TW201622703A - 乙醯胺酚之可注射製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽的低體積靜脈內注射液，以及製備該注射液之方法。該製劑提供溶於本發明之溶劑系統中之高濃度的乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽，其不僅可藉由肌肉內途徑及靜脈內滴注途徑給藥，亦適合在使用水性液體稀釋至最終體積不大於20ml後，用於慢速靜脈內推注給藥。這些可注射製劑保持穩定，亦適合用於透過慢速靜脈內途徑給藥，具有極小化的副作用(如，靜脈炎、疼痛等)。

Description

乙醯胺酚之可注射製劑
本發明係關於乙醯胺酚之低體積靜脈內注射液，以及該注射液之製備方法。
乙醯胺酚(Paracetamol)係為一種提供鎮痛、解熱及弱抗炎作用的對氨基苯酚衍生物(para-aminophenol derivative)。其係被廣泛使用的非處方鎮痛劑及解熱劑。其係通常被用於減輕頭痛及其他輕微疼痛及痛苦以及發燒。其亦被用於與類鴉片止痛劑(opioid analgesics)結合，來控制嚴重的疼痛(例如：手術後疼痛)及為晚期癌症病患提供緩和醫療(palliative care)。
乙醯胺酚(Paracetamol或稱Acetaminophen)可由多種劑型提供，例如：片劑、膠囊、液體糖漿劑、懸浮液、栓劑等，其可透過不同的給藥途徑給藥。該口服及腸胃外途徑是最佳的給藥途徑。(Jarde O.,Boccard E.,Parenteral versus Oral Route Increases Paracetamol Efficacy.Clinical Drug Investigation,Dec 1997,14(6)：474-481.)。由於口服後的快速降解及藥物吸收不良的問題，較佳係以腸胃外途徑(parenteral route)給藥。此外，當藥物必須被快速的吸收，以達到較快的藥效作用速度(Onset of action)及較快速的症狀緩解，以控制病患的臨床症狀時，腸胃外途徑是唯一可行的給藥途徑。
在緊急或者當病患無意識或無法服用口服藥物的情況下，腸胃外途徑係為較佳途徑。相較於口服劑型，腸胃外輸藥後的藥物吸收是快速的，且能達到更為有利的血藥濃度(blood levels)(Aulton M.E.：Pharmaceutics,The Science of Dosage Form Design.Churchill Livingstone,Second edition,5)。
乙醯胺酚的腸胃外製劑的其他優點係為，其可在手術前或手術進行中給藥，藉此可在術後期間的早期產生有效的鎮痛作用(Pasero C.,The Role of Intravenous Acetaminophen in Acute Pain Management.Pain Management Nursing,Jun 2012,13(2)：107-124.)。這些注射劑避免經門脈循環的首程肝臟暴露及代謝(first-pass hepatic exposure and metabolism)，減少肝損傷的發生率。這些注射劑很少導致肝毒性，且已顯示可被安全地用於具有潛在肝臟疾病的病患(Viscusi E.R.,IV Acetaminophen Improves Pain Management and Reduces Opioid Requirements in Surgical Patients：A Review of the Clinical Data and Case-based Presentations,April 2012,38(4)：1-8.)。
儘管乙醯胺酚的腸胃外製劑具有這些優點，但市面上可獲得的乙醯胺酚的腸胃外製劑的選擇卻非常的少。造成其不可獲得性的關鍵因素在於，該藥物較差的水溶性及在水存在下的不穩定性。
大多數的乙醯胺酚製劑係以非常稀釋的水性溶液的形式提供，且僅適合用於經靜脈內滴注途徑(intravenous infusion route)的給藥。特別對於心臟及腎臟受損的病患而言，這些大體積的製劑係伴隨著涉及體積負荷過重的缺點。除了持續時間長的給藥期間以及必須保持特定的滴注速率等等因素之外，這些劑型相對具有較高的製造成本(Swarbrick J.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,Informa Healthcare USA,Third Edition,1001-1003.)。
WO2009098716及WO2009/047634揭示用於腸胃外給藥之包含乙醯胺酚的穩定水性藥物組合物，其中該組合物中的乙醯胺酚濃度係為10mg/ml，且因此僅適合用於經靜脈內滴注的給藥途徑。WO2003033026揭示即可使用(ready to use)的穩定可注射製劑，其中乙醯胺酚濃度係達40mg/ml，僅可用於藉由靜脈內滴注途徑的給藥。
WO2001008662係關於在無水PEG200中包含至少10% w/v的乙醯胺酚的藥物組合物。該等組合物的黏度係達168Cps之等級，且因此被限制於僅能在稀釋後透過腸胃外途徑使用。
IN1746/MUM/2008係關於乙醯胺酚的可注射製劑，其中製備在四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)與水的溶劑系統中的乙醯胺酚僅達15%。在1ml中，這些製劑僅能提供150mg的藥物。
