JP2017538762A - パラセタモールの注射用製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、パラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の低容積静脈内注射薬およびその調製方法に関する。製剤は、本発明の溶媒系中の高濃度のパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩を提供し、これは、筋肉内&静脈内注入経路により投与することができるだけでなく、水性流体で、せいぜい20mlの最終容積まで希釈した後、緩徐IVボーラス投与にも好適である。これらの注射用製剤は安定なままであり、緩徐静脈内経路による投与にも好適であり、副作用(例えば、静脈炎、疼痛など)が最小に抑えられる。

Description

本発明は、パラセタモールの低容積静脈内注射薬およびその調製方法に関する。
パラセタモール、パラ−アミノフェノール誘導体は、鎮痛、解熱および弱い抗炎症活性を提供する。これは、広く使用される処方箋なしで購入できる鎮痛薬および解熱剤である。これは、頭痛および他の軽度の痛みおよび疼痛ならびに発熱の緩和のために一般的に使用される。これはまた、手術後疼痛などの激痛の管理のため、および進行癌患者において緩和ケアを提供するために、オピオイド鎮痛薬と組み合わせて使用される。
パラセタモールまたはアセトアミノフェンは異なる投与経路により投与することができる様々な剤形、例えば錠剤、カプセル、液体シロップ、懸濁液、坐薬などで使用可能である。経口および非経口経路が最も好ましい投与経路である(ジャルデーO.、ボッカードE.、非経口対経口経路はパラセタモール効力を増加させる。臨床薬物試験、1997年12月、14(6):474−481(Jarde O., Boccard E., Parenteral versus Oral Route Increases Paracetamol Efficacy. Clinical Drug Investigation, Dec 1997, 14(6): 474−481))。経口投与後の薬物の迅速分解および不十分な吸収の問題のために、非経口投与経路が好ましい。さらに、非経口投与経路は、より迅速な作用の発現および症状のより速い緩和のために薬物の迅速吸収が必須である場合、患者の臨床状態の有効な管理のために有効な唯一の経路である。
緊急の場合、または患者が意識不明であり、または経口薬物療法を受けることができない場合、非経口経路が好ましい経路である。非経口送達後の薬物吸収は迅速であり、達成される血液レベルは、経口剤形により達成されるものよりも有利である(オールトンM.E.:薬剤学、剤形設計の科学.チャーチルリビングストン、第2版、5(Aulton M. E.: Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design. Churchill Livingstone, Second edition, 5))。
パラセタモールの非経口製剤の他の利点は、外科手術前または外科手術中に投与することができ、よって、術後期間の初期相で有効な鎮痛の開始が可能になることである(パセロC.、急性疼痛管理における静脈内アセトアミノフェンの役割。疼痛管理看護学、2012年6月、13(2):107−124(Pasero C., The Role of Intravenous Acetaminophen in Acute Pain Management. Pain Management Nursing, Jun 2012, 13(2): 107−124))。これらの注射薬は初回通過肝臓曝露および門脈循環による代謝を回避し、これにより、肝傷害の発生率が低減する。これらの注射薬は肝毒性をめったに引き起こさず、基礎肝疾患を有する患者において使用するのに安全であることが示されている(ヴィスクシE.R.、IVアセトアミノフェンは疼痛管理を改善し、手術患者におけるオピオイド要求を低減する:臨床データおよび症例に基づくプレゼンテーションのレビュー、2012年4月、38(4):1−8(Viscusi E. R., IV Acetaminophen Improves Pain Management and Reduces Opioid Requirements in Surgical Patients: A Review of the Clinical Data and Case−based Presentations, April 2012, 38(4): 1−8))。
パラセタモールの非経口製剤の利点にも関わらず、市販されているパラセタモールの非経口製剤の選択肢は非常に少ない。それらが利用できないことの主な理由は薬物の不十分な水溶解度および水の存在下での不安定性である。
パラセタモールの製剤のほとんどは非常に希薄な水溶液の形態で使用可能であり、もっぱら静脈内注入経路による投与に好適である。これらの大容積製剤は、とりわけ心および腎機能障害患者における容積過負荷に関連する不利点と関係する。それらの長い投与期間、および特定の注入速度を維持する必要性などに加えて、これらの製剤の製造原価は比較的高い(スワーブリック J.,薬剤技術百科事典,インフォーマヘルスケアUSA,第3版,1001−1003(Swarbrick J., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare USA, Third Edition, 1001−1003))。
WO2009/098716号およびWO2009/047634号は、非経口投与のためのパラセタモールを含む安定な水性医薬組成物を開示し、ここで、組成物中のパラセタモールの濃度は10mg/mlであり、そのため、前記組成物は、静脈内(IV)注入による投与にのみ好適である。WO2003/033026号は、すぐに使える安定な注射用製剤を開示し、ここで、パラセタモールの濃度は、IV注入経路のみによる投与のために最大40mg/mlまでである。
