JP2017538762A - パラセタモールの注射用製剤 - Google Patents

パラセタモールの注射用製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2017538762A
JP2017538762A JP2017533277A JP2017533277A JP2017538762A JP 2017538762 A JP2017538762 A JP 2017538762A JP 2017533277 A JP2017533277 A JP 2017533277A JP 2017533277 A JP2017533277 A JP 2017533277A JP 2017538762 A JP2017538762 A JP 2017538762A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulation
paracetamol
injectable
injection
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2017533277A
Other languages
English (en)
Inventor
ケタン アール パテル
ケタン アール パテル
ミラン アール パテル
ミラン アール パテル
アシール ケイ パテル
アシール ケイ パテル
プラカシュチャンドラ ジェイ シャー
プラカシュチャンドラ ジェイ シャー
Original Assignee
トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド
トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55022620&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2017538762(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド, トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド filed Critical トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド
Publication of JP2017538762A publication Critical patent/JP2017538762A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、パラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の低容積静脈内注射薬およびその調製方法に関する。製剤は、本発明の溶媒系中の高濃度のパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩を提供し、これは、筋肉内＆静脈内注入経路により投与することができるだけでなく、水性流体で、せいぜい２０ｍｌの最終容積まで希釈した後、緩徐ＩＶボーラス投与にも好適である。これらの注射用製剤は安定なままであり、緩徐静脈内経路による投与にも好適であり、副作用（例えば、静脈炎、疼痛など）が最小に抑えられる。

Description

本発明は、パラセタモールの低容積静脈内注射薬およびその調製方法に関する。
パラセタモール、パラ−アミノフェノール誘導体は、鎮痛、解熱および弱い抗炎症活性を提供する。これは、広く使用される処方箋なしで購入できる鎮痛薬および解熱剤である。これは、頭痛および他の軽度の痛みおよび疼痛ならびに発熱の緩和のために一般的に使用される。これはまた、手術後疼痛などの激痛の管理のため、および進行癌患者において緩和ケアを提供するために、オピオイド鎮痛薬と組み合わせて使用される。
パラセタモールまたはアセトアミノフェンは異なる投与経路により投与することができる様々な剤形、例えば錠剤、カプセル、液体シロップ、懸濁液、坐薬などで使用可能である。経口および非経口経路が最も好ましい投与経路である（ジャルデーＯ．、ボッカードＥ．、非経口対経口経路はパラセタモール効力を増加させる。臨床薬物試験、１９９７年１２月、１４（６）：４７４−４８１（Ｊａｒｄｅ Ｏ．， Ｂｏｃｃａｒｄ Ｅ．， Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｖｅｒｓｕｓ Ｏｒａｌ Ｒｏｕｔｅ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， Ｄｅｃ １９９７， １４（６）： ４７４−４８１））。経口投与後の薬物の迅速分解および不十分な吸収の問題のために、非経口投与経路が好ましい。さらに、非経口投与経路は、より迅速な作用の発現および症状のより速い緩和のために薬物の迅速吸収が必須である場合、患者の臨床状態の有効な管理のために有効な唯一の経路である。
緊急の場合、または患者が意識不明であり、または経口薬物療法を受けることができない場合、非経口経路が好ましい経路である。非経口送達後の薬物吸収は迅速であり、達成される血液レベルは、経口剤形により達成されるものよりも有利である（オールトンＭ．Ｅ．：薬剤学、剤形設計の科学．チャーチルリビングストン、第２版、５（Ａｕｌｔｏｎ Ｍ． Ｅ．： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ． Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ， Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ５））。
