIDsを含むが、後者が実質的に可溶性である、有効で無毒性の非経口投与用の組成物、並びに、前述した問題がなく、かつ、製品の保管期間中にわたって安定でありうる組成物を開発することに対する要求は、未だに満たされていないままである。
本発明の発明者は詳細な研究をし、種々の無毒性溶液を使用していくつかの試験を行い、それらを好適な緩衝剤とアルカリ化剤とともに様々の濃度で組み合わせると、COX−2阻害薬及び/又はNSAIDsがそこでは可溶性であり、かつ、製品の保存期間中安定でもあって、先行技術に対して著しい進歩を示す、非経口投与のために適した高度に可溶化された系となることを知得した。
発明の概要
有効成分として少なくとも1種類のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を、そして、グリコール類の混合物を含む溶媒系を、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とする新規の注射可能な医薬組成物を提供することが、本発明の一つの目的である。
有効成分として少なくとも1種類のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を、そして、グリコール類の混合物を含む溶媒系を、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とする新規の注射可能な医薬組成物を提供することが、本発明の一つの目的である。
有効成分として少なくとも1種類のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、又はその互変異生体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を、そして、グリコール類の混合物を含む溶媒系と、少なくとも1種類のアルカリ化剤を、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とする新規の注射可能な医薬組成物を提供することが、本発明の一つの目的である。
有効成分として少なくとも1種類のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を、そして、グリコール類の混合物を含む溶媒系と、少なくとも1種類のアルカリ化剤、少なくとも1種類の緩衝剤とを、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とする新規の注射可能な医薬組成物を提供することが、本発明の一つの目的である。
NSAID、好ましくはニメスリド、を有効成分として、並びに、グリコール類の混合物、少なくとも1種類のアルカリ化剤、及び、少なくとも1種類の混合物を含む溶媒系を、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とする新規の注射可能な医薬組成物を提供することもまた、本発明の一つの目的である。
有効成分として少なくとも1種類のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を、そして、グリコール類を含む溶媒系を、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とし、さらに1又は2以上の他の薬学的に許容できる有効成分を含むことができる、新規の注射可能な医薬組成物を提供することが、本発明のもう一つの目的である。
筋肉内(IM)又は静脈内(IV)の投与に適した高度に安定な注射可能な組成物を提供することが、本発明のもう一つの目的である。
そのような新規の注射可能な組成物を調製する方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
少なくとも1種類のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、又は、その互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を有効成分として、並びに、グリコール類を含む溶媒系を、所望により他の薬学的に許容される添加剤とともに、含んでなることを特徴とする新規の注射可能な医薬組成物を提供することが本発明のさらに別の目的であって、それは下記のステップを含んでなる:
i) 有効成分をグリコール類の混合液に加え、それから混合する、
ii) 所望により、他の薬学的に許容される添加剤を加え、混合して注射可能な組成物を製造する。
i) 有効成分をグリコール類の混合液に加え、それから混合する、
ii) 所望により、他の薬学的に許容される添加剤を加え、混合して注射可能な組成物を製造する。
有効成分として少なくとも1種類のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、又は、その互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を、そして、グリコール類の混合物を含む溶媒系を、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とし、さらに1又は2以上の緩衝剤及び/又はアルカリ化剤を含むことができる、新規の注射可能な組成物を調製する方法を提供することが本発明のさらに別の目的であって、それは下記のステップを含んでなる:
i) 1又は2以上の緩衝剤をグリコール類の混合物に加え、混合して均一な混合物とする、
ii) 有効成分を混合物に加え、それから混合する、
iii) アルカリ化剤を加え、それから混合する、
iv) 混合しながら緩衝剤を加えて、均一な混合液を得る、
v) 所望により、アルカリ化剤を加えることによって混合液のpHをアルカリ性pHに調節して、注射可能な組成物を製造する。
i) 1又は2以上の緩衝剤をグリコール類の混合物に加え、混合して均一な混合物とする、
ii) 有効成分を混合物に加え、それから混合する、
iii) アルカリ化剤を加え、それから混合する、
iv) 混合しながら緩衝剤を加えて、均一な混合液を得る、
v) 所望により、アルカリ化剤を加えることによって混合液のpHをアルカリ性pHに調節して、注射可能な組成物を製造する。
有効量の組成物を、それが必要とされるときに、患者に投与することを含んでなるような組成物の使用方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
本発明に係る組成物は、術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛並びにン坐骨神経痛及び脊椎炎に関係する疼痛のような急性の疼痛状態、又は、慢性の疼痛状態、及び/又は、他の関係する疾患の1又は2以上を治療するために特に有用である。
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも1種類のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、その互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を有効成分として含む、新規の注射可能な医薬組成物を記載する。好ましくは、有効成分はNSAIDであり、より好ましくはニメスリドである。本発明に係る組成物は、グリコール類の混合物を、所望により他の薬学的に許容できる添加物とともに、含む溶媒系を追加で含んでなる。
本発明は、少なくとも1種類のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、その互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を有効成分として含む、新規の注射可能な医薬組成物を記載する。好ましくは、有効成分はNSAIDであり、より好ましくはニメスリドである。本発明に係る組成物は、グリコール類の混合物を、所望により他の薬学的に許容できる添加物とともに、含む溶媒系を追加で含んでなる。
ある一態様では、本発明に係る新規の注射可能な医薬組成物は、少なくとも1種類のアルカリ化剤及び/又は少なくとも1種類の緩衝剤を追加で含んでなる。
ある一態様では、新規の注射可能な医薬組成物は、少なくとも1種類のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を有効成分として組成物の約0.1%から約80%w/vで、並びに、グリコール類の混合物を約1%から約80%v/vで、含む溶媒系を;所望により、他の薬学的に許容可能な添加物とともに、含んでなる別の態様では、本発明に係る組成物は、少なくとも1種類のアルカリ化剤を、組成物の約0.2%から約60%v/vで、及び/又は、少なくとも1種類の緩衝剤を、約2%から約80%v/vで、追加で含んでなる。
ある一態様では、本発明は、有効成分としてニメスリド、グリコール類の混合物を含む溶媒系、少なくとも1種類のアルカリ化剤、少なくとも1種類の緩衝剤を、所望によ他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなる新規の注射可能な医薬組成物を提供する。
本発明の一態様によれば、COX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬を含む注射可能な組成物は、異なる無毒性溶媒の混合物を様々な濃度で適切な緩衝液及びアルカリ化剤とともに使用して調製することができる。これらの組成物は透明、無臭、高度に安定、無毒性及び均一であり、それゆえ、非経口投与に適している。本発明の一態様では、注射可能な組成物は、特に静脈内(IV)投与又は筋肉内(IM)投与に適している。
本発明において、難溶性のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬を可溶化するために使われた可溶化技術は、共溶媒和及び/又はpH調整技術に基づく。詳細には、本発明に係る組成物は高度に安定であり、好ましくは約7.5から11.5のpH範囲にあり、より好ましくは約9.0から11.0の範囲にある。
本発明において有用な有効成分は、好ましくは、ニメスリド、ナブメトン、タポキサリン、ジクロフェナク、フロスリド、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン等、それらの互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、若しくはそれらの塩を含んでなる群から選ばれるが、これらに限定されない、NSAIDs、又は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、イタコキシブ、デラコキシブ等、又はそれらの互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ若しくはそれらの塩を含んでなる群から選ばれるが、これらに限定されない、COX−2阻害薬である。ある態様では、本発明に係る有効成分は、リコフェロンのようなCOX/LOX(シクロオキシゲナーゼ/リポオキシゲナーゼ)阻害薬のカテゴリに属する。本発明の一態様では、有効成分が微粒子化された形態で存在している。
本発明の一態様では、少なくとも1種類のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、若しくはそれらの塩を有効成分として、及び、グリコール類の混合物を含んでなる溶媒系を、所望により他の薬学的に許容される添加剤とともに含んでなる新規の注射可能な医薬組成物は、1又は2以上の他の薬学的に許容される有効成分を追加で含んでなる。本発明において有用な他の薬学的に許容できる有効成分は、COX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬と組み合わせることができる、アセトアミノフェン、セラチオペプチダーゼ、抗細菌薬、CNS作用薬、CVS作用薬等のような既知の任意の有効薬剤である。
本発明の一態様では、溶媒系を作るために使用されるグリコール類の混合物は、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600及びPEG 700、又はそれらの混合物からなる群から選ばれるが、これらに限らない、ポリエチレングリコール(PEG);並びにプロピレングリコールである。好ましい一態様では、溶媒系はPEG 400及びプロピレングリコールの混合物を含んでなる。