WO2001/008662号は、無水PEG200中に少なくとも10%w/vのパラセタモールを含むパラセタモールの医薬組成物に関する。これらの組成物の粘度は168Cpsのオーダーであり、よって、希釈での非経口経路による使用に限られていた。
IN1746/MUM/2008号は、グリコフロール&水の溶媒系中で調製された最大15%までだけのパラセタモールの注射用製剤に関する。これらの製剤は1ml中最大150mgまでだけの薬物を提供する。
WO00/07588号は、アルコールおよびポリエチレングリコールを使用したパラセタモールの非水性注射用製剤を開示する。これらの注射薬は非水溶媒中で製剤化され、すぐに使える形態ではない。前記参考文献で開示された非水性製剤は、水性流体による希釈なしでは、筋肉内(IM)投与に好適ではない。
米国特許6028222号では、3段47から53行で、希薄溶液では2mg/mlから50mg/mlおよび濃縮溶液中では60mg/mlから350mg/mlの範囲パラセタモール濃度を有するパラセタモール注射薬の水性製剤が言及される。しかしながら、同じ引用明細書の6段では、前記米国特許は下記を言明している:
「30%のプロピレン−グリコール、40%のポリエチレン−グリコール400および30%の水により構成される溶媒混合物からなる、この溶液を使用すると(溶液番号20)、約200mg/mlのパラセタモールを20℃で溶解することが可能である。160mg/mlの濃度を選択すると、再結晶化は起こらないことを確信することができる」
よって、本人が認めているように、前記米国特許における発明者らは、160mg/mlの濃度により、再結晶が起こらない注射薬が得られることを教示する。米国特許6028222号の発明者らは彼等自体が、例として、最大160mg/mlまでのパラセタモール濃度を含む製剤は安定なままであることを認め、説明している。350mg/mlという高い濃度で、再結晶が起こらない注射薬が得られるかどうかの開示または教示は可能ではない。160mg/mlから350mg/mlの範囲の濃度が、米国特許6028222号の教示に基づき、有効であるかどうかは明らかではない。
我々が、高濃度のパラセタモール(≧160mg/ml)を有する、US’222号の明細書で開示された製剤を調製し、希釈し、せいぜい20ml中1gmの用量を得た(すなわち、少なくとも50mg/mlの濃度が提供される)場合、薬物はこれらの溶液から3から5分で結晶化した。よって、これらの製剤は、結晶が希釈の5分以内に現れるので、希釈後の緩徐IVボーラス投与には適切ではない。我々の研究の結果を下記にまとめて示す:
表1:US6028222号の明細書の7段で開示された実施例のサンプルの希釈の結果
Figure 2017538762
上記から、これらの製剤は注射経路による投与に不適切であることが明らかである。我々の研究は、前記米国特許の濃縮製剤は薬物の再結晶化のために不安定であるという、US’222号の発明者らの承認を明白に確立し、確認する。
WO2012/001494号は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると7から28CPsの範囲の粘度を維持する、2から3mlという低い注射薬の容積中で500mgの薬物を送達する、パラセタモールの高濃度水性製剤を開示する。これらの製剤は、静脈炎などの副作用に苦しみ、そのため、IVボーラス経路には不適切なものとなり、よって、希釈なしでは、筋肉内経路がこれらの製剤にとって使用可能な唯一の投与経路となる。我々は、WO2012/001494号で開示された製剤の詳細な前臨床毒性研究を実施した。
反復投与静脈内毒性研究を48匹のスイスアルビノマウスおよび24匹のニュージーランドホワイトウサギにおいて連続14日間実施した。WO2012/001494号で開示されたパラセタモール注射薬の試験溶液が調製され、静脈内経路(尾静脈)により希釈なしで、5(低)、15(中)および25(高)μL/スイスアルビノマウスの20gm体重の用量レベルにて投与された。これらの製剤は注射部位で重篤な有害作用を引き起こし、低および中用量のパラセタモール処置群からの動物は、高用量パラセタモール処置群と比べて、影響が小さかった。さらに、これらの製剤がニュージーランドホワイトウサギの周辺耳静脈を介して、500、1500および3000μL/2kg体重/日の用量レベルで投与された場合、それらは注射部位で有害作用を引き起こした。マウスおよびウサギにおける我々の研究の所見では、WO2012/001494号で開示されたパラセタモールの製剤は、希釈なしでIVボーラス経路により投与した場合、最低用量でさえ、許容されないことが示唆される。それらは重篤な静脈炎を引き起こし、ヒトにおける静脈内ボーラス投与には適していない。
これらの製剤が希釈され、20mlの製剤中1gmの薬物を達成した場合、薬物の沈殿が始まり、よって、緩徐IVボーラス経路による投与には不適切なものとなる。
先行技術で開示されたパラセタモール注射薬のいくつかは非水性であり、よって、すぐに使える形態ではない。さらに、先行技術製剤の重大な制限は粘度>45Cpsであり、これにより、注射部位で組織損傷および疼痛が引き起こされ得る。
現在まで使用可能なパラセタモールの水性注射用製剤は、非常に低い濃度の薬物を含み、静脈内注入経路によってのみ投与されるか、またはかなり高濃度の薬物を含むが、下記などの重大な制限に苦しむ製剤である:
a)希釈なしでは、筋肉内経路によってのみ投与することができる
b)使用可能な大容積の適合性の非経口剤のいずれかで希釈すると、静脈内注入経路のみによる投与に好適となる。