パラセタモールの非経口製剤の他の利点は、外科手術前または外科手術中に投与することができ、よって、術後期間の初期相で有効な鎮痛の開始が可能になることである（パセロＣ．、急性疼痛管理における静脈内アセトアミノフェンの役割。疼痛管理看護学、２０１２年６月、１３（２）：１０７−１２４（Ｐａｓｅｒｏ Ｃ．， Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ． Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｎｕｒｓｉｎｇ， Ｊｕｎ ２０１２， １３（２）： １０７−１２４））。これらの注射薬は初回通過肝臓曝露および門脈循環による代謝を回避し、これにより、肝傷害の発生率が低減する。これらの注射薬は肝毒性をめったに引き起こさず、基礎肝疾患を有する患者において使用するのに安全であることが示されている（ヴィスクシＥ．Ｒ．、ＩＶアセトアミノフェンは疼痛管理を改善し、手術患者におけるオピオイド要求を低減する：臨床データおよび症例に基づくプレゼンテーションのレビュー、２０１２年４月、３８（４）：１−８（Ｖｉｓｃｕｓｉ Ｅ． Ｒ．， ＩＶ Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｏｐｉｏｉｄ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｐａｔｉｅｎｔｓ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄａｔａ ａｎｄ Ｃａｓｅ−ｂａｓｅｄ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ， Ａｐｒｉｌ ２０１２， ３８（４）： １−８））。
パラセタモールの非経口製剤の利点にも関わらず、市販されているパラセタモールの非経口製剤の選択肢は非常に少ない。それらが利用できないことの主な理由は薬物の不十分な水溶解度および水の存在下での不安定性である。
パラセタモールの製剤のほとんどは非常に希薄な水溶液の形態で使用可能であり、もっぱら静脈内注入経路による投与に好適である。これらの大容積製剤は、とりわけ心および腎機能障害患者における容積過負荷に関連する不利点と関係する。それらの長い投与期間、および特定の注入速度を維持する必要性などに加えて、これらの製剤の製造原価は比較的高い（スワーブリック Ｊ．，薬剤技術百科事典，インフォーマヘルスケアＵＳＡ，第３版，１００１−１００３（Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ Ｊ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＳＡ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １００１−１００３））。
ＷＯ２００９／０９８７１６号およびＷＯ２００９／０４７６３４号は、非経口投与のためのパラセタモールを含む安定な水性医薬組成物を開示し、ここで、組成物中のパラセタモールの濃度は１０ｍｇ／ｍｌであり、そのため、前記組成物は、静脈内（ＩＶ）注入による投与にのみ好適である。ＷＯ２００３／０３３０２６号は、すぐに使える安定な注射用製剤を開示し、ここで、パラセタモールの濃度は、ＩＶ注入経路のみによる投与のために最大４０ｍｇ／ｍｌまでである。
ＷＯ２００１／００８６６２号は、無水ＰＥＧ２００中に少なくとも１０％ｗ／ｖのパラセタモールを含むパラセタモールの医薬組成物に関する。これらの組成物の粘度は１６８Ｃｐｓのオーダーであり、よって、希釈での非経口経路による使用に限られていた。
ＩＮ１７４６／ＭＵＭ／２００８号は、グリコフロール＆水の溶媒系中で調製された最大１５％までだけのパラセタモールの注射用製剤に関する。これらの製剤は１ｍｌ中最大１５０ｍｇまでだけの薬物を提供する。
ＷＯ００／０７５８８号は、アルコールおよびポリエチレングリコールを使用したパラセタモールの非水性注射用製剤を開示する。これらの注射薬は非水溶媒中で製剤化され、すぐに使える形態ではない。前記参考文献で開示された非水性製剤は、水性流体による希釈なしでは、筋肉内（ＩＭ）投与に好適ではない。
米国特許６０２８２２２号では、３段４７から５３行で、希薄溶液では２ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌおよび濃縮溶液中では６０ｍｇ／ｍｌから３５０ｍｇ／ｍｌの範囲パラセタモール濃度を有するパラセタモール注射薬の水性製剤が言及される。しかしながら、同じ引用明細書の６段では、前記米国特許は下記を言明している：
「３０％のプロピレン−グリコール、４０％のポリエチレン−グリコール４００および３０％の水により構成される溶媒混合物からなる、この溶液を使用すると（溶液番号２０）、約２００ｍｇ／ｍｌのパラセタモールを２０℃で溶解することが可能である。１６０ｍｇ／ｍｌの濃度を選択すると、再結晶化は起こらないことを確信することができる」
よって、本人が認めているように、前記米国特許における発明者らは、１６０ｍｇ／ｍｌの濃度により、再結晶が起こらない注射薬が得られることを教示する。米国特許６０２８２２２号の発明者らは彼等自体が、例として、最大１６０ｍｇ／ｍｌまでのパラセタモール濃度を含む製剤は安定なままであることを認め、説明している。３５０ｍｇ／ｍｌという高い濃度で、再結晶が起こらない注射薬が得られるかどうかの開示または教示は可能ではない。１６０ｍｇ／ｍｌから３５０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度が、米国特許６０２８２２２号の教示に基づき、有効であるかどうかは明らかではない。
我々が、高濃度のパラセタモール（≧１６０ｍｇ／ｍｌ）を有する、ＵＳ’２２２号の明細書で開示された製剤を調製し、希釈し、せいぜい２０ｍｌ中１ｇｍの用量を得た（すなわち、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌの濃度が提供される）場合、薬物はこれらの溶液から３から５分で結晶化した。よって、これらの製剤は、結晶が希釈の５分以内に現れるので、希釈後の緩徐ＩＶボーラス投与には適切ではない。我々の研究の結果を下記にまとめて示す：
表１：ＵＳ６０２８２２２号の明細書の７段で開示された実施例のサンプルの希釈の結果
Figure 2017538762
上記から、これらの製剤は注射経路による投与に不適切であることが明らかである。我々の研究は、前記米国特許の濃縮製剤は薬物の再結晶化のために不安定であるという、ＵＳ’２２２号の発明者らの承認を明白に確立し、確認する。