WO00/07588揭示使用酒精及聚乙二醇之乙醯胺酚的非水性可注射製劑。這些注射劑係在非水性溶劑中配製，且非為即可使用的形式。該參考文獻所揭示之非水性製劑在沒有使用水性液體稀釋的情況下，不適合用於肌肉內(IM,intramuscular)給藥。
在美國專利第6028222號(US’222)中，第3欄第47至53行提及乙醯胺酚注射劑的水性製劑，在其稀釋溶液中乙醯胺酚的濃度係介於2mg/ml至50mg/ml之範圍，以及在其濃縮溶液中乙醯胺酚的濃度係介於60mg/ml至350mg/ml之範圍。然而，在同一參考文獻之說明書的第6欄中，該美國專利做出了以下的敘述：“此一溶液係由混合的溶劑所組成，該混合溶劑係由30%的丙二醇(propylene-glycol)、40%的聚乙二醇400(polyethylene-glycol 400)以及30%的 水所共構成(溶劑編號20)，使用該溶液可以在20℃溶解約200mg/ml的乙醯胺酚。選擇160mg/ml之濃度，可確保沒有再結晶現象的發生”
據此，如其自己所承認的，該美國專利的發明人因此教示，160mg/ml之濃度是可被注射的，其中沒有再結晶現象的發生。US’222的發明人自己承認且實施例闡述，該製劑在乙醯胺酚的濃度達160mg/ml時，仍保持穩定。其並未揭示或教示在濃度高達350mg/ml時，是否可產生不會發生再結晶現象的注射劑。基於US’222之教示，無法顯而易知160mg/ml至350mg/ml的濃度範圍是否可行。
當我們製備US’222的說明書中所揭示之具有高濃度的乙醯胺酚(160mg/ml)之製劑，並稀釋以在不大於20ml中獲得1gm的劑量時(亦即，提供至少50mg/ml之濃度)，該藥物於3至5分鐘內，自該等溶液中結晶。因此，由於結晶在稀釋的5分鐘內出現，這些製劑並不適合在稀釋後用於慢速靜脈內推注給藥(slow IV bolus administration)。我們的研究結果係摘要如下：
從上述內容可清楚地了解，這些製劑並不適合用於透過可注射途徑給藥。我們的研究明確地確立及確認US’222之發明人所承認之事實，即由於藥物的再結晶，該美國專利之濃縮製劑確實是不穩定的。
WO2012001494揭示乙醯胺酚的高濃度水性製劑，其係在低達2至3ml的注射劑體積中，遞送500mg的該藥物，當於25℃藉由奧氏黏度計測量時，其黏度保持在7至28CPs的範圍。這些製劑受到副作用(如：靜脈炎)之困擾，使其不適合用於靜脈推注途徑，且因此若不經稀釋，肌肉內途徑係為這些製劑唯一可行的給藥途徑。我們針對WO2012001494中所揭示之製劑進行了詳細的前臨床毒性研究。
於連續的14天內，針對48隻瑞士白化小鼠(Swiss Albino Mice)及24隻紐西蘭白兔(New Zealand White Rabbits)，進行重複的靜脈內毒性劑量研究。製備WO2012001494所揭示之乙醯胺酚注射劑的測試溶液，且未經任何稀釋，以5(低)、15(中)及25(高)μL/20gm該瑞士白化小鼠之體重的劑量水平，透過靜脈內途經(尾靜脈)給藥。這些製劑在注射處導致了嚴重的不良影響，以及相較於高劑量乙醯胺酚測試群組的動物，低及中劑量乙醯胺酚測試群組具有較低的影響。此外，當這製劑係以500、1500及3000μL/2kg體重/天之劑量水平，透過紐西蘭白兔的耳緣靜脈(marginal ear veins)給藥時，其係於注射處導致了嚴重的不良影響。我們在小鼠及兔子中的研究的發現顯示，WO2012001494中所揭示之乙醯胺酚劑型，當不經任何稀釋透過靜脈推注途徑給藥時，即便在最低劑量的情況下，其結果仍是無法被接受的。其導致了嚴重的靜脈炎，且不適合用 於人類的靜脈內推注給藥。
當該等製劑係被稀釋以達於20ml的製劑中含1gm的藥物時，於其中產生藥物的沉澱，因此使其不適合用於透過慢速靜脈內推注途徑給藥。
一些先前技術中所揭示之乙醯胺酚注射劑係為非水性的，且因此非為即可使用的形式。此外，>45Cps的黏度係為先前技術之製劑的嚴重限制，其可能於注射處導致組織受損及疼痛。
至今可獲得之乙醯胺酚的水性可注射製劑係包含濃度非常低的藥物，其係僅能藉由靜脈內滴注途徑給藥，或者其係為包含相當高濃度之藥物的製劑，但受到嚴重的限制，例如：
a)不經稀釋時，僅適合用於透過肌肉內途徑給藥
b)使用相容之腸胃外用藥，以任何可行之大量體積稀釋時，其僅適合用於藉由靜脈內滴注途徑給藥。
習知之濃縮製劑無法稀釋至大約20ml之體積，使其可透過慢速靜脈內推注途徑給藥，其中該藥物的全部劑量(例如，20ml中1gm)係在5分鐘內，較佳係在2分鐘內注入病患。此一限制導因於，先前技術的製劑在稀釋的數分鐘內，藥物結晶的出現。
因此，有必要提供乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽的水性注射劑，其不僅穩定且適合用於透過肌肉內(IM)途徑及靜脈內(IV)滴注途徑給藥，亦適合用於透過慢速靜脈推注途徑給藥，且展現極小化的作用或無作用。此外，亦需要提供穩定的高濃度溶液，這些即可使用的製劑必須在室溫下具有<35Cps的黏度，較佳係<25Cps。
有必要提供穩定的製劑，其可在不大於20ml的體積中給予1gm 的治療劑量，且在室溫下具有<35Cps的黏度，較佳係<25Cps，藉此使其在經水性液體稀釋後，相較於肌肉內途徑及靜脈內滴注途徑，更適合用於透過慢速靜脈推注途徑給藥。
發明目的：