当技術分野で知られている濃縮製剤を約20mlの容積まで希釈することはできない。その容積だと、緩徐静脈内ボーラス経路によるそれらの投与が可能になり、その場合、薬物の全用量(例えば、20ml中1gm)は5分以内に、好ましくは2分で患者に投与される。この制限は、先行技術製剤の希釈の数分以内に薬物の結晶が出現することに起因する。
安定でIM&IV注入経路による投与に好適であるだけでなく、緩徐静脈内ボーラス注射経路による投与にも好適であるが、最小の影響を示すか、全く影響を示さない、パラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の水性注射薬を提供するという、満たされていない要求が存在する。安定な高濃度溶液を提供することに加えて、これらのすぐに使える製剤は、室温で<35Cps、好ましくは<25Cpsの粘度を有さなければならない。
せいぜい20mlの容積中1gmの治療量の投与が可能で、室温で<35Cps、好ましくは<25Cpsの粘度を有し、よって、筋肉内、静脈内注入経路に加えて、水性流体で希釈すると緩徐静脈内ボーラス経路による投与に好適となる安定な製剤を提供するという要求が存在する。
WO2009/098716号明細書 WO2009/047634号明細書 WO2003/033026号明細書 WO2001/008662号明細書 IN1746/MUM/2008号明細書 WO00/07588号明細書 米国特許6028222号明細書 WO2012/001494号明細書
Jarde O., Boccard E., Parenteral versus Oral Route Increases Paracetamol Efficacy. Clinical Drug Investigation, Dec 1997, 14(6): 474−481 Aulton M. E.: Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design. Churchill Livingstone, Second edition, 5 Pasero C., The Role of Intravenous Acetaminophen in Acute Pain Management. Pain Management Nursing, Jun 2012, 13(2): 107−124 Viscusi E. R., IV Acetaminophen Improves Pain Management and Reduces Opioid Requirements in Surgical Patients: A Review of the Clinical Data and Case−based Presentations, April 2012, 38(4): 1−8 Swarbrick J., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare USA, Third Edition, 1001−1003
発明の目的
本発明の主目的は、水性流体で希釈されると、せいぜい20ml中で1gmの薬物の用量を、希釈後少なくとも5分の期間の間、薬物の結晶化なしで提供することができる、パラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の高濃度注射用製剤を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、せいぜい20mlの製剤中1gmの薬物を送達させるために水性流体で希釈されると、緩徐静脈内ボーラス経路により投与されるのに好適となる、パラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の高濃度の安定な水性注射薬を提供することである。
本発明の別の目的は、その無希釈形態では筋肉内経路により投与することができ、緩徐IVボーラス投与にも好適で、副作用、例えば静脈炎、疼痛などが最小限に抑えられている、パラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の高濃度の安定な水性注射薬を提供することである。
本発明はパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の安定な高濃度水性注射薬を提供し、これは、水性流体でせいぜい20mlまで希釈されても、安定なままであり、緩徐静脈内経路による投与に好適である。
本発明の注射用製剤は250mg/mlのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩、グリコフロールおよび/または別の溶媒、低鎖アルコール、安定剤、および水を含む溶媒系を含む。
他の溶媒は、界面活性剤、シクロデキストリン、ジメチルアセトアミド誘導体、トランスクトール、N−メチルピロリドン、または多価アルコール(複数可)、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールおよびポリエチレングリコールから選択され、使用され得る。
他の溶媒は好ましくはN−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、トランスクトール、シクロデキストリン、またはそれらの混合物から選択される。
製剤中のグリコフロールの量は、製剤の0から40%w/v、好ましくは0から35%w/vの範囲である。低鎖アルコールの量は、製剤の0から30%w/v、好ましくは0から25%w/vの範囲である。製剤中の他の溶媒の量は、製剤の0から55%v/vの範囲である。
安定剤はポリマ化合物のグレード、例えばプラスドン、例としてプラスドンC17、プラスドンC30などまたはそれらの任意の組み合わせから選択される。安定剤は製剤の0%w/vから5%w/v、好ましくは2%w/vから4%w/vである。