本発明の一態様では、使用されるアルカリ化剤は無機塩基又は有機塩基又は両者の組合せである。本発明の一態様では、アルカリ化剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム等、若しくはそれらの混合物のような無機塩基類;及び/又は、メグルミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン等、若しくはそれらの混合物のような有機塩基類を含む群から選ばれるが、これらに限定されない。好ましい一態様では、アルカリ化剤は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基である。アルカリ化剤は好ましくは、該試剤を水に溶かして調製された、水性(水)溶液として使用される。該試剤の量と該試剤が溶かされる水の量は、適切な試剤の濃度を得るように使われる。
本発明で使用される緩衝剤は、好ましくはグリシン緩衝液、リシン緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等又はそれらの混合物であって、好ましくは約7.2から約12.5のpH範囲をもつものを含む群から選ばれるアルカリ性緩衝液であるが、これらに限定されない。好ましい態様では、グリシン緩衝液が本発明に係る組成物における緩衝剤として使用される。さらに好ましい態様では、約8.3から約11.3のpHをもつグリシン緩衝液が緩衝剤として使用される。緩衝剤は好ましくは、適切な化合物を水に溶かして調製される、水性(水)溶液として使用される。適切な化合物の量及び該適切な化合物が溶かされる水の量は、緩衝剤の適切な濃度及びpHを得るように用いられる。
本発明に係る組成物で使用される薬学的に許容できる添加剤は、その技術分野における通常の知識を有する者によって一般に知られる添加剤、例えば、ビヒクル、増量剤、安定化剤、保存剤、界面活性剤、親水性ポリマー、グリセリンのような助溶剤、様々なグレードのポリエチレンオキシド類、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのようなβ−シクロデキストリン類、Transcutol(登録商標)及びGlycofurol(登録商標)、浸透圧調整剤、局部麻酔薬、pH調整剤、酸化防止剤、保湿剤、キレート剤、増粘剤、湿潤剤、乳化剤、酸、糖アルコール、還元糖、非還元糖等又はそれらの混合物の群から選ばれるが、これらに限定されない。ある態様では、薬学的に許容できる添加剤が、組成物の約0.1%から約70%w/v又はv/vの量で使用される。
本発明においてふさわしい有用なビヒクルは、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、ポリオキシエチレングリコール硬化ひまし油(Cremophor(登録商標) EL)、分子量約200〜6000のポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール類、ブチレングリコール類、及び、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール−660(Solutrol(登録商標) HS15)のようなグリコール誘導体等、又は、それらの混合物を含む群から選ぶことができるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様では、組成物は、好ましくはベンジルアルコールのような抗微生物保存剤を、好ましくは組成物の約0.001w/w%から約5.0w/w%の濃度で、追加で含む。
本発明のさらに別の態様では、組成物は、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等及びそれらの混合物を含む群から選ばれる普通に知られる酸化防止剤を追加で含んでなるが、これらに限定されない。
本発明に係る組成物は高度に安定である。ある態様においては、本発明に係る新規組成物は、投与前に溶液又は懸濁液又は注射液を調整するために公知の適切な希釈液で希釈されてもよい。本発明に係る新規組成物は高度に安定で、脱ミネラル(DM)水、5w/v%ブドウ糖水溶液、0.9w/v%食塩水又はそれらの混合物のような、それとは異なる希釈液との混和性を有する。これらの液体は、組成物を製造する際に使うことができるか、又は、投与前に組成物を希釈するために使うことができる。例えば、組成物は、DM水で希釈するとき、1:150希釈までで5時間の間、1:5希釈までで48時間の間;5.0%ブドウ糖水溶液で希釈するとき、1:150希釈までで2時間の間、1:3希釈までで4時間の間;0.9%NaCl水溶液で希釈するとき、1:150希釈までで24時間の間、1:100希釈で48時間の間、それぞれ室温で、安定である。
本発明に係る組成物は、好ましくはアンプルに充填される。ニメスリド注射液(1本のアンプルの内容)とそれとは異なる注射液についての混和性に関する検討が、注射液で希釈後の注射の(静脈内投与の間の)物理的安定性を検討するために行われた。ほとんどの注射液は酸性域にそのpHを有している(例えば、生理食塩液、約6.2;乳酸リンゲル液、約6.5及び5%ブドウ糖注射液、約5.5)。COX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬を含んでなる既知の注射液と注射液とを混合すると、飽和して、その結果、結晶が析出することとなる。そのような溶液は非経口的投与を意図しているので、そのように希釈されると、そのようなことは溶液として望ましくない。それゆえ、特に有効成分がニメスリドの場合には、最終溶液のpHをアルカリ性側に維持して、注射液中のニメスリドを安定化することが求められる。従って、混和性に関する検討が、既に炭酸ナトリウムで緩衝されて最終的な溶液がアルカリ性にされ、そして、再結晶化を妨げるようにした注射液中のニメスリドについて行われた。検討の結果、注射可能組成物は高度に安定で様々な注射液との混和性を有することが示された。
さらに別の態様では、エタノール及び/又はジメチルアセトアミド(DMA)を、有効成分の溶解性をさらに高めるために、本発明に係る組成物に添加することができる。
安定性に関する検討が、ここで、実施例−1に記載される組成物について行われた。長期(調節された室温、つまり、25℃で)、中期(30℃、湿度70%)及び負荷(60℃)の安定性に関する検討が製品について行われ、サンプルが、冷蔵状態(2〜8℃)に保存されたコントロールのサンプルを含めて、分析された。製品は、上記の条件のいずれでも、6ヶ月以上もの間安定であることがわかり、粉体、結晶化及び色の変化のような物理的変化、並びに、効能変化又は分解産物の出現のような化学変化に関わる安定性に関係する問題は現れなかった。さらに、製品の安定性を評価するため、‘凍結−解凍サイクル’に関する検討も行われ、製品は4回の凍結−解凍サイクル(つまり、製品の凍結と、それに続く40℃、湿度75%での保温を、それぞれ1日間)の後でさえも物理的及び化学的に安定であることがわかった。
本発明において、ニメスリド注射液は、好ましくは、特に静脈内投与の場合には、注入液で希釈される水性の注射液として調合される。ニメスリドはpH依存的な溶解性を有する。つまり、ニメスリドはアルカリ性pHでは溶解性であり、酸性pHではほとんど溶解しない。従って、本発明では、好んで、所望のpH調節系とともに、溶媒(特にグリコール類)の混合物を含んでなる溶媒系が、安定な調合剤(formulation)を調製するために採用された。
薬学的検討
ニメスリド静注液の急性毒性に関する検討が、体重20〜25gのメスのスイスマウスで行われた(グループごとにn=6)。検討に使用されたサンプルは、ニメスリド静注液(ラベル表示:3ml注に100mgのニメスリドを含む)及びプラセボの注射液であった。1回用量について体重1kgあたり41.6、50、54.17、58.3及び83.3mgのニメスリドにそれぞれ相当する0.1mlの注射液を、14日間にわたって、静脈内注射によって投与した。1回用量50.0mg/kg、54.17mg/kg及び83.3 mg/kgに相当する0.1mlの注射液を注射されたマウスは、自発運動の減少、知覚麻痺及び震せんといった中毒症状を呈した。41.6mg/kgの用量レベル及び5ml/kgのプラセボを注射されたマウスは、全く中毒症状を示さなかった。16.6%、50%及び100%の死亡率が、それぞれ、54.17mg/kg、58.3mg/kg及び83.3mg/kgの用量レベルで観察された。ニメスリド注射液(静注用)のLD50は、57.54mg/kgであることがわかった。
ニメスリド静注液の急性毒性に関する検討が、体重20〜25gのメスのスイスマウスで行われた(グループごとにn=6)。検討に使用されたサンプルは、ニメスリド静注液(ラベル表示:3ml注に100mgのニメスリドを含む)及びプラセボの注射液であった。1回用量について体重1kgあたり41.6、50、54.17、58.3及び83.3mgのニメスリドにそれぞれ相当する0.1mlの注射液を、14日間にわたって、静脈内注射によって投与した。1回用量50.0mg/kg、54.17mg/kg及び83.3 mg/kgに相当する0.1mlの注射液を注射されたマウスは、自発運動の減少、知覚麻痺及び震せんといった中毒症状を呈した。41.6mg/kgの用量レベル及び5ml/kgのプラセボを注射されたマウスは、全く中毒症状を示さなかった。16.6%、50%及び100%の死亡率が、それぞれ、54.17mg/kg、58.3mg/kg及び83.3mg/kgの用量レベルで観察された。ニメスリド注射液(静注用)のLD50は、57.54mg/kgであることがわかった。
ニメスリド筋肉内注射の急性毒性に関する検討が、体重20〜25gのメスのスイスマウスで行われた(グループごとにn=5)。検討に使用されたサンプルは、ニメスリド筋肉内注射液(ラベル表示:3ml中に100mgのニメスリドを含む)及びプラセボの注射液であった。1回用量について、体重1kgあたり41.6、83.3、166.67、208.33及び250mgのニメスリドにそれぞれ相当する、1.25、2.5、5、6.25及び7.5ml/kgのニメスリド筋肉内注射液を、14日間にわたって、筋肉内注射によって投与した。中毒症状は、マウスに41.6mg/kgの用量レベルのニメスリドを注射した場合及び2.5ml/kgのプラセボを注射した場合には、観察されなかった。83.3、166.67、208.33又は250mg/kgの1回用量を注射されたマウスには、中毒症状が現れた。死亡率は、用量レベル166.67mg/kg、208.33mg/kg及び250mg/kgで、それぞれ、40%、80%及び100%が観察された。ニメスリド注射液のLD50は、筋肉内投与時に、173.78mg/kgであることがわかった。
本発明のニメスリド静注液100mg/mlの溶血能力を、商業的に入手可能な静注液/筋肉内注射液のそれと、ラット全血(クエン酸処理)及びラット赤血球濃厚液(クエン酸処理)で比較して検討が行われた。検討に使用された商業的に入手可能な静注液/筋肉内注射液は、ジアゼパム注射液5mg/ml(CALMPOSE、登録商標)、ジクロフェナクナトリウム注射液25mg/ml(VOVERAN、登録商標)、フルセミド注射液10mg/ml(LASIX、登録商標)、ニメスリド注射液10w/v%(MINOVET、登録商標)、及び乳酸ペンタゾシン注射液30mg/ml(FORTWIN、登録商標)であった。研究の結果、ラット赤血球濃厚液で(血液の試験サンプルに対する割合が1:10で)試験された際に、本発明に係るニメスリド静注液では、CALMPOSE(登録商標)、FORTWIN(登録商標)、NIMOVET(登録商標)及びVOVERAN(登録商標)と比較して、正常な細胞がかなり多く残ることが示された。ラット全血(クエン酸処理)で試験(血液の試験サンプルに対する割合が13:1で)された際に、ニメスリド静注液では、CALMPOSE(登録商標)、FORTWIN(登録商標)及びLASIX(登録商標)と比較して、正常な細胞がかなり多く残ることが示された。
本発明に係るニメスリド静注液100mg/3mlを1回静脈内注射した後の、プラセボ組成物に対する静脈周囲の寛容性がウサギで検討された。検討の結果、本発明に係るニメスリド静注液又はプラセボを静脈内注射された動物は右耳の注射部位に局所的な炎症の兆候を全く示さないことが示された。
本発明に係るニメスリド静注液の薬物動態に関する検討がウサギで行われた。アルビノのウサギ(1.9−2.1kg)のどちらかの性のウサギ(n=4羽)が研究のために選ばれた。ニメスリド静注液は、各2mlのアンプルに75mgのニメスリドを含むものが使用された。ヒトでの75mg/60kgの用量に相当する3.75mg/kgウサギ体重の1回用量が、ウサギの耳の縁にある静脈から投与され、血液サンプリングが、0、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12及び24時間のインターバルで行われ、血漿サンプルはLC−MS/MSによってニメスリドを分析された。ウサギにおけるニメスリド注射液の薬物動態プロファイルが下記表に示される:
[表1]
表−1:ウサギにおけるニメスリド注射液の薬理動態プロファイル