ＷＯ２０１２／００１４９４号は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると７から２８ＣＰｓの範囲の粘度を維持する、２から３ｍｌという低い注射薬の容積中で５００ｍｇの薬物を送達する、パラセタモールの高濃度水性製剤を開示する。これらの製剤は、静脈炎などの副作用に苦しみ、そのため、ＩＶボーラス経路には不適切なものとなり、よって、希釈なしでは、筋肉内経路がこれらの製剤にとって使用可能な唯一の投与経路となる。我々は、ＷＯ２０１２／００１４９４号で開示された製剤の詳細な前臨床毒性研究を実施した。
反復投与静脈内毒性研究を４８匹のスイスアルビノマウスおよび２４匹のニュージーランドホワイトウサギにおいて連続１４日間実施した。ＷＯ２０１２／００１４９４号で開示されたパラセタモール注射薬の試験溶液が調製され、静脈内経路（尾静脈）により希釈なしで、５（低）、１５（中）および２５（高）μＬ／スイスアルビノマウスの２０ｇｍ体重の用量レベルにて投与された。これらの製剤は注射部位で重篤な有害作用を引き起こし、低および中用量のパラセタモール処置群からの動物は、高用量パラセタモール処置群と比べて、影響が小さかった。さらに、これらの製剤がニュージーランドホワイトウサギの周辺耳静脈を介して、５００、１５００および３０００μＬ／２ｋｇ体重／日の用量レベルで投与された場合、それらは注射部位で有害作用を引き起こした。マウスおよびウサギにおける我々の研究の所見では、ＷＯ２０１２／００１４９４号で開示されたパラセタモールの製剤は、希釈なしでＩＶボーラス経路により投与した場合、最低用量でさえ、許容されないことが示唆される。それらは重篤な静脈炎を引き起こし、ヒトにおける静脈内ボーラス投与には適していない。
これらの製剤が希釈され、２０ｍｌの製剤中１ｇｍの薬物を達成した場合、薬物の沈殿が始まり、よって、緩徐ＩＶボーラス経路による投与には不適切なものとなる。
先行技術で開示されたパラセタモール注射薬のいくつかは非水性であり、よって、すぐに使える形態ではない。さらに、先行技術製剤の重大な制限は粘度＞４５Ｃｐｓであり、これにより、注射部位で組織損傷および疼痛が引き起こされ得る。
現在まで使用可能なパラセタモールの水性注射用製剤は、非常に低い濃度の薬物を含み、静脈内注入経路によってのみ投与されるか、またはかなり高濃度の薬物を含むが、下記などの重大な制限に苦しむ製剤である：
ａ）希釈なしでは、筋肉内経路によってのみ投与することができる
ｂ）使用可能な大容積の適合性の非経口剤のいずれかで希釈すると、静脈内注入経路のみによる投与に好適となる。
当技術分野で知られている濃縮製剤を約２０ｍｌの容積まで希釈することはできない。その容積だと、緩徐静脈内ボーラス経路によるそれらの投与が可能になり、その場合、薬物の全用量（例えば、２０ｍｌ中１ｇｍ）は５分以内に、好ましくは２分で患者に投与される。この制限は、先行技術製剤の希釈の数分以内に薬物の結晶が出現することに起因する。
安定でＩＭ＆ＩＶ注入経路による投与に好適であるだけでなく、緩徐静脈内ボーラス注射経路による投与にも好適であるが、最小の影響を示すか、全く影響を示さない、パラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の水性注射薬を提供するという、満たされていない要求が存在する。安定な高濃度溶液を提供することに加えて、これらのすぐに使える製剤は、室温で＜３５Ｃｐｓ、好ましくは＜２５Ｃｐｓの粘度を有さなければならない。
せいぜい２０ｍｌの容積中１ｇｍの治療量の投与が可能で、室温で＜３５Ｃｐｓ、好ましくは＜２５Ｃｐｓの粘度を有し、よって、筋肉内、静脈内注入経路に加えて、水性流体で希釈すると緩徐静脈内ボーラス経路による投与に好適となる安定な製剤を提供するという要求が存在する。
ＷＯ２００９／０９８７１６号明細書 ＷＯ２００９／０４７６３４号明細書 ＷＯ２００３／０３３０２６号明細書 ＷＯ２００１／００８６６２号明細書 ＩＮ１７４６／ＭＵＭ／２００８号明細書 ＷＯ００／０７５８８号明細書 米国特許６０２８２２２号明細書 ＷＯ２０１２／００１４９４号明細書
Ｊａｒｄｅ Ｏ．， Ｂｏｃｃａｒｄ Ｅ．， Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｖｅｒｓｕｓ Ｏｒａｌ Ｒｏｕｔｅ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， Ｄｅｃ １９９７， １４（６）： ４７４−４８１ Ａｕｌｔｏｎ Ｍ． Ｅ．： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ． Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ， Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ５ Ｐａｓｅｒｏ Ｃ．， Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ． Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｎｕｒｓｉｎｇ， Ｊｕｎ ２０１２， １３（２）： １０７−１２４ Ｖｉｓｃｕｓｉ Ｅ． Ｒ．， ＩＶ Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｏｐｉｏｉｄ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｐａｔｉｅｎｔｓ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄａｔａ ａｎｄ Ｃａｓｅ−ｂａｓｅｄ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ， Ａｐｒｉｌ ２０１２， ３８（４）： １−８ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ Ｊ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＳＡ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １００１−１００３
発明の目的