本發明之主要目的係提供乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽的高濃度可注射製劑，當使用水性液體將其稀釋時，能夠在不大於20ml中提供1gm的藥物劑量，且在稀釋後的5分鐘期間，沒有任何藥物的結晶。
本發明之另一目的係提供乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽的高濃度穩定的水性注射劑，當使用水性液體將其稀釋，以在不大於20ml的製劑中遞送1gm的藥物劑量時，其係適合用於透過慢速靜脈內推注途徑給藥。
本發明之另一目的係提供乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽的高濃度穩定的水性注射劑，其可被以未經稀釋的形式透過肌肉內途徑給藥，且亦適合用於慢速靜脈內推注給藥，具有極小化的副作用(例如：靜脈炎、疼痛等)。
本發明的詳細說明：
本發明係提供乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽的穩定的高濃度 水性注射劑，當使用水性液體將其稀釋至不大於20ml時，其係保持穩定且適合用於透過慢速靜脈內途徑給藥。
本發明的一可注射製劑，其係包含：250mg/ml的乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽；以及一溶劑系統，其係包括四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)及/或其他溶劑、低鏈醇(Lower chain alcohol)、一穩定劑及水。
該其他溶劑係選自界面活性劑、環糊精(Cyclodextrins)、二甲基乙醯胺衍生物(Dimethylacetamide derivatives)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol)、N-甲基吡咯烷酮(N-Methyl Pyrollidone)或多元醇(polyhydric alcohol(s))，例如：丙二醇(Propylene Glycol)、甘油(Glycerine)、山梨醇(Sorbitol)及聚乙二醇(Poly ethylene glycols)可被使用。
該其他溶劑較佳係選自N-甲基吡咯烷酮(N-Methyl Pyrollidone)、二甲基乙醯胺(Dimethylacetamide)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol)、環糊精(Cyclodextrins)或其混合物。
四氫呋喃聚乙二醇醚在該製劑中的含量係介於0至40% w/v的範圍，較佳係為該製劑的0至35% w/v。該低鏈醇的含量係介於0至30% w/v的範圍，較佳係為該製劑的0至25% w/v。其他溶劑在該製劑中的含量係介於該製劑的0至55% w/v的範圍。
該穩定劑係選自高分子化合物的等級，例如：聚维酮(Plasdone)，如：聚维酮C 17(Plasdone C 17)、聚维酮C 30(Plasdone C 30)及其類似物或其的任何結合。該穩定劑係該製劑的0% w/v至5% w/v，較佳係該製劑的2% w/v至4% w/v。
在一實施方式中，該注射劑在1ml中包含250mg的乙醯胺酚或 其藥學上可接受的鹽。在其他實施方式中，500mg的藥物劑量可在2ml的體積中遞送。在其他實施方式中，1gm的劑量可在4ml的體積中遞送。這些實施方式係適合用於透過肌肉內途徑給藥。
在一實施方式中，當使用低體積的水性液體稀釋時，這些製劑可在20ml的製劑中，遞送1gm的治療劑量的乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽，且在稀釋後的至少達5分鐘內沒有任何再結晶。在其他實施方式中，此等製劑在稀釋後的至少8至20分鐘內沒有呈現再結晶。
該用於稀釋的水性液體係選自注射用水或任何其他含藥物/不含藥物之適合用於慢速靜脈內推注給藥的水性液體。這些製劑亦提供使用大體積的水性液體稀釋的選項，以透過靜脈內滴注途徑來遞送該藥物。
這些製劑造成乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽完全地增溶(solubilisation)。當使用水性液體稀釋達20ml時，該等製劑包含1gm的藥物，且在稀釋後的至少達5分鐘內沒有呈現再結晶，較佳地在稀釋後的至少8分鐘內沒有呈現再結晶。
包含250mg/ml的乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽的可注射製劑，具有在特定的範圍內之穩定劑之本發明的溶劑系統，提供了可注射製劑，其在使用水性液體稀釋達20ml的製劑時，係適合用於慢速靜脈內推注途徑的給藥，具有顯著極小化的副作用(如：靜脈炎)。
本發明之製劑在該製劑的整個貨架壽命(shelf life)中係穩定的。在本發明中，水係以足以補足該製劑之最終體積的量使用。在這些製劑中，用於補足最終體積的水係少於或等於該製劑的50% w/v，較佳係少於或等於該製劑的45% w/v。