S.NO. 時間(時間) ニメスリドの平均血漿濃度
(マイクログラム/ml)
1 0 0.00
2 0.25 17.00
3 0.5 15.90
4 1 13.35
5 1.5 10.73
6 2 8.57
7 2.5 8.18
8 3 7.83
9 4 6.26
10 6 3.10
11 8 1.41
12 10 0.62
13 12 0.24
14 24 0.00
表−1:ウサギにおけるニメスリド注射液の薬理動態プロファイル
S.NO. 時間(時間) ニメスリドの平均血漿濃度
(マイクログラム/ml)
1 0 0.00
2 0.25 17.00
3 0.5 15.90
4 1 13.35
5 1.5 10.73
6 2 8.57
7 2.5 8.18
8 3 7.83
9 4 6.26
10 6 3.10
11 8 1.41
12 10 0.62
13 12 0.24
14 24 0.00
さらに別の態様では、本発明によって、そのような新規の注射可能組成物を調製する方法が提供される。
ある一態様においては、有効成分として少なくとも1種類のCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩及びグリコールを含む溶媒系を含んでなり、さらに所望により他の薬学的に許容可能な添加物を含むことができる、新規の注射可能医薬組成物を調製する製法であって、次のステップを含む:
i) 有効成分をグリコール混合液に加え、続いて、混合する。
ii) 所望により、他の薬学的に許容可能な添加物を加えて混合し、注射可能な組成物を製造する。
i) 有効成分をグリコール混合液に加え、続いて、混合する。
ii) 所望により、他の薬学的に許容可能な添加物を加えて混合し、注射可能な組成物を製造する。
別の態様においては、有効成分として少なくとも1種類のCOX−2阻害薬及び/又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩、及び、グリコールの混合物を含む溶媒系を含んでなり、所望により他の薬学的に許容可能な添加物を含むことができ、さらに1又は2以上の緩衝剤及び/又はアルカリ化剤を含むことを特徴とする、新規の注射可能な医薬組成物を調製する方法であって、次のステップを含む:
i) 1又は2以上の緩衝剤をグリコール混合液に加え、均一に混合するまで混合する。
ii) 有効成分を混合液に加え、それから混合する。
iii) アルカリ化剤を加え、それから混合する。
iv) 均一な混合液となるように混合しながら緩衝剤を加える。
v) 所望により、アルカリ化剤を加えて混合液のpHをアルカリ性pHに調節して、注射可能組成物を製造する。
i) 1又は2以上の緩衝剤をグリコール混合液に加え、均一に混合するまで混合する。
ii) 有効成分を混合液に加え、それから混合する。
iii) アルカリ化剤を加え、それから混合する。
iv) 均一な混合液となるように混合しながら緩衝剤を加える。
v) 所望により、アルカリ化剤を加えて混合液のpHをアルカリ性pHに調節して、注射可能組成物を製造する。
別の態様においては、ここに記載される製法は、少なくとも1種類のCOX−2阻害剤又はNSAID又はCOX/LOX阻害剤、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を、所望により公知のCOX−2阻害薬又はNSAIDと結合する1又は2以上の追加の有効成分とともに含む群から選ばれる有効成分を含む。好ましくは、NSAIDはニメスリド又はその互変体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ又はその塩である。
本発明のさらに別の態様においては、そのような組成物を使用する治療方法が提供される。本発明の鎮痛及び抗炎症注射可能組成物は、哺乳動物、詳細にはヒトや動物において、より詳細にはヒトにおいて、手術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛及び坐骨神経痛及び脊椎炎に関係する疼痛及びその他のような急性の疼痛状態の治療に有効である。
さらに別の態様においては、本発明は、新規の注射可能な医薬組成物の使用方法を提供し、それは患者に、必要な時に効量の組成物を投与することを含む。
さらに別の態様では、本発明は、好ましくは、哺乳動物における、詳細には哺乳動物における、手術後痛、原発性月経困難症及び有痛の変形性関節炎及び/又は炎症、発熱、アレルギー等の他の関連する疾患のような様々な疼痛及び炎症状態を含む急性及び/又は慢性の疼痛に対する治療のための注射可能な医薬組成物の使用方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛、坐骨神経痛及び脊椎炎に関係する疼痛から1又は2以上の疼痛があるような、急性疼痛状態を特に治療するための注射可能な医薬組成物を使用する方法を提供する。
さらに別の態様では、急性疼痛がある状態、つまり、術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛、坐骨神経痛及び脊椎炎に関係する疼痛からの1又は2以上の疼痛があるような状態、及び/又は、慢性疼痛がある状態、及び/又は、手術後の痛み、月経疼痛及び痛みを変形性関節炎のような痛み及び炎症がある状態、及び/又は、炎症、発熱、アレルギー、又はそのような、関係する疾患、を治療するための医薬を調製する
ための本発明の組成物の用途が提供される。
ための本発明の組成物の用途が提供される。
本発明の態様を説明するいくつかの典型的な例が提供される。しかし、本発明を説明する特定の組成物、手順及び方法は例示に過ぎず、本発明を限定するものとみなされてはならないということも理解されなければなない。
実施例
実施例−1:ニメスリド注射液(100mg/3ml)
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. グリシン緩衝液 pH11.3 36.00 ml
4. ニメスリド 3.34 gm
5. 4.0w/v%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液 11.20 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. グリシン緩衝液 pH11.3 36.00 ml
4. ニメスリド 3.34 gm
5. 4.0w/v%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液 11.20 ml
調製手順:
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) メカニカル・スターラーで連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約30.0mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したニメスリド(3.34gm)を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(11.20ml)の4.0%NaOH水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて、容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) 4.0w/v%水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) メカニカル・スターラーで連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約30.0mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したニメスリド(3.34gm)を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(11.20ml)の4.0%NaOH水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて、容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) 4.0w/v%水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
実施例−2:ジクロフェナク注射液(75mg/3ml)
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−300) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. グリシン緩衝液 pH12.0 30.00 ml
4. ジクロフェナク 2.50 gm
5. 4.0w/v%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液 10.00 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−300) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. グリシン緩衝液 pH12.0 30.00 ml
4. ジクロフェナク 2.50 gm
5. 4.0w/v%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液 10.00 ml
調製手順:
i) 所定量(30.00ml)のPEG−300を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約25.0mlのグリシン緩衝液pH12.0を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 秤量したジクロフェナクを#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(10.00ml)の4.0%NaOH水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液をステップ(vi)の溶液に加える。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) 4.0w/v%NaOH水溶液を加えて、最終pHを7.5に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG−300を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約25.0mlのグリシン緩衝液pH12.0を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 秤量したジクロフェナクを#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(10.00ml)の4.0%NaOH水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液をステップ(vi)の溶液に加える。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) 4.0w/v%NaOH水溶液を加えて、最終pHを7.5に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
実施例−3:インドメタシン注射液(25mg/3ml)
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. リシン緩衝液 pH10 42.00 ml
4. インドメタシン 0.84 gm
5. 4.0w/v%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液 11.20 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. リシン緩衝液 pH10 42.00 ml
4. インドメタシン 0.84 gm
5. 4.0w/v%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液 11.20 ml
調製手順:
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 連続撹拌しながら、約36.0mlのリシン緩衝液をステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 秤量したインドメタシンを#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(11.20ml)の4.0%NaOH水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iii)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のリシン緩衝液をステップ(vi)の溶液に加える。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) 4.0w/vNaOH水溶液を加えて、最終pHを11.5に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 連続撹拌しながら、約36.0mlのリシン緩衝液をステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 秤量したインドメタシンを#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(11.20ml)の4.0%NaOH水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iii)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のリシン緩衝液をステップ(vi)の溶液に加える。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) 4.0w/vNaOH水溶液を加えて、最終pHを11.5に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
実施例−4:ロフェコキシブ注射液(25mg/3ml)
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 20.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. ジメチルアセトアミド 10.00 ml
4. グリシン緩衝液 pH11.3 36.00 ml
5. ロフェコキシブ 0.84 gm
6. 4.0w/v%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液 12.00 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 20.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. ジメチルアセトアミド 10.00 ml
4. グリシン緩衝液 pH11.3 36.00 ml
5. ロフェコキシブ 0.84 gm
6. 4.0w/v%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液 12.00 ml
調製手順
i) 所定量(20.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) メカニカル・スターラーで連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。10.00mlのジメチルアセトアミドを加え、混合する。
iii) 約30.0mlのグリシン緩衝液pH11.3をステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 秤量したロフェコキシブを#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(12.00ml)の4.0%NaOH水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて、容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) 4.0%NaOH水溶液を加えて、最終pHを11.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(20.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) メカニカル・スターラーで連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。10.00mlのジメチルアセトアミドを加え、混合する。
iii) 約30.0mlのグリシン緩衝液pH11.3をステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 秤量したロフェコキシブを#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(12.00ml)の4.0%NaOH水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて、容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) 4.0%NaOH水溶液を加えて、最終pHを11.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
実施例−5:リコフェロン注射液(100mg/3ml)
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. グリシン緩衝液 pH11.3 36.00 ml
4. リコフェロン 3.34 gm
5. 3.0w/v%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液 14.40 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. グリシン緩衝液 pH11.3 36.00 ml
4. リコフェロン 3.34 gm
5. 3.0w/v%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液 14.40 ml
調製手順
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約30.0mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 秤量したリコフェロンを#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(14.40ml)の3.0%NaOH水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 溶液を連続撹拌によって約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて、容量を100mlにする。
viii) 溶液を連続撹拌によって約10分間混合する。
ix) 3.0w/v%NaOH水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 溶液を連続撹拌によって約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約30.0mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 秤量したリコフェロンを#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(14.40ml)の3.0%NaOH水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 溶液を連続撹拌によって約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて、容量を100mlにする。
viii) 溶液を連続撹拌によって約10分間混合する。
ix) 3.0w/v%NaOH水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 溶液を連続撹拌によって約10分間混合する。
実施例−6:ニメスリド注射液(100mg/3ml)
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. グリシン緩衝液 pH11.3 36.00 ml
4. ニメスリド微粉末 3.34 gm
5. 5.0w/v%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液 11.00 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. グリシン緩衝液 pH11.3 36.00 ml
4. ニメスリド微粉末 3.34 gm
5. 5.0w/v%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液 11.00 ml
調製手順
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約30.0mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したニメスリド微粉末を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(11.00ml)のNaOH 5.0%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて、容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) NaOH 5.0%w/v水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約30.0mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したニメスリド微粉末を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(11.00ml)のNaOH 5.0%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて、容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) NaOH 5.0%w/v水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
実施例−7:ニメスリド注射液(100mg/3ml)
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. グリシン緩衝液 pH11.3 36.00 ml
4. ニメスリド 3.34 g
5. 5.6w/v%水酸化カリウム(KOH)水溶液 11.00 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 20.00 ml
3. グリシン緩衝液 pH11.3 36.00 ml
4. ニメスリド 3.34 g
5. 5.6w/v%水酸化カリウム(KOH)水溶液 11.00 ml
調製手順
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約30.0mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したニメスリド(3.34gm)を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(11.00ml)のKOH 5.6%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加え、容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) KOH 5.6%w/v水溶液を加えて、最終pHを11.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約30.0mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したニメスリド(3.34gm)を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(11.00ml)のKOH 5.6%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加え、容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) KOH 5.6%w/v水溶液を加えて、最終pHを11.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
実施例−8:ニメスリド注射液(100mg/3ml)