本発明の主目的は、水性流体で希釈されると、せいぜい２０ｍｌ中で１ｇｍの薬物の用量を、希釈後少なくとも５分の期間の間、薬物の結晶化なしで提供することができる、パラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の高濃度注射用製剤を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、せいぜい２０ｍｌの製剤中１ｇｍの薬物を送達させるために水性流体で希釈されると、緩徐静脈内ボーラス経路により投与されるのに好適となる、パラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の高濃度の安定な水性注射薬を提供することである。
本発明の別の目的は、その無希釈形態では筋肉内経路により投与することができ、緩徐ＩＶボーラス投与にも好適で、副作用、例えば静脈炎、疼痛などが最小限に抑えられている、パラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の高濃度の安定な水性注射薬を提供することである。
本発明はパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の安定な高濃度水性注射薬を提供し、これは、水性流体でせいぜい２０ｍｌまで希釈されても、安定なままであり、緩徐静脈内経路による投与に好適である。
本発明の注射用製剤は２５０ｍｇ／ｍｌのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩、グリコフロールおよび／または別の溶媒、低鎖アルコール、安定剤、および水を含む溶媒系を含む。
他の溶媒は、界面活性剤、シクロデキストリン、ジメチルアセトアミド誘導体、トランスクトール、Ｎ−メチルピロリドン、または多価アルコール（複数可）、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールおよびポリエチレングリコールから選択され、使用され得る。
他の溶媒は好ましくはＮ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、トランスクトール、シクロデキストリン、またはそれらの混合物から選択される。
製剤中のグリコフロールの量は、製剤の０から４０％ｗ／ｖ、好ましくは０から３５％ｗ／ｖの範囲である。低鎖アルコールの量は、製剤の０から３０％ｗ／ｖ、好ましくは０から２５％ｗ／ｖの範囲である。製剤中の他の溶媒の量は、製剤の０から５５％ｖ／ｖの範囲である。
安定剤はポリマ化合物のグレード、例えばプラスドン、例としてプラスドンＣ１７、プラスドンＣ３０などまたはそれらの任意の組み合わせから選択される。安定剤は製剤の０％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖ、好ましくは２％ｗ／ｖから４％ｗ／ｖである。
１つの実施形態では、注射薬は１ｍｌ中に２５０ｍｇのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、５００ｍｇの薬物の用量は２ｍｌの容積で送達させることができる。別の実施形態では、１ｇｍの用量は４ｍｌの容積で送達させることができる。これらの実施形態は、筋肉内経路による投与に好適である。
実施形態の１つでは、これらの製剤は低容積の水性流体を使用して希釈されると、２０ｍｌの製剤中１ｇｍのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の治療量を、希釈後少なくとも最大５分までの間再結晶なしで送達させることができ、別の実施形態では、そのような製剤は希釈後少なくとも８から２０分後に再結晶を示さない。
希釈のための水性流体は注射用水または緩徐ＩＶボーラス投与に好適な任意の他の薬用／非薬用水性流体から選択される。これらの製剤はまた、薬物を静脈内注入経路により送達させるために、大容積の水性流体による希釈という選択肢を提供する。
これらの製剤により、パラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の完全可溶化が得られる。１ｇｍの薬物を含む製剤は、最大２０ｍｌまでの水性流体で希釈されると、希釈後少なくとも最大５分まで、より好ましくは希釈後最大少なくとも８分の期間まで、再結晶を示さない。
２５０ｍｇ／ｍｌのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩、本発明の溶媒系を、特定の範囲の安定剤と共に含む注射用製剤は、水性流体で最大２０ｍｌの製剤まで希釈すると、緩徐ＩＶボーラス投与経路に好適であり、静脈炎などの副作用が著しく抑えられた注射用製剤を提供する。
本発明の製剤は、製剤の有効期間を通して安定である。本発明では、水が製剤の最終容積を構成するのに十分な量で使用される。これらの製剤において最終容積を構成する水は、製剤の５０％ｗ／ｖ以下、好ましくは４５％ｗ／ｖ以下である。
本発明の前記製剤は、注射用水または従来の水性ＩＶ流体、例えば生理食塩水、デキストロース溶液または当技術分野で知られている任意の他の非経口担体の助けによりさらに希釈することができ、そのため、１ｇｍのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の用量が２０ｍｌ容積の最終製剤で送達される。
本製剤の別の実施形態では、好適な補助材料成分、例えば抗酸化剤（複数可）、ｐＨ調整剤（複数可）、緩衝剤（複数可）、キレート剤（複数可）、またはそれらの混合物が使用され得る。製剤の抗酸化剤（複数可）はモノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、などから選択することができる。製剤のｐＨ調整剤（複数可）は水酸化ナトリウム、塩酸、などから選択することができる。製剤の緩衝剤（複数可）は二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、などから選択することができる。
前記補助材料成分は、当技術分野で知られている薬学的に許容される割合で使用される。