上述本發明之製劑可進一步使用注射用水或傳統水性靜脈內(IV)液體，例如：生理食鹽水或葡萄糖溶液或該領域習知的任何其他腸胃外載體的幫助來稀釋該製劑，藉此在20ml容量的最終製劑中，遞送1gm劑量的乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之製劑的其他實施方式中，適合的輔助成分，例如：抗氧化劑(antioxidant(s))、pH值調節劑(pH modifier(s))、緩衝劑(buffer(s))、螯合劑(chelating agent(s))或其混合物可被使用。該製劑的抗氧化劑可被選自硫代甘油(Monothioglycerol)、焦亞硫酸鈉(sodium metabisulphite)或其類似物。該製劑的pH值調節劑可被選自氫氧化鈉(Sodium Hydroxide)、氫氯酸(hydrochloric acid)或其類似物。該製劑的緩衝劑可被選自磷酸氫二鈉(Dibasic sodium phosphate)、磷酸二氫鈉(monobasic sodium phosphate)或其類似物。
上述輔助成分係以該領域習知之藥學上可接受的比例使用。
本發明之製劑在未稀釋的形式下，當於25℃藉由奧氏黏度計(Ostwald viscometer)測量，其黏度係介於5至35CPS的範圍。本發明之較佳實施方式之製劑在未稀釋的形式下，於25℃其黏度係介於8至32CPs的範圍。本發明之製劑的這些特性，不僅在以未稀釋的形式自肌肉內給藥時，提供於注射部位造成較少的疼痛或沒有疼痛且沒有組織損傷的優點，在稀釋達20ml，並於2至5分鐘的期間透過慢速靜脈內推注途徑給藥時，亦引起較少的疼痛或沒有疼痛。
申請人進行的前臨床(動物)毒性研究，以確立上述之本發明之製劑之具有優勢的特性。所述之研究及結果係摘要如下。
在大鼠及小鼠中的未稀釋乙醯胺酚注射劑(1000mg/4ml)的亞急 性毒性研究(Sub-acute toxicity study)：
該研究之目的係為在28天的重複給藥後，在大鼠及小鼠中評估乙醯胺酚注射劑(1000mg/4ml)的毒性。該等動物係被選擇性、條件化地，透過靜脈內未稀釋推注注射給藥，以三種劑量水平(15,25,35mg/kg)暴露該測試化合物，並觀察28天。
在整個研究期間中，觀察所有的動物的不正常臨床徵兆及行為上的改變；發病率及死亡率；體重及食物攝取量的改變。在研究結束時(即，28天)，該等動物亦被評價血液學及生物化學預估(hematological and biochemical estimations)以及不同器官的組職病理學，以測定毒性。
其結果顯示，在被治療的動物之中，未觀察到因測試化合物所造成的死亡。在食物攝取量、體重增加及臨床徵兆(如：行為活動)等方面，沒有顯著的治療影響。此外，相較於控制載體組，所有以三種劑量水平的乙醯胺酚治療的大鼠及小鼠，在血液學及生物化學參數方面，並沒有顯著的變化。
該結果得到令人驚訝的結論，即當未稀釋的乙醯胺酚製劑(1000mg/4ml)被藉由靜脈內推注途徑給藥時，在小鼠及大鼠中並未觀察到毒性。這與對於WO2012001494中的製劑所進行的研究的結果相反，其即便於低劑量，對於透過靜脈內推注途徑仍然沒有耐受性。
在兔子中的乙醯胺酚注射劑(1000mg/4ml)的重複劑量毒性研究
本研究的目的係為在14天重複的乙醯胺酚注射劑(1000mg/4ml)給藥中，評估兔子中的局部及系統毒性，該乙醯胺酚注射劑係根據本發明製備，本研究特別著重於確認標靶器官的毒性。
在此一研究中，動物被隨機分配至四個治療群組。每一群組包 含二隻雌性兔子。二群組(01及02)被給予用於乙醯胺酚注射劑(1000mg/4ml)的載體(聚维酮(Plasdone))，其係以水稀釋達20ml用於注射。其他二群組(03及04)被給予乙醯胺酚注射劑(1000mg/4ml)，其係以水稀釋達20ml用於注射。01及03群組係以2.52ml/2Kg兔子之體積，各別給予每天一次的劑量治療。02及04群組係各別給予每天四次的分開給藥的劑量治療(每次0.63ml/2Kg)。該稀釋的注射劑係在2至5分鐘內，以65mg/kg的劑量水平，以慢速靜脈內滴注給藥。
在整個實驗期間中，每天一次觀察所有動物的毒性徵兆，以及每天兩次觀察死亡率及發病率。於1、8及14天記錄體重。以每周的基礎計算食物攝取量。在實驗結束時(14天)，犧牲所有存活的動物，並記錄大體病理學(gross pathology)資料。
在研究結束時(即，14天)，評價該等動物的大體病理學及不同器官的組織病理學，包含注射處，以確定毒性。其結果顯示，當使用注射用水稀釋的形式，在兔子中以靜脈內滴注給藥14天時，乙醯胺酚注射劑1000mg/4ml沒有局部或系統毒性。
由申請人所進行的前臨床研究的結果確認本發明之製劑係適合以其未經稀釋的形式，透過靜脈內推注途徑給藥，以及當使用注射用水稀釋至最終體積達20ml時，適合在2至5分鐘內透過慢速靜脈內推注途徑給藥。
本發明之製劑的非限制實施例，係在此提供如下
實施例1