1つの実施形態では、注射薬は1ml中に250mgのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、500mgの薬物の用量は2mlの容積で送達させることができる。別の実施形態では、1gmの用量は4mlの容積で送達させることができる。これらの実施形態は、筋肉内経路による投与に好適である。
実施形態の1つでは、これらの製剤は低容積の水性流体を使用して希釈されると、20mlの製剤中1gmのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の治療量を、希釈後少なくとも最大5分までの間再結晶なしで送達させることができ、別の実施形態では、そのような製剤は希釈後少なくとも8から20分後に再結晶を示さない。
希釈のための水性流体は注射用水または緩徐IVボーラス投与に好適な任意の他の薬用/非薬用水性流体から選択される。これらの製剤はまた、薬物を静脈内注入経路により送達させるために、大容積の水性流体による希釈という選択肢を提供する。
これらの製剤により、パラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の完全可溶化が得られる。1gmの薬物を含む製剤は、最大20mlまでの水性流体で希釈されると、希釈後少なくとも最大5分まで、より好ましくは希釈後最大少なくとも8分の期間まで、再結晶を示さない。
250mg/mlのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩、本発明の溶媒系を、特定の範囲の安定剤と共に含む注射用製剤は、水性流体で最大20mlの製剤まで希釈すると、緩徐IVボーラス投与経路に好適であり、静脈炎などの副作用が著しく抑えられた注射用製剤を提供する。
本発明の製剤は、製剤の有効期間を通して安定である。本発明では、水が製剤の最終容積を構成するのに十分な量で使用される。これらの製剤において最終容積を構成する水は、製剤の50%w/v以下、好ましくは45%w/v以下である。
本発明の前記製剤は、注射用水または従来の水性IV流体、例えば生理食塩水、デキストロース溶液または当技術分野で知られている任意の他の非経口担体の助けによりさらに希釈することができ、そのため、1gmのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の用量が20ml容積の最終製剤で送達される。
本製剤の別の実施形態では、好適な補助材料成分、例えば抗酸化剤(複数可)、pH調整剤(複数可)、緩衝剤(複数可)、キレート剤(複数可)、またはそれらの混合物が使用され得る。製剤の抗酸化剤(複数可)はモノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、などから選択することができる。製剤のpH調整剤(複数可)は水酸化ナトリウム、塩酸、などから選択することができる。製剤の緩衝剤(複数可)は二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、などから選択することができる。
前記補助材料成分は、当技術分野で知られている薬学的に許容される割合で使用される。
その無希釈形態にある本製剤の粘度は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、5から35CPSの範囲にある。その無希釈形態にある本製剤の好ましい実施形態の粘度は、25℃で8から32CPsの範囲である。本発明の製剤のこの特徴は、無希釈形態で筋肉内投与された場合に、注射部位で疼痛がほとんどもしくは全くなく、かつ組織損傷がないという利点を提供するだけでなく、最大20mlまで希釈して、緩徐IVボーラス経路により2から5分の期間にわたって投与した場合、疼痛がほとんどもしくは全くないという結果をもたらす。
出願人は前臨床(動物)毒性研究を実施して、本発明の製剤の上記有利な特徴を証明した。前記研究およびその結果を以下にまとめて示す。
ラットおよびマウスにおける無希釈パラセタモール注射薬(1000mg/4ml)の亜急性毒性研究:
研究は、28日間の反復投与後に、ラットおよびマウスにおいてパラセタモール注射薬1000mg/4ml(250mg/ml)の毒性を評価することを目的とした。動物を選択し、条件づけし、静脈内無希釈ボーラス注射により、3つの投与レベル(15、25、35mg/kg)で試験化合物に曝露、投与し、28日間観察した。
全ての動物を以下について観察した:異常な臨床徴候および行動変化;罹患率および死亡率;研究期間を通した体重および摂食量の変化。研究の終わりに(すなわち28日)、動物はまた、毒性の決定のために、血液学的および生化学的推定ならびに異なる器官の病理組織診断について評価した。
結果により、試験化合物による、処置動物間では死亡率は観察されなかったことが示された。食物摂取、体重増加および臨床徴候、行動活性などに対する有意の処置効果はなかった。さらに、対照ビヒクル群と比べて、全ての3つの用量レベルのパラセタモールで処置したマウスおよびラットの血液学的および生化学的パラメータの有意の変化は見られなかった。
結果から、驚いたことに、無希釈パラセタモール製剤(1000mg/4ml)を静脈内ボーラス投与経路により注射した場合、ラットおよびマウスにおいて毒性は観察されなかったことが結論付けられた。これは、低用量であっても、IVボーラス経路による耐容性が示されなかった、WO2012/001494号における製剤について実施した研究の結果とは対照的であった。
ウサギにおけるパラセタモール注射薬(1000mg/4ml)の反復投与毒性研究
この研究の目的は、標的器官毒性を同定することに特に重点を置いて、本発明の通りに調製したパラセタモール注射薬(1000mg/4ml)の14日反復投与からの、ウサギにおける局所および全身毒性を評価することであった。