その無希釈形態にある本製剤の粘度は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、５から３５ＣＰＳの範囲にある。その無希釈形態にある本製剤の好ましい実施形態の粘度は、２５℃で８から３２ＣＰｓの範囲である。本発明の製剤のこの特徴は、無希釈形態で筋肉内投与された場合に、注射部位で疼痛がほとんどもしくは全くなく、かつ組織損傷がないという利点を提供するだけでなく、最大２０ｍｌまで希釈して、緩徐ＩＶボーラス経路により２から５分の期間にわたって投与した場合、疼痛がほとんどもしくは全くないという結果をもたらす。
出願人は前臨床（動物）毒性研究を実施して、本発明の製剤の上記有利な特徴を証明した。前記研究およびその結果を以下にまとめて示す。
ラットおよびマウスにおける無希釈パラセタモール注射薬（１０００ｍｇ／４ｍｌ）の亜急性毒性研究：
研究は、２８日間の反復投与後に、ラットおよびマウスにおいてパラセタモール注射薬１０００ｍｇ／４ｍｌ（２５０ｍｇ／ｍｌ）の毒性を評価することを目的とした。動物を選択し、条件づけし、静脈内無希釈ボーラス注射により、３つの投与レベル（１５、２５、３５ｍｇ／ｋｇ）で試験化合物に曝露、投与し、２８日間観察した。
全ての動物を以下について観察した：異常な臨床徴候および行動変化；罹患率および死亡率；研究期間を通した体重および摂食量の変化。研究の終わりに（すなわち２８日）、動物はまた、毒性の決定のために、血液学的および生化学的推定ならびに異なる器官の病理組織診断について評価した。
結果により、試験化合物による、処置動物間では死亡率は観察されなかったことが示された。食物摂取、体重増加および臨床徴候、行動活性などに対する有意の処置効果はなかった。さらに、対照ビヒクル群と比べて、全ての３つの用量レベルのパラセタモールで処置したマウスおよびラットの血液学的および生化学的パラメータの有意の変化は見られなかった。
結果から、驚いたことに、無希釈パラセタモール製剤（１０００ｍｇ／４ｍｌ）を静脈内ボーラス投与経路により注射した場合、ラットおよびマウスにおいて毒性は観察されなかったことが結論付けられた。これは、低用量であっても、ＩＶボーラス経路による耐容性が示されなかった、ＷＯ２０１２／００１４９４号における製剤について実施した研究の結果とは対照的であった。
ウサギにおけるパラセタモール注射薬（１０００ｍｇ／４ｍｌ）の反復投与毒性研究
この研究の目的は、標的器官毒性を同定することに特に重点を置いて、本発明の通りに調製したパラセタモール注射薬（１０００ｍｇ／４ｍｌ）の１４日反復投与からの、ウサギにおける局所および全身毒性を評価することであった。
この研究では、動物を無作為に、４つの処置群に割り当てた。各群は２匹の雌ウサギから構成された。２つの群（０１＆０２）には、最大２０ｍｌまで注射用水で希釈したパラセタモール注射薬（１０００ｍｇ／４ｍｌ）の代わりにビヒクル（プラセボ）を与えた。他の２つの群（０３＆０４）には最大２０ｍｌまで注射用水で希釈したパラセタモール注射薬（１０００ｍｇ／４ｍｌ）を与えた。０１＆０３群は、それらの個々の治療薬で、１日１回用量として、２．５２ｍｌ／２Ｋｇウサギの容積で処置した。０２＆０４群は、それらの個々の治療薬で、１日４回（毎回０．６３ｍｌ／２Ｋｇ）投与される分割投与で処置した。希釈された注射薬を緩徐静脈内注入として、６５ｍｇ／ｋｇ用量レベルで２から５分以内に投与した。
全ての動物を１日１回、毒性の徴候について実験期間を通して観察し、１日２回死亡率および罹患率について観察した。体重を第１、８、および１４日に記録した。餌消費を週ベースで計算した。実験の終わりに（第１４日）、全ての生存動物を屠殺し、肉眼所見データを記録した。
研究の終わりに（すなわち１４日）、動物を、毒性の決定のために、注射部位を含む異なる器官の肉眼所見および病理組織診断について評価した。結果から、注射用水を用いた希釈形態での静脈内注入として、１４日間ウサギにおいて投与した場合、パラセタモール注射薬１０００ｍｇ／４ｍｌによる局所または全身毒性は示されなかった。
出願人により実施された前臨床研究の結果から、本発明の製剤は、ＩＶボーラス投与経路によりその無希釈形態で、ならびに注射用水で、最大２０ｍｌまでの最終容積まで希釈された場合、緩徐ＩＶボーラス投与経路により２から５分にわたって投与することができることが確認された。
本発明の製剤の非限定的な例を、以下に、提供する。
実施例１
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１８ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大８分の期間まで、および２０℃で、希釈後最大５分の期間まで観察されなかった。
実施例２：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１５ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大８分の期間まで、および２０℃で、希釈後最大５分の期間まで観察されなかった。
実施例３：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１９．４６ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大９分の期間まで、および２０℃で、希釈後最大８分の期間まで観察されなかった。
実施例４：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、２０．９４ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大１１分の期間まで、および２０℃で、希釈後最大８分の期間まで観察されなかった。
