JP2014037400A - ロキソプロフェン含有医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】ロキソプロフェンにカフェインを併用した場合に、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害を改善する方法を提供する。
【解決手段】ロキソプロフェンとカフェインの組み合わせに、マクロゴール又はポビドンを添加した製剤。
【選択図】なし
【解決手段】ロキソプロフェンとカフェインの組み合わせに、マクロゴール又はポビドンを添加した製剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、ロキソプロフェンの胃粘膜障害を軽減した解熱鎮痛薬組成物に関する。より詳しくは、ロキソプロフェンとカフェインを含有する組成物に、特定の高分子であるマクロゴール又はポビドンを添加させることによって、胃粘膜障害を軽減した解熱鎮痛薬組成物に関する。
プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤(以下、NSAIDと称することがある)であるロキソプロフェンは、他のNSAIDと同様に、プロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく解熱・鎮痛・抗炎症作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている(例えば、非特許文献1参照)。
また、中枢神経興奮薬であるカフェインをロキソプロフェンと併用すると、鎮痛作用及び抗炎症作用が増強することが開示されている(特許文献1参照)。
また、中枢神経興奮薬であるカフェインをロキソプロフェンと併用すると、鎮痛作用及び抗炎症作用が増強することが開示されている(特許文献1参照)。
医薬品添加物であるマクロゴールは、基剤、粘稠剤、吸着剤、結合剤、コーティング剤、賦形剤又は溶剤等の目的で医薬品に添加されるものである。また、ポビドンは、安定化剤、基剤、粘稠剤、結合剤、懸濁化剤、コーティング剤、賦形剤又は溶解補助剤等の目的で医薬品に添加されるものである(以上、例えば、非特許文献2参照)。
一方、ロキソプロフェンの胃粘膜障害を抑制する技術として、ロキソプロフェンに特定の糖類(乳糖、蔗糖、マルチトール、果糖、キシリトール又はラクチトール)を含有させる技術(特許文献2参照)、制酸剤(酸化マグネシウム)を含有させる技術(特許文献3参照)、グルコサミン又はコンドロイチンを含有させる技術(特許文献4参照)、抗コリン薬のヨウ化イソプロパミドを含有させる技術(特許文献5参照)、抗ヒスタミン薬のクレマスチンフマル酸塩を含有させる技術(特許文献6参照)、抗プラスミン薬のトラネキサム酸を含有させる技術(特許文献7参照)などが開示されている。
しかし、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害を、マクロゴール又はポビドンを含有させることによって抑制されたという報告は見当たらない。さらに、ロキソプロフェンとカフェインに、マクロゴール又はポビドンを含有する製剤も一切知られていない。
しかし、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害を、マクロゴール又はポビドンを含有させることによって抑制されたという報告は見当たらない。さらに、ロキソプロフェンとカフェインに、マクロゴール又はポビドンを含有する製剤も一切知られていない。
薬理と治療 Vol.16 No.2 1988 p.611-619
医薬品添加物辞典2005 薬事日報社 2005
ロキソプロフェンはプロドラッグであるため、胃粘膜障害は他のNSAIDに比べて少ないと考えられているが、それでも胃粘膜障害は存在する。一方で、NSAIDの薬効を増強するためにカフェインを配合する技術は公知であるが、ロキソプロフェンにカフェインを併用しても、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害が改善されないという課題は本発明者によって見出された。
すなわち、本発明の課題はロキソプロフェンとカフェインを含有した場合の胃粘膜障害を軽減する技術を提供することである。
本研究の結果、ロキソプロフェンにカフェインを併用した場合には、いかなる含有比においても、ロキソプロフェンの胃粘膜障害は改善されないという課題を見出した。当該配合における胃粘膜障害の軽減方法を探索する中で、特定の高分子であるマクロゴール又はポビドンを添加した場合に限って、胃粘膜障害が軽減され得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下に示す通りである。
(1)(a)乃至(c)を含有する医薬組成物、
(a)ロキソプロフェン
(b)カフェイン
(c)マクロゴール及び/又はポビドン
又は、
(2)ロキソプロフェン及びカフェインを服用する際に生じる胃粘膜障害を軽減するためのマクロゴール及び/又はポビドンを含有するロキソプロフェン製剤、
又は、
(3)ロキソプロフェン1重量部に対し、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物に換算してマクロゴール及び/又はポビドンが0.1〜1重量部である上記(2)に記載のロキソプロフェン製剤
である。
(1)(a)乃至(c)を含有する医薬組成物、
(a)ロキソプロフェン
(b)カフェイン
(c)マクロゴール及び/又はポビドン
又は、
(2)ロキソプロフェン及びカフェインを服用する際に生じる胃粘膜障害を軽減するためのマクロゴール及び/又はポビドンを含有するロキソプロフェン製剤、
又は、