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 10.00 ml
3. グリシン緩衝液 pH 11.3 46.00 ml
4. ニメスリド 3.34 gm
5. 4.0w/v%水酸化カリウム(KOH)水溶液 13.80 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
2. プロピレングリコール 10.00 ml
3. グリシン緩衝液 pH 11.3 46.00 ml
4. ニメスリド 3.34 gm
5. 4.0w/v%水酸化カリウム(KOH)水溶液 13.80 ml
調製手順
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) 連続撹拌によって、プロピレングリコールをステップ(i)の容器に加える。
iii) 約40mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したニメスリド(3.34gm)を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(13.80ml)のKOH 4.0%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) KOH 4.0%w/v水溶液を加えて、最終pHを11.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) 連続撹拌によって、プロピレングリコールをステップ(i)の容器に加える。
iii) 約40mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したニメスリド(3.34gm)を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(13.80ml)のKOH 4.0%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) KOH 4.0%w/v水溶液を加えて、最終pHを11.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
実施例−9:ニメスリド注射液(100mg/3ml)
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−600) 20.00 ml
2. プロピレングリコール 10.00 ml
3. リン酸緩衝液 pH7.2 56.00 ml
4. ニメスリド 3.34 gm
5. 5.6w/v%水酸化カリウム(KOH)水溶液 11.20 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−600) 20.00 ml
2. プロピレングリコール 10.00 ml
3. リン酸緩衝液 pH7.2 56.00 ml
4. ニメスリド 3.34 gm
5. 5.6w/v%水酸化カリウム(KOH)水溶液 11.20 ml
調製手順
i) 所定量(20.00ml)のPEG−600を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(10.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約50mlのリン酸緩衝液pH7.2を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 秤量したニメスリド(3.34gm)を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(11.20ml)のKOH 4.0%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のリン酸緩衝液pH7.2を加えて、容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) KOH 5.6%溶液を加えて、最終pHを11.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(20.00ml)のPEG−600を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(10.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約50mlのリン酸緩衝液pH7.2を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 秤量したニメスリド(3.34gm)を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(11.20ml)のKOH 4.0%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のリン酸緩衝液pH7.2を加えて、容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) KOH 5.6%溶液を加えて、最終pHを11.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
実施例−10:ニメスリド注射液(100mg/3ml)
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−300) 30.00 ml
2. グリシン緩衝液 pH11.3 56.00 ml
3. ニメスリド微粉末 3.34 gm
4. 6.5w/v%水酸化カリウム(KOH)水溶液 9.50 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. ポリエチレングリコール(PEG−300) 30.00 ml
2. グリシン緩衝液 pH11.3 56.00 ml
3. ニメスリド微粉末 3.34 gm
4. 6.5w/v%水酸化カリウム(KOH)水溶液 9.50 ml
調製手順
i) 所定量(30.00ml)のPEG−300を容器にとる。
ii) 約40.0mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(i)の容器に加える。
iii) 連続的に撹拌しながら、秤量したニメスリド微粉末を#60メッシュを通してステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 所定量(9.50ml)のKOH 6.5%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iii)の溶液に加える。
v) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vi) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて、容量を100mlとする。
vii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
viii) KOH 6.5w/v%水溶液を加えて、最終pHを9.5に調節する。
ix) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG−300を容器にとる。
ii) 約40.0mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(i)の容器に加える。
iii) 連続的に撹拌しながら、秤量したニメスリド微粉末を#60メッシュを通してステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 所定量(9.50ml)のKOH 6.5%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iii)の溶液に加える。
v) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vi) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて、容量を100mlとする。
vii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
viii) KOH 6.5w/v%水溶液を加えて、最終pHを9.5に調節する。
ix) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
実施例−11:ニメスリド注射液(75mg/2ml):
S.No. 成分 量/100ml
1. ニメスリド微粉末 3.77 gm
2. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
3. プロピレングリコール 20.00 ml
4. グリシン緩衝液 pH11.3 35.00 ml
5. 4.0%NaOH水溶液 13.00 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. ニメスリド微粉末 3.77 gm
2. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
3. プロピレングリコール 20.00 ml
4. グリシン緩衝液 pH11.3 35.00 ml
5. 4.0%NaOH水溶液 13.00 ml
調製手順
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約30.00mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したニメスリド(3.75g)を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(13.00ml)のNaOH4・0%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて容量100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) NaOH 4.0w/v%水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約30.00mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したニメスリド(3.75g)を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(13.00ml)のNaOH4・0%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて容量100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) NaOH 4.0w/v%水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
実施例−12:リコフェロン注射液(100mg/3ml):
S.No. 成分 量/100ml
1. リコフェロン 3.34 g
2. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
3. プロピレングリコール 20.00 ml
4. グリシン緩衝液 pH11.3 30.00 ml
5. 4.0%NaOH水溶液 15.00 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. リコフェロン 3.34 g
2. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
3. プロピレングリコール 20.00 ml
4. グリシン緩衝液 pH11.3 30.00 ml
5. 4.0%NaOH水溶液 15.00 ml
調製手順
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) メカニカル・スターラーで撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約28.00mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したリコフェロン(3.34g)を#60メッシュを通して、ステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(15.00ml)のNaOH 4.0%水溶液をステップ(iv)の溶液に、均一な溶液となるように連続撹拌しながら加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) NaOH 4.0%