実施例５：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１６．７３ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例６：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１６．４６ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例７：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、２２．９４ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例８：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１５．１ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例９：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１１．７６ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例１０：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１３．２ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大８分の期間まで観察されなかった。
実施例１１：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、３０．２２ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例１２：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、８．４１ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例１３：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、９．２９ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例１４：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１１．１２ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例１５：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１０．６１ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例１６：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１０．２４ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例１７：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１２．６ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例１８：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、１４．５ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例１９：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、２１．１ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
実施例２０：
Figure 2017538762
上記製剤の粘度（無希釈）は、オストワルド粘度計により２５℃で測定すると、２０．２ＣＰＳであった。
４ｍｌ（１ｇｍに等しい容積）の上記製剤を、注射用水で最大２０ｍｌの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は２５℃で、希釈後最大２０分の期間まで観察されなかった。
本発明は驚いたことに、水性流体でせいぜい２０ｍｌまで希釈されても安定なままである、２５０ｍｇ／ｍｌパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩、グリコフロール、低鎖アルコール、安定剤、水を含む溶媒系を含む注射用製剤を見出した。本製剤の別の実施形態では、他の溶媒成分が使用され得る。これらの製剤はまた、緩徐ＩＶボーラス投与に好適であり、静脈炎などの副作用が最小限に抑えられる。

Claims (14)

  1. グリコフロール、低鎖アルコール、安定剤、別の溶媒および水を含む溶媒系中に、２５０ｍｇ／ｍｌのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩を含む、パラセタモールの注射用製剤。
  2. 前記製剤の粘度は、２５℃で５から３５ＣＰｓ、好ましくは８から３２ＣＰｓの範囲である、請求項１に記載の注射用製剤。
  3. 前記溶媒系は、０−４０％ｗ／ｖのグリコフロール、０−３０％ｗ／ｖの低鎖アルコール、０−５％ｗ／ｖの安定剤、０−５５％の他の溶媒および前記製剤の前記容積を構成するための水を含む、請求項１ないし２に記載の注射用製剤。
  4. 前記他の溶媒は、界面活性剤、シクロデキストリン、ジメチルアセトアミド誘導体、トランスクトール、Ｎ−メチルピロリドン、または多価アルコール（複数可）、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールおよびポリエチレングリコール、またはそれらの混合物から選択される、請求項１ないし３に記載の注射用製剤。
  5. 前記他の溶媒は、最も好ましくは、界面活性剤、シクロデキストリン、ジメチルアセトアミド誘導体、トランスクトール、Ｎ−メチルピロリドンから選択される、請求項１ないし４に記載の注射用製剤。
  6. 前記低鎖アルコールは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、など、またはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１ないし５に記載の注射用製剤。
  7. 前記水の量は前記製剤の≦５０％ｖ／ｖである、請求項１ないし６に記載の注射用製剤。
  8. 前記製剤は補助材料成分、例えば抗酸化剤（複数可）、ｐＨ調整剤（複数可）、緩衝剤（複数可）、キレート剤（複数可）、またはそれらの任意の混合物をさらに含む、請求項１ないし７に記載の水性非経口製剤。