(3)ロキソプロフェン1重量部に対し、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物に換算してマクロゴール及び/又はポビドンが0.1〜1重量部である上記(2)に記載のロキソプロフェン製剤
である。
本発明の、ロキソプロフェンとカフェインに、マクロゴール又はポビドンを添加した解熱鎮痛薬組成物は、ロキソプロフェンとカフェインを含有する製剤の胃粘膜障害を顕著に抑制するために極めて有用である。
本発明において「ロキソプロフェン」とは、ロキソプロフェン又はその塩(含水塩を含む)であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物である。
本発明において「カフェイン」とは、無水カフェイン又はカフェイン水和物であり、好適には、無水カフェインである。
本発明のロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第16改正日本薬局方に掲載されている。また、無水カフェイン及びカフェイン水和物も第16改正日本薬局方に収載されている。
本発明の、マクロゴール(ポリエチレングリコールとも呼ばれる)は平均分子量によってマクロゴール200〜マクロゴール35000と称される。マクロゴールであれば特に限定されないが、好適にはマクロゴール400である。なお、マクロゴール400〜マクロゴール20000については第16改正日本薬局方に収載されており、マクロゴール200〜マクロゴール35000については医薬品添加物辞典2005に収載されている。
また、本発明の、ポビドン(ポリビニルピロリドンとも呼ばれる)は平均重合度によってポビドンK17〜ポビドンK90と称される。これらのポビドンであれば特に限定されないが、好適にはポビドンK30である。通常、単にポビドンと称されるものはポビドンK25〜ポビドンK90であり、それらは第16改正日本薬局方に収載されている。また、ポビドンK17、ポビドンK25、ポビドンK30及びポビドンK90については医薬品添加物辞典2005に収載されている。
本発明において「カフェイン」とは、無水カフェイン又はカフェイン水和物であり、好適には、無水カフェインである。
本発明のロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第16改正日本薬局方に掲載されている。また、無水カフェイン及びカフェイン水和物も第16改正日本薬局方に収載されている。
本発明の、マクロゴール(ポリエチレングリコールとも呼ばれる)は平均分子量によってマクロゴール200〜マクロゴール35000と称される。マクロゴールであれば特に限定されないが、好適にはマクロゴール400である。なお、マクロゴール400〜マクロゴール20000については第16改正日本薬局方に収載されており、マクロゴール200〜マクロゴール35000については医薬品添加物辞典2005に収載されている。
また、本発明の、ポビドン(ポリビニルピロリドンとも呼ばれる)は平均重合度によってポビドンK17〜ポビドンK90と称される。これらのポビドンであれば特に限定されないが、好適にはポビドンK30である。通常、単にポビドンと称されるものはポビドンK25〜ポビドンK90であり、それらは第16改正日本薬局方に収載されている。また、ポビドンK17、ポビドンK25、ポビドンK30及びポビドンK90については医薬品添加物辞典2005に収載されている。
本発明の組成物の1回投与量における、ロキソプロフェンの含有量は1回20〜120mg、1日1〜3回であり、好ましくは、1回40〜80mg、1日1〜3回である。
カフェインの含有量は特に制限はないが、いずれも5〜500mgで、好ましくは10〜200mgである。
マクロゴール及びポビドンの添加量は特に制限はないが、好ましくは1〜1000mgである。なお、通常の製剤では主薬の量と同程度又はそれ以下の量が添加されることが普通であることから、より好ましくは2〜80mgである。
カフェインの含有量は特に制限はないが、いずれも5〜500mgで、好ましくは10〜200mgである。
マクロゴール及びポビドンの添加量は特に制限はないが、好ましくは1〜1000mgである。なお、通常の製剤では主薬の量と同程度又はそれ以下の量が添加されることが普通であることから、より好ましくは2〜80mgである。
例えば、本発明の組成物が1日1回50mL服用する液剤であれば、その液剤におけるロキソプロフェンの含有量は、好ましくは20〜120mg/50mLである。また、カフェインの含有量は、好ましくは5〜500mg/50mL、より好ましくは10〜200mg/50mLである。マクロゴール又はポビドンの添加量は、好ましくは1〜1000mg/50mLで、より好ましくは2〜80mg/50mLである。
ロキソプロフェン1重量部に対するマクロゴール及び/又はポビドンの含有比は、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物に換算して、0.1〜1重量部であるが、好ましくは、0.1〜0.25重量部であり、より好ましくは、0.1重量部である。
ロキソプロフェン1重量部に対するマクロゴール及び/又はポビドンの含有比は、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物に換算して、0.1〜1重量部であるが、好ましくは、0.1〜0.25重量部であり、より好ましくは、0.1重量部である。
本発明の組成物は、常法に従って製剤されるが、投与方法に合わせて、各薬剤を別々に製剤してもよい。
本発明の組成物等は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤若しくはシロップ剤等の経口投与用組成物であり、これらの組成物には、更に、必要に応じてその他の有効成分、例えば、鎮咳剤、去痰剤、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、エフェドリン類、ビタミン類を、本発明を損なわない範囲内で適宜配合してもよく、それらに配合禁忌があれば、適宜顆粒分け等を行い製剤化すればよい。