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) メカニカル・スターラーで撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約28.00mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したリコフェロン(3.34g)を#60メッシュを通して、ステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(15.00ml)のNaOH 4.0%水溶液をステップ(iv)の溶液に、均一な溶液となるように連続撹拌しながら加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) NaOH 4.0%
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
実施例−13:パレコキシブ注射液(50mg/2ml):
S.No. 成分 量/100ml
1. パレコキシブ 2.50 g
2. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
3. プロピレングリコール 20.00 ml
4. グリシン緩衝液 pH11.3 34.00 ml
5. 4.0%NaOH水溶液 14.00 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. パレコキシブ 2.50 g
2. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
3. プロピレングリコール 20.00 ml
4. グリシン緩衝液 pH11.3 34.00 ml
5. 4.0%NaOH水溶液 14.00 ml
調製手順
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) メカニカル・スターラーで連続的に撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約30mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合されるように連続的に撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したパレコキシブ(2.50g)を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(14.00ml)のNaOH 4.0%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) NaOH 4.0w/v%水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) メカニカル・スターラーで連続的に撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約30mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合されるように連続的に撹拌しながら、ステップ(ii)の溶液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したパレコキシブ(2.50g)を#60メッシュを通してステップ(iii)の溶液に加える。
v) 所定量(14.00ml)のNaOH 4.0%水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ(iv)の溶液に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
ix) NaOH 4.0w/v%水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
実施例−14:ジクロフェナクナトリウム注射液(75mg/2ml):
S.No. 成分 量/100ml
1. ジクロフェナクナトリウム 3.77 g
2. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
3. プロピレングリコール 20.00 ml
4. グリシン緩衝液 pH11.3 35.00 ml
5. 4.0%NaOH水溶液 13.00 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. ジクロフェナクナトリウム 3.77 g
2. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
3. プロピレングリコール 20.00 ml
4. グリシン緩衝液 pH11.3 35.00 ml
5. 4.0%NaOH水溶液 13.00 ml
調製手順
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) メカニカル・スラーラーで連続的に撹拌しながら、ステップ(i)の容器にプロピレングリコール(20.00ml)を加える。
iii) 約30.00mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合されるように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の混合液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したジクロフェナクナトリウム(3.77g)を#60メッシュを通してステップ(iii)の混合液に加える。
v) 均一に溶けるように連続撹拌しながら、所定量(13.00ml)のNaOH 4.0%水溶液をステップ(iv)の混合液に加える。
vi) 連続撹拌しながら、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌して、溶液を約10分間混合する。
ix) 4.0w/v% NaOH水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 連続撹拌して、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG−400を容器にとる。
ii) メカニカル・スラーラーで連続的に撹拌しながら、ステップ(i)の容器にプロピレングリコール(20.00ml)を加える。
iii) 約30.00mlのグリシン緩衝液pH11.3を、均一に混合されるように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の混合液に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したジクロフェナクナトリウム(3.77g)を#60メッシュを通してステップ(iii)の混合液に加える。
v) 均一に溶けるように連続撹拌しながら、所定量(13.00ml)のNaOH 4.0%水溶液をステップ(iv)の混合液に加える。
vi) 連続撹拌しながら、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液pH11.3を加えて容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌して、溶液を約10分間混合する。
ix) 4.0w/v% NaOH水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 連続撹拌して、溶液を約10分間混合する。
実施例−15:イブプロフェン注射液(200mg/2ml):
S.No. 成分 量/100ml
1. イブプロフェン 10 g
2. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
3. プロピレングリコール 20.00 ml
4. グリシン緩衝液 pH11.3 25.00 ml
5. 4.0%NaOH水溶液 18.00 ml
S.No. 成分 量/100ml
1. イブプロフェン 10 g
2. ポリエチレングリコール(PEG−400) 30.00 ml
3. プロピレングリコール 20.00 ml
4. グリシン緩衝液 pH11.3 25.00 ml
5. 4.0%NaOH水溶液 18.00 ml
調製手順
i) 所定量(30.00ml)のPEG400を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約22.00mlのグリシン緩衝液 pH 11.3 を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の容器に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したイブプロフェン(10.00g)を#60メッシュを通してステップ(iii)の容器に加える。
v) 所定量(18.00ml)のNaOH 4.0%水溶液を、均一な溶液となるように連続的に撹拌しながら、ステップ(iv)の容器に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液 pH 11.3 を加えて容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間撹拌する。
ix) 4.0w/v% NaOH水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
i) 所定量(30.00ml)のPEG400を容器にとる。
ii) 連続撹拌しながら、プロピレングリコール(20.00ml)をステップ(i)の容器に加える。
iii) 約22.00mlのグリシン緩衝液 pH 11.3 を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ(ii)の容器に加える。
iv) 連続撹拌しながら、秤量したイブプロフェン(10.00g)を#60メッシュを通してステップ(iii)の容器に加える。
v) 所定量(18.00ml)のNaOH 4.0%水溶液を、均一な溶液となるように連続的に撹拌しながら、ステップ(iv)の容器に加える。
vi) 連続撹拌によって、溶液を約30分間混合する。
vii) 残量のグリシン緩衝液 pH 11.3 を加えて容量を100mlとする。
viii) 連続撹拌によって、溶液を約10分間撹拌する。
ix) 4.0w/v% NaOH水溶液を加えて、最終pHを10.0に調節する。
x) 連続撹拌によって、溶液を約10分間混合する。
Claims (34)
- 少なくとも1つのCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬又はその互変異性体、又はそのアナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又は、それらの塩を有効成分として0.1w/v%から80w/v%の分量で、及び、グリコール類の混合物を含む溶媒系を1v/v%から80v/v%の分量で含み、さらに所望により他の薬学的に許容できる医薬品添加剤をともに含むことができる、新規の注射可能な医薬品組成物。
- 前記組成物が少なくとも1つのアルカリ化剤を0.2v/v%から60v/v%の分量でさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が少なくとも1つの緩衝材を2v/v%から80v/v%の分量でさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- COX−2阻害薬がセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、イタコキシブ、デラコキシブ、又はそれらの互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩からなる群から選ばれる、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- NSAIDがニメスリド、ナブメトン、タポキサリン、ジクロフェナク、フロスリド、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、又はそれらの互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩からなる群から選ばれる、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- NSAIDがニメスリド又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩である、請求項5に記載の組成物。