  9. 前記製剤の前記抗酸化剤（複数可）は、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、などを含む群から選択される、請求項１ないし８に記載の注射用製剤。
  10. 前記製剤の前記ｐＨ調整剤（複数可）は、水酸化ナトリウム、塩酸、などを含む群から選択される、請求項１ないし９に記載の注射用製剤。
  11. 前記製剤の前記緩衝剤（複数可）は、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、などを含む群から選択される、請求項１ないし１０に記載の注射用製剤。
  12. 前記製剤は、１ｇｍのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の用量が２０ｍｌ容積の最終製剤で送達されるように、注射用水あるいは従来の水性ＩＶ流体、例えば生理食塩水、デキストロース溶液、または任意の他の非経口担体の助けにより希釈された場合、結晶は少なくとも５から８分の期間の間は現れない、請求項１ないし１１に記載の注射用製剤。
  13. 前記製剤は筋肉内、静脈内ボーラス、静脈内注入ならびに緩徐静脈内ボーラス注射による投与することができる、請求項１ないし１２に記載の注射用製剤。
  14. 前記緩徐静脈内ボーラス注射薬は、前記製剤の希釈後２から１０分安定である、請求項１ないし１３に記載の注射用製剤。
JP2017533277A 2014-12-20 2015-11-17 パラセタモールの注射用製剤 Pending JP2017538762A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4102MU2014 2014-12-20
IN4102/MUM/2014 2014-12-20
PCT/IB2015/058876 WO2016097899A1 (en) 2014-12-20 2015-11-17 Injectable formulations of paracetamol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2017538762A true JP2017538762A (ja) 2017-12-28

Family

ID=55022620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017533277A Pending JP2017538762A (ja) 2014-12-20 2015-11-17 パラセタモールの注射用製剤

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20180000940A1 (ja)
EP (1) EP3233055A1 (ja)
JP (1) JP2017538762A (ja)
KR (1) KR20170099911A (ja)
CN (1) CN107205924A (ja)
AR (1) AR103188A1 (ja)
AU (1) AU2015365533A1 (ja)
BR (1) BR112017012975B1 (ja)
CA (1) CA2969303A1 (ja)
CL (1) CL2017001629A1 (ja)
CO (1) CO2017006268A2 (ja)
CU (1) CU20170088A7 (ja)
DO (1) DOP2017000134A (ja)
EA (1) EA201791409A1 (ja)
EC (1) ECSP17038668A (ja)
IL (1) IL252729A0 (ja)
JO (1) JO3689B1 (ja)
MA (1) MA40599A1 (ja)
MD (1) MD20170071A2 (ja)
MX (1) MX2017008264A (ja)
PE (1) PE20171305A1 (ja)
PH (1) PH12017501005A1 (ja)
SG (1) SG11201704435PA (ja)
TN (1) TN2017000232A1 (ja)
TW (1) TWI649097B (ja)
UA (1) UA122136C2 (ja)
UY (1) UY36466A (ja)
WO (1) WO2016097899A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11445030B2 (en) 2016-03-24 2022-09-13 Advanced New Technologies Co., Ltd. Service processing method, device, and system

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542260A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 パナジーア バイオテック エルティーディー． 新規の注射可能組成物及びその調製方法
JP2013529675A (ja) * 2010-06-30 2013-07-22 トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド パラセタモールを含む医薬組成物およびその製造法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751875B1 (fr) 1996-08-05 1998-12-24 Scr Newpharm Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
IT1301976B1 (it) * 1998-07-31 2000-07-20 Angelini Ricerche Spa Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo
IT1313579B1 (it) 1999-07-30 2002-09-09 Acraf Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo.