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為18CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的8分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶，以及於20℃在稀釋後的5分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例2：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為15CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的8分鐘期間內沒有觀察到藥物再結 晶，以及於20℃在稀釋後的5分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例3：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為19.46CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的9分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶，以及於20℃在稀釋後的8分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例4：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為20.94CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的11分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶，以及於20℃在稀釋後的8分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例5：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為16.73CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例6：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為16.46CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例7：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為22.94CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例8：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為15.1CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例9：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為11.76CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例10：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為13.2CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的8分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例11：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為30.22CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例12：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係 為8.41CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例13：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為9.29CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例14：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為11.12CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例15：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為10.61CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例16：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為10.24CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例17：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為12.6CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結 晶。
實施例18：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為14.5CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例19：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為21.1CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
實施例20：
當於25℃以奧氏黏度計測量時，上述製劑(未經稀釋)的黏度係為20.2CPS。
當以注射用水稀釋4ml(相當於1gm的體積)的上述製劑，使其達20ml的最終體積時，於25℃在稀釋後的20分鐘期間內沒有觀察到藥物再結晶。
本發明驚訝地發現一可注射製劑，其係包含：250mg/ml的乙醯 胺酚或其藥學上可接受的鹽；以及一溶劑系統，其係包括四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)、低鏈醇(Lower chain alcohol)、一穩定劑及水，當使用水性液體將其稀釋至不大於20ml時，該製劑係保持穩定。在本發明的其他實施方式中，可使用其他溶劑成分。這些製劑亦適合用於慢速靜脈內推注給藥，具有極小化的副作用(如：靜脈炎)。

Claims (14)

  1. 一種乙醯胺酚之可注射製劑，其係包含：250mg/ml的乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽；以及一溶劑系統，其係包括四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)、一低鏈醇(Lower chain alcohol)、一穩定劑、其他溶劑及水。
  2. 如請求項1所述之可注射製劑，其中於25℃該製劑之黏度係介於5至35CPs的範圍，較佳係介於8至32CPs的範圍。
  3. 如請求項1-2中任一項所述之可注射製劑，其中該溶劑系統包括0-40% w/v的四氫呋喃聚乙二醇醚、0-30% w/v的低鏈醇、0-5% w/v的穩定劑、0-55%的其他溶劑以及用於補足該製劑之體積的水。
  4. 如請求項1-3中任一項所述之可注射製劑，其中該其他溶劑係選自界面活性劑、環糊精(Cyclodextrins)、二甲基乙醯胺衍生物(Dimethylacetamide derivatives)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol)、N-甲基吡咯烷酮(N-Methyl Pyrollidone)或多元醇(polyhydric alcohol(s))，例如：丙二醇(Propylene Glycol)、甘油(Glycerine)、山梨醇(Sorbitol)及聚乙二醇(Poly ethylene glycols)，或其混合物。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之可注射製劑，其中該其他溶劑最佳係選自界面活性劑、環糊精(Cyclodextrins)、二甲基乙醯胺衍生物(Dimethylacetamide derivatives)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol)、N-甲基吡咯烷酮(N-Methyl Pyrollidone)。
  6. 如請求項1-5中任一項所述之可注射製劑，其中該低鏈醇係選自由乙醇(ethyl alcohol)、異丙醇(iso-propyl alcohol)及其類似物或其混合物所組成之群組。
  7. 如請求項1-6中任一項所述之可注射製劑，其中該製劑之水的含量係50% v/v。
  8. 如請求項1-7中任一項所述之水性非腸胃製劑，其中該製劑進一步包含輔助成分，例如：抗氧化劑(antioxidant(s))、pH值調節劑(pH modifier(s))、緩衝劑(buffer(s))、螯合劑(chelating agent(s))或其任何混合物。
  9. 如請求項1-8中任一項所述之可注射製劑，其中該製劑之抗氧化劑(antioxidant(s))係選自由硫代甘油(Monothioglycerol)、焦亞硫酸鈉(sodium metabisulphite)或其類似物所組成之群組。
  10. 如請求項1-9中任一項所述之可注射製劑，其中該製劑之pH值調節劑(pH modifier(s))係選自由氫氧化鈉(Sodium Hydroxide)、氫氯酸(hydrochloric acid)或其類似物所組成之群組。
  11. 如請求項1-10中任一項所述之可注射製劑，其中該製劑之緩衝劑(buffer(s))係選自由磷酸氫二鈉(Dibasic sodium phosphate)、磷酸二氫鈉(monobasic sodium phosphate)或其類似物所組成之群組。
  12. 如請求項1-11中任一項所述之可注射製劑，其中當使用注射用水或傳統水性靜脈內(IV)液體，例如：生理食鹽水或葡萄糖溶液或任何其他腸胃外載體的幫助來稀釋該製劑，藉此在20ml容量的最終製劑中，遞送1gm劑量的乙醯胺酚或其藥學上可接受的鹽時，在至少5至8分鐘的期間內沒有呈現結晶。
  13. 如請求項1-12中任一項所述之可注射製劑，其中該製劑係能夠用於藉由肌肉內、靜脈內推注、靜脈內滴注以及慢速靜脈內推注之注射劑的給藥。
  14. 如請求項1-13中任一項所述之可注射製劑，該慢速靜脈內推注之注射劑在稀釋該製劑後的2至10分鐘係穩定的。
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