- COX/LOX阻害薬がリコフェロンである、請求項1に記載の組成物。
- 有効成分が微粒子化形態である、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 溶媒系がポリエチレングリコールとプロピレングリコールの混合物を含む、請求項1に記載の組成物。
- ポリエチレングリコール(PEG)がPEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600及びPEG 700、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項9に記載の組成物。
- 溶媒系がPEG 400とプロピレングリコールとの混合物を含む、請求項10に記載の組成物。
- アルカリ化剤が無機塩基及び/又は有機塩基からなる群から選ばれる、請求項2に記載の組成物。
- 無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム及び酸化マグネシウム、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項12に記載の組成物。
- 有機塩基がメグルミン、トリエタノールアミン及びジエタノールアミン、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項12に記載の組成物。
- 緩衝剤がアルカリ性緩衝剤である、請求項3に記載の組成物。
- アルカリ性緩衝剤が、約7.2から約12.5のpHをもつ、グリシン緩衝液、リシン緩衝液、リン酸緩衝液及び酢酸緩衝液、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項15に記載の組成物。
- 緩衝剤が約8.3から約11.3のpHをもつグリシン緩衝液である、請求項16に記載の組成物。
- 医薬品添加剤がビヒクル、増量剤、安定剤、保存剤、界面活性剤、親水性ポリマー、溶解促進剤、浸透圧調整剤、局部麻酔剤、pH調整剤、酸化防止剤、保湿剤、キレート剤、増粘剤、湿潤剤、乳化剤、酸、糖アルコール、還元糖及び非還元糖を単独で又は組み合わせて含んでなる群から選ばれ、組成物の0.1〜70w/v%又はv/v%の分量で使用される、請求項1に記載の組成物。
- 溶解促進剤がグリセリン、様々なグレードのポリエチレンオキシド、ベータシクロデキストリン、トランスクトール(transcutol)及びグリコフロール(glycofurol)、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項18に記載の組成物。
- ビヒクルがジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、ポリオキシエチレングリコール硬化ひまし油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール及びグリコール誘導体、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項18に記載の組成物。
- 抗微生物保存剤をさらに含んでなる、請求項1〜20のいずれかに記載の組成物。
- 抗酸化剤をさらに含んでなる、請求項1〜21のいずれかに記載の組成物。
- 抗酸化剤がパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル及びα−トコフェロール、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項22に記載の組成物。
- エタノール及び/又はジメチルアセトアミドが、有効成分の溶解性をさらに増大するために加えられる、請求項1〜23のいずれかに記載の組成物。
- 注射可能な組成物が静脈内投与経路又は筋肉内投与経路による非経口投与に適している、請求項1〜24のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも1つのCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を、有効成分として、及び、グリコール類の混合物を含む溶媒系を、含んでなり、所望により他の薬学的に許容できる医薬品添加剤をともに含むことができる、新規の注射可能な医薬品組成物を調製する方法であって、次のステップを含んでなることを特徴とする方法:
i) 有効成分をグリコール類の混合物に加え、続いて混合する、
ii) 所望により、他の薬学的に許容できる医薬品添加剤を加え、混合して注射可能な組成物を製造する。 - 少なくとも1つのCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を、有効成分として、及び、グリコール類の混合物を含む溶媒系を、含んでなり、1又は2以上の緩衝剤及び/又はアルカリ化剤をさらに含んでなる、新規の医薬品組成物を調製する方法であって、次のステップを含んでなることを特徴とする方法:
i) 1又は2以上の緩衝剤をグリコール類の混合物に加え、混合して均一な混合物を得る、
ii) 有効成分を混合物に加え、続いて混合する、
iii) アルカリ化剤を加え、続いて混合する、
iv) 混合しながら緩衝剤を加えて均一な混合物を得る、
v) 所望により、アルカリ化剤を加えることにより混合物のpHをアルカリ性のpHに調整して、注射可能な組成物を製造する。 - 有効成分が少なくとも1つのCOX−2阻害薬又はNSAID又はCOX/LOX阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩からなる群から選ばれる、請求項26又は27に記載の方法。
- NSAIDがニメスリド又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩である、請求項28に記載の方法。
- 請求項1に記載の注射可能な組成物を使用する方法であって、該組成物の有効量を、それが必要なときに、患者に投与することを含む方法。
- 請求項30に記載の注射可能な組成物を、急性の疼痛状態を治療するために、使用する方法であって、そのような状態が術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛及び坐骨神経痛や脊椎炎に関係する疼痛、手術後の疼痛、原発性月経困難症、痛みを伴う変形性関節炎、及び/又は炎症、発熱若しくはアレルギーのような他の関係する疾患のうち1又は2以上の疼痛がある状態であることを特徴とする方法。
- 急性疼痛状態を治療するための薬剤を調製するための請求項1に記載の組成物の使用であって、そのような状態が術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛及び坐骨神経痛や脊椎炎に関係する疼痛、手術後の疼痛、原発性月経困難症、痛みを伴う変形性関節炎、及び/又は炎症、発熱若しくはアレルギーのような他の関係する疾患のうち1又は2以上の疼痛がある状態であることを特徴とする使用。
- 実質的にここに記載され、実施例によって説明されるとおりの医薬品組成物。
- 実質的にここに記載され、実施例によって説明されるとおりの、医薬品組成物を調製する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN1357DE2005 | 2005-05-27 | ||
PCT/IN2006/000177 WO2006126214A2 (en) | 2005-05-27 | 2006-05-25 | Injectable compositions and process for preparation of such compositions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008542260A true JP2008542260A (ja) | 2008-11-27 |
Family
ID=36917368
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008513009A Withdrawn JP2008542260A (ja) | 2005-05-27 | 2006-05-25 | 新規の注射可能組成物及びその調製方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1895983A2 (ja) |
JP (1) | JP2008542260A (ja) |
KR (1) | KR20080016689A (ja) |
CN (1) | CN101217939A (ja) |
AU (1) | AU2006250765A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0611170A2 (ja) |
CA (1) | CA2609242A1 (ja) |
CR (1) | CR9616A (ja) |
EA (1) | EA200702646A1 (ja) |
MX (1) | MX2007014862A (ja) |
NO (1) | NO20076468L (ja) |
RS (1) | RS20070461A (ja) |
TN (1) | TNSN07482A1 (ja) |
WO (1) | WO2006126214A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200711068B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013058303A1 (ja) | 2011-10-18 | 2013-04-25 | ラクオリア創薬株式会社 | 医薬組成物 |
WO2014104414A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Askat Inc. | Salts and crystal forms |
JP2016508139A (ja) * | 2012-12-28 | 2016-03-17 | テミス メディケア リミティド | ジクロフェナク組成物 |
JP2017538762A (ja) * | 2014-12-20 | 2017-12-28 | トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド | パラセタモールの注射用製剤 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103181893A (zh) | 2007-09-07 | 2013-07-03 | 联合治疗公司 | 针对革兰氏阴性细菌具有选择性杀菌活性的缓冲液及其使用方法 |
ES2823249T3 (es) | 2009-03-12 | 2021-05-06 | Cumberland Pharmaceuticals Inc | Administración de ibuprofeno por vía intravenosa |
US8871810B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-10-28 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Treating critically ill patients with intravenous ibuprofen |
CN102335114B (zh) * | 2010-07-23 | 2015-07-15 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的布洛芬精氨酸注射剂及其制备方法 |
CN102370615B (zh) * | 2010-08-19 | 2013-09-04 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种布洛芬注射制剂及其制备方法 |
CN102512383A (zh) * | 2011-12-25 | 2012-06-27 | 天津市嵩锐医药科技有限公司 | 供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物 |
US9072710B2 (en) | 2012-03-16 | 2015-07-07 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Injectable ibuprofen formulation |