ITMI20012135A1 (it) 2001-10-16 2003-04-16 Bioren S A Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo
DK1973527T3 (da) * 2005-12-15 2010-02-01 Acusphere Inc Fremgangsmåder til fremstilling af partikelbaserede farmaceutiske formulationer til parenteral indgivelse
EP2170313A2 (en) 2007-06-18 2010-04-07 Combino Pharm, S.L. Aqueous formulations of acetaminophen for injection
WO2009098716A2 (en) 2008-01-17 2009-08-13 Aptuit Laurus Private Limited Stable pharmaceutical aqueous compositions
CN102159184B (zh) * 2008-10-09 2013-09-04 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 含有对乙酰氨基酚的液体药物制剂
TWI577377B (zh) * 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
CN102258485A (zh) * 2011-01-11 2011-11-30 北京润德康医药技术有限公司 一种含对乙酰氨基酚的注射用制剂及其应用
CN102600068A (zh) * 2011-01-24 2012-07-25 联康药业克雷恩特塞提斯制药实验室有限责任公司 稳定即用的可注射扑热息痛制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542260A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 パナジーア バイオテック エルティーディー． 新規の注射可能組成物及びその調製方法
JP2013529675A (ja) * 2010-06-30 2013-07-22 トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド パラセタモールを含む医薬組成物およびその製造法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11445030B2 (en) 2016-03-24 2022-09-13 Advanced New Technologies Co., Ltd. Service processing method, device, and system

Also Published As

Publication number Publication date
CA2969303A1 (en) 2016-06-23
CU20170088A7 (es) 2018-03-13
MX2017008264A (es) 2017-10-02
CN107205924A (zh) 2017-09-26
EP3233055A1 (en) 2017-10-25
SG11201704435PA (en) 2017-06-29
WO2016097899A1 (en) 2016-06-23
ECSP17038668A (es) 2017-12-01
KR20170099911A (ko) 2017-09-01
CL2017001629A1 (es) 2018-03-16
PH12017501005A1 (en) 2017-12-11
UY36466A (es) 2016-07-29
JO3689B1 (ar) 2020-08-27
TW201622703A (zh) 2016-07-01
TWI649097B (zh) 2019-02-01
MA40599A1 (fr) 2017-11-30
BR112017012975A2 (pt) 2018-02-27
TN2017000232A1 (en) 2018-10-19
IL252729A0 (en) 2017-08-31
UA122136C2 (uk) 2020-09-25
AR103188A1 (es) 2017-04-19
DOP2017000134A (es) 2017-09-15
PE20171305A1 (es) 2017-09-05
US20180000940A1 (en) 2018-01-04
MD20170071A2 (ro) 2017-09-30
AU2015365533A1 (en) 2017-07-06
BR112017012975B1 (pt) 2023-09-26
EA201791409A1 (ru) 2017-10-31
CO2017006268A2 (es) 2017-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2315123B1 (es) Composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, procedimiento para su obtencion y sus usos.
JP6764913B2 (ja) ロキソプロフェンを含有する医薬組成物＜参＞
JP5823093B2 (ja) 低投与量のジクロフェナク及びβ−シクロデキストリンの配合物
ES2336034T3 (es) Composiciones de diclofenaco inyectables estables.
JP6818019B2 (ja) レファムリンの注射可能医薬組成物
JP2009242365A (ja) 経口医薬組成物
JP5872551B2 (ja) パラセタモールを含む医薬組成物およびその製造法
US20200330436A1 (en) Compositions and Methods for Treatment and Prevention of Pyrexia in Horses
JP2017538762A (ja) パラセタモールの注射用製剤
EP2377514A2 (en) Liquid parenteral formulation comprising a tramadol material and paracetamol
ES2423866B1 (es) Composición farmaceútica de ibuprofeno y tramadol para inyección
ES2432222B1 (es) Composición farmacéutica inyectable de dexketoprofeno y tramadol
US9687549B2 (en) Topical pharmaceutical gel composition of diclofenac sodium
US20050227949A1 (en) Compositions and methods for treatment of viral and bacterial infections
EA040476B1 (ru) Препарат парацетамола для инъекций
OA18374A (en) Injectable formulations of paracetamol.
JP2004339211A (ja) 医薬組成物
JP2004331660A (ja) 医薬組成物
US20160263065A1 (en) Topical pharmaceutical gel composition of diclofenac sodium
JP2004331661A (ja) 医薬組成物
JP2009143966A (ja) 医薬組成物
JP2009143965A (ja) 医薬組成物
US20150238451A1 (en) Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180508

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190226

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190523

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20191029