本発明の組成物等は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤若しくはシロップ剤等の経口投与用組成物であり、これらの組成物には、更に、必要に応じてその他の有効成分、例えば、鎮咳剤、去痰剤、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、エフェドリン類、ビタミン類を、本発明を損なわない範囲内で適宜配合してもよく、それらに配合禁忌があれば、適宜顆粒分け等を行い製剤化すればよい。
以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、これらの例に限定されるものではない。
(製剤例1)ハードカプセル剤
(表1)
1カプセル中(mg) a b c
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物 60 60 60
無水カフェイン 20 20 20
マクロゴール400 60 − 30
ポビドン − 6 3
ステアリン酸マグネシウム 5 5 5
―――――――――――――――――――――――――――――――
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「カプセル剤」の項に準じてカプセルを製造する。
(表1)
1カプセル中(mg) a b c
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物 60 60 60
無水カフェイン 20 20 20
マクロゴール400 60 − 30
ポビドン − 6 3
ステアリン酸マグネシウム 5 5 5
―――――――――――――――――――――――――――――――
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「カプセル剤」の項に準じてカプセルを製造する。
(製剤例2)錠剤
(表2)
1錠中(mg) d e f
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物 60 60 60
カフェイン 20 20 20
マクロゴール400 60 − 30
ポビドン − 6 3
ステアリン酸マグネシウム 5 5 5
―――――――――――――――――――――――――――――――
(表2)
1錠中(mg) d e f
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物 60 60 60
カフェイン 20 20 20
マクロゴール400 60 − 30
ポビドン − 6 3
ステアリン酸マグネシウム 5 5 5
―――――――――――――――――――――――――――――――
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。なお、所望により剤皮を塗布する。
(試験例)抗潰瘍効果試験
(1)被検物質
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物、無水カフェイン、マクロゴール400及びポビドン(K30)は和光純薬工業製のものを使用した。これらの被験物質は、トガラント(SIGMA製)を注射用水(大塚製薬製)に溶解した0.5%トガラント溶液中に懸濁させて調整した。
(1)被検物質
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物、無水カフェイン、マクロゴール400及びポビドン(K30)は和光純薬工業製のものを使用した。これらの被験物質は、トガラント(SIGMA製)を注射用水(大塚製薬製)に溶解した0.5%トガラント溶液中に懸濁させて調整した。
(2)使用動物
Slc:Wistar/ST雄性ラット7週齢(日本エスエルシー)を5日間の検疫及び2日間の馴化後に使用した。動物は温度20−26℃、湿度40−70%、照明時間6−18時に制御されたラット飼育室内で個別飼育した。固形試料(オリエンタル酵母工業ラット用固形飼料、CRF-1)および水道水を自由に摂取させ、1週間予備飼育した後、毛並、体重増加などの一般症状の良好な動物を選別して供試した。
Slc:Wistar/ST雄性ラット7週齢(日本エスエルシー)を5日間の検疫及び2日間の馴化後に使用した。動物は温度20−26℃、湿度40−70%、照明時間6−18時に制御されたラット飼育室内で個別飼育した。固形試料(オリエンタル酵母工業ラット用固形飼料、CRF-1)および水道水を自由に摂取させ、1週間予備飼育した後、毛並、体重増加などの一般症状の良好な動物を選別して供試した。
(3)試験方法
18時間以上絶食したラットに、ディスポーザブルラット用経口ゾンデ(フチガミ器械製)を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ製)を用いて、被験物質を経口投与した。なお、被験物質はマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら使用した。
被験物質投与後5時間に、20%イソフルラン軽麻酔下での頚椎脱臼により動物を安楽死させ、速やかに胃を摘出し、内部に生理食塩液を10mL充填後、1%ホルマリンに浸して翌日まで固定する。
固定した胃を大湾に沿って切開し、デジタルノギスを用いて胃粘膜傷害の長さを測定する。個体の胃粘膜傷害の長さは、長径を計測しそれらの総和(傷害総長)を算出した。胃粘膜障害抑制率(%)は、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物と無水カフェインを併用した場合を基準に、次式により求めた。