この研究では、動物を無作為に、4つの処置群に割り当てた。各群は2匹の雌ウサギから構成された。2つの群(01&02)には、最大20mlまで注射用水で希釈したパラセタモール注射薬(1000mg/4ml)の代わりにビヒクル(プラセボ)を与えた。他の2つの群(03&04)には最大20mlまで注射用水で希釈したパラセタモール注射薬(1000mg/4ml)を与えた。01&03群は、それらの個々の治療薬で、1日1回用量として、2.52ml/2Kgウサギの容積で処置した。02&04群は、それらの個々の治療薬で、1日4回(毎回0.63ml/2Kg)投与される分割投与で処置した。希釈された注射薬を緩徐静脈内注入として、65mg/kg用量レベルで2から5分以内に投与した。
全ての動物を1日1回、毒性の徴候について実験期間を通して観察し、1日2回死亡率および罹患率について観察した。体重を第1、8、および14日に記録した。餌消費を週ベースで計算した。実験の終わりに(第14日)、全ての生存動物を屠殺し、肉眼所見データを記録した。
研究の終わりに(すなわち14日)、動物を、毒性の決定のために、注射部位を含む異なる器官の肉眼所見および病理組織診断について評価した。結果から、注射用水を用いた希釈形態での静脈内注入として、14日間ウサギにおいて投与した場合、パラセタモール注射薬1000mg/4mlによる局所または全身毒性は示されなかった。
出願人により実施された前臨床研究の結果から、本発明の製剤は、IVボーラス投与経路によりその無希釈形態で、ならびに注射用水で、最大20mlまでの最終容積まで希釈された場合、緩徐IVボーラス投与経路により2から5分にわたって投与することができることが確認された。
本発明の製剤の非限定的な例を、以下に、提供する。
実施例1
Figure 2017538762
上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、18CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大8分の期間まで、および20℃で、希釈後最大5分の期間まで観察されなかった。
実施例2:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、15CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大8分の期間まで、および20℃で、希釈後最大5分の期間まで観察されなかった。
実施例3:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、19.46CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大9分の期間まで、および20℃で、希釈後最大8分の期間まで観察されなかった。
実施例4:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、20.94CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大11分の期間まで、および20℃で、希釈後最大8分の期間まで観察されなかった。
実施例5:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、16.73CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例6:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、16.46CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例7:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、22.94CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例8:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、15.1CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例9:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、11.76CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例10:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、13.2CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大8分の期間まで観察されなかった。
実施例11:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、30.22CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例12:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、8.41CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例13:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、9.29CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例14:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、