CN103372216B (zh) * | 2012-04-26 | 2015-05-06 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 一种含有塞来昔布的固体药物组合物 |
US20140275261A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Diclofenac parenteral compositions |
CN103263385B (zh) * | 2013-05-17 | 2016-04-27 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种塞来昔布长效纳米注射剂及其制备方法 |
WO2016170401A1 (en) * | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Umedica Laboratories Pvt. Ltd | Novel injectable composition of diclofenac sodium |
CN107303266B (zh) * | 2016-04-18 | 2020-09-08 | 重庆润泽医药有限公司 | 左旋奥拉西坦注射液及其制备方法 |
CN107303264A (zh) * | 2016-04-18 | 2017-10-31 | 重庆润泽医药有限公司 | 无泡沫左旋奥拉西坦注射液及其制备方法 |
FR3077984B1 (fr) * | 2018-02-16 | 2020-02-21 | Vetoquinol Sa | Composition multiusage de torasemide |
CN109498852B (zh) * | 2018-12-29 | 2022-06-24 | 广州噢斯荣医药技术有限公司 | 治疗骨科疾病的生物降解材料及其应用 |
CN111103381A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-05-05 | 南京希麦迪医药科技有限公司 | 一种液质联用测定人血浆中尼美舒利浓度的方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5389681A (en) * | 1992-10-22 | 1995-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Parenteral solutions for diclofenac salts |
IT1283252B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-04-16 | Pulitzer Italiana | Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale |
IN187306B (ja) * | 1998-01-12 | 2002-03-23 | Panacea Biotec Ltd | |
US7695736B2 (en) * | 2001-04-03 | 2010-04-13 | Pfizer Inc. | Reconstitutable parenteral composition |
AU2003249510A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | A parenteral dosage form of selective cox-2 inhibitors |
-
2006
- 2006-05-25 MX MX2007014862A patent/MX2007014862A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-25 BR BRPI0611170-0A patent/BRPI0611170A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-25 JP JP2008513009A patent/JP2008542260A/ja not_active Withdrawn
- 2006-05-25 CN CNA2006800250937A patent/CN101217939A/zh active Pending
- 2006-05-25 KR KR1020077030585A patent/KR20080016689A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-05-25 AU AU2006250765A patent/AU2006250765A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-25 EA EA200702646A patent/EA200702646A1/ru unknown
- 2006-05-25 EP EP06756263A patent/EP1895983A2/en not_active Withdrawn
- 2006-05-25 RS RSP-2007/0461A patent/RS20070461A/sr unknown
- 2006-05-25 CA CA002609242A patent/CA2609242A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-25 WO PCT/IN2006/000177 patent/WO2006126214A2/en active Application Filing
- 2006-05-25 ZA ZA200711068A patent/ZA200711068B/xx unknown
-
2007
- 2007-12-14 NO NO20076468A patent/NO20076468L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-12-19 CR CR9616A patent/CR9616A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-21 TN TNP2007000482A patent/TNSN07482A1/fr unknown
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013058303A1 (ja) | 2011-10-18 | 2013-04-25 | ラクオリア創薬株式会社 | 医薬組成物 |
US9447065B2 (en) | 2011-10-18 | 2016-09-20 | Raqualia Pharma Inc. | Pharmaceutical composition |
WO2014104414A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Askat Inc. | Salts and crystal forms |
JP2016508139A (ja) * | 2012-12-28 | 2016-03-17 | テミス メディケア リミティド | ジクロフェナク組成物 |
KR20160046757A (ko) | 2012-12-28 | 2016-04-29 | 에스크엣 인크. | 염형태 및 결정형 |
US9447066B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-09-20 | Askat Inc. | Salts and crystal forms |
JP2017538762A (ja) * | 2014-12-20 | 2017-12-28 | トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド | パラセタモールの注射用製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20076468L (no) | 2008-02-27 |
MX2007014862A (es) | 2008-02-21 |
WO2006126214A3 (en) | 2007-06-07 |
RS20070461A (en) | 2008-11-28 |
EA200702646A1 (ru) | 2008-06-30 |
AU2006250765A1 (en) | 2006-11-30 |
WO2006126214A2 (en) | 2006-11-30 |
CN101217939A (zh) | 2008-07-09 |
TNSN07482A1 (fr) | 2009-03-17 |
KR20080016689A (ko) | 2008-02-21 |
CA2609242A1 (en) | 2006-11-30 |
ZA200711068B (en) | 2009-03-25 |
BRPI0611170A2 (pt) | 2010-08-17 |
CR9616A (es) | 2008-10-30 |
EP1895983A2 (en) | 2008-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008542260A (ja) | 新規の注射可能組成物及びその調製方法 | |
EP2938325B1 (en) | Diclofenac composition | |
JP2005002123A (ja) | 4,5−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物 | |
KR20100121505A (ko) | 플배스트랜 제제 | |
US9375483B2 (en) | Stable liquid pharmaceutical composition containing piroxicam or its pharmaceutically acceptable salt and hyaluronic acid or its pharmaceutically acceptable salt and the manufacturing method thereof | |
CN107810000B (zh) | 来氟米林的可注射药物组合物 | |
CA2596031C (en) | Injectable preparations of diclofenic and its pharmaceutically acceptable salts | |
EP1347765B1 (en) | Dermatological aqueous formulations containing clindamycin and a water soluble zinc salt | |
ITMI981795A1 (it) | Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo | |
CZ297788B6 (cs) | Farmaceutický prostredek pro parenterální podání | |
JP3242622B2 (ja) | 非ステロイド系抗炎症薬の非経口で水混和性の非濃色注射可能組成物 | |
US20220218687A1 (en) | Stable Solutions of Immunomodulatory Imide Compounds for Parenteral Use | |
KR20200059221A (ko) | 시포니모드를 포함하는 비경구 제형 | |
JP2010514778A (ja) | 非経口投与のためのレボシメンダン製剤 | |
WO2021124044A1 (en) | Pharmaceutical composition of cyclooxygenase – 2 inhibitors | |
JPH11511479A (ja) | 1,2,4−ベンゾトリアジンオキシド製剤 | |
JPS63287721A (ja) | 消炎鎮痛ゲル剤 | |
KR100599334B1 (ko) | 플로르페니콜을 유효성분으로 하는 주사제 조성물 | |
CA2241502C (en) | A parenteral water-miscible non-intensely coloured injectable composition of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
JP2022036050A (ja) | ロキソプロフェン配合皮膚外用剤 | |
KR20230114203A (ko) | 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080905 |
|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20090804 |