18時間以上絶食したラットに、ディスポーザブルラット用経口ゾンデ(フチガミ器械製)を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ製)を用いて、被験物質を経口投与した。なお、被験物質はマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら使用した。
被験物質投与後5時間に、20%イソフルラン軽麻酔下での頚椎脱臼により動物を安楽死させ、速やかに胃を摘出し、内部に生理食塩液を10mL充填後、1%ホルマリンに浸して翌日まで固定する。
固定した胃を大湾に沿って切開し、デジタルノギスを用いて胃粘膜傷害の長さを測定する。個体の胃粘膜傷害の長さは、長径を計測しそれらの総和(傷害総長)を算出した。胃粘膜障害抑制率(%)は、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物と無水カフェインを併用した場合を基準に、次式により求めた。
(数1)
胃粘膜障害抑制率(%)=100×[1−
LとCと添加剤併用での傷害総長/LとC併用での傷害総長]
胃粘膜障害抑制率(%)=100×[1−
LとCと添加剤併用での傷害総長/LとC併用での傷害総長]
(4)試験結果
表3及び図1は、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物(L)及び無水カフェイン(C)に、マクロゴール(MG)又はポビドン(PD)を添加した場合の潰瘍抑制率の変化を、ロキソプロフェンに対する含有比を横軸にして示したものである。なお、比較対照のヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を添加した場合の結果も、表3及び図1に示している。
表3及び図1は、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物(L)及び無水カフェイン(C)に、マクロゴール(MG)又はポビドン(PD)を添加した場合の潰瘍抑制率の変化を、ロキソプロフェンに対する含有比を横軸にして示したものである。なお、比較対照のヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を添加した場合の結果も、表3及び図1に示している。
(表3)
被験薬(mg/Kg) 胃粘膜障害抑制率%
――――――――――――――――――――――――――――――――
L(80)+C(27) 0
L(80)+C(27)+HPC(8) −7
L(80)+C(27)+HPC(20) −25
L(80)+C(27)+HPC(80) −4
L(80)+C(27)+ MG(8) 62
L(80)+C(27)+ MG(20) 26
L(80)+C(27)+ MG(80) 67
L(80)+C(27)+ PD(8) 56
L(80)+C(27)+ PD(20) 9
L(80)+C(27)+ PD(80) 14
――――――――――――――――――――――――――――――――
被験薬(mg/Kg) 胃粘膜障害抑制率%
――――――――――――――――――――――――――――――――
L(80)+C(27) 0
L(80)+C(27)+HPC(8) −7
L(80)+C(27)+HPC(20) −25
L(80)+C(27)+HPC(80) −4
L(80)+C(27)+ MG(8) 62
L(80)+C(27)+ MG(20) 26
L(80)+C(27)+ MG(80) 67
L(80)+C(27)+ PD(8) 56
L(80)+C(27)+ PD(20) 9
L(80)+C(27)+ PD(80) 14
――――――――――――――――――――――――――――――――
表3及び図1より、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物(L)と無水カフェイン(C)を併用した場合を基準とすると、これにHPCを添加した場合には胃粘膜傷害は増強することが判明した。一方で、LとCに、MG又はPDを添加した場合には、顕著な胃粘膜障害の抑制作用が発現することが判った。
すなわち、特定の高分子を添加することにおいてのみ、ロキソプロフェンの胃粘膜障害が軽減されるという意外な知見が得られた。
すなわち、特定の高分子を添加することにおいてのみ、ロキソプロフェンの胃粘膜障害が軽減されるという意外な知見が得られた。
本発明の、ロキソプロフェンとカフェインに、マクロゴール(ポリエチレングリコール及びポビドンから選ばれる特定の高分子を含有する解熱鎮痛薬組成物は、ロキソプロフェンの胃粘膜障害作用を顕著に抑制するために極めて有用である。
Claims (3)
- (a)乃至(c)を含有する医薬組成物。
(a)ロキソプロフェン
(b)カフェイン
(c)マクロゴール及び/又はポビドン - ロキソプロフェン及びカフェインを服用する際に生じる胃粘膜障害を軽減するためのマクロゴール及び/又はポビドンを含有するロキソプロフェン製剤。
- ロキソプロフェン1重量部に対し、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物に換算してマクロゴール及び/又はポビドンが0.1〜1重量部である請求項2に記載のロキソプロフェン製剤。
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- 2013-07-18 JP JP2013149017A patent/JP2014037400A/ja active Pending
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