11.12CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例15:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、10.61CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例16:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、10.24CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例17:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、12.6CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例18:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、14.5CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例19:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、21.1CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
実施例20:
Figure 2017538762

上記製剤の粘度(無希釈)は、オストワルド粘度計により25℃で測定すると、20.2CPSであった。
4ml(1gmに等しい容積)の上記製剤を、注射用水で最大20mlの最終容積まで希釈した場合、薬物の再結晶は25℃で、希釈後最大20分の期間まで観察されなかった。
本発明は驚いたことに、水性流体でせいぜい20mlまで希釈されても安定なままである、250mg/mlパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩、グリコフロール、低鎖アルコール、安定剤、水を含む溶媒系を含む注射用製剤を見出した。本製剤の別の実施形態では、他の溶媒成分が使用され得る。これらの製剤はまた、緩徐IVボーラス投与に好適であり、静脈炎などの副作用が最小限に抑えられる。

Claims (14)

  1. グリコフロール、低鎖アルコール、安定剤、別の溶媒および水を含む溶媒系中に、250mg/mlのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩を含む、パラセタモールの注射用製剤。
  2. 前記製剤の粘度は、25℃で5から35CPs、好ましくは8から32CPsの範囲である、請求項1に記載の注射用製剤。
  3. 前記溶媒系は、0−40%w/vのグリコフロール、0−30%w/vの低鎖アルコール、0−5%w/vの安定剤、0−55%の他の溶媒および前記製剤の前記容積を構成するための水を含む、請求項1ないし2に記載の注射用製剤。
  4. 前記他の溶媒は、界面活性剤、シクロデキストリン、ジメチルアセトアミド誘導体、トランスクトール、N−メチルピロリドン、または多価アルコール(複数可)、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールおよびポリエチレングリコール、またはそれらの混合物から選択される、請求項1ないし3に記載の注射用製剤。
  5. 前記他の溶媒は、最も好ましくは、界面活性剤、シクロデキストリン、ジメチルアセトアミド誘導体、トランスクトール、N−メチルピロリドンから選択される、請求項1ないし4に記載の注射用製剤。
  6. 前記低鎖アルコールは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、など、またはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項1ないし5に記載の注射用製剤。
  7. 前記水の量は前記製剤の≦50%v/vである、請求項1ないし6に記載の注射用製剤。
  8. 前記製剤は補助材料成分、例えば抗酸化剤(複数可)、pH調整剤(複数可)、緩衝剤(複数可)、キレート剤(複数可)、またはそれらの任意の混合物をさらに含む、請求項1ないし7に記載の水性非経口製剤。
  9. 前記製剤の前記抗酸化剤(複数可)は、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、などを含む群から選択される、請求項1ないし8に記載の注射用製剤。
  10. 前記製剤の前記pH調整剤(複数可)は、水酸化ナトリウム、塩酸、などを含む群から選択される、請求項1ないし9に記載の注射用製剤。
  11. 前記製剤の前記緩衝剤(複数可)は、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、などを含む群から選択される、請求項1ないし10に記載の注射用製剤。
  12. 前記製剤は、1gmのパラセタモールまたはその薬学的に許容される塩の用量が20ml容積の最終製剤で送達されるように、注射用水あるいは従来の水性IV流体、例えば生理食塩水、デキストロース溶液、または任意の他の非経口担体の助けにより希釈された場合、結晶は少なくとも5から8分の期間の間は現れない、請求項1ないし11に記載の注射用製剤。
  13. 前記製剤は筋肉内、静脈内ボーラス、静脈内注入ならびに緩徐静脈内ボーラス注射による投与することができる、請求項1ないし12に記載の注射用製剤。
  14. 前記緩徐静脈内ボーラス注射薬は、前記製剤の希釈後2から10分安定である、請求項1ないし13に記載の注射用製剤。
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